皮肤治疗方法、含类视黄醇的组合物及其递送系统
阅读说明：本技术 皮肤治疗方法、含类视黄醇的组合物及其递送系统 (Skin treatment method, retinoid-containing composition and delivery system thereof ) 是由 B·R·沙弗 S·M·赫南德斯 于 2018-02-27 设计创作，主要内容包括：公开了一种稳定的、无刺激性的、含类视黄醇的制剂和用于皮肤的局部应用的药物释放系统。所公开的局部制剂和递送系统提供了类视黄醇向皮肤的控制释放,用于治疗易受感染的皮肤病以及改善皮肤美观性能。还提供了用于所公开的含类视黄醇的制剂和递送系统的配制、制造和使用的方法。(A stable, non-irritating retinoid containing formulation and drug delivery system for topical application to the skin is disclosed. The disclosed topical formulations and delivery systems provide controlled release of the retinoid to the skin for treating skin conditions susceptible to infection and for improving skin aesthetic properties. Methods for the formulation, manufacture and use of the disclosed retinoid-containing formulations and delivery systems are also provided.)
早期申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2017年2月28日提交的序列号为62/464,823的美国临时专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文中。
技术领域
本发明涉及皮肤病学组合物和皮肤治疗方法领域，其具有至少一种类视黄醇，还涉及它们的递送系统，包括具有视黄醇的皮肤病学组合物和方法，及其递送系统，用于皮肤的局部应用以及药物的配制、制造和使用的方法。
背景技术
类视黄醇可用于治疗各种各样的皮肤病，包括炎症性疾病，以细胞更替增加为特征的病症，诸如牛皮癣、光老化、老年斑、皮肤皱纹、痤疮和皮肤癌。
然而，类视黄醇，特别是视黄醇，在空气及化妆品制剂常用组分的存在下不稳定且容易被氧化。当作为薄层应用于皮肤的相对大的表面区域时，这可能是严重的问题。
视黄醇也很难从现有技术的递送系统中释放，导致即使在制剂中具有相对高浓度的视黄醇，递送效率也大大降低。因此，尽管第一制剂可能含有比第二制剂更高浓度的类视黄醇或视黄醇，但如果后者的制剂提供活性剂、类视黄醇或视黄醇的增强释放，则后者在递送类视黄醇或视黄醇方面可能更有效。
视黄醇也可以刺激皮肤，阻止需要使用含视黄醇制剂进行治疗的患者的继续应用，从而降低(如果不消除治疗效果的话)治疗效果。通常，具有4％-6％活性剂的视黄醇制剂用于皮肤病学应用，诸如化学皮肤剥离。这些制剂在皮肤治疗期间通常必须由专业人员应用或在医学监督下应用，并且较容易发生上述皮肤刺激性影响。
可用的类视黄醇和视黄醇制剂包括溶剂基体系、软膏、水基制剂、乳剂、凝胶和洗剂，它们的稳定性和功效各不相同。因此，由于易产生刺激，类视黄醇和视黄醇制剂未充分用于预处理(例如化学剥离)或其他皮肤护理程序。
因此，本领域需要局部制剂和递送系统，其可以向需要的人的皮肤提供类视黄醇，以缓解并改善上述一种或多种示例性病症，以及皮肤病学和化妆品护肤程序领域中认可的其他病症。
