阅读说明：本技术 用于治疗痤疮的***素制剂 (Cannabinoid formulations for the treatment of acne ) 是由 E.库珀 M.卡拉汉 于 2018-01-24 设计创作，主要内容包括：本申请涉及包含大麻素和硅氧烷的药物组合物,其中大麻素溶解在组合物中。(The present application relates to pharmaceutical compositions comprising cannabinoids and a silicone, wherein the cannabinoids are dissolved in the composition.)

用于治疗痤疮的***素制剂

发明领域

本发明涉及一种递送***素(诸如***二酚)的药物组合物。本发明的药物组合物特别适合于治疗痤疮。

背景技术

对背景技术的以下讨论仅旨在帮助对本发明的理解。该讨论并非承认或认可所提及的任何材料是或曾经是本申请优先权日之前的公知常识。

大多数哺乳动物的皮肤，包括人的皮肤，包含三层：(i)表皮层，其主要由角质形成细胞以及少量黑素细胞和朗格汉斯细胞(抗原呈递细胞)组成；(ii)真皮层，其包含神经末梢、汗腺和油(皮脂)腺体、毛囊和血管，并且主要由成纤维细胞组成；和(iii)较深的皮下脂肪和***的皮下组织层。表皮本身由两层构成，外层的角质层和内层的表皮基底层。

痤疮是影响毛囊皮脂腺的多因素疾病，并且特征在于丘疹、脓疱和瘢痕。痤疮影响了多于80％的16岁男孩和女孩，但并不是一个只有十几岁青少年才有的问题。简单地注意卫生已经不够了，并且在几年前风行一时的杀菌洗液现在被许多患者和大多数临床医生认为是无效的。

在***，升高的雄激素水平刺激皮脂腺体增大并且在毛囊皮脂腺中产生了更多量的皮脂。随后伴有滤泡上皮过度角质化的异常角质化导致导管被角质斑块阻塞。被阻塞的导管被由皮脂和角质碎屑组成的致密材料堵塞形成微粉刺，这是一种痤疮病变的前体。微粉刺中过多的皮脂也为痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acne)提供了厌氧生长媒介物。来自细菌的酯酶将皮脂甘油三酯水解为游离脂肪酸，后者是致粉刺性和促炎性的。痤疮丙酸杆菌还分泌吸引嗜中性粒细胞的趋化因子。由嗜中性粒细胞释放的溶酶体酶使毛囊壁破裂，将包含角蛋白和脂质的促炎媒介物释放到周围真皮中。结果出现炎性丘疹。因巨噬细胞和异物反应所致的其它炎症导致囊肿和结节。痤疮病理学的关键特征可表征为：1)皮脂产生增多；2)皮脂腺细胞(高度特异化的产皮脂表皮细胞)的过度增殖，这会导致毛孔堵塞，而皮脂通常通过毛孔被释放到皮肤表面；3)细菌增殖；和4)炎症。

可通过解决病理学的四个关键因素来实现对痤疮的有效控制。局部治疗通常为患有轻度到中度炎性痤疮的患者的首选。使用局部治疗使与使用全身性药剂相关的可能副作用最小化。局部治疗包括过氧化苯甲酰，其是最常用的非处方痤疮药物。这是一种重要的抗菌氧化剂，能够减少痤疮丙酸杆菌的数量，并且经常能减少游离脂肪酸的量。过氧化苯甲酰是轻度痤疮的第一线单药治疗，其可以非处方制剂形式购得。每日应用过氧化苯甲酰一次或两次，患者在首周使用期间经常会经历轻微发红和皮肤脱屑。

维甲酸是有效的局部溶粉刺剂，其降低了滤泡上皮细胞的粘结性，从而抑制了微粉刺的形成和提高了细胞更新，导致已有粉刺的排出。该试剂还减少角质层厚度并加强局部抗菌剂的渗透。维甲酸治疗包括每日一次应用。轻微发红和脱皮是药物治疗效果的一部分，但是会导致患者依从性降低。应让患者知悉改善可能需要长达6-12周，并且在治疗前几周可能会发生痤疮的爆发。此外，极其重要的是在治疗过程中患者应避免过度暴露于阳光之下，并且遵从所指定的监控程序以应对维甲酸公知的副作用。

也可用局部抗菌剂(包括红霉素软膏、克林霉素溶液和甲氯环素乳膏)来治疗轻度炎性痤疮病变。抗菌剂的主要作用是减少痤疮丙酸杆菌在毛囊皮脂腺中的菌群数量，从而抑制游离脂肪酸产生。局部抗菌剂治疗痤疮的有效性受限于其低脂溶性和随后难以穿透充满皮脂的毛囊。局部抗菌剂每日应用两次。

除了局部治疗之外，患有中度至重度炎性痤疮的患者通常需要口服抗菌剂。最常用的处方药包括四环素、红霉素、米诺环素和多西环素。治疗通常持续数个月。副作用包括非敏感性生物体(包括念珠菌)的过度生长，其会产生***和口腔酵母菌感染。

患有对其它治疗无应答的重度炎性痤疮患者可能需要口服异维甲酸治疗。异维甲酸是一种与维生素A相关的化合物，其是能降低皮脂产生并且逆转异常表皮形成过程的唯一药物。该药物还能减少痤疮丙酸杆菌在毛囊皮脂腺中的菌群数量。治疗持续时间通常为20周，令人满意的应答率(_sati_sfa_ct_oryresponse rate)非常高。然而，治疗通常伴有许多副作用，包括皮肤干燥、瘙痒、鼻出血和光敏感以及高甘油三酯症、肝功能检测异常、电解质紊乱和血小板计数升高。但最严重的是异维甲酸的致畸作用。在妊娠过程中使用异维甲酸是绝对禁忌的。由于严重的是有可能导致胎儿死亡或致畸作用，因此对于育龄女性而言，维甲酸实际上是禁用的。使用异维甲酸必须有患者的保证，即其将不惜一切代价避免受孕。

由于痤疮是表现为不同程度的多因素疾病，对于医生来说重要的是评估患者以尝试寻找有助于患者而不会导致重大副作用的治疗方法。所有的现有常规治疗均与不同程度的不良副作用相关，这限制了其可用性。

在这一背景下开发了本发明。

本发明旨在提供一种减少痤疮影响的组合物和方法，或者旨在为消费者提供有用或商业的选择。

发明内容

根据本发明，提供了一种包含***素和硅氧烷药物组合物，其中***素溶解在该组合物中。根据一个实施方式，***素是***二酚。根据本发明的另一方面，药物组合物是局部药物组合物。硅氧烷形成了***素的挥发性溶剂。

通过本发明递送的***素优选渗透到皮肤的表皮中，并且大部分***素留在该层中。优选有一些进一步渗透到真皮，并且还有一些***素进一步渗透到皮下组织层中，以便被全身性吸收。向其递送组合物的皮肤优选为哺乳动物皮肤，更优选人哺乳动物皮肤。

本发明的组合物可进一步包含(i)其它挥发性溶剂，诸如，低分子量醇，和/或(ii)不易挥发的溶剂，诸如，脂肪醇和/或烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚(烷基PEG/PPG醚)。不易挥发的溶剂被称为残留溶剂，因为其在硅氧烷蒸发(以及如果存在其它挥发性溶剂的话，在该溶剂蒸发)之后留在皮肤上。这些其它挥发性溶剂和残留溶剂赋形剂可进一步增强本发明的组合物原位产生浓缩***素溶液的能力，和/或促进***素到表皮和真皮的递送，以治疗痤疮。

根据本发明，提供了一种在需要此治疗的患者中治疗或预防痤疮的方法，所述方法包括局部施用预防或治疗有效量的根据本发明的药物组合物。

根据本发明，提供了一种使用***素和硅氧烷制备药物组合物的方法，所述药物组合物用于在有此需要的患者中预防或治疗痤疮，其中***素溶解在组合物中。

根据本发明，提供了一种使用根据本发明的局部组合物预防或治疗痤疮的方法。

在一个实施方式中，药物组合物是局部组合物。

附图说明

图1：该图表示第1天CBD平均血浆浓度(线性标度)。

图2：该图表示第21天CBD平均血浆浓度(线性标度)。

图3：该图表示表11中所示的所递送CBD的数据。数据以μg/_cm²显示。首先针对数据运行具有95％置信度的狄克逊检验(Dixon’s Qtest)以识别和删除离群值。

图4：该图表示表11中所示的所递送CBD的数据。数据以μg/_cm²显示。首先针对数据运行具有95％置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。

图5：该图表示表12中所示的所递送CBD的数据。数据以递送百分比显示。首先针对数据集运行具有95％置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。

图6：该图表示表12中所示的所递送CBD的数据。数据以递送百分比显示。首先针对数据集运行具有95％置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。

图7：该图表示表13中所示的所递送CBD的数据。数据以递送百分比显示。首先针对数据集运行具有95％置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。

图8：该图表示表14中所示的递送到皮肤的CBD的数据。数据以μg/g组织显示。首先针对数据运行具有95％置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。

发明详述

内源性***素系统(ECS)、***素、***二酚和痤疮

识别了主要***素受体(CB 1和CB2)、其内源性脂质配体(内源性***素)、生物合成途径和代谢酶(统称为ECS)的识别并且发现和/或合理设计了许多CB受体的外源性配体，这些引发了一项指数增长的研究以探索这种新发现的生理系统在健康和疾病中的不断增长的调节功能。

调节ECS的活性对于影响人类的多种疾病和病理状况具有治疗潜力，所述疾病和病理状况的范围从炎症、神经变性、胃肠道、肝脏、心血管疾病和肥胖到缺血/再灌注损伤、癌症和疼痛。

最广泛研究的内源性***素是花生四烯酸乙醇胺(anandamide)(N-花生四烯酰基乙醇胺，AEA)和2-花生四烯酰基甘油(2-AG)。在这些脂质介质的合成和细胞摄取中涉及多种途径。AEA和2-AG的最常见的降解途径是脂肪酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂肪酶(MAGL)。内源性***素与Δ⁹-四氢***酚(THC；植物***(Cannabis sativa)的主要活性成分)类似，主要经由两种主要的G-蛋白偶联的***素受体发挥其生理作用；然而，还可能涉及许多其他的信号传导机制和受体系统(例如，瞬时受体电位阳离子通道，第V亚族，第1成员；TRPV1)。最初，集中描述了CB1-介导的作用，并且认为CB1受体被局限于中枢神经系统，而CB2首次在免疫细胞***被识别。

不幸的是，由于其高亲脂特质，***素((诸如，***二酚))难以透膜(诸如，皮肤)吸收。因此，极大地限制了在合理的时间框架内和在合适的表面区域上成功地将治疗有效量的***素((诸如，***二酚))施用给有此需要的哺乳动物。

CBD在以下方面中可具有有益作用：减少与许多人皮肤疾病相关的不想要的皮肤细胞生长、血清产生和皮肤炎症。

据认为，CBD可以：

·使人皮脂腺细胞(来自皮肤中产生油脂的皮脂腺的细胞，其分解并释放其油内容物)的过多脂质合成正常化；

·减少这些人皮脂腺细胞的增殖(而不是活力)；

·抑制角质形成细胞的过度增殖；和

·发挥普遍的抗炎作用。

不受任何理论束缚，我们认为，CBD的抗痤疮活性的作用模式涉及对炎性应答介质的抑制。CBD已显示对永生化人皮脂腺细胞具有稳定脂肪、抗-增生和抗炎作用。内源性***素系统(ECS)在皮肤和附加物(例如，毛囊、皮脂腺)的多种细胞类型的增殖、分化、凋亡以及细胞因子、介质和激素产生中有生理调节功能，并且有证据表明，ECS参与了包括痤疮和脂溢性皮炎在内的一些皮肤病理状况[Biro，2009]。

体外研究显示，在使用HEK-hVR1转染的细胞时，CBD以效力上类似于辣椒素作用的最大作用刺激人香草素受体1型(VRl)，并且在使用大鼠嗜碱性白血病细胞时，其抑制花生四烯酸乙醇胺(一种内源性CBD神经递质)[Bisogno 2001，Mechoulam 2002]。这些发现提示了CBD的抗炎特性的作用方式。静脉内(i.v.)施用CBD(1mg/kg)的体内研究减弱了致敏豚鼠中卵清蛋白诱导的气道阻塞，表明CBD在减少免疫诱导的炎症反应中的潜在作用[Dudásová2013]。类似地，持续4周每日一次向大鼠给予CBD(5mg/kg，静脉内)减弱由阿霉素产生的心脏炎症[Fouada 2013]。

组合物

本发明基于以下令人惊讶的发现：***素(如***二酚)可溶解在硅氧烷中形成药物组合物。此外，可以局部施用该药物组合物，之后至少一些硅氧烷蒸发以原位浓缩***素，促进向皮肤的治疗相关区域(优选表皮和真皮层)的渗透以治疗痤疮。

因此，提供了包含***素和硅氧烷的药物组合物，其中***素溶解在组合物中。根据一个实施方式，所述***素是***二酚。根据本发明的另一方面，药物组合物是局部药物组合物。硅氧烷形成***素的挥发性溶剂。

除非上下文另有要求，本文所用的术语‘痤疮’表示以下中的一种或多种：寻常痤疮、新生儿和婴儿痤疮、口周皮炎、聚会性痤疮、化脓性汗腺炎、爆发性痤疮(acnerilminans)、面部脓皮病、少女人工痤疮(acne excoriee des jeunesrilles)、机械性痤疮、热带痤疮、夏季痤疮、法-雷二氏综合征(favre-racouchots_yndrome)、药物引起的痤疮、化妆品性痤疮、发膏剂痤疮、职业性痤疮、氯痤疮、类固醇痤疮、红斑痤疮、颈部瘢痕性痤疮和革兰氏阴性毛囊炎。

预期高浓度的溶解的***素(包括***二酚)(与固体***素相反)在增强向皮肤[特别是表皮(包括表皮基底层)]中的相关递送程度方面是有利的，并且有一些渗透到真皮中。据认为，皮肤外表面上高浓度的溶解的***素引起浓度梯度，该浓度梯度增强***素向皮肤(特别是表皮和真皮)中的渗透。

为实现局部分布以治疗痤疮，有利的是大部分***素(诸如***二酚)渗透到表皮中并优选留在那里，并且有一些***素进一步渗透到真皮和皮下组织层中并被全身性吸收。在这种情况中，***二酚将主要富集在表皮中，从而最大化其局部作用。局部作用不仅提高了潜在的治疗利益，其潜在地减少了与全身性***素施用相关的任何可能的副作用的频率和严重程度，因为减少了在患者体内循环的活性化合物的量。

在一个优选实施方式中，组合物是非水性的。在另一个优选实施方式中，组合物不包含防腐剂。

本发明至少部分基于以下令人惊奇的发现：***素可作为以下形式局部施用：(i)***素在硅氧烷中的浓缩溶液，或(ii)结晶***素在***素于硅氧烷中的浓缩溶液中的悬浮液。在任一情况中，优选的***素是***酚。本发明的组合物可在挥发性硅氧烷部分或完全蒸发之后在皮肤表面上形成高度浓缩的、非结晶的***素薄层，并且没有***素的结晶。

