用于预防或治疗猫的全身性疾病的血管收缩素ii受体拮抗剂
阅读说明：本技术 用于预防或治疗猫的全身性疾病的血管收缩素ii受体拮抗剂 (Angiotensin II receptor antagonists for the prevention or treatment of systemic diseases in cats ) 是由 B·阿尔布雷希特 S·安克 S·克利 S·J·莱纳 M·施塔克 A·M·特拉斯 T·M· 于 2018-07-05 设计创作，主要内容包括：本发明描述一种用于预防或治疗需要此治疗的猫的高血压的方法。该方法包括向该猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦(sartan)),其中该沙坦的治疗有效量以在治疗期内改变的每日剂量施用,在该治疗期期间第一时间段该沙坦的每日剂量为1.0至5.0mg/kg体重,且在该治疗期期间第一时间段之后的第二时间段该沙坦的每日剂量减少。(The present invention describes a method for preventing or treating hypertension in a cat in need of such treatment. The method comprises administering to the cat a therapeutically effective amount of an angiotensin II receptor 1(AT-1) antagonist (sartan), wherein the therapeutically effective amount of the sartan is administered AT a daily dose that varies over a treatment period during which the daily dose of the sartan is between 1.0 and 5.0mg/kg body weight for a first period of time and during which the daily dose of the sartan is reduced for a second period of time after the first period of time.)
技术领域
本发明关于兽医学领域，尤其关于预防或治疗猫的全身性疾病。具体地，本发明关于一种预防或治疗猫的全身性疾病的方法，其中该方法包含向需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素(angiotensin)II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)。
背景技术
肾病发病率在老年猫中较高，而慢性肾衰竭视为最重要的一种。据报导，猫的慢性肾病(CKD)的发病率高达20％，其中53％的猫年龄大于7岁(Lefebre,Toutain 2004,J.Vet.Pharm.Therap.27,265-281；Wolf AM North.Am.Vet.Congress 2006)。患有轻度至中度氮质血症及肾外临床症状(IRIS阶段2及3)的猫存活率在1至3年范围内。早期管理及疗法被认为成功地影响CKD预后(Wolf AM North Am.Vet Congress 2006)。
慢性肾衰竭(CRF)(至少在其最终阶段中，无论潜在病因为何)的特征为肾脏的不可逆结构损伤。由此，首先定位于一部分肾元(例如肾小球、肾小管周围毛细血管、小管或间质组织)的渐进式不可逆损伤归因于其功能互依性最终对其余肾元部分(但起初不受影响)中产生损伤负责。无法形成新肾元代替因疾病不可逆地毁坏的其他肾元。在患有原发性肾脏氮质血症的猫的活检发现研究中，70％中观测到小管间质性肾炎，15％中发生肾小球肾病，11％淋巴瘤且在2％样品中观测到淀粉样变性。通过肾功能降低或存在肾脏损伤认识到CRF(Polzin,Osborne,Ross 2005于Ettinger SJ,Feldman CE(编)Textbook ofVeterinary Internal Medicine,第6版,第2卷.第260章,1756-1785中)。
血管收缩素II在病理生理学中发挥重要作用，尤其作为用于提高人体内血压的最强力药剂。已知，除了其提高血压的作用的外，血管收缩素II亦具有生长促进作用，其造成左心室肥大、血管增厚、动脉粥样硬化、肾衰竭及中风。在小型动物中，经由ACE抑制剂抑制血管收缩素II的作用已显示经由其同时降低血压及控制蛋白尿的能力而展现肾脏保护作用。
当前治疗的目的在于通过维持肾小球灌注改良肾脏功能，尤其肾小球功能而推迟猫的疾病进展。此包括膳食蛋白质限制、改变饮食脂质摄取、限制磷酸盐并用血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂治疗(P.J.Barber(2004)The Kidney于Chandler EA,Gaskell CJ,Gaskell RM(编)Feline Medicine and Therapeutics,第3版,Blackwell Publishing,Oxford,UK中)。
最初在小型动物医学中研发ACE抑制剂，尤其依那普利(enalapril)、贝那普利(benazepril)、咪达普利(imidapril)及雷米普利(ramipril)以控制慢性心脏衰竭(CHF)。根据肾素-血管收缩素-醛固酮系统(RAAS)在慢性心脏衰竭进展及在肾脏损伤进展中的病理生理学作用，此等药剂已展示为适用于在包括猫的小型动物中治疗慢性肾病(CKD)以便推迟疾病进展及降低罹病率及痛苦。关于此方面的有力证据为最近在欧洲有可能批准贝那普利用于治疗猫科动物CRF(Lefebre Toutain,2004J Vet Pharm Therap 27,265-281)。然而，ACE抑制剂的肾功能保护可能由蛋白尿作用而非血压降低介导。因为雷米普利对于血压的影响与安慰剂相当而降低蛋白尿，所以其显示此现象(Remuzzi等人,2006,J ClinInvest 116,(2)288-296)。
自临床视角来看，ACE抑制剂并非阻断RAAS的优选靶标，此由于其缺乏对血管收缩素I及“血管收缩素逸出”现象的特异性，其中替代酶促路径(如组织蛋白酶、胰蛋白酶或心脏凝乳酶)亦可转化血管收缩素I。另外，在ACE抑制剂长期处理期间，ACE活性上调且血管收缩素I水平由于刺激肾素分泌而较高(Burnier及Brunner,2000,The Lancet,355,637-645)。
因此，本发明的一个目标在于提供用于治疗或预防猫的慢性肾病的新治疗途径。
本发明的另一更一般方面在于提供用于治疗或预防猫的全身性疾病的新治疗途径；该等全身性疾病优选为与血管收缩素II相关或与肾素-血管收缩素-醛固酮系统(RAAS)相关的全身性疾病。
本发明的又另一方面在于提供用于治疗或预防猫的高血压的新治疗途径。
附图说明
图1为通过血管收缩素II受体1拮抗剂抑制血压升高的曲线图。
图2为实施例4及5的研究的替米沙坦(telmisartan)组及安慰剂组的基线值的收缩血压改变的曲线图。
图3描绘实施例6的研究设计的概述。
图4为相对于实施例6的研究的替米沙坦组及安慰剂组的基线值的收缩血压改变的盒状图。
图5为相对于在实施例6的研究的第14天及第28天替米沙坦组及安慰剂组的基线值的收缩血压改变的曲线图。
图6A及图6B描绘与本文所描述的方法一起使用的成套试剂盒的药物含有及施用系统的一个实施例实施方式，其中该系统包括活塞及容器以储存药物。
在本发明的实施方式之前，将指出，如本文所使用且在随附申请专利范围中，除非上下文清楚地另外指示，否则单数形式“一(a/an)”及“该”包括复数个指示物。因此，举例而言，提及“制剂”包括复数个此类制剂，提及“载剂”提及本领域技术人员已知的一或多种载剂及其等效物，依此类推。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术及科学术语具有如属于本发明的一般技术者通常理解的相同含义。除非另外指示或本领域技术人员另外已知，否则所有给定范围及值可变化1至5％，因此，术语“约”自实施方式省去。尽管类似或等效于本文所描述的那些方法及材料的任何方法及材料均可用于本发明的实践或测试中，但现描述优选方法、装置及材料。出于描述及公开在公开案中所报导的可结合本发明使用的物质、赋形剂、载剂及方法的目的，本文提及的所有公开案以引用的方式并入本文中。不应将本文中的任何内容解释为承认由于先前发明而无权先于该公开案。
以上技术问题的解决方案通过本发明及申请专利范围中表征的实施方式实现。