本公开提供新的、改善的制剂和递送系统，用于视黄醇及类视黄醇家族的其他成员，这些制剂和传递系统维持产品稳定性，表现出低刺激性，并且还提供活性剂视黄醇或类视黄醇家族的另一成员的释放和递送效率的提高。本文公开的这些制剂和递送系统包括用作化学剥离剂，以及用作皮肤病学和化妆品护肤程序的预处理剂。
发明内容
本公开提供了类视黄醇递送系统，更具体地，提供了视黄醇递送系统。递送系统表现出产品稳定性、低刺激性和改善的配制的类视黄醇的递送效率。特别地，本公开提供了表现出产品稳定性、低刺激性和改善的配制的视黄醇的递送效率的递送系统。
本公开提供了含有一种或多种类视黄醇的制剂，所述类视黄醇包括视黄醇，上述制剂可用于所公开的递送系统。当应用于皮肤时，所公开的制剂提供类视黄醇稳定性、低刺激性和活性剂类视黄醇/视黄醇的有效释放。在本公开的一个方面，所述皮肤是人的皮肤。在本公开的其他方面，所述皮肤是伴侣动物、家畜或商业上有用的动物的皮肤。
所公开的递送系统含有一种或多种聚合物，特别是用作溶剂的聚合物。在该实施方式的一个方面，所述聚合物为硅橡胶。在另一方面，所述硅橡胶表现出一定程度的极性，该极性例如通过对硅橡胶进行乙氧基化或丙氧基化或通过使用具有一定极性的其他材料对硅橡胶进行改性得到。在该实施方式的一个具体方面，所述聚合物为PEG-12聚二甲基硅氧烷/PPG-20共聚物。
所公开的递送系统还含有一种或多种增溶剂、流变改性剂、乳化剂和/或分散助剂。在该实施方式的一个方面，所述增溶剂/乳化剂为非离子增溶剂/乳化剂。在该实施方式的一个具体方面，所述增溶剂/乳化剂为辛甲基聚硅氧烷。在该实施方式的另一具体方面，所述增溶剂/乳化剂为PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷。在该实施方式的另一具体方面，所述增溶剂/乳化剂为聚山梨醇酯20。在该实施方式的另一具体方面，所述增溶剂/乳化剂为两种或多种材料的混合物，包括但不限于辛甲基聚硅氧烷、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷和聚山梨醇酯20中的两种或多种的混合物。
本公开的递送系统还含有至少一种类视黄醇源。在该实施方式的一个方面，所述类视黄醇可以为视黄醇、视黄醛、视黄醇的酯(包括例如视黄醇的棕榈酸酯和硬脂酸酯)、视黄酸或合成的类视黄醇(诸如阿达帕林、贝沙罗汀、他扎罗汀或它们中两种或多种的组合)。在该实施方式的一个方面，所述类视黄醇为视黄醇。在另一方面，所述类视黄醇为全反式视黄醇。
所公开的递送系统还含有至少一种液体载体/稀释剂。在该实施方式的一个方面，所述液体载体/稀释剂为硅氧烷。在该实施方式的另一方面，所述硅氧烷与挥发性组分混合或含有挥发性组分。在一个具体方面，所述载体/稀释剂为聚二甲基硅氧烷；在另一具体方面，所述载体/稀释剂为环甲基硅酮，另一方面为辛甲基聚硅氧烷。在另一方面，所述载体/稀释剂为含有聚二甲基硅氧烷和环甲基硅酮的混合物，另一方面为含有聚二甲基硅氧烷、环甲基硅酮和辛甲基聚硅氧烷或另一种挥发性的或轻的和/或光滑的硅氧烷的混合物。
所公开的递送系统还可以含有一种或多种抗氧化剂。在该实施方式的一个方面，所述抗氧化剂为多酚。在该实施方式的更具体的方面，所述抗氧化剂含有茶树(Camelliasinensis)的多酚分离物。在另一方面，所述抗氧化剂含有90％或95％的茶树的多酚分离物。
所公开的递送源还可以含有黄嘌呤相关化合物、其聚合衍生物或黄嘌呤相关材料的混合物，其可以作为抗氧化剂或抗氧化活性的刺激剂。在一个具体方面，所述黄嘌呤相关化合物为咖啡因。
所公开的递送系统还可以含有一种或多种保湿霜和/或保湿剂。在该实施方式的一个方面，所述保湿霜和/或保湿剂为透明质酸钠。
所公开的递送系统还可以含有一种或多种润肤剂。在该实施方式的一个方面，所述润肤剂为酯或油。在该实施方式的各个方面，所述润肤剂可以含有以下的一种或多种：乳木果油、可可脂、矿物油、羊毛脂、凡士林、石蜡、蜂蜡、角鲨烯、鲸蜡醇、橄榄油、三异辛酸甘油酯、椰子油、霍霍巴油、芝麻油、杏仁油或其他植物油，及它们的中两种或多种的组合。