通过使用挥发性溶剂硅氧烷，可获得更高的、非结晶(即，在溶液中)浓度的***素。与许多其他不易挥发的溶剂相比，***素可以更高浓度溶解在挥发性溶剂硅氧烷中，随后在应用到皮肤上并且挥发性硅氧烷蒸发之后，***素以高浓度留在皮肤上。

通过添加与硅氧烷相比不易挥发的溶剂，***素优选在硅氧烷蒸发之后以非结晶形式留在皮肤上。这种不易挥发的溶剂被称为残留溶剂，因为其可在挥发性溶剂(硅氧烷和任选地另一种挥发性溶剂，诸如，低分子量醇)蒸发之后留在皮肤上以便在硅氧烷蒸发之后将***素保持在非结晶状态。优选地，残留溶剂是烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚和/或脂肪酸醇。优选地，残留溶剂具有低挥发性以使得在皮肤温度在24小时内蒸发不到5％。优选地，残留溶剂具有带有疏水末端和亲水末端的链结构。优选地，残留溶剂在32℃或以下的温度为液体。优选地，残留溶剂溶于硅氧烷。优选地，残留溶剂以20％至至多70％***素的浓度将***素保持在非结晶形式。

所需的挥发性溶剂(硅氧烷和任选地另一种挥发性溶剂，诸如，低分子量醇)和残留溶剂(如果存在)的总量足以在室温时在将组合物应用到皮肤之后在约2-8个小时内将***素保持为非结晶。

表1：挥发性溶剂蒸发后皮肤上CBD的浓度

预期这样的施用会使***素(诸如，***二酚)向皮肤的表皮和真皮的递送增强，预期这会有效地显著减少并因此治疗需要此治疗的患者的痤疮。

除了增强递送之外，本发明可允许应用更大剂量的***素(诸如，***二酚)而不必采用厚残留层，该厚残留层会被擦掉或者对用户来说是不可接受的。。本发明的局部药物组合物允许更快速地递送***素，这可归因于组合物的亚稳态高驱动力或过饱和。总之，认为皮肤外表面上高浓度的溶解的***素引起了浓度梯度，该浓度梯度增强了***素向表皮和真皮中的渗透。

因此，在一个方面，本发明包括包含***素在硅氧烷中的溶液的局部组合物。在一个实施方式中，***素是***二酚。

***素：硅氧烷：残留溶剂的优选比率选自以下范围(_w/_w％)：0.5-20％***素、1-99％硅氧烷和0.1-99％残留溶剂；5-20％***素、4-70％硅氧烷和1％-70％残留溶剂；1-15％***素、20-95％硅氧烷和1-15％残留溶剂。

定义：CBD：***二酚(CPD)，IPA：异丙醇，MO：闭塞性矿物油(一种粘稠的液体石蜡)，HDS：己基甲基二硅氧烷，PMS：聚甲基硅氧烷10⁶ _cSt，HDA：2-己基癸醇，PG：丙二醇，OA：油醇，EtOH：乙醇，ODDA：辛基十二醇，AE：arl_am_olE，IPA：异丙醇；和Kl_ucelMF：羟丙基纤维素(商品名

MF，来自Ashland，Inc.)。

在一个优选实施方式中，组合物选自以下(w/w％)：

·5％CBD/10％OA/10％PG/10％HDS/65％IPA

·14％CBD/9％OA/9％PG/9％HDS/59％IPA

·14％CBD/4.5％OA/13.5％PG/4.5％HDS/63.5％IPA

·15％CBD/5％PMS/10％OA/70％HDS

·15％CBD/10％摩洛哥坚果油/10％HDS/65％IPA

·10％CBD/7％摩洛哥坚果油/7％ISA/9％PMS/67％HDS

·15％CBD/13％IPA/7％PMS/66％HDS

·15％CBD/12.5％HDA/6％PMS/66.5％HDS

·15％CBD/12.5％ODDA/6％PMS/66.5％HDS

·15％CBD/10％HDA/40％IPA/35％HDS

·15％CBD/10％ODDA/40％IPA/35％HDS

·7.2％CBD/6.3％PMS/1.4％MO/1.8％IPA/83.3％HDS

·20％CBD/10％ODDA/70％IPA

·9.5％CBD/4.8％ODDA/57.1％EtOH/28.6％HDS

·10％CBD/12.5％PMS/4.5％IPA/72％HDS

·5％CBD/2.5％HDA/50％IPA/41％HDS/1％Klucel MF

·5％CBD/3.33％HDA/50％IPA/40.67％HDS/1％Klucel MF

·5％CBD/3.33％HDA/75％IPA/15.67％HDS/1％Klucel MF

·10％CBD/6.67％HDA/75％IPA/7.33％HDS/1％Klucel MF

·15％CBD/10％HDA/70％IPA/4％HDS/1％Klucel MF

·15％CBD/7.5％HDA/70％IPA/6％HDS/1.5％Klucel MF

·5％CBD/2.5％HDA/1％PMS/91.5％HDS

·10％CBD/5％HDA/1％PMS/84％HDS

·15％CBD/7.5％HDA/1％PMS/1％IPA/1％D5/74.5％HDS

·5％CBD/2％AE/1％PMS/92％HDS

·10％CBD/4％AE/1％PMS/1％IPA/84％HDS

·5％CBD/2.5％HDA/1％PMS/91.5％HDS

·5％CBD/1.7％HDA/1.2％PMS/92.1％HDS

·5.25％CBD/1.15％PMS/1.22％IPA/92.38％HDS

·5％CBD/2.5％AE/1％PMS/91.5％HDS

·5％CBD/1％AE/1％PMS/93％HDS

·5％CBD/2.5％IPM/1％PMS/1％IPA/90.5％HDS

·10％CBD/4％AE/1％PMS/1％IPA/84％HDS

·5％CBD/2％AE/1％PMS/92％HDS

·5％CBD/2.5％HDA/5％PMS/87.5％HDS

·10％CBD/6.67％HDA/5％PMS/78.33％HDS

·15％CBD/7.5％HDA/5％PMS/1％IPA/71.5％HDS

·15％CBD/7.5％HDA/10％PMS/1％IPA/66.5％HDS

在进一步优选的实施方式中，组合物选自下组：

·5％CBD/3.33％HDA/50％IPA/40.67％HDS/1％Klucel MF

·5％CBD/3.33％HDA/75％IPA/15.67％HDS/1％Klucel MF

·10％CBD/6.67％HDA/75％IPA/7.33％HDS/1％Klucel MF

·15％CBD/10％HDA/70％IPA/4％HDS/1％Klucel MF

·15％CBD/7.5％HDA/70％IPA/6％HDS/1.5％Klucel MF

·5％CBD/2％AE/1％PMS/92％HDS

·10％CBD/4％AE/1％PMS/1％IPA/84％HDS

·5％CBD/2.5％HDA/1％PMS/91.5％HDS

·10％CBD/5％HDA/1％PMS/84％HDS

·15％CBD/7.5％HDA/1％PMS/1％IPA/1％D5/74.5％HDS

·5％CBD/1.7％HDA/1.2％PMS/92.1％HDS

·5.25％CBD/1.15％PMS/1.22％IPA/92.38％HDS

在一个优选实施方式中，以下制剂是溶液：5％CBD/10％OA/10％PG/10％HDS/65％IPA.14％CBD/9％OA/9％PG/9％HDS/59％IPA.14％CBD/4.5％OA/13.5％PG/4.5％HDS/63.5％IPA.5％CBD/2％AE/1％PMS/92％HDS。在另一个优选实施方式中，这些制剂用1％Klucel胶凝化。

在一个优选形式中，组合物是凝胶。在另一个优选形式中，组合物是喷雾剂。组合物可包含或不含水。优选地，组合物不含水，即，其是无水的。

硅氧烷

硅氧烷不会灼伤、刺激或有气味，因此非常有利于局部应用以治疗痤疮。对于本发明组合物来说重要的是，硅氧烷因其低分子量所以是高挥发性的。

在一个实施方式中，硅氧烷包含两个或三个硅原子。硅氧烷可具有1-8个甲基。在一个实施方式中，硅氧烷选自下组：六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷及它们的组合。这些是挥发性最高的硅氧烷，因此是最有利的。优选地，硅氧烷的挥发性水平与异丙醇大致相同。

在另一个实施方式中，硅氧烷包含4或5个硅原子，并且为例如十甲基四硅氧烷或十二甲基五硅氧烷。在另一个实施方式中，硅氧烷是环状的4或5个硅原子的化合物，诸如八甲基环四硅氧烷(CAS#556-67-2)或十甲基环五硅氧烷(CAS#541-02-6)。

在一些实施方式中，可通过添加醇(包括低分子量醇)形式的其它挥发性溶剂来实现***素在硅氧烷中的溶解性和结晶特性的改进。还可通过添加烷基PEG/PPG醚和/或脂肪醇来实现***素在硅氧烷中的溶解性和结晶特性的改进。

烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚

在一些实施方式中，可通过添加烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚(烷基PEG/PPG醚)来实现***素(诸如，***二酚)在硅氧烷中的溶解特性的进一步改进。烷基PEG/PPG醚的性质以及根据本发明可使用的合适的烷基PEG/PPG醚在theCosmetic Ingredient Review(CIR)Expert Panel 2013“安全性Assessment of AlkylPEG/PPG Ether as Used inCosmetics”Report(wwww.cir-safety.org/sites/default/files/ PEGPPG062013tent.pdf；accessed 21 Dec 2016)中讨论，该文献的内容在此并入。

烷基PEG/PPG醚还用作残留溶剂以帮助在一些或全部硅氧烷和任选的低分子量醇蒸发之后将***素保持在非结晶状态。

有利地，在一些实施方式中，组合物还包含一种或多种烷基PEG/PPG醚。烷基PEG/PPG醚是烷基醇与各自一个或多个当量的环氧乙烷和环氧丙烷的反应产物(分别形成聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)重复单元)。

发明人已发现，添加烷基PEG/PPG醚(包括硬脂醇的聚丙二醇醚和丁醇的聚丙二醇醚)可改进***素(诸如，***二酚)在硅氧烷溶剂中的溶解度。这种提高初始组合物中和在应用并蒸发之后的皮肤上的最终组合物中的***素浓度的能力使得可以在皮肤上实现高残留浓度的***素。烷基PEG/PPG醚提供了残留溶剂，该残留溶剂能在挥发性溶剂或溶剂混合物蒸发之后将***素以格外高的浓度保留在溶液中。

有利地，在一些实施方式中，烷基PEG/PPG醚在环境温度时为液体。优选地，烷基PEG/PPG醚在约30℃或以下的温度或在约25℃为液体。

有利地，在一些实施方式中，烷基PEG/PPG醚具有低挥发性，以使得在皮肤温度在24小时内蒸发不到5％。

有利地，在一些实施方式中，烷基PEG/PPG醚具有10-50PG单元的PEG/PPG链长和2-20个碳的醚组分，其中PG单元与醚组分的碳的总和优选为20-60。在以下文献中讨论了多种烷基PEG/PPG醚：Cosmetic IngredientReview(CIR)Expert Panel 2013“SafetyAssessment of Alkyl PEG/PPG Ether asUsed in Cosmetics”Report(www.cir- safety.org/sites/default/files/PEGPPG062013tent.pdf；accessed 21Dec 2016)，该文献的内容在此并入。

有利地，在一些实施方式中，烷基PEG/PPG醚选自：硬脂醇的聚丙二醇醚或丁醇的聚丙二醇醚及它们的组合。

在

具体实施方式

中，烷基PEG/PPG硬脂醚或丁醚选自：聚丙二醇(PPG)硬脂醚和聚丙二醇丁醚，诸如PPG-15硬脂醚和PPG-40丁醚及它们的组合。

在具体实施方式中，烷基PEG/PPG醚的相对量选自；至少1％w/w，至少2％w/w，至少3％w/w，至少4％w/w，至少5％w/w。在具体实施方式中，烷基PEG/PPG醚的最大浓度为50％w/w。在具体实施方式中，烷基PEG/PPG醚的最大浓度为80％w/w。

优选地，烷基PEG/PPG醚的量足以在一种或多种挥发性溶剂的一部分或全部蒸发之后使***素以非结晶形式保留在皮肤上。

低分子量醇

有利地，在一些实施方式中，局部组合物还包含低分子量醇。发明人已发现少量低分子量醇可改进***素(诸如，***二酚)在硅氧烷溶剂中的溶解度。这种增加初始组合物中***素浓度的能力使得可以在应用之后在皮肤上实现高残留浓度的***素。优选地，低分子量醇形成除硅氧烷之外的另一种挥发性溶剂。优选地，低分子量醇的挥发性水平与异丙醇大致相同。如果初始组合物中***素的浓度非常高，则添加另一种挥发性溶剂(诸如，低分子量醇)可具有特别的优势。

有利地，在一些实施方式中，低分子量醇在环境温度时是液体。优选地，低分子量醇在约30℃或以下的温度或在约25℃是液体。优选地，低分子量醇的挥发性水平与异丙醇大致相同。

有利地，在一些实施方式中，低分子量醇选自C_2-6醇及其组合。有利地，在一些实施方式中，低分子量醇选自C_2-4醇及其组合。

在具体的实施方式中，低分子量醇选自下组：乙醇(或酒精)、正丙醇、异丙醇、丁醇及其组合。

在具体的实施方式中，低分子量醇的相对量选自下组：至少2％w/w，3％w/w，4％w/w，5％w/w，6％w/w，7％w/w，8％w/w，9％w/w，10％w/w，11％w/w，12％w/w，13％w/w，14％w/w，15％w/w，20％w/w，25％w/w，30％w/w，35％w/w，40％w/w，45％w/w。在具体的实施方式中，低分子量醇的最大浓度为50％w/w。在具体的实施方式中，低分子量醇的最大浓度为60％w/w，70％w/w，80％w/w。低分子量醇的量可介于1％w/w和50％w/w，1％w/w和40％，1％w/w和30％w/w，1％w/w和20％w/w，1％w/w和10％w/w之间。

脂肪醇

有利地，在一些实施方式中，局部组合物的特征还在于组合物包含脂肪醇。脂肪醇的目的是，当挥发性组分(诸如，硅氧烷和任选地低分子量醇)蒸发之后用作***素的溶剂。在具体的实施方式中，脂肪醇是C_12-22脂肪醇。在具体的实施方式中，脂肪醇是C_16-22脂肪醇。在具体的实施方式中，脂肪醇选自下组：油醇、异硬脂醇、辛基十二醇、2-己基癸醇。

在具体的实施方式中，脂肪醇的相对量选自下组：至少2％w/w，至少3％w/w，至少4％w/w，至少5％w/w。在具体的实施方式中，脂肪醇的最大浓度是50％w/w。在具体的实施方式中，脂肪醇的最大浓度是80％w/w。