根据本发明，本文所描述的方法用于预防或治疗需要此治疗的猫的高血压(亦称为高血液压)，其中该等方法包含向该猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，沙坦的治疗有效量以在治疗期内改变的每日剂量施用。举例而言，在治疗期期间第一时间段沙坦的每日剂量可为1.0至5.0mg/kg体重，其中在治疗期期间第一时间段之后的第二时间段沙坦的每日剂量减少。
具体地，本文公开以下项目：
1.一种血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗需要此类预防或治疗的猫的高血压的方法中，其中该方法包含向该猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其中该沙坦的治疗有效量以在治疗期内改变的每日剂量施用，在治疗期期间第一时间段沙坦的每日剂量为1.0至5.0mg/kg体重，且在治疗期期间第一时间段之后的第二时间段沙坦的每日剂量减少。
2.如项目1的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中高血压与慢性肾病或甲状腺机能亢进相关。
3.如项目1的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中该高血压为特发性高血压。
4.如项目1至3的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中每日剂量基于该猫的收缩血压(SBP)测量值改变。
5.如项目1至4的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中第二时间段沙坦的每日剂量以0.10至0.50mg/kg体重范围内的增量减少。
6.如项目1至5的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中当猫的收缩血压(SBP)测量值相对于第一时间段前猫的基线SBP测量值降低至少10mmHg时，沙坦的每日剂量减少。
7.如项目1至6的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中当猫的SBP测量值相对于第一时间段前测定的猫的基线SBP测量值降低至少20mmHg时，沙坦的每日剂量减少。
8.如项目1至7的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中当猫的SBP测量值相对于第一时间段前测定的猫的基线SBP测量值降低10至150mmHg，10至100mmHg，10至80mmHg，10至50mmHg，10至30mmHg，10至20mmHg，20至150mmHg，20至100mmHg，20至80mmHg，20至50mmHg，或20至30mmHg时，沙坦的每日剂量减少。
9.如项目1至8的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中当猫的收缩血压(SBP)测量值自第一时间段前猫的基线SBP测量值降低至不超过阈值的值时，沙坦的每日剂量减少。
10.如项目1至8的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中当猫的收缩血压(SBP)测量值自第一时间段前猫的基线SBP测量值降低至(于或低于)阈值时，沙坦的每日剂量减少。
11.如项目9或10的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中该阈值不超过160或170mmHg。
12.如项目9或10的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中该阈值为160或170mmHg。
13.如项目1至12的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中在第二时间段之后的第三时间段且基于第二时间段结束时所量测的猫的SBP变化，提高或减少第二时间段沙坦的每日剂量。
14.如项目1至13的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中在治疗期期间第一时间段沙坦的每日剂量为2.0至3.0mg/kg体重，且在第二时间段沙坦的每日剂量为0.125至2.0mg/kg体重。
15.如项目1至14的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中第一时间段为至少14天，或至少28天，或至少120天。
16.如项目1至15的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中每日施用为经口施用。
17.如项目1至16的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中治疗期的至少一部分的治疗有效量的每日施用以单次剂量提供。
18.如项目1至16的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中治疗期的至少一部分的治疗有效量的每日施用以多次剂量提供。
19.如项目1至18的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中该方法排除向年龄小于9个月的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)。
20.如项目1至18的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中向至少9个月大的猫或9个月及更大的猫施用血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)。
21.一种用于预防或治疗需要此治疗的猫的高血压的方法，其中该方法包含向该猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其中沙坦的治疗有效量以在治疗期内改变的每日剂量施用，在治疗期期间第一时间段沙坦的每日剂量为1.0至5.0mg/kg体重，且在治疗期期间第一时间段之后的第二时间段沙坦的每日剂量减少。
22.如项目21的方法，其中该高血压与慢性肾病或甲状腺机能亢进相关。
23.如项目21的方法，其中该高血压为特发性高血压。
24.如项目21至23中任一项的方法，其中该每日剂量基于猫的收缩血压(SBP)测量值改变。
25.如项目21至24中任一项的方法，其中第二时间段沙坦的每日剂量以0.10至0.50mg/kg体重范围内的增量减少。
26.如项目21至25中任一项的方法，其中当猫的收缩血压(SBP)测量值相对于第一时间段前猫的基线SBP测量值降低至少10mmHg时，沙坦的每日剂量减少。
27.如项目26的方法，其中当猫的SBP测量值相对于第一时间段前测定的猫的基线SBP测量值降低至少20mmHg时，沙坦的每日剂量减少。
28.如项目21至25中任一项的方法，其中当猫的收缩血压(SBP)测量值自第一时间段前猫的基线SBP测量值降低至不超过阈值的值时，沙坦的每日剂量减少。
29.如项目28的方法，其中阈值不超过160或170mmHg。
30.如项目21至29中任一项的方法，其中第二时间段沙坦的每日剂量在第二时间段之后的第三时间段提高或减少且基于第二时间段结束时所量测的猫的SBP变化。
31.如项目31至30中任一项的方法，其中在治疗期期间第一时间段沙坦的每日剂量为2.0至3.0mg/kg体重，且在第二时间段沙坦的每日剂量为0.125至2.0mg/kg体重。
32.如项目21至31中任一项的方法，其中该第一时间段为至少14天，或至少28天，或至少120天。
33.如项目21至32中任一项的方法，其中每日施用为经口施用。
34.如项目21至33中任一项的方法，其中治疗期的至少一部分的治疗有效量的每日施用以单次剂量提供。
35.如项目21至33中任一项的方法，其中治疗期的至少一部分的治疗有效量的每日施用以多次剂量提供。
36.如项目21至35中任一项的方法，其中该方法排除向小于9个月大的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)。
37.一种成套试剂盒(kit in parts)，其包含：
容器，其含有医药组合物的液体制剂，包含血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)及一或多种医药学上可接受的稀释剂和/或载剂，该液体制剂内沙坦的量为治疗上有效预防或治疗需要此治疗的猫的高血压的量；及
注射器，其包含可选的具有体积刻度标记的针筒，可选的以0.25mL增量或小于0.25mL增量或以0.10mL增量或小于0.10mL增量压印于其上。