如下文进一步详细讨论的，本公开的方面包含一种局部制剂，其含有硅橡胶、增溶剂、类视黄醇和硅氧烷基液体载体。所述制剂可以进一步含有抗氧化剂、黄嘌呤、保湿霜和润肤剂中的一种或多种。
在本公开的某些方面，所述类视黄醇为全反式视黄醇。在其他方面，所述硅橡胶为PEG-12/PPG-20交联聚合物。在其他方面，所述增溶剂为辛甲基聚硅氧烷、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷、聚山梨醇酯20及它们的混合物中的至少一种。在其他方面，所述硅氧烷基液体载体为聚二甲基硅氧烷、环甲基硅酮及它们的混合物中的至少一种。在本公开的其他方面，所述抗氧化剂为茶树多酚，所述黄嘌呤为咖啡因，所述保湿霜为透明质酸钠。
在本文公开的某些方面，类视黄醇制剂含有(％w/w)5％-85％的辛甲基聚硅氧烷；5％-20％的PEG-12聚二甲基硅氧烷/PPG-20交联聚合物；0.1％-40％的聚二甲基硅氧烷；0.1％-10％的咖啡因；0.01％-40％的环甲基硅酮；0.1％-10％的PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷；0.1％-2.5％的茶树绿茶多酚(Camellia sinensis green tea polyphenols)；0.001％-60％的视黄醇；0.001％-5％的透明质酸钠；0.01-25％的聚山梨醇酯20。所述茶树绿茶多酚可以为纯度为90％-100％的制剂，并且所述视黄醇为全反式视黄醇。在本公开的其他方面，所述全反式视黄醇为纯度为至少90％的全反式视黄醇，可以为纯的全反式视黄醇或者为在载体中的全反式视黄醇。在其他方面，所述全反式视黄醇为纯度为至少95％的全反式视黄醇，可以为纯的全反式视黄醇或者为在载体中的全反式视黄醇。
本公开的其他方面包括类视黄醇制剂，所述类视黄醇制剂含有(％w/w)40％-70％的辛甲基聚硅氧烷；10％-20％的PEG-12聚二甲基硅氧烷/PPG-20交联聚合物；10％-20％的聚二甲基硅氧烷；1％-5％的咖啡因；0.1％-3％的环甲基硅酮；1.0％-2.5％的PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷；1.0％-5％的茶树绿茶多酚；0.1％-1.0％的视黄醇；0.01％-1.0％的透明质酸钠；0.1-5％的聚山梨醇酯20。
本公开的方面涉及治疗皮肤病的方法。所述方法包括向受影响的区域局部应用治疗有效量的制剂，所述制剂含有硅橡胶、增溶剂、类视黄醇和硅氧烷基液体载体。所述方法还可以进一步包括使受影响皮肤脱落。所述受影响的区域可为人的皮肤、头皮、毛发、指甲中的一种或多种。
在所公开的治疗方法方面，所述类视黄醇为视黄醇，并且可以为全反式视黄醇。在本文的其他方面，所述方法包括局部应用所述制剂作为应用局部药剂治疗皮肤病的预处理。所述预处理可以包括受影响的区域的化学剥离。在本文的其他方面，应用所述制剂包括通过应用所述制剂剥离所述皮肤，并且使受影响皮肤脱落包括所述受影响的皮肤的化学剥离。
具体实施方式
本公开提供了类视黄醇制剂、递送系统及其使用方法，用于缓解或改善可用类视黄醇(包括视黄醇)治疗的皮肤病。本公开进一步提供了类视黄醇制剂、递送系统及其使用方法，用于皮肤治疗，例如，作为皮肤治疗的预处理剂和化学剥离剂。适用的病症包括但不限于皮肤的炎症性疾病和以细胞更替增加为特征的皮肤病症，包括牛皮癣、光老化、饱经风霜的外表、变黄、失去弹性、富含胶原蛋白的外观和/或年轻状态、发红、干燥、老年斑、皮肤皱纹、痤疮、酒糟鼻、鱼鳞病以及皮肤癌。所公开的类视黄醇制剂和递送系统也用于一种或多种美学标准的改善，包括但不限于在表观皮肤年龄、肤色、饱经风霜的外表、变黄、失去弹性、发红、干燥、老年斑、皮肤皱纹、皮肤光滑度、亮度、光泽以及使皮肤毛孔变得不那么明显中感知到的改善。