优选地，脂肪醇的量足以在挥发性更强的一种溶剂或多种溶剂的部分或完全蒸发之后将***素以非结晶形式保留在皮肤上。

***素

优选地，***素是***酚。可选择地，***素是与***素受体互相作用的任何化合物。这可包括多种***素模拟物，诸如，一些四氢吡喃类似物(例如，Δ9-四氢***酚，Δ8-四氢-***酚，6，6，9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b，d]吡喃-1-醇，3-(1，1-二甲基庚基)-6，6a，7，8，10，10a-六氢-1-羟基-6，6-二甲基-9H-二苯并[b，d]吡喃-9-酮，(-)-(3S，4S)-7-羟基-Δ6-四氢***酚-1，1-二甲基庚基，(+)-(3S，4S)-7-羟基-Δ6-四氢***酚-1，1-二甲基庚基，11-羟基-Δ9-四氢***酚，和Δ8-四氢***酚-11-酸))；一些哌啶类似物(例如，(-)-(6S，6aR，9R，10aR)-5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1，9-菲啶二酚-1-乙酸酯))，一些氨基烷基吲哚类似物(例如，(R)-(+)-[2，3-二氢-5-甲基-3-(-4-吗啉基甲基)-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基-甲酮)；一些开环吡喃类似物(例如，2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二酚和4-(1，1-二甲基庚基)-2，3′-羟基-6′α-(3-羟基丙基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢联苯)；***酚；***萜酚(cannbigerol)；四氢次***酚；次***酚(cammabidvarin)；***环萜酚；并且包括合成***素(诸如，***隆(nabilone)、利莫那班(rimonabant)、JWH-018、JWH-073、CP-55940、二甲基庚基吡喃(dimethylheptlpryan)、HU-210、HU-331、SR144528、WIN 55，212-2、JWH-133、左南曲朵(Levonantradol)、AM-2201)以及其盐和类似物。

在一些实施方式中，本发明的局部组合物中的***素浓度可选自：至少2％w/w，至少3％w/w，至少4％w/w，至少5％w/w，至少6％w/w，至少7％w/w，至少8％w/w，至少9％w/w，至少10％w/w，至少11％w/w，至少12％w/w，至少13％w/w，至少14％w/w，和至少15％w/w。

在一些实施方式中，局部组合物中的***素浓度可选自：至少20％w/w，至少30％w/w至少40％w/w，至少50％w/w，至少60％w/w，至少65％w/w，至少70％w/w，至少80％w/w，至少90％w/w，至少95％w/w和至少99％w/w。可在挥发性硅氧烷和任选地低分子量醇组分的至少部分蒸发之后达到这样的浓度。

在一些实施方式中，局部组合物中***素的浓度可在具有选自1％w/w、2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w、10％w/w、11％w/w、12％w/w、13％w/w、14％w/w和15％w/w的下限和选自20％w/w、30％w/w、40％w/w、50％w/w、60％w/w、65％w/w、70％w/w、80％w/w、90％w/w、95％w/w和99％w/w的上限的范围内。

在一些实施方式中，局部组合物中的***素浓度可在选自下组的范围内：1％w/w、2％w/w至99％w/w、3％w/w至70％w/w、4％w/w至70％w/w、5％w/w至70％w/w、6％w/w至70％w/w、7％w/w至70％w/w、8％w/w至99％w/w、9％w/w至99％w/w、10％w/w至99％w/w、11％w/w至99％w/w、12％w/w至99％w/w、13％w/w至99％w/w、14％w/w至99％w/w、和15％w/w至99％w/w。

在一些实施方式中，局部组合物中的***素浓度可在选自下组的范围内：1％w/w、2％w/w至95％w/w、3％w/w至95％w/w、4％w/w至95％w/w、5％w/w至95％w/w、6％w/w至95％w/w、7％w/w至95％w/w、8％w/w至95％w/w、9％w/w至95％w/w、10％w/w至95％w/w、11％w/w至95％w/w、12％w/w至95％w/w、13％w/w至95％w/w、14％w/w至95％w/w、和15％w/w至95％w/w。

在一些实施方式中，局部组合物中的***素浓度可在选自下组的范围内：1％w/w、2％w/w至90％w/w、3％w/w至90％w/w、4％w/w至90％w/w、5％w/w至90％w/w、6％w/w至90％w/w、7％w/w至90％w/w、8％w/w至90％w/w、9％w/w至90％w/w、10％w/w至90％w/w、11％w/w至90％w/w、12％w/w至90％w/w、13％w/w至90％w/w、14％w/w至90％w/w、和15％w/w至90％w/w。

在一些实施方式中，局部组合物中的***素浓度可在选自下组的范围内：1％w/w、2％w/w至80％w/w、3％w/w至80％w/w、4％w/w至80％w/w、5％w/w至80％w/w、6％w/w至80％w/w、7％w/w至80％w/w、8％w/w至80％w/w、9％w/w至80％w/w、10％w/w至80％w/w、11％w/w至80％w/w、12％w/w至80％w/w、13％w/w至80％w/w、14％w/w至80％w/w、和15％w/w至80％w/w。

在一些实施方式中，局部组合物中的***素浓度可在选自下组的范围内：1％w/w、2％w/w至70％w/w、3％w/w至70％w/w、4％w/w至70％w/w、5％w/w至70％w/w、6％w/w至70％w/w、7％w/w至70％w/w、8％w/w至70％w/w、9％w/w至70％w/w、10％w/w至70％w/w、11％w/w至70％w/w、12％w/w至70％w/w、13％w/w至70％w/w、14％w/w至70％w/w、和15％w/w至70％w/w。

在一些实施方式中，局部组合物中的***素浓度可在选自下组的范围内：1％w/w、2％w/w至65％w/w、3％w/w至65％w/w、4％w/w至65％w/w、5％w/w至65％w/w、6％w/w至65％w/w、7％w/w至65％w/w、8％w/w至65％w/w、9％w/w至65％w/w、10％w/w至65％w/w、11％w/w至65％w/w、12％w/w至65％w/w、13％w/w至65％w/w、14％w/w至65％w/w、和15％w/w至65％w/w。

在一些实施方式中，局部组合物中的***素浓度可在选自下组的范围内：1％w/w、2％w/w至60％w/w、3％w/w至60％w/w、4％w/w至60％w/w、5％w/w至60％w/w、6％w/w至60％w/w、7％w/w至60％w/w、8％w/w至60％w/w、9％w/w至60％w/w、10％w/w至60％w/w、11％w/w至60％w/w、12％w/w至60％w/w、13％w/w至60％w/w、14％w/w至60％w/w、和15％w/w至60％w/w。

在一些实施方式中，局部组合物中的***素浓度可在选自下组的范围内：1％w/w、2％w/w至50％w/w、3％w/w至50％w/w、4％w/w至50％w/w、5％w/w至50％w/w、6％w/w至50％w/w、7％w/w至50％w/w、8％w/w至50％w/w、9％w/w至50％w/w、10％w/w至50％w/w、11％w/w至50％w/w、12％w/w至50％w/w、13％w/w至50％w/w、14％w/w至50％w/w、和15％w/w至50％w/w。

在一些实施方式中，局部组合物中的***素浓度可在选自下组的范围内：1％w/w、2％w/w至40％w/w、3％w/w至40％w/w、4％w/w至40％w/w、5％w/w至40％w/w、6％w/w至40％w/w、7％w/w至40％w/w、8％w/w至40％w/w、9％w/w至40％w/w、10％w/w至40％w/w、11％w/w至40％w/w、12％w/w至40％w/w、13％w/w至40％w/w、14％w/w至40％w/w、和15％w/w至40％w/w。

在一些实施方式中，局部组合物中的***素浓度可在选自下组的范围内：1％w/w、2％w/w至30％w/w、3％w/w至30％w/w、4％w/w至30％w/w、5％w/w至30％w/w、6％w/w至30％w/w、7％w/w至30％w/w、8％w/w至30％w/w、9％w/w至30％w/w、10％w/w至30％w/w、11％w/w至30％w/w、12％w/w至30％w/w、13％w/w至30％w/w、14％w/w至30％w/w、和15％w/w至30％w/w。

在一些实施方式中，局部组合物中的***素浓度可在选自下组的范围内：1％w/w、2％w/w至20％w/w、3％w/w至20％w/w、4％w/w至20％w/w、5％w/w至20％w/w、6％w/w至20％w/w、7％w/w至20％w/w、8％w/w至20％w/w、9％w/w至20％w/w、10％w/w至20％w/w、11％w/w至20％w/w、12％w/w至20％w/w、13％w/w至20％w/w、14％w/w至20％w/w、和15％w/w至20％w/w。

其它药物

***素可被加入到具有能改善皮肤外观和/或水合作用的其它活性部分的组合物中。

此外，本发明的组合物可与其它局部应用的镇痛剂和/或全身可用的治疗痤疮的药剂联合使用。

这种镇痛剂的实例包括但不限于：***、环唑辛、哌啶、哌嗪、吡咯烷、***感受素、哌替啶、替氟朵(trifluadom)、苯乙酰胺、二酰基乙酰胺、苯***烷、生物碱、肽、菲(phenantrene)及其可药用盐、前药或衍生物。适用于本发明的化合物的具体实例包括但不限于：***、***、氢***酮、羟***酮、羟甲左***、***、哌替啶、芬太尼、可待因、氢可酮、羟考酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、喷他佐辛和纳布啡。如在本文中阿片类药物的上下文中所用的，″其可药用盐、前药和衍生物″是指以如下方式通过例如制备其酸盐或碱盐或者通过修饰化合物上存在的官能团来修饰的阿片类镇痛化合物的衍生物，所述方式为：使得所述修饰以常规方式解离或在体内解离以产生有镇痛活性的母体化合物。实例包括但不限于酸性残基的矿物盐或有机盐，诸如酸性残基如羧酸的胺盐、碱金属盐或有机盐，乙酸盐，甲酸盐、硫酸盐，酒石酸盐和苯甲酸盐衍生物等。合适的阿片类镇痛剂包括上面具体提到的那些，其也在以下文献中描述：Goodman and Gilman，出处同上，第28章，第521-555页。

可与本发明组合物联合使用的用于治疗痤疮的全身可用药物的实例包括但不限于：类维生素A，诸如维甲酸、异维甲酸、莫维A胺、阿达帕林、他扎罗汀、壬二酸和视黄醇；水杨酸；间苯二酚；磺胺醋酰；脲；咪唑类，诸如酮康唑和新康唑；精油；α-没药醇；甘草酸二钾；樟脑；β-葡聚糖；尿囊素；黑叶母菊；黄酮类，诸如大豆异黄酮；锯棕榈；螯合剂如EDTA；脂酶抑制剂，诸如银和铜离子；水解植物蛋白；无机离子诸如氯离子、碘离子、氟离子及其非离子衍生物氯、碘、氟；合成磷脂和天然磷脂；甾体抗炎药，诸如氢化可的松、羟基曲安西龙、α-甲基***、磷酸***、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、***、脱氧米塞松、乙酸去氧皮质酮、***、二氯松、二醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟氢缩松(luadrenolone)、氟氢可舒松缩酮(fluclarolone acetonide)、氟氢可的松、新戊酸氟米松、fluosinoloneacetonide、氟轻松、flucortine butylester、氟可龙、醋酸氟泼尼定(fluprednylidene)、氟氢缩松、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、氯氟舒松、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、difluorosone diacetate、fluradrenaloneacetonide、甲羟松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯***、醋酸氯***、氯可托龙、clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲***、帕拉米松、***龙、***、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、曲安西龙、单丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、布***、环索奈德及其盐或前药；非甾体抗炎药(NSAID)，诸如COX抑制剂、LOX抑制剂、p38激酶抑制剂(包括布洛芬、萘普生、水杨酸、酮洛芬、he中rofen和双氯芬酸)；用于治疗疼痛和瘙痒的镇痛活性剂，诸如水杨酸甲酯、薄荷脑、水杨酸三乙醇胺、辣椒素、利多卡因、苯唑卡因、盐酸普莫卡因和氢化可的松；抗生素，诸如莫匹罗星、硫酸新霉素杆菌肽、多粘菌素B、1-氧氟沙星、磷酸克林霉素、硫酸庆大霉素、甲硝唑、己雷锁辛、甲苄索氯铵、苯酚、季铵化合物、茶树油、四环素、克林霉素、红霉素；免疫抑制剂，诸如环孢菌素和细胞因子合成抑制剂、四环素、米诺环素和多西环素，或其任何组合。

此外，在本发明组合物中可包含其它活性试剂，例如，局部有效的镇痛剂，诸如，塞罗卡因、***、利多卡因、苯佐卡因等，这些药物如果从长远来看不太有效的话也至少可提供更直接的疼痛缓解水平直到止痛剂变得完全有效。

还可施用(优选局部)其它的药物以强化局部施用的***二酚的作用。例如，可共同施用(优选局部，但肠胃外施用也是有效的)右美沙芬(一种非成瘾性阿片类药物)以增强局部施用的药物的效力。不希望受理论舒服，据信，先前未认识到右美沙芬在外周神经中具有镇痛特性。右美沙芬的合适浓度可由本领域技术人员常规确定，并且包括用于常规目的(例如，作为止咳剂)的肠胃外施用的正常治疗量或更少，以及常规可确定的用于局部施用的量；例如，可将1g右美沙芬添加到本文所公开的组合物中为痤疮提供额外的治疗。

在一个实施方式中，本发明的药物组合物还包含以下用于治疗痤疮的药物中的一种或多种：类维生素A，诸如维甲酸、异维甲酸、莫维A胺、阿达帕林、他扎罗汀、壬二酸和视黄醇；水杨酸；间苯二酚；磺胺醋酰；脲；咪唑类诸如酮康唑和新康唑；精油；α-没药醇；甘草酸二钾；樟脑；B-葡聚糖；尿囊素；黑叶母菊；黄酮类，诸如大豆异黄酮；锯棕榈；螯合剂诸如EDTA；脂酶抑制剂诸如银和铜离子；水解植物蛋白；无机离子诸如氯离子、碘离子和氟离子以及它们的非离子衍生物氯、碘、氟；合成磷脂和天然磷脂；甾体抗炎药，诸如氢化可的松、羟基曲安西龙、α-甲基***、磷酸***、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、***、脱氧米塞松、乙酸去氧皮质酮、***、二氯松、二醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟氢缩松、氟氢可舒松缩酮、氟氢可的松、新戊酸氟米松、fluosinolone acetonide、fluocinonide、flucortine butylester、氟可龙、醋酸氟泼尼定(fluprednylidene)、氟氢缩松、氯氟舒松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、difluorosone diacetate、fluradrenalone acetonide、甲羟松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯***、醋酸氯***、氯可托龙、clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲***、帕拉米松、***龙、***、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、曲安西龙、单丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、布***、环索奈德或其盐或前药；非甾体抗炎药(NSAID)，诸如COX抑制剂、LOX抑制剂、p38激酶抑制剂(包括布洛芬、萘普生、水杨酸、酮洛芬、hetprofen和双氯芬酸)；用于治疗疼痛和瘙痒的镇痛活性剂，诸如水杨酸甲酯、薄荷脑、水杨酸三乙醇胺、辣椒素、利多卡因、苯唑卡因、盐酸普莫卡因和氢化可的松；抗生素诸如莫匹罗星、硫酸新霉素杆菌肽、多粘菌素B、1-氧氟沙星、磷酸克林霉素、硫酸庆大霉素、甲硝唑、己雷锁辛、甲苄索氯铵、苯酚、季铵化合物、茶树油、四环素、克林霉素、红霉素；免疫抑制剂，诸如环孢菌素和细胞因子合成抑制剂、四环素、米诺环素和多西环素，或其任意组合。

