阅读说明：本技术 用于减脂的比马前列素、比马前列素类似物、***酰胺和***素的持续释放 (Sustained release of bimatoprost, bimatoprost analogs, prostamides and prostaglandins for fat reduction ) 是由 S·M·惠特卡普 D·F·伍德沃 P·M·休斯 于 2014-04-09 设计创作，主要内容包括：本发明涉及用于注射到脂肪沉积体中以持续释放导致局部减脂的化合物的组合物和方法。因此,本申请提供一种非治疗目的的减脂的方法,其包括将化合物#1的持续释放制剂注射到脂肪沉积体中,其中所述持续释放制剂为具有8.0％化合物#1和92.0％R202H的制剂的植入物,具有8.0％化合物#1和92.0％R203H的制剂的植入物,具有8.0％化合物#1、51.7％R203S、23.0％RG752S、11.5％R202H和5.8％十六醇的制剂的植入物,或具有8.0％化合物#1、18.4％R203S和73.6％R203H的制剂的植入物。<Image he="357" wi="620" file="RE-DDA0002368110560000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present invention relates to compositions and methods for injection into fat deposits for sustained release of compounds that result in localized fat loss. Accordingly, the present application provides a method of fat reduction for non-therapeutic purposes comprising injecting a sustained release formulation of compound #1 into a fat deposit, wherein the sustained release formulation is an implant having a formulation of 8.0% compound #1 and 92.0% R202H, an implant having a formulation of 8.0% compound #1 and 92.0% R203H, an implant having 8.0% compound #1, 51.7% R203S, 23.0% RG752S, 11.An implant of 5% R202H and 5.8% cetyl alcohol formulation, or an implant of 8.0% compound #1, 18.4% R203S and 73.6% R203H formulation.)

具体实施方式

教导了热胶凝比马前列素递送用递送体系的用途，所述热胶凝比马前列素递送用递送体系由A-B-A或B-A-B三嵌段共聚物或B-A嵌段共聚物的溶液组成，其中A＝聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA/PLA)，且B＝聚环氧乙烷(PEO)和拉坦前列素。这些聚合物构成Regel原位胶凝递送体系。已显示其水溶液随着温度升高而发生溶胶至凝胶的转变行为。对于药物递送应用，生理相关温度(如37℃)下的胶凝对于用于医疗和药物递送目的的体系的效用而言特别重要并为其形成基础。

在该具体实施例中，拉坦前列素以3％的负载载入ReGel 100或ReGel B中，即，100ul凝胶中3mg药物。所述体系在热胶凝后表现出拉坦前列素的无突释的持续释放。鉴于拉坦前列素的低熔点和溶解度，这是非常令人惊讶的，即缓慢释放，无突释。凝胶保持时间长于100天，如图3A和3B中所示。可通过向体系中加入其它聚合物(如CMC、琼脂糖和淀粉)来进行另外的修改。

实施例III

透明质酸

已显示交联透明质酸一经注射可局部化，从而提供潜在的持续释放平台。可将药物掺入交联透明质酸中或缀合到媒介物以供持续释放。在前者的情况下，平台的释放和侵蚀可通过凝胶孔隙度、交联剂长度和交联密度来控制。或者，在后者的情况下，可通过本领域已知的若干连接基之一将比马前列素或***酰胺类似物共价或离子结合到透明质酸主链。最后，可将药物掺入另一种持续释放模式(例如微球体)中，然后掺入透明质酸(交联或非交联)中，并作为递送平台注射。

图5示出注射后40分钟的2-D MR图像，该图像透过腓肠肌纵向取向以显示每条腿的MGL(三回羽状外侧腓肠肌)和MGM(单羽状内侧腓肠肌)肌群。右腿注射HA/白蛋白-钆，左腿仅注射白蛋白-钆。左腿示出白蛋白-钆(蓝色)在整个MGL肌上以及跨越至相邻MGM肌的弥漫性扩散。此数据表明交联的HA储库可被局部化并为用于减脂的***素或***酰胺的局部持续释放提供平台。

实施例IV

植入物

已将比马前列素配制成植入物，该植入物可皮下注射或植入到内脏脂肪中或与器官直接对合。实例为如下制剂：20％比马前列素、45％R203s、20％RG752s 10％R202H、5％PEG-3350，并且图6A示出比马前列素从此制剂的释放速率(R203S为酯封端的PLA，R202H为酸端基PLA，RG752S为具有酸端基的75：25 PLGA，PEG_3350是分子量为3350的聚乙二醇)。其它植入物制剂及其释放速率在图6B中示出。

可用于减脂的另一种化合物(化合物#1)在下面公开：

包含化合物#1的植入物制剂及其性质见下表I：

实施例V

微球体

还可通过使用如图7A-7B所示的用于拉坦前列素的PLGA微球体和大球体来使比马前列素和拉坦前列素持续。拉坦前列素微球体由PLA和PLGA聚合物制备，如下表所示。可通过将20mg拉坦前列素和100mg聚合物溶解于0.8ml乙酸乙酯中来制备所述微球体。可添加最低量的二氯甲烷来完成聚合物的溶解。将此溶液经由微量移液管添加到40ml 1％聚乙烯醇水溶液中，同时用均化器在高剪切力(sheer)、3000rpm下混合5分钟。

剪切后，形成乳状的白色乳液，将其在通风橱中温和搅拌3-5小时以使得溶剂蒸发。然后将此分散体在2000rpm下离心15min以除去上清液，然后添加10mL水来使微球体重构。将最终重构的微球体冻干。拉坦前列素从所述微球体到等渗磷酸盐缓冲盐水的释放在图7B中示出

实施例VI

可注射溶剂

可使用其它赋形剂，诸如蔗糖醋酸异丁酸酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、三丙酸甘油酯(tripropionin)、二乙二醇二苯甲酸酯，来进行直接皮下注射或注射到脂肪中。图8A-8B示出含有10％比马前列素的二乙二醇二苯甲酸酯(凝胶)，图8C示出比马前列素从含有10％比马前列素的二乙二醇二苯甲酸酯(凝胶)释放的实施例。