如本文所用，关于皮肤病症的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”通常表示“对皮肤病症具有积极作用”，并且包括减少、改善和/或缓解皮肤病症的至少一种症状，减少、改善和/或缓解皮肤病症的严重程度，延迟、预防或抑制皮肤病症的进展，或由于治疗而感知的改善或益处。因此，如本文所说的治疗，并不要求病症的完全治愈。本公开的用于皮肤病症的治疗的制剂或递送系统，或治疗皮肤病症的递送系统或方法，仅需要降低皮肤病症的严重程度，降低与其相关的症状的严重程度，对患者生活质量提供改善，或延迟、预防、抑制皮肤病症的一种或多种症状的发作，或提供感知到的益处。如本文所用，这些术语还包括在应用所公开的含有类视黄醇的制剂和递送系统时对皮肤的美学改善。例如，本公开考虑了用化学剥离的皮肤治疗，以及作为皮肤治疗的预处理。
如本文所用，关于本公开的局部类视黄醇制剂或递送系统的、或使用本公开的局部类视黄醇制剂或递送系统的方法的术语“应用(application)”、“应用(apply)”和“应用(applying)”，是指对患者皮肤使用局部类视黄醇制剂或递送系统的任何方式，在医学或美容实践中，其将类视黄醇制剂或递送系统递送至患者的皮肤表面。借助或不借助合适的装置，在患者皮肤上涂抹、擦、摊铺、喷涂所公开的局部类视黄醇制剂或递送系统，都包括在本文所用的术语“应用”的范围内。关于所公开的类视黄醇制剂或递送系统的给药或应用的术语“局部的”或“局部地”是指表皮给药或应用，或给药至皮肤上。
如本文所用，短语“有效量”是指如上所述的有效治疗皮肤病症的类视黄醇制剂或递送系统或它们的组分的量，包括从局部应用区域中可检测的局部改善到大大缓解症状再到一个或多个美学标准中得到改善的一系列效果，包括但不限于在表观皮肤年龄、辐射损伤、阳光或紫外线损伤、肤色、饱经风霜的外表、变黄、失去弹性、发红、干燥、老年斑、皮肤皱纹、皮肤光滑度、亮度、光泽以及使皮肤毛孔变得不那么明显中的感知到的改善。有效量将随具体病症或所治疗的病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、所用组合物的具体组分和其他因素而变化。更具体地，所公开的组合物和制剂提供了用于以有效的方式稳定和递送类视黄醇(包括视黄醇)至皮肤的方法。所公开的组合物、制剂、递送系统及其使用方法减少、最小化或消除常见的类视黄醇引起的皮肤病，尤其包括瘙痒、严重的皮肤剥落、皮肤屏障的破裂、不适、极度干燥、皮肤的开裂和敏感化。所公开的组合物、制剂、递送系统及其使用方法还提供了皮肤的美学改善，包括但不限于使皮肤看起来更年轻、表现出更均匀的肤色、使皮肤毛孔变得不太明显以及使其成为使用者眼中的更为光滑的皮肤，和/或使饱经风霜的或老化的外表、变黄、失去弹性、发红、干燥、老年斑和/或皮肤皱纹得到改善。
本文公开的递送系统不仅保持了产品稳定性，包括配制的类视黄醇以及抗氧化剂的稳定性，而且还提供了活性剂类视黄醇的更大的功效。在此，本发明人惊奇地发现了所公开的制剂作为化学剥离剂时的有效性。因此，如下文更详细讨论的，与临床/皮肤病学强度化学剥离剂相比，本公开的类视黄醇制剂、递送系统及其使用方法其本身在化妆品强度下起到化学剥离的作用，且不具有通常与这些制剂相关的皮肤刺激。
抗氧化剂可以为从植物中分离的、化学合成的多酚；抗氧化剂也可以为天然多酚的改性或多酚的混合物制备的半合成化合物。在本公开的具体实施方式中，抗氧化剂包括从茶树植物的叶中分离并纯化的“绿茶多酚”。如本公开配制和递送的抗氧化剂提供了抗氧化活性以及抗炎活性，并且进一步提供了皮肤舒缓、保护、抗刺激和修复活性。发明人意外地发现，在本公开的类视黄醇制剂中以本公开的方式存在的抗氧化剂，例如多酚，提供了关于类视黄醇制剂的更好的耐受性，即减少和/或消除由于使用该制剂(例如，化学剥离剂和日常使用的化妆品)引起的刺激和发红。
本公开提供了含有一种或多种类视黄醇(包括视黄醇)的制剂，其用于所公开的递送系统。当应用于皮肤时，本公开的制剂提供类视黄醇稳定性、低刺激性和活性剂类视黄醇/视黄醇的有效释放。在本公开的一个方面，皮肤是人的皮肤。在本公开的其他方面，皮肤是伴侣动物、家畜或商业上有用的动物的皮肤。