痤疮治疗和疗法

在一些实施方式中，预期通过本发明组合物的方式局部应用***素(例如***二酚)会减少痤疮的发病率和/或严重性。本发明的治疗效果包括但不限于：减少发红、瘙痒、疼痛或刺激，减少面疱、丘疹、水疱或脓疱，减少感染，减少肿胀、开裂、渗出、结痂和脱屑，和/或炎症的总体减少。

在一些实施方式中，预期通过本发明组合物的方式局部应用***素(诸如，***二酚)会改善痤疮的症状。

术语″改善″是指，本发明改变所提供、应用或施用到的组织的外观、形式、特性和/或物理属性。形式的改变可通过以下方式中的任何一种或它们的组合来证实：改进皮肤外观；减少皮肤炎症，预防发炎或水疱，减少水疱扩散，减少皮肤溃疡，减少红肿，减少疤痕，减少病变，愈合水疱，减少皮肤增厚，闭合伤口和病变，减轻症状(包括但不限于疼痛、炎症、瘙痒、粟丘疹或与炎性状况相关的其它症状等)。

预期本发明的主要优点是改善皮肤状况而没有常规治疗的常见副作用。本发明的潜力具有普遍意义，并且局部应用***素显示出作为令人兴奋的痤疮治疗新方法的前景。

预期根据本发明实施方式治疗痤疮可促进皮肤愈合。例如，与未治疗时相比，当本发明用于治疗痤疮时，预期被治疗的肿胀、开裂或脱屑的皮肤可更快和/或更完全地愈合。

当根据本发明施用时，预期治疗导致一种或多种治疗效果。受影响区域的治疗效果包括但不限于：减少发红、瘙痒、疼痛或刺激、痤疮病变的数量和严重程度，减少感染，减少肿胀、开裂、渗出、结痂和脱屑，和/或炎症的总体减少。预期当对任何合适病症进行根据本发明的治疗时会观察到这些治疗效果中的一种或多种。

本发明还提供了一种在需要此治疗的患者中治疗或预防痤疮的方法，所述方法包括局部施用预防或治疗有效量的如本文所述的局部组合物。

本发明还提供了***素和硅氧烷用于制备如本文所述的用于在有此需要的患者中预防或治疗痤疮的局部组合物中的用途。

本发明还提供了如本文所述的局部组合物用于预防或治疗痤疮的用途。

在一个方面，本发明涉及使用局部***素(包括***二酚)治疗痤疮的方法。根据一些实施方式，优选将包含***素(诸如***二酚)的本发明的局部组合物局部应用到受痤疮影响的区域。优选地，根据一些实施方式，应用***素导致以下效果：减少发红、瘙痒、疼痛或刺激，减少面疱、丘疹、水疱或脓疱，减少感染，减少皮肤中胶原蛋白和弹性蛋白的破坏和流失，减少肿胀、开裂、渗出、结痂和脱屑，和/或炎症的总体减少。

药物组合物

本发明的一些实施方式包括任何局部可接受的非-透皮有效的载体介质。优选的局部可接受的介质包括但不限于凝胶、软膏和液体。根据最适合于所选择的局部可接受形式的方式进行优选实施方式的施用。例如，优选通过铺展来施用凝胶、乳液、乳膏和软膏。

***素在局部组合物中的稀释也可以为重要考虑因素。组合物中***素的浓度应当足够高以使得患者无需耗费过长时间等待组合物干燥。另一方面，***素的浓度应足够稀以便使患者能够实现对受影响区域的有效覆盖。另外，组合物可包含响应于对空气或紫外线辐射的暴露而聚合的组分。

所应用的组合物的量也将根据硅氧烷、低分子量醇、脂肪醇和/或烷基PEG/PPG醚的选择而不同。例如，当通过喷洒药物溶液来施用***素(诸如***二酚)时，单次给药的总体积可低至0.1ml。当以凝胶或乳膏来施用***素(诸如***二酚)时，总体积可高达3ml。相反地，如果痤疮包含散在病变，应用到每个病变的体积可较小。优选考虑患者需求以及用药医生偏好来选择所选载体及其应用方式。

在一个优选实施方式中，组合物包括凝胶，其优选通过将凝胶铺展到受影响区域来施用。在其它优选实施方式中，组合物包括液体，其可通过将液体喷洒或以其它方式应用到受影响区域上来施用。

本文在实施例中所应用的***素(诸如，***二酚)的量仅为说明性的，并且应意识到可使用较少和较多的量，其可由技术人员常规优化。通常优选地，向5-100cm²的面积应用在治疗上相当于0.1至200mg***素(诸如，***二酚)的量。然而，在本发明的局部应用中使用的***素的量通常为在使用这些试剂的其它治疗方法(例如，癫痫)中所用的常规剂量的一小部分。

根据一些实施方式，将组合物定期应用到受影响区域，直到获得缓解。在一个优选实施方式中，使用选自下组的给药方案将组合物施用给需要此治疗的患者的皮肤：每小时，每2小时，每3小时，每日一次，每日两次，每日三次，每日四次，每日五次，每周一次，每周两次，每两周一次和每月一次。然而，根据本发明也可使用其它施用计划。

在一些实施方式中，本发明的组合物可以选自但不限于下组的形式提供：液体或凝胶、免洗型制剂、清洗型制剂。

在一个实施方式中，组合物包含杂质，其中以组合物总重百分比计的杂质的量选自下组：少于20％杂质(基于组合物总重)；少于15％杂质；少于10％杂质；少于8％杂质；少于5％杂质；少于4％杂质；少于3％杂质；少于2％杂质；少于1％杂质：少于0.5％杂质；少于0.1％杂质。在一个实施方式中，组合物包含微生物杂质或次级代谢物，其中以组合物总重百分比计的微生物杂质的量选自下组：少于5％；少于4％；少于3％；少于2％；少于1％s；少于0.5％；少于0.1％；少于0.01％；少于0.001％。在一个实施方式中，组合物是无菌的，并且被存储在密封无菌的容器中。在一个实施方式中，组合物不含可检测水平的微生物污染物。

前述实施方式是对应用的说明，在所述应用中可以使用根据本发明的使用***素(例如***二酚)治疗痤疮的方法。本领域普通技术人员将容易理解，用于治疗痤疮的其他***素给药方式也是合适的，并且也符合本发明。

定义

本说明书中的以下定义旨在以说明性而非限制性意义解释。因此，他们被解释为包含性的，并且不受限于所阐述的具体定义。

拮抗剂：不增强或刺激受体的功能特性，而是通过激动剂阻断这些作用的化合物。

绷带：用于覆盖患病区域的敷料。

***素：如本文所用的，其意在包含与***素受体相互作用的化合物和多种***素模拟物，诸如，一些四氢吡喃类似物(例如，Δ⁹-四氢***酚，Δ⁸-四氢-***酚，6，6，9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b，d]吡喃-1-醇，3-(1，1-二甲基庚基)-6，6a，7，8，10，10a-六氢-1-羟基-6，6-二甲基-9H-二苯并[b，d]吡喃-9-酮，(-)-(3S，4S)-7-羟基-Δ6-四氢***酚-1，1-二甲基庚基，(+)-(3S，4S)-7-羟基-Δ6-四氢***酚-1，1-二甲基庚基，11-羟基-Δ⁹-四氢***酚，和Δ8-四氢***酚-11-酸))；一些哌啶类似物(例如，(-)-(6S，6aR，9R，10aR)-5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1，9-菲啶二酚-1-乙酸酯))；一些氨基烷基吲哚类似物(例如，(R)-(+)-[2，3-二氢-5-甲基-3-(-4-吗啉基甲基)-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基-甲酮)；和一些开环吡喃类似物(例如，2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二酚和4-(1，1-二甲基庚基)-2，3′-羟基-6′α-(3-羟基丙基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢联苯)。″***素″的其它实例包括在下面引用的参考文件中描述的那些化合物。

***二酚：如本文所用的，其意指2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二酚。

在以下中描述了2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二酚的合成：例如，Petilka et al.，Helv.Chim.Acta，52：1102(1969)和Mechoulam etal.，J.Am.Chem.Soc.，87：3273(1965)，其通过引用的方式在此并入。

中枢神经系统：大脑和脊髓。

真皮的：与真皮相关。

复合敷料：被设计用于提供温暖和保护以吸收可能从切口或创伤处排出的大量液体；其由无纺织物覆盖物组成，包封着带有或不带有吸收巾的纤维制品。

炎症：免疫系统介导的过程，其特征在于局部部位的发红、发热、肿胀和疼痛。

哺乳动物：具有毛发、三根中耳骨和乳腺的脊椎动物。哺乳动物包括人类。

皮肤：动物体的外层覆盖物。哺乳动物皮肤包括三层：(i)表皮层，其主要由角质形成细胞以及少量黑素细胞和拉格朗斯细胞(抗原呈递细胞)组成；(ii)真皮层，其包括神经末梢、汗腺和油(皮脂)腺、毛囊和血管，并且其主要由成纤维细胞组成；和(iii)较深的皮下脂肪和***的皮下组织层。表皮本身由两层构成，外层的角质层和内层的表皮基底层，有时称为基底膜。角质层的作用在于形成保护下层组织免于感染、脱水、化学品和机械应力影响的屏障。

治疗有效量：带来治疗效果所必需的量。

透皮：穿过真皮。

总述

在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”或诸如“包含”或“含有”的变体被理解为暗示包括所述整数或整数组但不排除任何其他整数或整数组。

本文使用的所选术语的其他定义可以在本发明的详细描述中找到并且贯穿始终。除非另外定义，否则本文使用的所有其他科学和技术术语具有与本发明所述领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

本领域技术人员将理解，除了具体描述的那些之外，可对本文所述的发明进行变化和修改。本发明包括所有这些变化和修改。本发明还包括在说明书中提及或指示的单独或共同的所有步骤、特征、制剂和化合物，以及它们任何和所有的组合或任何两个或更多个步骤或特征。

本文中引用的每篇文件、参考文献、专利申请或专利通过引用以其整体明确地并入本文，这意味着读者应该阅读并将其视为本文的一部分。仅为了简洁的原因而不在本文中重复本文所引用的文件、参考文献、专利申请或专利。

本文提及的任何产品或通过引用并入本文的任何文献中所述的任何产品的生产商说明、描述、产品说明书和产品页通过引用并入本文中，并且可以用于本发明的实践中。

本文描述的发明可包括一个或多个数值(例如，浓度)的范围。数值范围将被理解为包含该范围内的所有值，包括定义该范围的值以及与该范围相邻的值，所述与该范围相邻的值导致与紧邻限定该范围边界的那个值的值相同或基本相同的结果。

以下实施例应被解释为仅是说明性的而不是以任何方式限制本公开的其余部分。这些实施例仅用于举例说明本发明的目的。它们不应被理解为对如上所述的本发明的广泛概述、公开或描述的限制。无需进一步详细说明，相信本领域技术人员可以使用前述说明最大限度地利用本发明。在前述和一下实施例中，所有温度均以未校正的摄氏度示出；并且，除非另有说明，否则所有份数和百分比均以重量计。

实施例

在本发明的若干非限制性实施方式的以下描述中将更全面地描述本发明的其他特征。该描述仅被包含用于例示本发明的目的。其不应被理解为对上文中所阐述的本发明的广义概述、公开或说明的限制。

实施例1

用于确定包含***二酚的组合物的渗透性的示例技术。

对人皮肤渗透性的研究已进行了数十年。皮肤由两个主要层组成，外层表皮和内层真皮。角质层(″SC″)是表皮最外层的10-20μm，其是皮肤对大多数药物透皮递送具有极大扩散阻力的原由。大多数的皮肤酶活性仰赖于活表皮的基底细胞层。纤维状胶原是真皮的主要结构组分。皮肤脉管系统由这种胶原支撑，并且位于表皮下方几微米处。基本上，渗透在这里结束并且开始全身性摄取。许多研究人员根据皮肤渗透剂的理化参数(分子量、分子体积、亲脂性、氢键电位、极性等)建立了皮肤渗透性关系。然而，当处理***素的透皮施用时，需要对这些皮肤渗透性关系进行调整以考虑这些药物的极端亲脂性与同时发生的代谢的潜在并发症。

需要对***素的皮肤代谢有所了解以对它们向表皮和真皮中的递送进行选择和优化。此外，由于局部体内研究的皮肤代谢不容易与血液代谢、肝代谢或其它组织代谢区分开来，因此更好地是在体外研究皮肤代谢。然而，任何这样的体外研究的成功极大地依赖于发现模拟体内条件的理想条件，特别是在保持组织活性方面。因此，选择最佳接受液(receiver solution)对于任何这样的体外研究的成功来说是至关重要的。

可使用高压液相色谱(HPLC)研究样品中的***二酚。合适的HPLC系统可由以下组成：Waters 717plus自动进样器，Waters 1525二元HPLC泵，和Waters 2487Dual A吸光度检测器，配有Waters Breeze软件。可使用配有C-18反向7μm保护柱(15x3.2mm)的Brown-leeC-18反向Spheri-5μm柱(220x4.6mm)，使用设置为215nm波长的UV检测器。移动相可包括乙腈：含有0.1％三乙胺的25mM磷酸盐缓冲液(pH 3.0)(80∶20)。移动相的合适流速为1.5mL，并将100μL样品注入柱中。

PermeGear贯流式(In-Line，Riegelsville，Pa.)扩散池系统适合于皮肤渗透研究。在将皮肤固定于池中之后可测量透过表皮的水分流失量(EvaporimeterEPl^TM，ServoMed，Sweden)。使用读数在10g/m2/h以下的皮肤块进行扩散研究。使用循环水浴将扩散池中的皮肤表面保持在32℃。合适的接受液是HEPES-缓冲的Hanks平衡盐与包含庆大霉素(以抑制微生物生长)的40％聚乙二醇400(pH 7.4)，流速调整为1.1mL/h。将过量的CBD添加到含有或不含6％v/v的渗透增强剂的供体载体(丙二醇∶Hanks缓冲液(80∶20))溶液中，声处理10min，随后应用到皮肤上。在整个扩散实验中，在供体隔室中使用过量药物以保持供体载体中药物的最大和恒定化学势。每个池都适当地装有0.25mL相应的药物溶液。以6小时增量适当收集样品，持续48小时。所有样品均适当地存储在4℃，直到进行HPLC分析。