38.如项目37的成套试剂盒，其进一步包含与容器开口端连接的适配器，该适配器包括延伸通过适配器的开口，其中适配器开口尺寸小于容器开口端。
39.如项目37或项目38的成套试剂盒，其中该注射器针筒包括具有几何结构的开口端，所述几何结构与适配器开口的几何结构相对应，以便于针筒开口端***适配器开口中时针筒开口端与适配器之间摩擦配合。
40.如项目21至35中任一项的方法或如项目37至39中任一项的成套试剂盒，其中该猫至少9个月大或为9个月大及更大的猫。
血管收缩素II受体1拮抗剂(沙坦)在猫中用于指示的用途为已知的。血管收缩素II受体1阻断为与如ACE抑制剂已知的血管收缩素转化酶阻断不同的治疗概念。受体阻断在RAAS系统的生理学级联中更具特异性且更完整并进一步处于其下游。本发明基于某些出人意料的发现，亦即，用于预防或治疗猫的高血压的沙坦剂量可在治疗期内，尤其当猫反应测定为此治疗阳性(例如作为此治疗的结果，猫的收缩血压降低且进一步维持在一定水平下或低于该水平，即使沙坦施用剂量减少)时，向下滴定或减少。
在研究中，已发现，猫耐受药效学有效剂量的沙坦。举例而言，在患有蛋白尿肾病变的非糖尿病高血压人类患者的开放标记研究中，比较较低(80mg每日一次)及较高剂量(80mg每日两次)替米沙坦的肾脏结果的作用。结果增强通过每日160mg的较高剂量来实现更有效RAAS抑制的概念。此剂量对应于约2800±2400ng/ml(C最大±SD)的血浆水平，其超过在诸如狗及大鼠的动物的毒性研究中的无作用剂量。(Investigator brochure 1994，档案数据)约2至3mg/kg体重的所得剂量及天数因此预期在猫体内有毒性。试验性毒性研究已出人意料地显示，此类剂量(高达3mg/kg)在猫体内耐受性良好。如本文所使用，术语“mg/kg”指以mg/kg猫体重计的剂量。
另外，已发现，沙坦亦有效地阻断猫体内的血管收缩素II受体1。此研究结果为出人意料的，因为猫体内的绝对生物可用性非常低，且相比于人类，在猫体内的平均滞留时间及血浆半衰期相当短。相比于人类，经口生物可用性计算为33.6％。平均t最大经口为0.44小时且C最大经口为138.1ng/ml。平均t1/2经口为2.17小时。平均AUC→～经口计算为150(ng×h/ml)，且平均V/f经口为20.4l/kg。平均AUC→～静脉内计算为385(ng×h/ml)。平均t1/2静脉内为2.25小时且平均V/f经口为8.8l/kg。自新产生的此信息，其可推断，沙坦，优选替米沙坦可用于治疗患有全身性疾病，诸如慢性肾病，诸如(例如)慢性肾衰竭，包括慢性肾机能不全的猫。
表1：缩写
缩写
药物动力学参数
AUC
血浆浓度曲线下面积
C最大
最大量测血浆浓度
V/f
分布体积(V)，而f为绝对生物可用性
MRT
平均滞留时间
t1/2
清除半衰期
t最大
达到C<sub>最大</sub>的时间
因此，在一个实施方式中，本发明关于一种用于预防或治疗猫的全身性疾病的方法，其中该方法包含向该需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)。
如本文所使用，术语“全身性疾病”意谓但不限于心血管，诸如扩张型心肌症(DCM)、二尖瓣关闭不全(MI)、肥厚性心肌症(HCM)；及其他获得性或遗传性心脏疾病，例如心肺疾病、全身性高血压，例如与肾病相关的高血压、慢性肾衰竭及其他血管疾病或代谢障碍，诸如糖尿病。因此，根据另一方面，本发明关于一种用于预防或治疗猫的全身性疾病的方法，其通过向该猫施用治疗有效量的该血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其中全身性疾病选自以下的群：心血管疾病，诸如扩张型心肌症(DCM)、二尖瓣关闭不全(MI)、肥厚性心肌症(HCM)；及其他获得性或遗传性心脏疾病、高血压(包括全身性高血压)、代谢障碍，如糖尿病。
如本文所使用，术语“全身性高血压”意谓但不限于与肾病、慢性肾衰竭及其他血管疾病相关的高血压形式。举例而言，全身性高血压可包括未知病因的高血压、与慢性肾病相关的高血压、与甲状腺机能亢进相关的高血压、控制性高血压及特发性高血压。具体地，全身性高血压(在本文中亦称为高血压)定义为全身性血压的持续性升高(例如具有160mmHg或大于160mmHg的收缩血压或SBP)。存在高血压的两种细分类：原发性(或特发性)高血压，其中可鉴别无潜在疾病，以及继发性高血压作为全身性疾病并发症出现。近年来，已在小型动物医学中逐渐认识到特发性高血压。猫的继发性高血压的最常见病因为慢性肾病(CKD)及甲状腺机能亢进。诸如高醛固酮症或嗜铬细胞瘤的其他疾病为猫的继发性高血压的极罕见病因且通常导致严重及通常疗法耐受性高血压。
猫患者的特发性高血压的致病机制并不完全理解。然而，肾素-血管收缩素-醛固酮系统(RAAS)的活化被认为存在于感染的猫中。然而，慢性肾病相关HT通过RAAS活化及最终醛固酮产生诱发。作用主要经由血管收缩素-II受体1型(AT-1)介导。慢性RAAS活化经由全身性血管收缩、血管内流体扩增及交感神经活化导致持续性高血压。猫甲状腺机能亢进继发的高血压的潜在机制仍未测定，但怀疑为RAAS功能障碍。在一些猫中，在诊断甲状腺机能亢进时存在高血压，而在其他猫中，在甲状腺状态已恢复之后产生高血压。
无论病因为何，高血压可经由各种器官的血管床的破坏性作用而导致局部或全身性疾病。临床上，高血压相关损伤常常在眼睛、大脑、肾脏、心脏及容器中辨别出。根据狗及猫的高血压的ACVIM共同方面(Brown等人狗及猫的全身性高血压的鉴别、评估及管理准则(Guidelines for the identification,evaluation,and management of systemichypertension in dogs and cats).ACVIM Consensus Statement.J Vet Intern Med2007；21:542-558)，由收缩血压(SBP)持续性升高产生的此等器官的损伤统称为靶器官损伤(TOD)，其中TOD指可逆至不可逆损伤及相对轻度至潜在地危及生命后果的连续体。猫的高血压具有进一步器官损伤的显著风险。RAAS的活化和/或功能障碍似乎在各种病因的猫科高血压产生起关键作用。因此，RAAS抑制似乎为归因于CKD或甲状腺机能亢进而患有特发性高血压或继发性高血压的高血压猫的合理的治疗靶标。
因此，在另一实施方式中，本发明关于一种用于预防或治疗猫的全身性高血压(在本文中亦称为高血压)的方法，其中该方法包含向需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其中该高血压与一或多种其他全身性疾病相关，包括(但不限于)CKD、甲状腺机能亢进、控制性高血压及特发性高血压。在另一实施方式中，以在治疗期内改变的每日剂量向猫施用治疗有效量的沙坦。治疗期的变化可为在治疗期期间第一时间段沙坦的每日剂量为1.0至5.0mg/kg体重，且在治疗期期间第一时间段之后的第二时间段沙坦的每日剂量减少。第二时间段沙坦的每日剂量可以0.10至0.50mg/kg体重范围内的增量减少。在一个实施方式中，第二时间段沙坦的每日剂量可以0.10至0.50mg/kg猫体重范围内的增量减少。沙坦的每日剂量可基于猫的某一标准，诸如猫的所量测的收缩血压(SBP)而减少。举例而言，当猫的SBP测量值相对于第一时间段前猫的基线SBP测量值降低至少10mmHg时，沙坦的每日剂量可减少。在另一实施方式中，当猫的SBP测量值不超过预定值或阈值(例如120mmHg)时，沙坦的每日剂量可减少。如本文所描述，沙坦的每日剂量可进一步减少任何适合的量持续任何数量的连续剂量时间段且基于猫对此类减少剂量的阳性反应。
在人体内，已知血管收缩素II受体1(AT1受体拮抗剂(沙坦)明显减少糖尿病及非糖尿病患者，甚至患有轻度至中度慢性肾衰竭(CRF)的那些的蛋白尿。另外，有公开证据显示AT1受体拮抗剂用于治疗II型糖尿病的肾病变的有效用途Cupisti A等人,2003,BiomedPharmacother；57(3-4):169-172；Rysava R等人,2005,Press Monit；(10(4):207-213；WO92/10182)。在猫中，小管间质性肾炎据报导为CRF的主要病因(>70％)研究结果，而在人类及狗中，肾小球肾病比猫更显著。肾小球损伤在狗及人类中更通常可见且因此由肾小球选择渗透性缺失产生的中度至显著蛋白尿的临床研究结果更常见于狗及人类中。小管间质性肾炎如显示轻微蛋白尿的猫中所见。蛋白尿被认为是患有自发性肾脏疾病的人及狗体内的疾病进展的重要预测因子，且在临床试验中与改良结果相关的蛋白尿减少显示通过罹患肾病的人类中的ACE或ARB阻断RAAS的肾脏保护作用(Karalliede&Viberti,J HumanHypertension 2006)。由于在猫中因源于肾小管间质性肾炎的CRF引起蛋白尿较少的事实，可能预期在此物种中蛋白尿减少在推迟CRF进展方面作为肾脏保护作用不太重要。然而，在临床领域试验中，已报导，蛋白尿(测定为UPC)与罹患CRF的猫的存活率之间的独立性及显著相关性。出人意料地，即使在仅有少量蛋白尿(根据IRIS，UPC<0.25)的氮质血症猫中，此相关性亦为明显的(Syme,Elliot 2006,J Vet Intern Med,20,528-535)。