发明人认为，但不拘泥于这种想法，本公开的类视黄醇制剂可有效使用到皮肤治疗之日，例如化学剥离，作为预处理剂。发明人进一步认为，但不拘泥于这种想法，与类视黄醇/视黄醇制剂相关的意想不到的结果是通过本文的递送系统的协同操作获得的，即，递送系统的运行带来类视黄醇活性剂的控制释放。此处，所公开的递送系统和制剂以最大、最佳强度和释放速率释放活性剂而不刺激皮肤。
在特定的实施方式中，本公开的制剂和递送系统含有0.01至1.0％的视黄醇。在这些实施方式的各个方面，本公开的制剂和递送系统含有0.02至1.0％的视黄醇、0.03％至1.0％的视黄醇、0.04至1.0％的视黄醇、0.05至1.0％的视黄醇、0.06至1.0％的视黄醇、0.07至1.0％的视黄醇、0.08至1.0％的视黄醇、0.09％至1.0％的视黄醇、0.1％至1.0％的视黄醇、0.2％至1.0％的视黄醇、0.3％至1.0％的视黄醇、0.4％至1.0％或0.5％至1.0％的视黄醇。例如，这些制剂和递送系统可以应用在消费品中。
在这些实施方式的具体方面，本公开的制剂和递送系统含有0.1％、0.2％、0.3％、0.5％、0.75％或1.0％的视黄醇
在特定的实施方式中，本公开的制剂和递送系统含有1.0至50.0％的视黄醇。例如，这些制剂和递送系统可以应用在医生的办公程序中。
发明人认为，但不拘泥于这种想法，当使用本公开的类视黄醇制剂和递送系统时观察到的活性剂类视黄醇的递送效率的提高以及刺激的显著减少，允许以比早前应用的显著更高的浓度配制和使用类视黄醇递送系统。因此，本公开的类视黄醇制剂和递送系统在美容强度上提供有效的化学剥离剂。
发明人认为，但不拘泥于这种想法，本公开的制剂和递送系统的类视黄醇、视黄醇和/或全反式视黄醇有助于增加皮肤细胞更新，支持皮肤中胶原蛋白的产生，并提亮皮肤色素沉着过多的区域。因此，发明人进一步认为，但不拘泥于这种想法，这种有益的皮肤活性是本公开的类视黄醇/视黄醇制剂打开了不同基因的结果。
发明人同样认为，如本公开配制和递送的，纯的和活性形式的维生素A(即全反式视黄醇)提供了有效的局部治疗，该局部治疗刺激发生率低，支撑皮肤屏障，并且正如所指，增加皮肤中的细胞更新，从而减少细纹、皱纹和老年斑的出现，改善皮肤纹理和色调并促成富含胶原蛋白的外表。如本文所用，“纯的”是指以所参照的组分或试剂的百分含量测量的效力或活性。
抗氧化剂，特别是绿茶多酚以及视黄醇，通常被认为是众所周知难以稳定的，因为它们都会受到氧气、水分、光、微量金属以及制剂中通常含有的其他组分的氧化和/或降解。对于局部制剂，其涂抹在皮肤上时呈现出大的表面区域，从而促进了使用的制剂中的易感组分的空气氧化，并且/或者，当寻求制剂稳定的长期保质期(例如2年)时，这种难稳定性尤其明显。令人惊奇和出乎意料的是，本公开的制剂和递送系统克服了这些问题，提供了用于皮肤局部应用的独特的、稳定的、无刺激性的和有效的系统。
本公开的递送系统含有一种或多种聚合物，特别是用作溶剂的聚合物。在该实施方式的一个方面，聚合物为硅橡胶。在另一方面，硅橡胶表现出一定程度的极性，例如，通过对硅橡胶进行乙氧基化或丙氧基化或通过使用具有一定极性的其他材料对硅橡胶进行改性。在该实施方式的一个具体方面，聚合物为PEG-12聚二甲基硅氧烷/PPG-20共聚物。
本公开的递送系统还含有一种或多种增溶剂和/或乳化剂和/或分散剂。在该实施方式的一个方面，增溶剂/乳化剂/分散剂为非离子增溶剂/乳化剂/分散剂。在该实施方式的一个具体方面，增溶剂/乳化剂/分散剂为辛甲基聚硅氧烷。在该实施方式的另一具体方面，增溶剂/乳化剂/分散剂为PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷。在该实施方式的另一具体方面，增溶剂/乳化剂/分散剂为聚山梨醇酯20。聚山梨醇酯20还为所公开的制剂和类视黄醇递送系统提供稳定性。在该实施方式的另一具体方面，增溶剂/乳化剂/分散剂为两种或多种材料的混合物，包括但不限于辛甲基聚硅氧烷、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷和聚山梨醇酯20中的两种或多种的混合物。