在48小时实验结束时测量皮肤样品中的药物处置。用纳米纯水冲洗皮肤组织，并用纸巾吸干。为去除粘附到表面的药物制剂，使用书籍保护胶带(booktape，

3M，St.Paul，Minn.)将皮肤用胶带粘贴两次。将与药物接触的皮肤切除，用手术刀切碎，并放置于预先称重的小瓶中。通过如下方式从皮肤提取药物：用10mL ACN在振荡水浴中于室温平衡过夜。通过HPLC分析样品以测定每克湿组织重量的药物的CBD含量(以微摩尔(μm)计)。可使用SigmaStat 2.03进行体外人皮肤渗透数据的统计学分析。可使用单因素ANOVA与Tukey事后分析来检测不同处理之间的统计学差异。

这种研究的结果表明，***二酚可经由局部途径使用根据本发明的组合物来递送，并且硅氧烷、低分子量醇、脂肪醇和/或烷基PEG/PPG醚增加了递送到人皮肤中的***二酚的量。

实施例2

目的：

制备***二酚与硅氧烷以及其它赋形剂的制剂。

初始溶解度研究的方法和结果：

首先，评估***二酚(CBD)的溶解度。粉末在显微镜下看起来是颗粒状的。在六甲基二硅氧烷(HDS)和矿物油中，CBD的溶解度(重量/重量)低于约3-4％。尽管报告的在乙醇中的溶解度为3.5％，但在丙二醇(PG)和乙醇中的溶解度为约6-7％。在油醇(OA)中的溶解度大于8％(在研究中没有趋向更高)并且在异丙醇(IPA)中的溶解度大于14％。溶解度研究的结论是OA和IPA是非常好的溶剂，令人惊讶的是IPA比乙醇好得多。在HDS和矿物油中的溶解度低，因此完全非极性溶剂不能很好地溶解高水平的CBD，但添加脂肪醇中存在的OH基团确实增加了CBD溶解度。

其次，将CBD以中等浓度溶解在含有一些非挥发性溶剂的高挥发性溶剂中，所述非挥发性溶剂将CBD保持在溶液中(非结晶)，即防止在高浓度(约40-50％)时结晶)。

制剂：

制备以下制剂：

(a)I型：5％CBD/10％OA/10％PG/10％HDS/65％IPA(添加了一些HDS，因为它几乎没有气味，非常易挥发，并且刺激性较低)。PG/OA中CBD的残留浓度为20％，这看上去是合适的良好靶标。将一滴制剂置于显微镜载玻片上，蒸发高挥发性溶剂后没有CBD结晶。1小时后残留物保持无结晶，因此加入更多的CBD以制备14％CBD/9％OA/9％PG/9％HDS/59％IPA溶液。然后CBD的残留浓度为44％CBD，蒸发后仍然没有CBD晶体。甚至过夜后也没有观察到晶体。

(b)II型：14％CBD/4.5％OA/13.5％PG/4.5％HDS/63.5％IPA。该溶液在一小时后或过夜后也不形成晶体。

(c)III型：IPA中8％CBD。一小时后没有晶体，但过夜后有针状晶体，其在在显微镜下看起来清澈，不发黄。在显微镜载玻片和皮肤上的仅液态CBD的膜具有高摩擦力，因此可能不会被患者接受。应用到1cm²的10％IPA溶液产生约10微米厚的层(10mg)，大致为角质层的厚度。制备在IPA中的15％CBD和在50/50IPA/HDS中的15％CBD，不会立即产生晶体。

(d)I型和II型均用1％Klucel MF增稠。两者都花了几分钟变得不那么发粘，即使在两天后它们都没有形成晶体(显微镜载玻片上的样品)。III型也是胶凝的并且是发粘的。

(e)IV型：3％CBD/9％PMS/88％HDS。将该溶液置于显微镜载玻片上，当HDS蒸发时，PMS与分散在PMS中的微小CBD球体一起留下。它在皮肤上并不发粘。当天没有出现晶体，但过夜后出现了针状晶体。残留25％的CBD。

(f)V型：加入OA形成IV型以防止过夜结晶。其为7.6％CBD/8％OA/8％PMS/76.4％HDS，残留CBD为32％。过夜后没有晶体。进一步添加CBD和PMS以制备10％CBD/7.7％OA/8.7％PMS/73.6HDS，残留38％CBD，具有相似的触感并且无晶体。

(g)VI型：14％CBD/6％OA/6％PG/10％HDS/64％IPA，残留54％CBD。该制剂在48小时后有晶体。加入Klucel，48小时后仅少量晶体。与具有更高OA和PG的其他两种凝胶相比，其粘性较低。

(h)VII型：15％CBD/10％摩洛哥坚果油/10％HDS/65％IPA，残留60％CBD。2-3小时后观察到一些晶体。加入Klucel后，凝胶的触感比PG和OA好。

(i)VIII型：15％CBD/5％PMS/10％OA/70％HDS。触感良好且无晶体。

(j)IX型：10％CBD/7％摩洛哥坚果油/7％ISA/9％PMS/67％HDS。无晶体。

(k)X型：15％CBD/13％ISA/7％PMS/66％HDS，残留43％CBD。无晶体。

(1)XI型：15％CBD/12.5％HDA/6％PMS/66.5％HDS，残留45％CBD，无晶体，仅有在PMS中的液滴。

(m)XII型：15％CBD/12.5％ODDA/6％PMS/66.5％HDS，残留45％CBD，无晶体，仅有在PMS中的液滴。

(n)XIII型：15％CBD/10％HDA/40％IPA/35％HDS，残留60％CBD。无晶体。减少IPA的原因是减少刺痛、气味和降温的可能性。

(o)XIX型：15％CBD/10％ODDA/40％IPA/35％HDS，残留60％CBD。无晶体。

(p)向XIII和XIX型中添加Klucel。它们不是粘性的，因为HDS水平高，但它们在皮肤上的触感非常好，而且不那么发粘。

(q)XX型：7.2％CBD/6.3％PMS/1.4％MO/1.8％IPA/83.3％HDS。无CBD晶体，触感极好，残留48％CBD。

(r)XXI型：制备更高的CBD浓度：20％CBD/10％ODDA/70％IPA，残留67％CBD且无晶体。

(s)XXII型：9.5CBD/4.8％ODDA/57.1％EtOH/28.6％HDS，无晶体，残留66％CBD。

(t)XXIII型：10％CBD/12.5％PMS/4.5％IPA/72％HDS，触感良好且无晶体，残留42％CBD。添加约4％矿脂，具有无晶体的混浊溶液(源于矿脂)。

实施例3

目的：

制备***二酚与硅氧烷以及其它赋形剂的其它制剂。

方法：

CBD2是灰白色的晶体粉末，其产生与CBD1溶液形成鲜明对比的透明溶液，所述CBD1溶液在一天结束时变色。CBD2溶液中没有一个在第1天结束时变色并且看起来澄清。CBD2材料像CBD1一样溶解，因此CBD2是没有CBD1的变色特性的CBD。

制剂

制剂A(A型)

5％CBD/2.5％HDA/1％PMS/91.5％HDS

重复进行痤疮“喷雾”制剂A-7，除了其没有任何变色并且为澄清之外，其表现相同。其在一天结束时没有显示出变色的迹象。

进行的测试：

a)滴一滴在显微镜载玻片上，覆盖约1cm²，无晶体出现，但当在当天晚些时候(大约4小时后)用手指剧烈摩擦(这导致晶体生长)时有晶体出现。

b)将A型液滴滴在皮肤上并用手指展开。其干燥迅速，在皮肤上光滑透明。这些结果与含有CBD1的A-7的行为一致。

c)将A型液滴展开并轻轻擦在手背上，5分钟后，将显微镜载玻片硬压在皮肤上，一些材料转移到载玻片上。在显微镜下，载玻片上有一些CBD晶体。其为透明薄膜。看起来如果薄膜没有受到机械干扰，则不会形成晶体，但是在摩擦时，会形成一些晶体。

d)向A型制剂中添加约100mg的PMS以使其为约3％PMS：1％。看起来使用皮肤印迹技术减少了结晶，但这只是定性观察。

制剂B

5％CBD/1.7％HDA/1.2％PMS/92.1％HDS

制备该制剂以确定是否可稍微减少HDA。在所有测试中，看上去结果类似于A型。

制剂C

5.25％CBD/1.15％PMS/1.22％IPA/92.38％HDS

该制剂的目的是确定是否可用IPA替代HAD。

进行的测试：

将C型液滴滴于显微镜载玻片上并将其展开以形成透明薄膜，其迅速变成白色薄膜。在显微镜下，显示被PMS粘在一起的微小晶体。当放在皮肤上时，它也会变成垩白色。发明人尝试增加额外的PMS达到约5％，但这并没有使垩白色消失，但这降低了速度。

实施例4

目的：

为确定arlamol E(AE)或肉豆蔻酸异丙酯(IPM)是否可以取代己基癸醇(HDA)，因为二者都用在痤疮制剂5％CBD/2.5％HDA/1％PMS/91.5％HDS的局部用药物产品中。

简述：

最初因用于CBD1时产生深紫色而避免使用的AE被发现是HAD的最佳替代物并且甚至优于HAD。当CBD以10％的水平溶解在纯AE中时它确实具有轻微的紫色，但是在使用AE的制剂中没有。

结果：

溶解度研究：CBD在AE中的溶解度水平为10％，在IPM中仅为9.5％。由于可用于非GMP工作的药物API的量很少，未进行进一步的探索。CBD的可溶性大于10％但可能不超过20％，因为溶解额外CBD的时间相当长。

制备各自5克的5％CBD/2.5％AE/1％PMS/91.5％HDS和5％CBD/1％AE/1％PMS/93％HDS制剂，并在HDS蒸发后研究晶体形成。减少AE的目的是评估我们是否可从2.5％的AE水平进一步减少，在该水平下，如在制剂中摩擦之后从皮肤上的载玻片硬压痕可看到的，无论增加或减少摩擦都不会在显微镜载玻片上产生晶体或不会在皮肤上产生晶体。在摩擦沉积在载玻片上的1％AE制剂后，晶体开始迅速形成。在摩擦2.5％AE制剂后，可以观察到许多非常微小的(小于100X期(a period at 100X))的液滴(没有晶体)。由于从制剂中减去CBD不产生这些液滴，因此假设液滴是“AE中的过饱和CBD”。没有摩擦，不会产生液滴，制剂看起来像透明薄膜。

制备5克5％CBD/2.5％IPM/1％PMS/1％IPA/90.5％HDS制剂。添加IPA以完全溶解CBD。当摩擦制剂时，该制剂迅速产生晶体生长，同时在载玻片上迅速干燥，与AE制剂相反。

制备5克10％CBD/4％AE/1％PMS/1％IPA/84％HDS制剂(添加IPA以完全溶解CBD)。当在载玻片上蒸发并摩擦时，该制剂不产生CBD晶体，但其具有减少的CBD：AE比。残留的CBD在AE中的溶液为71％。

推荐的制剂为：

5％CBD/2％AE/1％PMS/92％HDS

10％CBD/4％AE/1％PMS/1％IPA/84％HDS

实施例5

目的：

测试5％、10％和15％CBD浓度的几种其他制剂。

方法：

痤疮制剂为基于醇(异丙醇[IPA])的以允许用Klucel增稠，和基于硅氧烷(六甲基二硅氧烷[HDS])的以允许喷雾制剂。银屑病制剂是基于硅氧烷的，并用聚甲基硅氧烷10⁶cSt(PMS)增稠。所有制剂适合用于人类研究，并且在蒸发后在显微镜评价下，所有制剂都不使CBD结晶。残留的增溶剂是2-己基癸醇(HDA)，残留浓度为60％至67％。

制剂

痤疮“凝胶”

A-1：5％CBD/2.5％HDA/50％IPA/41％HDS/1％Klucel MF

在1％Klucel下，该凝胶和所有1％凝胶均基本被增稠，由此其可用带滴管的容器应用以在皮肤上展开。在该制剂中添加了额外的Klucel使其变得更硬。

A-2：5％CBD/3.33％HDA/50％IPA/40.67％HDS/1％Klucel MF

A-3：5％CBD/3.33％HDA/75％IPA/15.67％HDS/1％Klucel MF

A-4：10％CBD/6.67％HDA/75％IPA/7.33％HDS/1％Klucel MF

A-5：15％CBD/10％HDA/70％IPA/4％HDS/1％Klucel MF

A-6：15％CBD/7.5％HDA/70％IPA/6％HDS/1.5％Klucel MF

该制剂具有多0.5％的Klucel并且更粘稠。

痤疮“喷雾”

A-7：5％CBD/2.5％HDA/1％PMS/91.5％HDS

A-8：10％CBD/5％HDA/1％PMS/84％HDS

A-9：15％CBD/7.5％HDA/1％PMS/1％IPA/1％D5/74.5％HDS

添加1％IPA，因为在没有IPA时，CBD在15％时不太可溶。

制剂的观察结果表明，与那些无醇制剂相比，含醇制剂(未进行光保护)倾向于随时间颜色变深。

牛皮癣制剂(类似于痤疮喷雾但含有更多PMS)

P-1：5％CBD/2.5％HDA/5％PMS/87.5％HDS

P-2：10％CBD/6.67％HDA/5％PMS/78.33％HDS

P-3：15％CBD/7.5％HDA/5％PMS/1％IPA/71.5％HDS

P-4：15％CBD/7.5％HDA/10％PMS/1％IPA/66.5％HDS

对于痤疮喷雾制剂，15％CBD制剂采用1％IPA。

实施例6

进行开放标签1a期研究以评价BTX 1503溶液在健康志愿者中的安全性和耐受性。该研究的目的是确定在健康受试者中用BTX 1503进行单次给药并且治疗14天的安全性、耐受性和药代动力学(PK)。

方法：

测试产品、剂量和施用模式、批号：

测试产品：BTX 1503-5％(w/w)溶液。包含活性药物成分***二酚(CBD；2-[(1R，6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1，3-二醇)。

施用：使用涂抹药签每日一次(QD)或两次(BID)(在每日大致相同的时间)将1mL或3mL研究药物局部应用到面部。

批号：PPP.17.566

第1天单次给药，然后从第8天开始到第21天的14天内多次给药。

表2：5％BTX 1503的组成

成分	5％溶液(％w/w)
		六甲基二硅氧烷(HDS)	92.0
聚二甲基硅氧烷	1.0
		聚丙二醇-15(PPG-15)硬脂醚	2.0
***二酚(CBD)	5.0