因此，根据一优选实施方式，全身性疾病为慢性肾病，优选慢性肾衰竭，例如如表2中的II至IV期所定义。
诸如慢性肾衰竭的肾功能降低的诊断基于排除肾前性及肾后性因素及标准血压标志(例如血浆或血清中的脲及肌酸酐)。此等参数的异常浓度描述为氮质血症。肾功能降低的标准尿标志包括尿比重、蛋白尿及其他标志(Polzin DJ,Osborne CA,Ross S,2005:Chronic Kidney Disease,In:Ettinger SJ,Feldman EC(编)Textbook of VeterinaryInternal Medicine第6版,W.B.Saunders Company,Philadelphia,USA)。国际肾脏研究组织(international renal interest society，IRIS)已提出一种基于氮质血症来定义CRF患者的分期系统(Polzin DJ,2006:Treating feline kidney disease:an evidence-based approach,Proceedings of The North American Veterinary Conference)。用于分期的主要类别为血浆肌酸酐[mg/dl]，其由与各期无关的两个子类别尿蛋白:肌酐比率(UPC)及血压[mmHg]来完成。使用该应用体，可沿着进行性肾病的连续体将猫科动物患者分期。
表2.猫科慢性肾病的各期
如本文所描述，用于预防或治疗猫的慢性肾衰竭的方法包含向该需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，且其中该慢性肾衰竭的特征在于如表2中所列出的临床表现中的任一者或其任何组合。举例而言，本发明关于一种用于预防或治疗血浆肌酸≥1.6(mg/dl血液)和/或蛋白尿≥0.2(子类别UPC)的猫的方法，其中该方法包含向该需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)。
血管收缩素II受体拮抗剂的全面清单可见于全部以引用的方式并入本文中的WO92/10182的第2页至第22页及WO 95/26188的第7页至第18页。血管收缩素II受体拮抗剂尤其描述于EP-A-253310、EP-A-323841、EP-A-324377、EP-A-420237、EP-A-443983、EP-A-459136、EP-A-475206、EP-A-502314、EP-A-504888、EP-A-514198、WO 91/14679、WO 93/20816、WO 02/092081、US 4,355,040、US 4,880,804及US 6,028,091中。其形式常常提及为沙坦，诸如坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、依贝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦或缬沙坦(valsartan)。其中，根据本发明尤其优选的为依贝沙坦、洛沙坦及替米沙坦。所有此等沙坦或其医药盐或多晶型物已为本领域技术人员所熟知，且其用途在本发明的含义中。
因此，本发明关于一种用于预防或治疗罹患全身性疾病，优选慢性肾病，例如慢性肾衰竭的猫的方法，其中该方法包含向该需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，且其中血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)选自由以下组成的群：坎地沙坦、依普罗沙坦、依贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦或缬沙坦，优选、洛沙坦及替米沙坦。
如EP-A-502314中所公开，替米沙坦为治疗高血压及其他医学适应症而开发的血管紧张素II受体拮抗剂。其化学名称为4'-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯-2-羧酸，其具有以下结构：
替米沙坦以商标名
因此，根据另一实施方式，本发明关于一种用于预防或治疗猫的全身性疾病，诸如慢性肾病，例如慢性肾衰竭的方法，其中该方法包含施用治疗有效量的替米沙坦或其医药学上可接受的盐，优选如上文所提及的替米沙坦。
如本文中已提及，已出人意料地发现，使用替米沙坦能有效地抑制猫体内的血管收缩素II受体压力反应。另外，已发现，每kg猫体重小于0.05mg替米沙坦的剂量在大部分所测试的猫中产生约75％的血压反应抑制。另外，已在实验室猫中进行研究以探究施用替米沙坦之前及之后血管紧张素II诱导的舒张性血压升高。进行该测试以评估沙坦(尤其替米沙坦)在猫中的效能以及作用持续时间。当将目标剂量替米沙坦与安慰剂进行比较时，在最后一次经口给药之后约24小时，舒张性血压反应对血管收缩素II的静脉内剂量提高明显降低。因此，可推断，尽管消除半衰期及生物可用性较小，在给定猫中每日一次施用目标剂量能够展现预期药效动力学作用及持续时间。
因此，根据另一方面，本发明关于一种用于预防或治疗猫的全身性疾病，优选慢性肾病，例如慢性肾衰竭的方法，其中该方法包含向该需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，优选替米沙坦或其医药学上可接受的盐，其中此类血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的治疗有效量为约0.01至约10mg/kg体重。优选地，此类血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的该治疗有效量为约0.05至约8mg/kg体重，甚至更优选约0.1至约5mg/kg体重，甚至更优选约0.2至约4mg/kg体重，甚至更优选约0.3至约3mg/kg体重，甚至更优选约0.4至约2.5mg/kg体重，甚至更优选约0.5至约2mg/kg体重，最优选约0.75至约1.5mg/kg体重。因此，此类血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的该治疗有效量为例如0.01、0.02、0.03、…0.08、0.09、0.1等；0.11、0.12、0.125、0.13、…0.18、0.19、0.2等；0.21、0.22、0.23、…0.28、0.29、0.3等…；0.81、0.82、0.83、…0.88、0.89、0.9等；0.91、0.92、0.93、…0.98、0.99、1.0等；1.01、1.02、1.03、…1.08、1.09、1.1等；…1.2、1.3、…1.8、1.9、2.0等；2.1、2.2、2.3、…2.8、2.9、3.0等；…；8.1、8.2、8.3、…8.8、8.9、9.0等；9.1、9.2、9.3、…9.8、9.9、10mg/kg体重。血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂，优选替米沙坦可以如上文所提及的每日剂量一天施用一次、两次或三次。
在血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂通过非经肠途径施用时的情况下，该血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂，优选替米沙坦以约0.01至约4mg/kg体重的剂量施用。优选地，此类血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的该治疗有效量为约0.05至约3mg/kg体重，甚至更优选约0.1至约2.5mg/kg体重，甚至更优选约0.15至约2.0mg/kg体重，甚至更优选约0.2至约1.5mg/kg体重，最优选约0.25至约1.25mg/kg体重。因此，此类血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的该治疗有效量为例如0.01、0.02、0.03、…0.08、0.09、0.1等；0.11、0.12、0.13、…0.18、0.19、0.2等；0.21、0.22、0.23、…0.28、0.29、0.3等…；0.81、0.82、0.83、…0.88、0.89、0.9等；0.91、0.92、0.93、…0.98、0.99、1.0等；1.01、1.02、1.03、…1.08、1.09、1.1等；…1.1、1.2、1.3、…1.8、1.9、2.0等；2.1、2.2、2.3、…2.8、2.9、3.0等；3.1、3.2、3.3、…3.8、3.9、4mg/kg体重。血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂，优选替米沙坦可以如上文所提及的每日剂量一天施用一次、两次或三次。