所公开的递送系统还含有至少一种类视黄醇源。在该实施方式的一个方面，所述类视黄醇可以为视黄醇、视黄酸、视黄醛、视黄醇的酯或视黄酸的酯(包括例如视黄醇或视黄酸的棕榈酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯和硬脂酸酯)或合成的类视黄醇(例如，但不限于阿达帕林、贝沙罗汀、他扎罗汀或它们中两种或多种的组合)。类视黄醇或视黄醇为通过本文公开的制剂溶解的油性物质。在该实施方式的一个方面，类视黄醇为视黄醇。在另一方面，类视黄醇为全反式视黄醇。
所公开的递送系统还含有至少一种液体载体/稀释剂。在该实施方式的一个方面，液体载体/稀释剂为硅氧烷。在该实施方式的另一方面，硅氧烷与挥发性组分混合或含有挥发性组分。在一个具体方面，载体/稀释剂为聚二甲基硅氧烷；在另一具体方面，载体/稀释剂为环甲基硅酮。进一步地一方面，载体/稀释剂为含有聚二甲基硅氧烷和环甲基硅酮的混合物。更进一步地另一方面，载体/稀释剂为辛甲基聚硅氧烷。
所公开的递送系统还可以含有一种或多种抗氧化剂。在该实施方式的一个方面，抗氧化剂为多酚。在该实施方式的更具体的方面，抗氧化剂含有茶树的多酚分离物。在另一方面，抗氧化剂为90％的茶树的多酚分离物。
所公开的递送源还可以含有黄嘌呤相关化合物、其聚合衍生物或黄嘌呤相关材料的混合物，其可以作为抗氧化剂或抗氧化活性的刺激剂。在一个具体方面，黄嘌呤相关化合物为咖啡因。在另一具体方面，所公开的制剂和递送系统的咖啡因为纯的咖啡因、非常纯的咖啡因或USP级咖啡因。
所公开的递送系统还可以含有一种或多种保湿霜和/或保湿剂。在该实施方式的一个方面，保湿霜和/或保湿剂为透明质酸钠。透明质酸盐为水分粘合剂，有助于保持皮肤水分并使本公开的制剂“滑”(感官美学)。
所公开的递送系统还可以含有一种或多种润肤剂。在该实施方式的一个方面，润肤剂可为酯、油或硅氧烷。在该实施方式的各个方面，润肤剂可以含有以下的一种或多种：乳木果油、可可脂、矿物油、羊毛脂、凡士林、石蜡、蜂蜡、角鲨烯、鲸蜡醇、橄榄油、三异辛酸甘油酯、椰子油、霍霍巴油、芝麻油、杏仁油或其他植物油，ω-6脂肪酸、甘草查尔酮、月见草油、葡萄籽油、神经酰胺及它们中两种或多种的组合。
在具有代表性的实施方式中，本公开的制剂和递送系统含有辛甲基聚硅氧烷、PEG-12聚二甲基硅氧烷/PEG-20交联聚合物、聚二甲基硅氧烷、咖啡因、环甲基硅酮、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷、茶树(绿茶)多酚、视黄醇、透明质酸钠和聚山梨醇酯20。
在这些制剂中，辛甲基聚硅氧烷、PEG-12聚二甲基硅氧烷/PPG-20交联聚合物、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷和聚山梨醇酯20主要负责携带和递送共同配制的视黄醇。在一些实施方式中，聚二甲基硅氧烷用作封闭剂以帮助视黄醇渗透，而且绿茶多酚降低了刺激的可能性。PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷为乳化硅氧烷。
在本公开的具体实施方式中，将辛甲基聚硅氧烷和PEG-12聚二甲基硅氧烷/PPG-20作为混合物加入；还可以包括额外的辛甲基聚硅氧烷，加入到本公开的制剂中可以分散和/或溶解制剂的其他组分。
在本公开的特定实施方式中，配制的聚二甲基硅氧烷(dimethicone)，即聚二甲基硅烷(polydimethylsilane)，具有1cps至1000cps范围内的粘度(厘泊；cps)。
各种环尺寸(通过环中硅氧烷单元的数量测量)的环甲基硅氧烷都可用于本文公开的制剂中。这些包括，例如环戊硅氧烷(D5)和环己硅氧烷(D6)。在本公开的特定方面，环甲基硅氧烷为D6，环己硅氧烷。