参与者数量：20名参与者(每组5名参与者)。该研究包括男性和女性参与者，他们的年龄介于18至65岁(含)之间。参与者健康情况良好，没有临床显著疾病。

将合格的健康志愿者分配到顺序编号的组中(1组、2组、3组和4组)，并在第1日接受单次(QD)施用或以BID施用(间隔12小时)的研究药物。

·组1：37.5mg CBD/天(0.066mg/cm²/天)，作为1mL BTX 15035％(w/w)应用，QD

·组2：75mg CBD/天(0.133mg/cm²/天)，作为1mL BTX 15035％(w/w)应用，BID

·组3：112.5mg CBD/天(0.199mg/cm²/天)，作为3mL BTX 15035％(w/w)应用，QD

·组4：225mg CBD/天(0.398mg/cm²/天)，作为3mL BTX 15035％(w/w)应用，BID

在第一次给药之后的首个24小时将参与者约束在临床场所。在第一次给药之前和之后12小时获取用于CBC和化学分析的抽血以及用于尿液分析的尿样。在给药前(给药前15分钟内)和初次单次给药之后30、60和90分钟以及2、2.5、3、4、6、8和12小时和24小时获取用于PK分析的血样。对于接受BID给药的参与者，在第1日在第二次给药之后30、60和90分钟以及2、2.5、3、4、6和8小时也获得样品。

在第一次研究药物施用后的整个24小时内监测安全性。在整个24小时的诊所内(in-clinic)时段中监测皮肤耐受性，并在首次给药后1、2、4、8、12和24小时报告。在单次给药研究药物后，参与者具有清除期并在第8天返回诊所，于此时获得用于研究药物水平的安全性评估、皮肤耐受性和抽血。

在第8天访问时，参与者在临床场所接受他们的多次给药(14天)阶段的第一次QD或BID研究药物应用。参与者接受给药至第21天。所有参与者每日返回临床站点。对于接受QD给药的参与者，每日在临床场所中在早晨大约相同的时间(±1小时)进行给药。接受BID给药的参与者被告知当不在临床时如何应用研究药物。对于接受BID给药的参与者，第二次应用由参与者在12小时(±1小时)后自行给药。对于自行给药研究药物的参与者，记录日记并且该日记遵守记录合规性。临床场所或参与者尽可能均匀地施用每次施用的研究药物的总量以覆盖整个面部。

在第15天访问时，除了每日研究药物应用和皮肤耐受性评估之外，还获得了针对研究药物低谷水平的安全性评估和抽血。

在第21天访问时，在临床场所应用最后一次给药，并且获得24小时的PK样品。参与者在诊所停留24小时。在第21天，进行了安全性评估。在施用最后一次给药后1小时、12小时和24小时(第22天)进行皮肤耐受性评估。参与者在最后一次给药后48小时(第23天)返回以进行用于血液水平分析的最终抽血和最终皮肤耐受性评估。在第1天和第21天在施用后12和24小时进行尿液药物测试以评估THC的存在。在整个研究中监测不良事件和并用药物。

评价标准

安全性和耐受性是主要的结果测量指标。对于递增剂量的每个治疗组，监测参与者的不良事件(AE)和局部皮肤耐受性。如果一组符合最大耐受剂量(MTD)的定义，则后续组不会开始。

通过收集生命体征(体温、血压和脉搏)、AE和实验室检验结果(CBC、化学分析和尿液分析)来评估安全性。在第1天在第一次研究药物应用之前和之后2、4、8和24小时以及第8天、第15天和第21天研究药物应用之前获得生命体征。从知情同意时(time of consent)到研究结束时监测不良事件。在第一次给药之前和之后12小时以及第8天、第15天和第21天给药前，在基线上进行全血细胞计数(CBC)、化学分析和尿液分析。在第1天和第21天的研究药物施用之前和之后12小时和24小时收集尿液以评估滥用药物，特别是δ-9-四氢***酚(THC)。

施用的治疗

Botanix Pharmaceuticals的BTX 1503包含活性药物成分***二酚(CBD)。该药物产品是具有5％(w/w)CBD浓度的澄清液体溶液。

每毫升5％BTX 1503溶液包含37.5mg CBD。组1中的参与者每日向面部应用最多37.5mg的CBD，组2中的参与者每日向面部应用最多75mg的CBD，组3每日向面部应用最多112.5mg的CBD，组4每日向面部应用最多225mg。使用提供的干药签将研究药物应用到面部。

组1中的起始剂量是应用到整个面部的单次给药的1mL研究药物。在清除期后，没有鉴定出最大耐受剂量(MTD)，组1的参与者以QD应用1mL研究药物开始了14天的多次给药阶段。

由于在组1中的单次给药和清除期后未鉴定出MTD，组2以在第1天间隔12小时(±1小时)应用两次1mL剂量开始(BID)。在清除期后，由于未鉴定出MTD，组2的参与者以BID应用1mL研究药物开始了14天的多次给药阶段。

由于在组2中第1天给药和清除期后未鉴定出MTD，组3以在第1天以单次给药3mL(QD)开始。在清除期后，由于未鉴定出MTD，组3的参与者以QD应用3mL研究药物开始了14天多次给药阶段。

由于在第3组中第1天的单次给药和清除期后未鉴定出MTD，组4以在第1天间隔12小时(±1小时)两次应用3mL剂量开始(BID)。由于在清除期后，未鉴定出MTD，组4的参与者以BID应用3mL研究药物开始了14天的多次给药阶段。

安全性评价

安全性主要通过评估不良事件和调查员对皮肤耐受性(红斑、脱屑、干燥、烧灼/刺痛以及刺激/过敏性接触性皮炎)的综述来评估。使用以下量表对皮肤耐受性的体征和症状进行分级：0，无；1，轻微；2，中度；3，强烈。每次访问时评估皮肤耐受性。

在第一次给药之前和之后12小时以及第8、15和21天给药前，在基线上进行全血细胞计数(CBC)、化学分析和尿液分析。评估以下内容：

CBC：白细胞(WBC)计数(自动区分绝对中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)、红细胞(RBC)计数、血红蛋白、血细胞比容、平均红细胞容积(MCV)、平均红细胞血红蛋白(MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)和血小板计数

化学分析：葡萄糖、白蛋白、总蛋白、钙、钠、钾、氯化物、CO₂(碳酸氢盐)、尿素、肌酐、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸胺转移酶(AST)和总胆红素

尿液分析：颜色，净度，比重，pH，蛋白质，葡萄糖，使用纸条分析获得的白细胞酯酶。如果结果异常，将样品送至中心实验室进行全尿分析，包括对红细胞、白细胞、鳞状上皮细胞和培养物进行显微镜分析。

在研究第1天和第21天的应用后12和24小时，使用尿液药物筛选试剂盒测量尿液药物测试，包括测试THC的存在。

药代动力学

在第一天在给药前(给药前15分钟内)和初次单次给药之后30、60和90分钟和2、2.5、3、4、6、8和12小时以及24小时之后获取用于PK评估的血样。对于接受BID给药的参与者，还在第1天的第二次剂量之后30、60和90分钟和2、2.5、3、4、6和8小时获得样品。

在多次给药(14-天)阶段中，在第15日早晨，应用之前获得低谷水平。在第21日，在给药前(给药前15分钟内)和早晨给药之后30、60和90分钟和2、2.5、3、4、6、8和12小时、24小时和48小时之后获取用于PK评估的血样。对于接受BID给药的参与者，还在第21天的傍晚给药之后30、60和90分钟和2、2.5、3、4、6和8小时获得样品。

统计方法：

所有统计学处理均使用

9.4进行。

BTX 1503溶液的PK参数用PK软件PhoenixTM

Version 7.0计算，并在第1天和第21天使用非模型相关性方法分析(Cmax，tmax，AUC0-t，t1/2，和AUC0-∞)。总结第15日的低谷水平。

人口统计学按年龄、性别、种族、人种、身高和体重进行总结。对于连续变量，给出了平均值、标准偏差(SD)、中位值和范围。分类变量按比例汇总。

药物水平：

通过标称时间点总结了研究药物的血液水平。给出了平均值、SD、中位值和范围。

样品大小：

选定样本的大小基于具有适合于观察安全性信号和评估PK的灵敏度。接受活性BTX 1503的20名参与者(每组5名)被认为足以检测是否存在任何皮肤或全身安全性或耐受性问题。

人口统计学和基线特性：

参与者的年龄范围是19-57岁，平均(标准偏差[SD])年龄为35.1(12.27)岁。参与者的性别大致平衡(55.0％男性和45.0％女性)，并且是非西班牙裔或拉丁裔(95.0％)以及白裔(90.0％)为主。组1和组3的性别平衡。组2主要为女性(80％)，并且组4全为男性。

参与者施用了相似平均次数的研究药物应用，QD组15次(组1和组3)，BID组约30次(组2和组4)。仅有组4的一名参与者在第18天错过了给药(早晨和傍晚)。所有其他参与者都接受了他们所有的预定给药。

安全性结果：

在不良事件中，最常报告的是面部干燥。要重点注意的是在研究期间禁用面部保湿霜。

在安全性实验室评估(CBC、化学分析和尿液分析)或生命体征(血压、体温和脉搏)中观察到的基线没有临床相关变化。还使用尿液药物测试对参与者进行THC的存在测试。没有观察到THC。

药代动力学：

单次给药和以QD或BID给药BTX 15035％溶液14天，之后的CBD的药代动力学证明了全身吸收低且为剂量依赖性，但不是与剂量成正比。初始给药后2至3小时首次观察到CBD水平。在QD给药后18小时(组1)和10小时(组3)达到T_max，并且对于BID给药在19-20小时(在施用首次给药后)达到T_max。通过研究第8天(初始单次给药后7天)，组3和组4中的所有参与者的CBD水平低于定量限(BLOQ；＜0.2ng/mL)。截止到第21天，CBD水平看上去处于稳定状态。多次给药期结束时的最大平均AUC(0-48)和C_max分别为63.87(±30.483)h*ng/mL和2.17(±1.209)ng/mL。AUC(0-24)的累积比率对于所有组都是一致的，即从1.92到2.74，这表明累积有限。

表5.临床研究第BTX.2017.001号的平均药代动力学值

AR＝累积比(第21天/第1天)

未收集组1的第15天低谷水平

第1天t_1/2不能计算

单次给药BTX 15035％(w/w)之后的PK显示，增加的给药(体积和/或频率)导致BTX1503的血浆水平增加。在初始给药之后2至3小时首次观察到CBD水平。在第一次给药(QD或BID)后，AUC_(0-24)从组1中的7.13h*ng/mL增加至组4中的11.69h*ng/mL。在第一次给药(QD或BID)后，平均最大血浆浓度(C_max)从组1中的0.35ng/mL增加至组4的0.89ng/mL。对于QD给药，18小时(组1)和10小时(组2)达到T_max，对于BID给药，在19至20小时(在施用首次给药后)达到T_max。截止到研究第8天(最初的单次给药之后7天)，组3和4中的所有参与者的CBD水平低于定量限(BLOQ；＜0.2ng/mL)。对于组1和组2，没有捕获第8天水平。从组1到组4，AUC和C_max的增加不与剂量成正比增加，表明皮肤中的储库效应(depot effect)。单次给药后无法计算半衰期(t_1/2)。

在研究的多次给药阶段期间，第15天的平均低谷水平未显示明显的剂量效应。对于组1，未获得第15天血浆水平。组2的平均CBD低谷水平为0.781ng/mL，组3为0.525ng/mL，组4为2.11ng/mL。第4组中有一个离群值显著偏离平均水平(5.99ng/mL)。在没有该参与者的情况下，第15天组4的平均波谷水平为1.16ng/mL。

截止到第21天，CBD水平看上去处于稳定状态，因为BID组(组2和组4)中的第二次每日给药没有显著提高CBD水平。此外，第21天的平均给药前水平(每组分别为0.545、0.770、0.715和1.553ng/mL)未高于第15天的低谷水平(即，在第7次给药和第14次给药之间，低谷水平没有差异)。最高平均AUC_(0-48)为63.87h*ng/mL，最大平均C_max为2.17ng/mL，二者均出现在最高剂量组(组4)中。AUC_(0-24)的累积比(AR；第21天/第1天)对于所有组是是一致的，均为1.92到2.74，表明存在有限的累积。最后一次给药后的24至48小时内CBD血浆水平急剧下降，但未恢复至零。第21天给药后的t_1/2变化极大，范围为从组2中的22.76(±8.669)小时至组1中的66.79(±67.914)小时。

在图1中显示了第1天的每组的线性标度上显示的平均CBD血浆浓度，在图2中显示了第21天的每组的线性标度上显示的平均CBD血浆浓度。

在以BTX 15035％溶液单次给药后和在以QD或BID给药14天后，CBD的PK证明全身吸收低且为剂量依赖性的，但不与剂量成正比。首次给药后2至3小时首次观察到CBD水平。在QD给药后18小时(组1)和10小时(组3)达到T_max，对于BID给药在19-20小时(施用第一次给药后)达到。截止到研究第8天(最初的第一次给药之后7天)，对于组3和组4中的所有参与者，CBD的水平低于定量限(BLOQ；＜0.2ng/mL)。截止到第21天，CBD水平看上去处于稳定状态。多次给药阶段结束时的平均最大AUC_(0-48)和C_max分别为63.87(±30.483)h*ng/mL和2.17(±1.209)ng/mL。所有组的累积比(对于AUC_(0-24)))都是一致的，均为1.92到2.74，这表明存在有限的累积。

总结：

总共20名参与者在澳大利亚的单个场所接受研究药物(每组5名)。四组中每组的5名参与者均完成了他们的单次给药和多次给药(14天)研究阶段。

该研究表明，每天局部用高达3mL BID的BTX 15035％溶液(每天225mgCBD)进行局部治疗是安全且耐受良好的。没有参与者中止研究。没有SAE报告。没有AE导致研究药物给药的中止或修改。20名参与者中的18名报告了42例AE，并且除了1例(重度不相关的血管迷走神经反应)之外，所有AE均报告为轻度。所报告的AE看上去与剂量无关。

面部干燥是最常报告的与治疗相关的AE。所报告的至少可能相关的其他AE包括面部瘙痒、红斑、恶心、刺痛和眼睛刺痛。

皮肤耐受性评估显示，在最终评价时有1例轻微(“1”)红斑的报告，在第1天有1例轻微(“1”)灼烧/刺痛的报告，并且在两名参与者中观察到7例轻微(“1”)干燥的报告。皮肤耐受性看上去与剂量无关。

在安全性实验室评估(CBC、化学分析和尿液分析)或生命体征(血压、体温和脉搏)中没有观察到相对于基线的临床相关变化。尿液药物测试中未观察到THC。

在以BTX 15035％溶液单次给药后和以QD或BID给药14天后的CBD的药代动力学证明全身吸收低且为剂量依赖性，但不与剂量成正比。在给药14天时观察到稳态水平，并且存在有限的累积。

在这一20名健康志愿者的研究中，用4个递增剂量的局部应用的BTX15035％(w/w)进行治疗，结果显示在每天高达225mg的剂量下是安全且耐受良好的。在任何组中均未报告危急或严重的AE，并且没有参与者因AE退出研究。面部干燥是最常报告的与治疗相关的TEAE。每日皮肤耐受性评估显示BTX 1503耐受良好，面部干燥罕有报道，只有一例轻度红斑。