在血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂，优选替米沙坦通过经口、经直肠、经鼻或吸入途径施用时的情况下，约0.03至约10mg/kg体重的剂量为优选的。优选地，此类血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的该治疗有效量为约0.10至约8mg/kg体重，甚至更优选约0.20至约7.5mg/kg体重，甚至更优选约0.25至约7.0mg/kg体重，甚至更优选约0.25至约6.0mg/kg体重，最优选约0.25至约5mg/kg体重。因此，此类血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的该治疗有效量为例如0.03、0.04、0.05、…0.08、0.09、0.1等；0.11、0.12、0.13、…0.18、0.19、0.2等；0.21、0.22、0.23、…0.28、0.29、0.3等…；0.81、0.82、0.83、…0.88、0.89、0.9等；0.91、0.92、0.93、…0.98、0.99、1.0等；1.01、1.02、1.03、…1.08、1.09、1.1等；…1.1、1.2、1.3、…1.8、1.9、2.0等；2.1、2.2、2.3、…2.8、2.9、3.0等；…；8.1、8.2、8.3、…8.8、8.9、9.0等；9.1、9.2、9.3、…9.8、9.9、10mg/kg体重。替米沙坦可以如上文所提及的每日剂量一天施用一次、两次或三次。
根据本发明的另一方面，本发明关于一种用于预防或治疗猫的全身性疾病，诸如慢性肾病，例如慢性肾衰竭的方法，其中该方法包含向该需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，优选替米沙坦或其医药学上可接受的盐，其中此血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的治疗有效量以产生至少0.025mg/kg体重(bw)的累积静脉内浓度的治疗有效量施用。优选地，该血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，优选替米沙坦施用至至少0.05mg/kg bw，更优选0.1mg/kg bw，甚至更优选0.15mg/kg bw，甚至更优选0.2mg/kg bw，甚至更优选0.25mg/kg bw，甚至更优选0.40mg/kg bw，甚至更优选0.5mg/kg bw，甚至更优选0.75mg/kg bw，甚至更优选1mg/kg bw的累积静脉内浓度。约1mg/kg bw的累积静脉内浓度上限耐受性良好，然而，高达5、4、3及2mg/kg bw的累积静脉内浓度以及该血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)的任何其他更高无毒累积静脉内浓度亦在本发明的含义中。本领域技术人员鉴于本文中给出的教示可通过标准技术估计上限无毒累积静脉内浓度。
可选的，血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，优选替米沙坦可与其他药物组合施用。此其他药物为例如Ca-通道阻断剂(例如胺氯地平(Amlodipine))、β-阻断剂(例如阿替洛尔(Atenolol)、卡维地洛(Carvediol))、强心性-Ca-增敏剂(cardiotonic-Ca-sensitising agent)(例如匹莫苯(Pimobendan)、左西孟旦(Levosimendan))、选择性If-电流抑制剂(selective If-current inhibitors)(亦即，西洛雷定(Cilobradine)、伊伐布雷定(Ivabradine))、ACE抑制剂(例如雷米普利(ramipril)、贝那普利(benazepril)、依那普利(enalapril))；减肥药(anti-obesity drug)(例如***(Amphetamine)衍生物、***(Sibutramine)、奥利司他(Orlistat)、利莫那班(Rimonabat))及其类似者。因此，根据另一方面，本发明关于一种用于预防或治疗猫的全身性疾病，优选慢性肾病，例如慢性肾衰竭的方法，其中该方法包含向需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管紧张素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，优选替米沙坦或其医药学上可接受的盐，以及其他活性物质，其中该其他活性物质为Ca-通道阻断剂(例如胺氯地平)、β-阻断剂(例如阿替洛尔、卡维地洛)、强心性-Ca-增敏剂(例如匹莫苯、左西孟旦)、选择性If-电流抑制剂(亦即，西洛雷定、伊伐布雷定)、ACE抑制剂(例如雷米普利、贝那普利、依那普利)；减肥药(诸如***衍生物、***、奥利司他、利莫那班)及其类似者。
替米沙坦及其他活性化合物可以多种不同剂量形式经口施用，亦即，其可与多种医药学上可接受的惰性载剂一起调配为锭剂、胶囊、锭剂、糖衣锭、硬糖、粉剂、喷雾剂、水性悬浮液、酏剂、糖浆形式及其类似者。此类载剂包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质及各种无毒有机溶剂。另外，此类经口医药制剂可借助于通常用于此类目的而采用的各种药剂类型来适当增甜和/或调味。一般而言，本发明化合物以按总组合物的重量计约0.5％至约90％范围内的浓度水平存在于此类口服剂量形式中，其量足以提供所需单位剂量。本发明的化合物的其他适合的剂量形式包括本领域技术人员熟知的控制释放制剂及装置。
出于经口施用的目的，含有多种赋形剂(诸如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸钙)的锭剂可与多种崩解剂(诸如淀粉，且优选马铃薯或木薯淀粉、海藻酸及某些复合硅酸盐)与黏合剂(诸如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶及***胶)一起采用。另外，润滑剂(诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石或类似类型的组合物)亦可在包括乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇的软质及硬质填充明胶胶囊中用作填充剂。当水性悬浮液和/或酏剂需要经口施用时，其中的基本活性成分可与各种甜味剂或调味剂、染色物质或染料及(若需要)乳化剂和/或水、乙醇、丙二醇、甘油及其多种组合进行组合。
出于肠胃外施用的目的，可采用化合物于芝麻油或花生油或水性丙二醇中的溶液以及相应医药学上可接受的盐的无菌水溶液。必要时，应适当地缓冲此类水性溶液，且用足够的生理盐水或葡萄糖使液体稀释剂等张。此等特定水性溶液尤其适用于静脉内、肌肉内及皮下注射目的。在此方面，通过本领域技术人员熟知的标准技术，容易地获得所采用的无菌水性介质。举例而言，蒸馏水通常用作液体稀释剂且将最终制剂传送通过适合的细菌过滤器，诸如烧结的玻璃过滤器或硅藻土或无釉瓷过滤器。此类型的优选过滤器包括Berkefeld、Chamberland及石棉板金属赛氏(Asbestos Disk-Metal Seitz)过滤器，其中流体借助于抽吸泵吸入至无菌容器中。此等可注入溶液的整个制备过程中应采用必需步骤以确保在无菌条件下获得最终产物。
因此，出于经皮施用的目的，特定化合物或化合物的剂量形式可包括例如溶液、洗剂、软膏、乳霜、凝胶、栓剂、速率限制持续释放制剂及装置。此类剂量形式包含特定化合物或化合物且可包含乙醇、水、穿透增强剂及惰性载剂，诸如凝胶制造材料、矿物油、乳化剂、苯甲醇及其类似者。
将活性物质的此等预调配组合与一或多种制剂佐剂一般并入诸如素片或包衣锭剂、胶囊、粉剂、悬浮液或栓剂等常规盖伦(galenic)制剂中，该等佐剂诸如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙、乳糖、交联羧甲纤维素钠盐(交联纤维素羧基甲醚钠盐)、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素(低取代)、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物(共聚维酮)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素或淀粉、硬脂酸镁、硬脂酰反丁烯二酸钠、滑石、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、水、水/乙醇、水/丙三醇、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧基-甲基纤维素或脂肪物质(诸如硬脂肪或其适合的混合物)。