本公开类视黄醇制剂和递送系统中含有的抗氧化剂可以含有茶树(绿茶)多酚。在特定的实施方式中，制剂中含有纯化分离的茶树(绿茶)多酚。本公开考虑的多酚的纯度范围可以从痕量(例如，获自绿茶提取物)至纯度为100％的多酚。尽管，在各种实施方式中，任何茶树(绿茶)多酚制剂均可配制，在该实施方式的特定方面，配制了90％或95％纯化的茶(绿茶)多酚制剂。在其他各种制剂中，加入的多酚抗氧化剂的量与其纯度成反比。
所公开的类视黄醇制剂和递送系统中含有的抗氧化剂可以含有茶树(绿茶)多酚，其可以为多酚类物质的混合物。在具体方面，配制的多酚抗氧化剂的主要组分为表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
本发明人已经注意到，制剂中的绿茶多酚不仅提供了活性氧(ROS)的有效抗氧化还原，而且它们还非常令人惊奇地提供了通常与视黄醇使用相关的刺激的减少。这种观察到的刺激减少明显优于其他抗氧化剂和抗刺激剂。在所公开的制剂中含有这些物质提高患者的依从性。如下文试验中所述，患者坚持治疗方案，因为他们没有受到刺激。因此，虽然刺激是局部视黄醇应用的主要问题，但是在用本公开的类视黄醇递送系统测试时却未观察到。特别地，研究参与者没有退出临床研究，尽管基于历史研究，即使用较低水平的配制的视黄醇，预计至少有10-15％的参与者会由于刺激、干燥、瘙痒/灼伤或类视黄醇皮炎而退出。事实上，下面指出的研究中的参与者都表明，本公开的给药制剂使他们的皮肤感觉更光滑。发明人认为，但不拘泥于这种想法，这些影响部分是由于配制的绿茶多酚单独或与制剂的其他组分组合所带来的。
发明人认为，但不拘泥于这种想法，所公开的制剂和递送系统的抗氧化剂组分，特别是配制的治疗水平的绿茶多酚与配制的类视黄醇(特别是全反式视黄醇)协同作用以建立皮肤基质，并缓解、改善或消除紫外线对皮肤损伤的外观。发明人同样认为，绿茶多酚舒缓并镇静皮肤，减少刺激，并且黄嘌呤(例如咖啡因)进一步有助于减少、缓解、改善或消除含类视黄醇制剂和类视黄醇递送系统应用于皮肤时产生的发红和刺激的外观。
发明人还认为，但不拘泥于这种想法，不同于其他局部治疗，本公开的递送系统工作提供一种“微聚合物”递送系统，能够将基本上全部、高达100％的配制的类视黄醇或视黄醇递送至皮肤中。所公开的制剂有效地捕获类视黄醇(例如，视黄醇和/或全反式视黄醇)，在应用于皮肤时防止氧化，并提供连续的、定时释放的递送，从而建立受保护的、稳定的视黄醇存储来持续作用到皮肤。当应用于皮肤时，本公开的类视黄醇制剂和递送系统保护配制的类视黄醇(例如，视黄醇和/或全反式视黄醇)免受氧化。
在本公开的一种实施方式中，含类视黄醇的制剂含有以下组分：辛甲基聚硅氧烷、PEG-12聚二甲基硅氧烷/PPG-20交联聚合物、聚二甲基硅氧烷、咖啡因、环甲基硅酮、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷、茶树绿茶多酚、视黄醇、透明质酸钠和聚山梨醇酯20。优选地，使用纯度为90％-95％的茶树绿茶多酚制剂，并且视黄醇优选为全反式视黄醇，并且更优选地，视黄醇优选为纯度为至少90％的全反式视黄醇，甚至更优选地，视黄醇优选为纯度为至少95％的全反式视黄醇，其可以预先分散在载体中或以溶液获得。
在本公开的其他实施方式中，含类视黄醇的制剂含有在指定范围内配制的以下组分(均表示为％w/w)：辛甲基聚硅氧烷(5％-85％)、PEG-12聚二甲基硅氧烷/PPG-20交联聚合物(5％-20％)、聚二甲基硅氧烷(0.01％-40％)、咖啡因(0.01％-10％)、环甲基硅酮(0.01％-40％)、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷(0.1％-10％)、茶树绿茶多酚(0.1％-25％)、视黄醇(0.001％-60％)、透明质酸钠(0.01％-5％)和聚山梨醇酯20(0.01％-25％)。茶树绿茶多酚优选以纯度为90％-95％的制剂使用，并且视黄醇优选为全反式视黄醇，并且更优选地，视黄醇优选为纯度为至少90％的全反式视黄醇，甚至更优选地，视黄醇优选为纯度为至少95％的全反式视黄醇，其可以为纯的(例如，未稀释的)全反式视黄醇，或者为在合适载体中的全反式视黄醇。