PK证明，在局部施用后全身性观察到低浓度的CBD。在给药28天后，全身的CBD水平处于稳态水平，并且直到最终应用后48小时一直观察到这种情况。

实施例7

进行开放标签1b阶段研究以评价BTX 1503溶液在寻常痤疮患者中的安全性和耐受性。本研究的目的是确定BTX 15035％溶液在面部寻常痤疮患者中的安全性、耐受性和药理学作用。

安全性是主要的结果测量指标。所评估的安全性结果测量指标为：

·不良事件(AE)，从知情同意时到研究结束时监控。

·皮肤耐受性(红斑、脱屑、干燥、灼热/刺痛和刺激/过敏性接触性皮炎)在基线、第14天、第28天和第35天收集，并使用以下量表分级：0，无；1，轻微；2，中度；3，重度。

·生命体征(体温、血压和脉搏)，在基线、第14天、第28天和第35天获得。

·全血细胞计数(CBC)、化学分析和尿液分析在基线和第28天获得。

·检测四氢***酚(THC)水平的尿液药物测试在第1天、第28天和第35天访问时进行以评价THC水平。

测量研究药物的血液水平。

药物学评估由治疗皮肤科医师通过在基线、第28天和第35天收集病变计数和调查员全面评估(IGA)评分来评估。在基线、第28天和第35天获得照片。一组独立的皮肤科医生审查用于IGA评分的照片。在第28天，患者报告结果(PRO，patient reported outcome)工具评估参与者对其痤疮相对于基线的变化的感知。

方法

参与者开始筛选以确定参与研究的资格。在筛选访问时，获得知情同意书、病史、人口统计学、生命体征、身高和体重。进行尿液药物筛选(UDS)。此外，进行面部病变计数和IGA以评估参与者的资格。

如果参与者被认为是合格的，则可以登记接收他们并开始基线评估(在筛选访问之后的14天内)。安全性评估(CBC、化学分析、尿液分析和生命体征)在基线访问时(第1天)获得。如果筛查和基线访问不是在同一天进行，重复面部病变计数、面部痤疮的调查员全面评估(IGA)以及UDS。获得面部的基线照片和用于基线研究药物血浆水平的血液样品。临床场所工作人员应用第一次给药的研究药物，并且在第1天应用后在诊所中观察参与者一小时。皮肤耐受性评估在第一次施用后一小时进行。参与者获得两周的研究药物，并被指导如何正确应用，每天两次覆盖他们的整个面部。

在第7天，向每个参与者打电话，以确保他们按照说明继续给药。

参与者在第14天返回诊所进行生命体征、皮肤耐受性评估和用于研究药物血浆水平的抽血。

还询问参与者的AE以及并用药物的变化。归还日记和研究药物并审查是否合规。此外，参与者在临床场所访问期间应用其早晨剂量的研究药物以确认应用手法正确。将另外14天的研究药物与日记一起分发以用于研究药物治疗的最后两周。

参与者在第28天返回诊所进行安全性评估；生命体征、AE、CBC血液样本、化学分析和药物水平以及用于尿液分析的尿液样本。皮肤耐受性评估也在第28天获得。

在临床场所收集病变计数以及参与者面部的照片。炎性和非炎性病变计数分开进行。IGA由每个场所的研究调查员进行。每个参与者在整个研究期间由同一调查员完成IGA。IGA也会由中央小组通过审查照片进行评估。

人口统计学根据年龄、性别、种族、人种、身高和体重进行总结。分别针对调查员和中央小组(仅IGA)就病变计数(炎性和非炎性，单独和组合)和IGA相对于基线的变化准备汇总统计数据。对于连续变量，显示平均值、标准偏差(SD)、中位值和范围以及95％置信区间(CI)。分类变量按比例与95％CI一起进行汇总。

针对调查员和中央小组(仅IGA)就病变损伤计数(炎性和非炎性，单独和组合)和IGA相对于基线的变化准备汇总统计。

提供病变计数和病变计数的变化。进行以下探索性分析：

·第28天和第35天炎性病变计数的绝对值和相对于基线的百分比变化

·第28天和第35天非炎性病变计数的绝对值和相对于基线的百分比变化

·第28天和第35天总病变计数的绝对值和相对于基线的百分比变化

·IGA分数为“清除”或“几乎清除”且在第28天和第35天至少减少2级的参与者的比例

参与者对他们的痤疮截止至第28天相对于基线的变化进行评估(使用PRO评估)，并且通过报告每个类别的受试者的比例对该评估进行汇总(很好、稍好、相同、稍差、很差)。

参与者在其最后一次给药后一周返回诊所进行最后一次抽血以用于CBC、化学分析和研究药物水平、尿液分析、皮肤耐受性评估和AE。尿液药物测试在第28天访问时进行。进行面部痤疮的面部病变计数和IGA。获得面部照片。

在整个研究中监测不良事件和并用药物。有关完整的评估表，请参阅表2。

在所采用的1b期研究中，患有中度至重度痤疮的患者连续28天接受与上述相同的剂量。该剂量水平远低于本实验室先前在小型猪中进行的28天研究测试的并显示出良好耐受性的剂量水平。具体而言，BTX 15035％(w/w)在小型猪皮肤上的皮肤耐受性NOAEL为3.0mg/cm²/天(150mg/kg/天)，是1b期研究中采用的日剂量的～7.5倍。此外，根据28天小型猪研究中观察到的平均C_max与1a期研究中3mL BID组中的平均C_max之比，在小型猪中存在＞300倍的CBD水平，而没有观察到的影响。

因此，用于1b期研究的剂量水平低于或等同于先前在BTX 15035％溶液的非临床和临床研究中被证实均显示良好耐受的剂量水平。

在本研究中，每毫升BTX 15035％溶液含有37.5mg的CBD。参与者每天两次施用3mLBTX 15035％溶液，每天向面部最多施用225mg CBD。参与者接受27天、每天两次的研究药物应用，并在第28天早晨最后一次应用，总共55剂。

统计方法

除非另外说明，所有统计学处理使用

进行。

安全性分析：接受至少一个确定剂量的研究药物并且有至少一次基线后评估的所有参与者被包含在安全性分析中。

使用WHO药物字典并用药物映射到ATC 2级。汇总报告每种药物的参与者的数量和百分比。列出每位参与者服用的药物。

对于每次访问，总结每个参数(红斑、结垢、干燥、灼烧/刺痛和刺激/过敏性接触性皮炎)的皮肤耐受性评分。此外，总结每次访问的平均得分相对于基线的变化。

药物水平：

研究药物的血液水平通过时间点汇总。显示平均值、SD、中位值和范围。

样品大小：

所选择的样本大小基于具有适当的灵敏度以观察患有寻常痤疮的参与者的安全性信号。接受有效的BTX 15035％溶液的16名参与者足以检测是否存在任何皮肤或系统安全性或耐受性问题。

这是多中心、随机、双盲、载体对照、平行组、剂量发现性研究。

实施例8

进行随机、双盲、载体对照的2期研究以评价BTX 1503在寻常痤疮患者中的安全性和效力。本研究的目的是测定在面部患有中度或重度寻常痤疮的受试者中，相比于载体BID或QD，用BTX 1503 5.0％以一天两次(BID)或一天一次(QD)或者用BTX 1503 2.5％以QD治疗84天的安全性和效力。

这是多中心、随机、双盲、载体对照、平行组、剂量发现的研究。

结果测量指标：

效力结果测量指标是：

·基线、第28天、第56天、第84天以及两周随访时的炎性和非炎性病变计数，

·基线、第28天、第56天、第84天以及两周随访时的调查员全面评估(IGA)分数，

·基线和第84天时的痤疮-QoL，和

·第84天，通过患者报告结果(PRO)工具评估受试者对其痤疮相对于基线变化的感知。

所评估的安全性结果测量是：

·从知情同意时到研究结束时监测的不良事件(AE)。

·基线、第28天、第56天、第84天和两周随访时收集的皮肤耐受性(红斑、脱屑、干燥、灼热/刺痛和刺激/过敏性接触性皮炎)，并使用以下等级评分：0，无；1，轻微；2，中度；3，重度。

·在基线和第84天时进行的全血细胞计数(CBC)、化学分析和尿液分析。

样品大小

受试者随机分组为2∶2∶2∶1∶1(BTX 1503 5％BID：BTX 1503 5％QD：BTX 15032.5％QD：载体BID：载体QD)，每个BTX 1503组中有90名受试者，每个载体组有45名受试者，总共360名受试者。

合格性标准：

为了入选研究，患有寻常痤疮的受试者必须符合以下入选标准：

·每种性别的年龄需在12-45岁(含)之间。

·一般健康良好，没有临床上显著的血液、心脏、呼吸、肾脏、内分泌、胃肠道、精神、肝脏或恶性疾病，由调查员确定。

·面部寻常痤疮定义为：

a.面部有20-50(含)处炎性病变

b.面部有20-100(含)处非炎性病变

c.面部上的痤疮严重程度经评估为3或4(中度或重度)的调查员全面评估(IGA)分数。

·≤3处结节性/囊性痤疮病变(直径＞5mm)

方法

如果受试者被认为是合格的，则可以登记接收他们并开始基线评估(在筛选访问后14天内)。安全性评估(CBC、化学分析和尿液分析)在基线访问日(第1天)获得。如果筛查和基线访问不是在同一天进行，则重复进行面部病变计数、面部痤疮的IGA和UDS。获得面部(选定部位)的基线照片。给予Acne-QoL。临床场所工作人员进行研究药物的第一次给药。皮肤耐受性评估在第一次应用后10分钟进行。受试者被给予28天的研究药物，并指示如何正确的应用以覆盖他们的整个面部。

受试者在第28天返回诊所进行皮肤耐受性评估、病变计数和IGA。还询问受试者的AE以及并用药物的变化。归还日记和研究药物并审查是否合规。此外，受试者在访问临床场所期间应用其早晨剂量的研究药物以确认应用手法正确。将另外28天的研究药物与日记一起分发以用于接下来的28天研究药物治疗。

受试者在第56天返回诊所进行皮肤耐受性评估、病变计数和IGA。还询问受试者的AE以及并用药物的变化。归还日记和研究药物并审查是否合规。此外，受试者在访问临床场所期间应用其早晨剂量的研究药物以确认应用手法正确。将另外28天的研究药物与日记一起分发以用于接下来的28天研究药物治疗。

受试者在第84天返回诊所进行安全性实验室检验(CBC、化学分析和尿液分析)。皮肤耐受性评估和AE也在第84天访问时获得，同时记录并用药物。进行面部痤疮的面部病变计数和IGA。获得脸部选定部位的照片。Acne-QoL与PRO工具一起使用，评估受试者对其痤疮相对于基线变化的感知。

受试者在其最后一次给药剂量后两周返回诊所进行随访。如果在第84天观察到任何异常的实验室检查结果，收集用于CBC和化学分析的抽血和用于尿液分析的尿液。在为期两周的随访中也获得皮肤耐受性评估和AE，同时记录并用药物。进行面部痤疮的面部计数和IGA。

在整个研究过程中监测不良事件和并用药物。

统计方法

使用

9.3或更高版本进行所有统计处理。人口统计数据根据年龄、性别、人种、种族、身高和体重进行总结。提供病变计数(炎性和非炎性，单独和组合)和IGA相对于基线的变化的汇总统计数据。对于连续变量，显示平均值、标准偏差(SD)、中位值和范围以及95％置信区间(CI)。分类变量按比例与95％CI一起进行汇总。

分析组：

该研究使用3个分析集来评价：意向治疗(ITT)，符合方案集(PP)，和安全性。从ITT分析集提取效力结论。PP分析集用于支持ITT分析中的效力发现结果。从安全性分析集提取安全性结论。

ITT分析集包括被随机化并且被提供以研究药物的所有受试者，其是基于随机研究组，而不考虑其所接受的研究药物。安全性分析集包括被随机化的、接受至少1次确定剂量的研究药物并且具有至少1次基线后评估的所有受试者。安全性分析集根据所接受的研究药物进行评估，无论受试者被随机分配到哪一组。PP分析集包括ITT分析集中完成第84天评估而没有显著研究方案违规的所有受试者。

被记录为缺乏治疗效果或由于研究者认为具有与研究药物相关的AE而中止研究的受试者被包括在PP分析集中。确定用于识别PP分析集的具体标准，随后解除不知情情况。

载体QD和载体BID组结合用于分析。

效力分析：

使用ITT(主要)和PP(支持性)分析集进行效力分析。效力变量包括在筛选/基线和所有后续研究访问时收集的IGA和病变计数(炎性和非炎性)。在研究的第28、56和84天以及两周随访时，计算每个受试者相对于基线的病变计数的绝对变化和百分比变化。在研究第28、56和84天以及2周随访中，IGA被分为“成功”和“失败”，如果各次访问中的IGA为清除(“0”)或几乎清除(“1”)并且比基线分数低至少2个等级，则该次访问的受试者被认为是“成功”的。效力变量还包括Acne-QoL，其根据作者评分系统(Martin 2001)进行评分，并且使用类别比例进行受试者的改进评估(PRO)。

通过使用ITT和PP两套分析集的研究组针对以下参数提供描述性统计数据(包括平均值、中位值、标准偏差[SD]、最小值和最大值)：

·在基线和在研究第28、56、84天和两周随访时的炎性和非炎性病变计数。

·在研究第28、56、84天和两周随访时，炎性和非炎性病变计数相对于基线的绝对变化和百分比变化。

·在研究第28、56、84天和两周随访时二分IGA的频率和百分比分布。

主要终点：

研究的主要效力终点是：

·炎性病变计数从基线到第84天的绝对变化。

次要终点：

研究的次要终点是：

·非炎性病变计数从基线到第84天的绝对变化，和

·在第84天IGA评分为“清除”或“几乎清除”并且IGA评分相对于基线至少降低2级的受试者比例，

·第84天的炎性病变相对于基线的变化百分比，

·第84天的非炎性病变计数相对于基线的百分比变化，第84天(PRO)。

·随访时炎性和非炎性病变计数相对于基线的绝对变化和百分比变化。

·IGA评分为“清除”或“几乎清除”且在随访时IGA评分相对于基线至少降低2级的受试者比例。

该2期研究被设计为用于鉴定对两种不同浓度和给药频率的BTX1503的反应。应用于结果的统计测试用于确定用于3期研究的剂量和样品大小。不会对1型错误进行任何调整。

测试损伤计数相对于基线的绝对变化的主要和次要终点的优越性该测试基于与支持分析所需的统计假设一致的参数或非参数方法。具体而言，优越性测试基于具有治疗因素的ANCOVA和各自的基线病变计数作为协变量，或基于提交给具有治疗和分析中心因素的ANCOVA的排名数据以及各自的基线病变计数作为协变量。如果治疗-分析中心相互作用效应在α(an alpha)小于0.10时显著，则效果被包括在模型中；否则将其删除。

将偏度检验法应用于由ANCOVA产生的残差。偏度检验法的双侧p值显著为0.01导致使用非参数方法。如果指示为参数分析，则参数分析的结果被视为主要分析。如果指示为非参数分析，炎性病变计数的绝对或百分比变化在提交给ANCOVA之前进行秩转换。然后将秩转换分析的结果视为主要分析；也提供非特定变换分析的结果。