锭剂可例如通过将一或多种活性物质与一或多种赋形剂混合且随后将其压缩而获得。锭剂亦可由若干层组成。赋形剂的实施方式为：
惰性稀释剂，诸如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙及乳糖；
崩解剂，诸如交联羧甲纤维素钠盐(交联纤维素羧基甲醚钠盐)、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素(低取代)及玉米淀粉；
黏合剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物(共聚维酮)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素或淀粉；
润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酰反丁烯二酸钠及滑石；
用于实现推迟释放的药剂，诸如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素及聚乙酸乙烯酯；及
医药学上准许的着色剂，诸如着色氧化铁。
此外，若替米沙坦与用于预防或治疗猫的全身性疾病，优选慢性肾病，例如慢性肾衰竭的另一药物组合使用，则根据本发明的医药组合物可为成套试剂盒，其包含：
第一容器，其含有包含治疗有效量的替米沙坦或其生理学上可接受的盐及一或多种医药学上可接受的稀释剂和/或载剂的医药组合物；及
第二容器，其含有用于预防或治疗全身性疾病，优选慢性肾衰竭的另一药物或其生理学上可接受的盐及一或多种医药学上可接受的稀释剂和/或载剂。
优选成套试剂盒在第二容器中包含一或多种Ca-通道阻断剂(例如胺氯地平)、β-阻断剂(例如阿替洛尔、卡维地洛)、强心性-Ca-增敏剂(例如匹莫苯、左西孟旦)、选择性If-电流抑制剂(亦即，西洛雷定、伊伐布雷定)、ACE抑制剂(例如雷米普利、贝那普利、依那普利)；减肥药(诸如***衍生物、***、奥利司他、利莫那班)及其类似者。
根据另一方面，本发明亦关于血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，优选替米沙坦用于制造供治疗猫的全身性疾病用的包含治疗有效量的该血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的医药组合物的用途。
优选地，全身性疾病选自以下的群：心血管疾病，诸如扩张型心肌症(DCM)、二尖瓣关闭不全(MI)、肥厚性心肌症(HCM)；及其他获得性或遗传性心脏病，全身性高血压(例如与肾病有关的高血压)、慢性肾病(CKD)及其他血管疾病、代谢障碍，如糖尿病。举例而言，全身性疾病为与CKD、甲状腺机能亢进、控制性高血压及特发性高血压中的一或多者相关的全身性高血压。
优选沙坦为上文以例示性方式提及的那些。最优选使用替米沙坦或其任何医药学上可接受的盐，诸如
在本发明的另一实施方式中，在猫治疗期间调节沙坦(例如替米沙坦)的剂量施用且基于与猫相关的病况。可在某些治疗时间段之后改变剂量调节且依据猫的身体状况所量测到的改变(例如改良)。举例而言，在治疗猫的高血压(例如与CKD、甲状腺机能亢进、控制性高血压及特发性高血压中的一或多者相关的高血压)，可以初始剂量(例如如前文所描述的适合的剂量中的任一者)向该猫施用沙坦，且随后在某一时间段之后改变，其中剂量改变可基于猫的所量测的收缩血压(SBP)。可以任何适合的方式(例如利用缠绕于猫的尾部或肢体周围的血压封套)量测猫的SBP。在实施例实施方式(例如，诸如本文所描述的某些实施例)中，可向猫施用初始每日剂量持续一定时间段，其中猫的SBP在此类时间段之后测定。在猫的测定的SBP不超过阈值的情况下，每日剂量可减小或滴定降至更小量。在猫的SBP保持在阈值之下和/或甚至进一步下降至阈值之下的情况下，每日剂量的进一步降低或向下滴定可以给药方案实施。或者，在其他实施方式中，在猫所测定的SBP处于超过阈值预定量的值的情况下，每日剂量亦可提高或向上滴定。剂量可以任何适合的方式，诸如本文中先前所描述的那些(例如经口、非经肠等)施用，且可进一步呈任何适合的形式(例如固体或液体)且与如本文中先前所指出的任何其他适合的活性成分或任何其他赋形剂或其他物质组合。
根据本发明的另一方面，本发明关于血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，优选替米沙坦或其医药学上可接受的盐，其用于治疗猫的高血压的方法中，其中沙坦的治疗有效量以在治疗期内改变的每日剂量施用，在治疗期期间第一时间段沙坦的每日剂量为1.0至5.0mg/kg体重，且在治疗期期间第一时间段之后的第二时间段沙坦的每日剂量减少。在一特定实施方式中，该高血压为与慢性肾病或甲状腺机能亢进相关的高血压或该高血压为特发性高血压。
在实施例实施方式中，可以约0.10至约8.0mg/kg，诸如约0.10至约5.0mg/kg，约0.75至约5.0mg/kg，或约1.0至3.0mg/kg(例如约1.5mg/kg或约2.0mg/kg)的量向用于治疗高血压的猫施用沙坦的初始剂量，其中此类剂量可每天一次、每天两次或每天三次(threetimes/thrice)施用。举例而言，待施用猫的沙坦的每日剂量可为约0.10至约8.0mg/kg，诸如约1.0至约4.0mg/kg，约2.0至约3.0mg/kg等。在第一预定或指定时间段与第二(后续)指定时间段之间每日剂量的降低或向下滴定(以及每日剂量提高或向上滴定)可为任何适合的量，例如约0.05至约1.0mg/kg或约0.1至约0.5mg/kg等范围内的每日剂量变化或递增改变(亦即，递增提高或降低，或换言之，提高或降低预定量或步进量)。举例而言，可通过在第一指定时间段与第二(后续)指定时间段之间约1.0mg/kg、约0.9mg/kg、约0.8mg/kg、约0.75mg/kg、约0.5mg/kg、约0.4mg/kg、约0.3mg/kg、约0.25mg/kg、约0.2mg/kg、约0.125mg/kg、约0.1mg/kg、0.05mg/kg的增量或递增(减少或提高)或任何其他适合的增量(亦即，任何其他固定减少或固定提高量)改变来修饰或调节每日剂量滴定改变。
可在任何所选数目时间间隔内调节施用猫的沙坦的每日剂量。举例而言，施用猫用于治疗高血压的沙坦的初始每日剂量的初始时间段(例如包括治疗第一天的时间段)可为约1天至约30天或多于30天，诸如约5天至约28天，约7天至约14天等。在初始时间段结束时，每日剂量的调节可实施第二或后续时间段，其可为约1天至约30天或多于30天，诸如约5天至约28天，约7天至约14天等。每日剂量的调节的任何其他数目之后续时间段可进一步如所需实施且基于治疗功效。在一些实施方式中，猫可经不同每日剂量(例如在某些时间段内)处理的总治疗期可为至少约120天(例如治疗期可持续至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月等)。
通过施用沙坦(包括在治疗期期间沙坦的剂量的改变)治疗或预防猫的高血压的方法已测定为对不同年龄的猫有效。然而，尚未进行测定此类方法对年龄小于9个月的猫的效果的研究。因此，本文所描述的处理方法优选用于年龄至少9个月(亦即，9个月大及更大)的猫。另外，本文所描述的处理方法排除年龄小于9个月的猫。
如本文所提及，对于通过向猫施用沙坦来治疗或预防猫的高血压，猫的SBP可用作判定是否调节可实施的猫的每日剂量的标准。在实施例实施方式中，当猫的SBP下降至低于(对于向下滴定或减少剂量)第一阈值或上升至高于(对于向上滴定或提高剂量)第二阈值时，可能需要调节向猫施用的沙坦的每日剂量。举例而言，在初始治疗期之后猫的SBP下降至低于或不超过第一阈值的情形中，向猫施用的每日剂量可减少任何量(例如如本文所提及的剂量递增值中的任一者)。可设定实施方式临限SBP值，例如在约120mmHg至约170mmHg范围内。举例而言，临限SBP值可设定为不超过约170mmHg，不超过约165mmHg，不超过约160mmHg，不超过约155mmHg，不超过约150mmHg，不超过约145mmHg，不超过约140mmHg，不超过约135mmHg，不超过约130mmHg，不超过约125mmHg，不超过约120mmHg或在其之间的任何值。