在本公开的某些实施方式中，含类视黄醇的制剂含有在指定范围内配制的以下组分(均表示为％w/w)：辛甲基聚硅氧烷(40％-70％)、PEG-12聚二甲基硅氧烷/PPG-20交联聚合物(10％-20％)、聚二甲基硅氧烷(10％-20％)、咖啡因(1％-5％)、环甲基硅酮(0.1％-3％)、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷(1.0％-2.5％)、茶树绿茶多酚(1.0％-5％)、视黄醇(0.1％-1.0％)、透明质酸钠(0.01％-1％)和聚山梨醇酯20(0.1％-5％)。茶树绿茶多酚优选以纯度为90％-95％的制剂使用，并且视黄醇优选为全反式视黄醇，并且更优选地，视黄醇优选为纯度为至少90％的全反式视黄醇，甚至更优选地，视黄醇优选为纯度为至少95％的全反式视黄醇，以纯的全反式视黄醇获得或者以在合适的载体中的全反式视黄醇获得。
在进一步的实施方式中，上述制剂的全反式视黄醇可以以指定的重量百分比(％w/w)水平用以下类视黄醇中的一种或多种替代或补充：视黄醛(0.01％-1％)、视黄醇的酯(0.01-5％)、视黄酸(0.01％-0.2％)、合成的类视黄醇，例如，阿达帕林(0.02-0.5％)、他扎罗汀(0.01％-0.2％)。
在更进一步的实施方式中，上述制剂的全反式视黄醇可以以指定的(％w/w)水平用以下类视黄醇中的一种或多种替代或补充：视黄醛(0.05-0.10％)、视黄醇的酯(0.1-2％)、视黄酸(0.02％-0.15％)、合成的类视黄醇，例如，阿达帕林(0.1-0.3％)、他扎罗汀(0.05％-0.1％)。
在某些实施方式中，应用于皮肤的本公开的制剂或递送系统的剂量范围为0.01g至5g、0.02g至4g、0.05g至3g、0.1g至2g、0.2g至1g。在这些实施方式的一个方面，应用于皮肤的本公开的制剂或递送系统的剂量可以为0.4g。所应用的实际剂量将尤其取决于要治疗的病症、要遵循的特定方案以及使用者的个人偏好。例如，可以使用不同剂量来进行斑点治疗、多点治疗、全部或部分面部治疗、身体部位(诸如颈部、手部等)的治疗。
可在环境条件下制备本公开的制剂和递送系统。在某些实施方式中，在惰性气氛下制备本公开的制剂和递送系统。在该实施方式的特定方面，惰性气氛为惰性气体，诸如但不限于氮气、氩气或它们的组合。在某些实施方式中，在干燥惰性气氛下制备本公开的制剂和递送系统，所述干燥惰性气氛可包括一种或多种干燥惰性气体、基本上由一种或多种干燥惰性气体组成或由一种或多种干燥惰性气体组成，惰性气体包括但不限于干燥氮气、干燥氩气或它们的组合。
实施例
对10名35-60岁的人类女性受试者进行了以下研究。所有人都认为自己不仅要摆脱疾病和虚弱，而且要保持良好的身心健康，并要拥有良好的社会福利。
每个受试者都具有I型至IV型的菲茨帕特里克(Fitzpatrick)皮肤类型，其中，例如，对紫外线的响应，I型皮肤“总是灼伤”；II型“通常灼伤”；III型“有时(轻度)灼伤”和IV型“最低程度地灼伤”。
受试者表现出轻度至中度眼部皱纹(“鱼尾纹”或眼下皱纹)、轻度至中度全面部色素沉着过多以及轻度至中度全面部可见松弛，即根据修正后的格里菲斯量表(Griffiths’scale)，每个参数的得分为3-6分，其中，0＝无并且9＝严重(参见，例如，Griffiths等，“APhotonumeric Scale for the Assessment of Cutaneous Photodamage,”ArchDermatol.1992；128(3):347-351)。
受试者每天一次在晚上在清洁的皮肤上应用本公开的局部制剂的等分试样。治疗六周后，在回答问卷时，83％的患者认同他们的皮肤表现出肤色均匀性的改善，92％的患者认同他们的皮肤细纹有所改善，100％的患者认同他们的皮肤具有改善的面部清晰度/光泽度。
所获得的数据证明了本公开的含类视黄醇的局部制剂和递送系统用于改善皮肤性质的有效性。