二分法IGA的分析基于第84天的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)测试。对治疗组与载体对比以进行成对测试。病变计数和IGA分析采用先前描述的用于探索性终点的方法。探索性终点是：

·第84天时病变总数相对于基线的变化，

·第84天时病变总数相对于基线的变化百分比，

·第84天时，Acne-QoL相对于基线的变化，和

·受试者对他们的痤疮相对于基线的变化的评估。

子集分析

对主要效力终点进行子集分析。使用描述性统计来总结这些分析。所评估的ITT分析集中的特定子集包括：基线IGA、性别、年龄、种族和人种。另外，评估小于中位年龄以及大于或等于中位年龄的组的效力变量。

安全分析：

接受至少一次确定剂量的研究药物并且具有至少一次基线后评估的所有受试者被包括在安全性分析中。

使用WHO药物词典并用药物映射到ATC 2级。汇总报告每种药物的受试者的数量和百分比。列出每位受试者服用的药物。

对于每次访问，总结每个参数(红斑、脱屑、干燥、灼烧/刺痛和刺激/过敏性接触性皮炎)的皮肤耐受性评分。此外，每次访问都汇总平均得分相对于基线的变化。

实施例9

***二酚制剂的皮肤渗透和递送测量的研究。该研究的主要目的是使用Franz扩散池系统确定***二酚(“活性物”)进入和通过尸体皮肤的体外皮肤渗透的速率和程度。在应用制剂后48小时内测量通量。

表6：制剂

制剂
	A：2.5wt％***二酚
B：5.0wt％***二酚
	C：2.5wt％***二酚
D：5.0wt％***二酚

完整的人尸体皮肤购自纽约消防员皮肤银行(New York Firefighter′sSkinBank，“NYFFSB”，NY，NY)。通过组织库将皮肤加工为约250μm的厚度并在干冰上冷冻运输。在收到供体皮肤后，将皮肤块储存在-20℃直至使用。在使用之前，将皮肤块从冰箱中取出并使其在环境温度下完全解冻。

以下设备在研究过程中使用：

·扩散池。具有3.3ml接受体积和0.55cm²接受液暴露表面积的24个扩散池。

·搅拌干式块加热器。使用Reacti-Therm#18823搅拌干式块加热器将接受液维持在32±0.5℃，并在整个研究中持续搅拌。

·使用Agilent 1260HPLC装置和G16120MS检测器进行分析，ID#：TM-EQ-069。

·用PerkinElmer MicroBeta TriLux 1450液体闪烁计数器(“LSC”)分析氚化水信号。ID#：TM-EQ-047。

以下材料和试剂用于该研究。

表7：研究中所用的材料和试剂

液相色谱质谱(“LC/MS”)分析方法用于检测***二酚(“CBD”)。

流动相制备

流动相A：通过首先将1.0ml甲酸(Sigma Aldrich：56302)转移到2L培养基瓶中来制备流动相A。然后量取1L HPLC级水(Millipore：WX0008-1)装在容量瓶中，并将内容物转移到2L培养基瓶中。最后，称量630.6mg甲酸铵，并将其也转移到所述培养基瓶中。然后摇动培养基瓶中的混合物直至内容物完全溶解。在分析过程中，流动相A可存储一周以内。

流动相B：通过将1.0ml甲酸(Sigma Aldrich：56302)转移到2L培养基瓶中来制备流动相B。然后量取1L HPLC级甲醇(Millipore：AX-0145P)并装在容量瓶中，并将内容物转移到2L培养基瓶中。最后，称量630.6mg甲酸铵，并将其也转移到培养基瓶中。摇动培养基瓶中的混合物直至内容物充分混合。在分析过程中，流动相B储存一周以内。

储备溶液和校准标准品的制备

为CBD制备单独的校准标准品。为了制备CBD“储备溶液”，首先用分析天平称重4mgCBD并装在玻璃小瓶中。然后将小瓶在天平上去皮，用移液器将4ml二甲亚砜(“DMSO”)移入玻璃小瓶中。重新称量小瓶。然后将小瓶从分析天平中取出并盖上盖子。将加盖小瓶涡旋并使用超声波浴进行超声处理直至CBD完全溶解。

使用上述程序制备1mg/ml的CBD储备液。通过连续稀释制备进一步的校准标准品。在每次连续稀释中，用1200μl DMSO稀释300μl前述校准标准品。制备了八个校准标准品。每种校准标准品中的CBD浓度显示在下表8中。

表8：校准标准品和相应的CBD浓度。

活性物	CBD
		校准标准品	浓度(μg/ml)
储备溶液	1000μg/ml储备溶液
		Cal 2	200μg/ml
Cal 3	40μg/ml
		Cal 4	8μg/ml
Cal 5	1.6μg/ml
		Cal 6	0.32μg/ml
Cal 7	0.064μg/ml
		Cal 8	0.0128μg/ml

首先制备CBD储备溶液。然后通过用DMSO连续五倍稀释制备单独的校准标准品。标准品Cal3-Cal8用于校准曲线。

样品溶液的制备

在渗透研究期间收集研究样品。在分析之前没有对样品进行进一步的准备。

色谱参数。

在下表9中提供了对方法细节的概括。

表9：CBD检测的色谱参数。

计算

在LC/MS测试完成后，使用Chemstation软件分析样品。记录CBD峰的AUC，并使用由校准标准品的AUC值和已知浓度值产生的校准曲线将其转换为μg/ml值。将这些μg/ml值导入到研究结果Excel工作簿中。然后将这些浓度乘以接受体积(3.3mL)并除以暴露于接受液的皮肤表面积(0.55cm²)，得到以μg/cm²计的最终累积量。对于大于4小时的接受液时间点，针对被移除的样品等份试样体积校正该μg/cm²值，以补偿通过用新鲜缓冲溶液替换样品体积引起的稀释。例如，对于10小时时的第二个时间点，稀释因子(300μl等份试样/3.3ml接受体积或1/11)乘以4小时时间点计算的μg/cm²值，其结果随后与使用10hr AUC值计算的μg/cm²浓度相加。方程1概述了稀释效应的校正值。

方程#1A(稀释校正)：

接受液

接受液(“Receptor Fluid”)由含有0.01wt％NaN₃(作为防腐剂添加)的磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)(来自Quality Biologicals)、4wt％羟基丙基-β-环糊精(添加用于增加活性物的溶解度)和1wt％Brjj O20组成。PBS以10X浓度供应，并在研究之前通过以在体积上9∶1的水∶浓缩PBS比添加水来稀释到1X浓度。CBD在接受液中的溶解度先前经测量为～＞50μg/ml，并且确定其在整个实验中足以保持抗漏槽状态(sink condition)。

在混合接受液后，根据Tioga的标准操作程序(“SOP”)SOP Lab.007.1‘Degassingof receptor fluid for diffusion studies’进行接受液的脱气。接受液通过ZapCap CR0.2μm膜真空过滤；如此过滤的接受液在真空下再搅拌20分钟。

皮肤制备

在组装扩散池之前，如下准备来自NYFFSB的人尸体皮肤。

·从冰箱中取出尸体皮肤块并在生物安全罩中解冻30分钟。在打开包装之前，目测检查以确认皮肤块已彻底解冻。

·将尸体皮肤块从包装中取出并置于蒸馏水浴中30秒以从皮肤上洗掉任何冷冻保护剂。然后将皮肤从水浴中取出并置于生物安全罩中。用KimWipe将皮肤的外表面拍干，喷洒新鲜的PBS，然后再次拍干。

组装Franz型扩散池

使用根据Tioga规格定制的具有3.3ml接受体积和0.55cm²扩散面积的玻璃FDC。一旦皮肤被解冻和清洗，如下制备FDC：

·使用移液管使接受孔充满经脱气的接受液。

·将6mm×3mm直径的Teflon涂覆的磁力搅拌棒引入每个接受孔中。

·检查已解冻和清洗的尸体皮肤块，并且仅使用厚度均匀且没有可见表面损伤的区域。

·使用皮肤剪将皮肤块切成约2cm×2cm的正方形。根据皮肤块的形状和尺寸根据需要调整方形尺寸，但在所有FDC中选择尺寸大致均匀。

·皮肤块放置在每个倒置的供体隔室的中心，角质层(“SC”)侧接触供体隔室。

·然后将供体和受体孔隔室对齐并用夹钳夹在一起，确保皮肤块在供体孔和受体孔之间的中心。

·根据需要添加额外的接受液。如果有的话，通过倾斜FDC组件来移除接收孔中的气泡，使得空气沿着样品端口逸出。用约3.3ml接受液填充受体孔。

·将组装的FDC置于搅拌干式块加热器中，将其预热至32℃。通过磁力搅拌棒连续搅拌接受液。

·20分钟后，检查每个FDC中的皮肤表面。如果皮肤看起来潮湿或出现出汗迹象，则丢弃该池。

·从所述皮肤块组装了大约24个FDC。

膜完整性检查

一旦组装了FDC，在应用测试制品之前通过根据Tioga SOP Lab.011.1的氚化水透皮通量测量来测试皮肤块的屏障完整性，如下所述：

·向10ml去离子(“DI”)水中加入25μl的1mCi/ml水(所得样品称为“氚化水”)。

·将150μl氚化水等份试样引入每个FDC供体孔中。

·10分钟后，使用移液管从每个FDC供体孔中除去氚化水，并使用KimWipe将皮肤表面轻拍干燥。

·从每个供体孔中取出氚化水后，将每个FDC的受体孔再搅拌1小时。

·搅拌1小时后，从每个FDC受体孔中提取300μl等份试样并置于微量滴定板的孔中。

·然后将600μL闪烁混合物(Ultima Gold，来自Perkin Elmer)加入微量滴定板中的每个样品等份试样中。

·使用液体闪烁计数器(“LSC”-PerkinElmer MicroBeta TriLux 1450)测量每个样品等份试样的氚(3H)含量。

·LSC分析完成后，分析结果。任何显示异常高水通量的FDC都被丢弃。

·根据测量的氚化水通量值的大小对剩余的FDC进行排序。然后将测试物品分配给FDC批次，使得每个测试物品的重复样品各自施加到具有几乎相等的平均氚化水通量值的皮肤块上。皮肤块的等级划分分别针对每种基质进行。

·从每个FDC中取出整个体积的接受液，并用新鲜的接受液替换。

·最终将FDC放入预热的干式块加热器中。

测试制品应用程序

在膜完整性测试完成并且对池进行适当分选后，测试制品的样品随后被应用于皮肤角质层。本研究使用一次性给药方案。在实验期间，供体池未被加盖。每个池中应用的活性剂的剂量和相应的制剂显示在下表10中。

表10：所应用的测试制品的每个池的CBD剂量。

所述剂量是假设制剂的比重为0.75，还假设使用玻璃棒将制剂在整块皮肤上展开之后，所应用的5μl制剂100％留在皮肤上。

还设置了“空白”无给药的FDC池以测试背景信号噪音。对于CBD，从这些“空白”池测量的背景噪音的AUC可忽略不计。

接受液的采样

使用带刻度的Hamilton型注射器针头，在4、10、24和48小时时分别从每个FDC的取样口抽取300μl等份试样。将新鲜接受液添加到每个受体孔中以替换抽取的液体体积。将每个提取的等份试样引入到96孔微量滴定板的孔中。

在LC/MS分析之前，将样品在冰箱中于4-8℃储存。在收集后5天内分析样品。

皮肤提取

在48小时，将200ul 50体积％/50体积％水/乙醇等份试样分配到每个FDC的供体隔室中。将该“清洗溶液”静置5分钟，然后将其除去。然后将皮肤轻拍干燥并用透明胶带进行胶带剥离三次，每次胶带剥离包括用轻微的压力将一块透明胶带施加到皮肤上并剥离胶带，从而系统地除去角质层的最上层。丢弃胶带。

胶带剥离完成后，通过使用一对刮刀将剩余的皮肤分成表皮和真皮隔室。如果需要，将皮肤置于设定在60℃的热板上1分钟，以帮助促进皮肤的分离。然后将表皮和真皮隔室分别放入玻璃小瓶中，向其中加入3ml DMSO以从组织中提取CBD。然后将皮肤块在40℃温育24小时，同时轻轻搅拌。在24小时温育期后，从提取溶剂中收集样品并通过LC/MS检测进行分析。

样品分析

随后使用上面概述的MS法对从受体孔提取的样品进行分析。检验并报告每种情况中的CBD浓度。

结果

在图3和4中显示了每个时间点的CBD累积剂量。

表11：递送的CBD随时间的总累计剂量(以μg/cm²计)。

在图5和6中显示了每个时间点的CBD递送百分比(考虑了5μl应用剂量和制剂中CBD的配制浓度)。

表12：随时间递送的CBD的递送百分比。

递送百分比是假设比重为0.75以及在用玻璃棒展开制剂之后5μL应用剂量100％留在皮肤上。递送百分比考虑了每个制剂中存在的不同浓度的CBD。

图7中显示了每个时间点之间的CBD通量。

表13：随时间变化的CBD通量(以μg/cm²/hr计)。

表皮和真皮中的CBD累积剂量也被计算为每克组织递送的CBD(μg)。该计算是假设表皮组织为10mg重量，且真皮组织为40mg重量(这些值基于在先前实验中观察到的平均值)。这些值在图8中显示。

表14：在48小时时递送的CBD在皮肤中的总累计剂量(以μg/克组织计)

使用具有不等方差的双尾T检验评估CBD数据集随时间的变化。T检验比较了24小时和48小时的透皮数据集以及表皮和真皮的值。

表15：进行了具有不等方差的双尾T检验，其比较了24小时和48小时的CBD数据集，以及表皮和真皮浓度(所显示的结果为p-值)。

基于T检验分析的结果，观察到A：2.5wt％***二酚和B：5.0wt％***二酚在24小时和48小时时以及在表皮中具有统计学差异，置信度大于95％(p-值分别为0.040、0.021和0.013)。A：2.5wt％***二酚和B：5.0wt％***二酚的真皮值没有统计学差异，p值为0.492。

基于T检验分析的结果，还观察到C：2.5wt％***二酚和D：5.0wt％***二酚在24小时和48小时时和表皮中具有统计学差异，置信度大于90％(p值分别为0.022、0.080和0.035)。C：2.5wt％***二酚和D：5.0wt％***二酚的真皮值没有统计学差异，p值为0.227。

最后，基于T检验分析的结果，A：2.5wt％***二酚和C：2.5wt％***二酚之间没有统计学显著差异或B：5.0wt％***二酚和D：5.0wt％***二酚之间没有统计学显著差异。这些数据表明两种不同的CBD制剂之间的通量参数没有显著差异。

从上述实施例可以看出，根据本发明使用***素(诸如，***二酚)可增加量的***二酚递送到表皮和真皮中并用于治疗和/或改善痤疮的愈合。通常，本发明的治疗使愈合时间缩短。