或者，或与建立临限SBP值组合，猫的SBP值或Δ(delta)SBP值的变化(其中改变或Δ为两个SBP值之间的差值)亦可触发向猫施用的每日剂量的改变。举例而言，将触发向猫施用的剂量改变的SBP值变化可为约10mmHg至约150mmHg，约10mmHg至约100mmHg，约10mmHg至约80mmHg，约10mmHg至约50mmHg，约10mmHg至约30mmHg，约10mmHg至约20mmHg，约20mmHg至约150mmHg，约20mmHg至约100mmHg，约20mmHg至约80mmHg，约20mmHg至约50mmHg，约20mmHg至约30mmHg，或约5mmHg至约30mmHg，诸如约10mmHg至约25mmHg，其他实施方式为至少约5mmHg，至少约10mmHg，至少约15mmHg，至少约20mmHg，至少约25mmHg，或至少约30mmHg的值变化。
在优选实施方式中，调节(改变剂量)的方法通过以液体制剂(例如本文中先前所描述的类型的任何适合的液体制剂)形式向猫施用沙坦来实施。在此类实施方式中，可提供适合的分配器以促进施用不同剂量。然而，亦可通过以固体制剂形式(例如以锭剂形式)施用沙坦来实施调节方法。
对于液体制剂，可提供一种成套试剂盒，其包括：容器，含有医药组合物的液体制剂，该医药组合物包含治疗有效量的替米沙坦或其生理学上可接受的盐及一或多种医药学上可接受的稀释剂和/或载剂；及适合的分配器，其用于根据如本文所描述的给药方案，以不同量向猫分配剂量。换言之，提供适合的分配器以基于猫在治疗疗程期间的身体状况变化(例如SBP变化)促进剂量变化(例如剂量降低/向下滴定或提高/向上滴定)。
用于液体制剂的适合的分配器包含：在限定用于在向猫施用的注射器针筒内抽取的液体制剂的任何适合数目的体积增量的注射器针筒上包括印刷标志或刻度标记的注射器。在实施例实施方式中，注射器具有1.0mL至6.0mL或大于6.0mL范围(例如2.0mL至5.0mL)内的尺寸且进一步包括0.05mL增量、0.1mL增量、0.25mL增量、0.50mL增量和/或任何其他适合的刻度或增量的刻度标记。通过提供在溶液内具有适合的浓度的沙坦的液体制剂，注射器的此类体积增量适用于实现基于猫的重量以不同剂量(例如0.1至8.0mg/kg)向猫施用沙坦。
向下滴定剂量流程的一些非限制性实施方式(其亦更详细地描述于实施例4至6中)如下。
A.以3.0mg/kg的每日剂量(例如每天两次剂量，各剂量为1.5mg/kg)，以液体形式(例如使用10mg/mL替米沙坦溶液，且2mL给药注射器以0.10mL或更小增量分界)向猫施用沙坦(例如替米沙坦)以用于治疗或预防高血压，持续14天的初始时间段。例如在周期性兽医学问诊时(例如每2至4周)，基于猫的SBP测量值修改每日剂量。猫可能患有与慢性肾病(CKD)相关的高血压、与甲状腺机能亢进相关的高血压、控制性高血压和/或特发性高血压。起初(例如在第0天第一次兽医学问诊时或之前)，量测猫的基线SBP。在初始14天治疗时间段之后(例如在第二次兽医学问诊时，诸如在治疗期的第14天时)，每日剂量减少或向下滴定至2.0mg/kg(例如每天一次剂量)。每日剂量可进一步视猫的SBP测量值而减少(例如在第三次问诊时，诸如在治疗期的第28天时)。举例而言，至少20mmHg的SBP相对于基线SBP值(在施用沙坦的初始时间段之前针对猫获得)的降低可能导致每日剂量降低。或者(或与SBP相对于基线SBP所量测的降低组合)，SBP降低至不超过阈值的值(其中阈值为例如120mmHg)可能导致每日剂量降低。每日剂量可减少约1.0mg/kg或小于1.0mg/kg(例如约0.5mg/kg、约0.4mg/kg、约0.3mg/kg、约0.25mg/kg、约0.2mg/kg、约0.15mg/kg、约0.125mg/kg、约0.1mg/kg或约0.05mg/kg)。周期性地，基于将SBP值维持在不超过阈值下和/或在足够的时间段(例如14天或小于14天)内维持SBP降低至少约20mmHg的猫，剂量可进一步减少相同或不同递增量(例如在治疗期的第二次问诊、第三次问诊等时)。在此实施例中，初始每日剂量为3.0mg/kg，且此类每日剂量可减少或向下滴定(基于SBP充分降低)至0.125mg/kg至2.0mg/kg范围内的每日剂量值。举例而言，每日剂量可自3.0mg/kg→2.0mg/kg→1.0mg/kg→0.5mg/kg等向下滴定，其中当某一时间段(例如14天或小于14天)之后猫的SBP值维持在不超过阈值(例如不超过120mmHg)下和/或维持在相对于猫的基线SBP值低于至少约20mmHg的值下时，实施此类向下滴定。在特定实施例实施方式中，当猫的SBP维持在120-180mmHg内时，猫的每日剂量可设定在2.0mg/kg(例如单一每日剂量)下，且当猫的SBP维持在不超过120mmHg下时，进一步向下滴定(例如至1.5mg/kg→1.0mg/kg→0.5mg/kg)。猫的治疗期可为例如26周(亦即，6个月)，其中每2至4周进行问诊以测定是否基于猫的SBP测量值对沙坦的每日剂量进行调节(例如其中每日剂量可基于维持在不超过120mmHg下的猫的SBP值向下滴定)。
B.以2.0mg/kg的每日剂量(例如每天一两次剂量)，以液体形式(例如使用4mg/mL替米沙坦溶液，且5mL给药注射器以0.25mL或更小增量分界)向猫施用沙坦(例如替米沙坦)以用于治疗或预防高血压，持续28天的初始时间段。例如在周期性兽医学问诊时(例如每2至4周)，基于猫的SBP测量值修改每日剂量。猫可能患有与慢性肾病(CKD)相关的高血压、与甲状腺机能亢进相关的高血压、控制性高血压和/或特发性高血压。在初始时间段之后，若猫具有不超过160mmHg的SBP，则每日剂量减少或向下滴定。每日剂量的向下滴定的增量可为1.0mg/kg或小于1.0mg/kg(例如约0.5mg/kg、约0.4mg/kg、约0.3mg/kg、约0.25mg/kg、约0.2mg/kg、约0.15mg/kg、约0.125mg/kg、约0.1mg/kg或约0.05mg/kg)。举例而言，若猫的SBP不超过160mmHg，则2.0mg/kg的初始每日剂量可减少或向下滴定至1.5mg/kg。当在问诊之间(例如在当前问诊与先前问诊之间)且以当前每日剂量使猫的SBP维持在不超过160mmHg下持续足够的时间段(例如2至4周)时，使每日剂量进一步后续降低或向下滴定(例如1.5mg/kg→1.0mg/kg→0.5mg/kg)亦可实施于治疗方案中。在此实施方式中，当猫的SBP值不超过阈值(例如SBP不超过160mmHg)时，初始每日剂量为2.0mg/kg，且此类每日剂量可减少或向下滴定(基于SBP充分降低)至0.125mg/kg至2.0mg/kg范围内的每日剂量值(例如0.5mg/kg至2.0mg/kg)。
在某些情形中，若猫的SBP已提高至非所需值或提高非所需量，则剂量可在治疗期的先前部分已减少或向下滴定之后提高或向上滴定。举例而言，设想猫的沙坦的每日剂量自每日3.0mg/kg减少至每日1mg/kg的情形(归因于SBP降低至不超过120mmHg和/或相对于基线SBP降低至少20mmHg)。在后续时间段中(例如在剂量向下滴定14天内)，若猫的SBP明显提高(例如当前SBP为120mmHg或大于120mmHg或当前SBP不再比基线SBP小至少20mmHg)，则猫的沙坦的每日剂量可提高或向上滴定至更大值(例如初始量，或至3.0mg/kg或至2.0mg/kg)。在量测猫的SBP的下一时间段期间，可视猫对剂量改变的反应(基于目前所量测的SBP与此前所量测的SBP和/或基线SBP)而实施每日剂量的可选的选用的进一步调节(降低或提高)。
如先前所指出，可提供一种成套试剂盒，其包括：容器系统，其用于包含治疗有效量的沙坦(例如替米沙坦或其生理学上可接受的盐)及一或多种医药学上可接受的稀释剂和/或载剂的医药组合物的液体制剂；及适合的分配器，其用于根据如本文实施方式所描述的给药方案(例如向下滴定、向上滴定等)，以不同量向猫分配剂量。成套试剂盒的一个实施例实施方式描绘于图6A及6B中。参看图6A，成套试剂盒包括：注射器，其包含针筒10及活塞20，其经配置以在针筒10内以套筒式方式配合及摩擦移动或滑动(以便于使活塞抽吸将流体抽入针筒中且迫使流体自针筒经由活塞流出)；小瓶或容器40；及***式适配器30，其经配置以便于在使用期间使流体自容器40的开口端抽取至针筒10中。注射器及容器组件可由可接受以确保组件有效操作而将所需剂量的沙坦递送至正在治疗的猫的任何适合的材料构成。举例而言，针筒10可由聚丙烯材料构成，活塞20可由高密度聚乙烯材料构成，***式适配器30可由低密度聚乙烯材料构成，且容器40可由高密度聚乙烯材料构成。另外，注射器及容器组件可具有任何适合的尺寸及几何配置，其在向正在治疗的猫施用沙坦溶液期间促进适合的彼此互动性及适合的操作效能。在实施例实施方式中，容器40具有至少约45mL的体积容量且含有10mg/mL替米沙坦溶液。容器40进一步包括封盖(未示出)以在未使用时间段期间闭合容器的开口端。
注射器及容器组件可进一步具有适用于其预期目的的任何尺寸(长度、宽度、内部直径、外部直径等)。作为实施例，针筒10可具有87mm-89mm的长度尺寸，8.0mm-8.6mm的外部直径及6.6mm-6.8mm的内部直径，其中此类尺寸使得针筒能够容纳至少2.0mL溶液。活塞20及其他容器组件亦可具有促进与注射器针筒适合的接合和/或相互作用的适合的尺寸。
注射器针筒10包括开口端15，经由其自容器40抽吸溶液(经由活塞20)。针筒开口端15具有几何形状及尺寸与适配器30的相应中心开口35对应的截头圆锥体形状，其中适配器中心开口35延伸穿过适配器(例如沿着适配器的中心轴)。具体地，当在适配器中心开口35内***针筒开口端15时，限定适配器中心开口35的内壁表面尺寸及形状相对应以使得针筒开口端摩擦地且贴合地装配在适配器中心开口内。针筒开口端15与适配器中心开口35的内壁表面之间的摩擦接合可进一步提供针筒10与适配器30之间的接合表面部分之间的液密密封以使得流体仅自容器40转移通过适配器中心开口35并经由其开口端15进入针筒10。参看图6B，针筒10在其外表面上进一步包括分界，其促进以0.1mL增量自容器40抽***确量的沙坦溶液至针筒中。具体地，分界为自0至2.0mL，增量为0.1mL。与容器40内沙坦溶液的量组合的此类递增分界有助于以如本文所描述的任何适合的量向猫施用沙坦的剂量(包括以如本文所描述的任何适合的量向下滴定及向上滴定)。
***式适配器30亦具有与容器40中的开口相对应的适合的外径或横向横截面以便提供与容器的紧贴、摩擦及液密配合。与容器开口端的横截面尺寸或直径相比，适配器中心开口35的横截面尺寸或直径更小。因此，当将适配器30***栓塞配合配置中且固定于容器40的开口(其中适配器开口35面向上或远离容器开口)中时，适配器30减小开口尺寸或自容器40穿过的流体，其有助于自容器抽取沙坦溶液。
针筒开口端15及适配器中心开口35的对应几何结构及尺寸进一步充当确保仅注射器针筒10(具有如图6B中所阐述的分界)可有效地与适配器30一起使用的“关键”。换言之，具有不同形状和/或不同尺寸开口端的任何其他注射器针筒将不会牢固地配合在适配器中心开口35内以便于自容器40充分抽吸流体。同时，注射器针筒10仅适合于与配备有成套试剂盒的适配器30一起使用。此因此确保针筒10(具有其分界)无法与另一成套试剂盒交换，该试剂盒可包括不同适配器和/或容器，其包括不同类型的药物(例如包括具有不同药物或在溶液内具有不同mg/mL量的沙坦的沙坦溶液的容器的成套试剂盒)。
实施例
以下实施例用以进一步说明本发明；但不应将其视为对本文所公开的本发明的范畴的限制。
实施例1
此探测性研究的目标为探究单次经口或静脉内施用之后替米沙坦在雄性及雌性猫的血浆中的药物动力学行为及绝对生物可用性。
此研究使用四个临床健康的雄性及雌性家养短毛猫(HsdCpb：CADS)，其体重在2.6-4.2kg范围内。将动物随机分成2组，每组2个动物。研究设计成2×2交叉试验(亦即，两个时间段，第1天及第15天)，其中测试物质替米沙坦通过单次经口或静脉内施用以1mg/kg体重的剂量给药。
在每次处理后0小时(亦即，处理前)、5(仅静脉内注射后)、15、30及60分钟以及2、4、8、24、72及96小时时抽取血液样品。亦在此等时间点进行临床观测。将血浆样品送至分析实验室并在这此处使用验证方法进行分析。对各动物中所量测的血浆水平进行各种药物动力学计算。
此研究结果可概括如下：
在整个研究疗程期间未注意到特定临床症状。
替米沙坦的药物动力学分析显露以下结果：
表3：
绝对生物可用性的点估计对于AUC 0→t为0.316且对于AUC 0→∞为0.336，其中95％置信区间分别为0.086-1.165及0.090-1.245。单个数据显示，第101号动物的生物可用性(亦即，对于AUC0→∞为0.116)与其他动物(亦即，0.387-0.582)相比明显较低。
测试物质替米沙坦以1mg/kg体重的剂量单次经口或静脉内施用猫后的耐受性良好。
直至经口施用替米沙坦之后平均血浆浓度15-30分钟才提高且之后快速下降。在两种途径(经口及静脉内)之后24小时，无可定量的血浆浓度。
在经口施用之后的绝对生物可用性发现为33％。
实施例2
此研究目标为探究在施用血管收缩素II后增加的替米沙坦的静脉内剂量对经麻醉猫血压反应的影响。该研究的最初预期的目的为寻找抑制≥90％血管收缩素血压反应的替米沙坦剂量。
此研究使用四个临床健康的雄性及雌性家养短毛猫(HsdCpb：CADS)，其体重在2.5-3.5kg范围内。用戊巴比妥钠使动物麻醉且通过连续输注经稀释的麻醉剂来维持麻醉。将导管***颈动脉并连接至压力转换器用于记录动脉压。将另一导管***股静脉内用于施用血管收缩素II(A2)或测试物质替米沙坦。如下文所描述，以不连续的间隔记录并分析颈动脉中的收缩及舒张性血压[mmHg]。
首先，每5分钟记录6次舒张压。将此等6次量测的平均值设定为基线血压。随后A2的两次快速注射以0.1μg/kg的剂量以10min的间隔施用。相对于基线血压，获自第二次A2快速注射的舒张性血压的最大提高视为对照血管收缩素II-血压反应(亦即，参考值)。
在获得参考值之后五分钟，施用替米沙坦的第一注射液。三十分钟后，记录舒张性血压，立即以0.1μg/kg的剂量快速注射A2且获得舒张性血压的最大提高。如此重复此程序，直至达到实验的预期端点(亦即，A2压力反应≤对应于≥90％抑制的对照A2压力反应的10％)。在实验过程期间，已显示，替米沙坦的剂量必须在单一时间点时提高以便增加作用。另外，即使在如上文所描述的若干连续步骤之后，在4个动物中的3个中，可能不会达到90％抑制的端点，以使得实验在此等个别动物达到终点之前结束。在实验结束时，用过度剂量的戊巴比妥钠对经麻醉的动物实施安乐死。
此研究结果可概括如下(参见图1)：
个别动物的平均基线舒张性血压在82至99mmHg范围内且对照血管收缩素II-血压反应在34与63mmHg之间。
在用替米沙坦处理之后，在3个动物(亦即，第102号、第151号、第152号动物)中反应模式类似。在此等动物中，相比于动物第101号中的50％抑制，相对于对照血管收缩素II-血压反应血压提高的最大抑制为约80-95％。
然而，在此动物中测试物质的最终累积剂量仅为0.1mg/kg，而在其他动物中此剂量在0.34与0.4mg/kg范围内。
在动物第101号中，50％抑制的最大作用在0.05mg/kg的累积剂量下达到。在动物第102号及第152号中，73％抑制已在分别0.04及0.02mg/kg的第1次剂量之后达到。在动物第151号中，73％的相同抑制在0.04mg/kg的累积剂量下达到。在所有4个动物中，剂量的进一步递增不会产生显著高于与剂量提高适当相关的作用。
总之，测试物质替米沙坦的递增静脉内剂量能够抑制经麻醉的猫在施用血管收缩素II之后的舒张性血压提高。
在4个动物中的3个中，73％的抑制在0.04mg/kg替米沙坦的累积剂量下发现。在一个动物中，50％的最大抑制在0.05mg/kg的累积剂量下观测到。在所有4个动物中，进一步剂量递增不会产生适当的剂量反应关。
实施例3
此盲法对照的随机探测性研究的目的为探究在雄性及雌性猫中在四周内重复经口施用替米沙坦后的安全性。
此研究使用12个临床健康约1岁的雄性及雌性家养短毛猫(HsdCpb：CADS)，其体重在2.5-5.1kg范围内。将动物分成3组，每组4个动物。在第0天至第27天，用测试物质替米沙坦或对照物质(亦即，安慰剂)处理所有动物，一天处理一次。将测试/对照物质以0.0(安慰剂；I组)、1(II组)及3(III组)mg替米沙坦/kg体重的三种不同剂量水平经口施用。为实现盲法研究，除动物编号以外，装有测试/对照物质的瓶子看起来相同。
在前1天(亦即，第一次处理前)，自动物中收集用于血液学及临床化学的血液样品且在第3天、第7天、第14天、第28天再次收集。每周量测体重且在1、14、21及28天前记录心电图。在1、7、14、22及28天前进行详细物理检验，包括测定直肠温度及呼吸速率。在治疗之前开始每周测定收缩血压(每日一次)及心率(每日两次)五天直至尸体解剖为止。在整个治疗期间的各个时间点使用评分系统评估施用物质的适口性。在研究的第28天，对所有动物进行尸体解剖且在组织病理学上检验胃及肾脏。使用适当的统计程序分析相关参数。
此研究结果可概括如下：
在整个研究时间段期间观测到因用测试物质处理而产生明显的临床结果。
尽管未发现显著差异，但适口性的评估结果可表明测试物质制剂的适口性稍微降低。然而，在处理组II和III两组动物中，适口性良好或可接受占绝大多数。
在研究的所有时间点，身体检查及ECG检查皆未显示出与处理相关的结果。
在研究过程期间，体重、直肠温度、呼吸频率及心率未发现显著差异。
处理开始后在单个时期，处理组II及III的收缩血压与对照组I相比显著降低。另外，包括处理前的时间在内发现界线显著性有差异。基线的变化显示处理组与对照组之间无显著差异。然而，平均值随时间变化过程可表明，自第20天之后与组I相比，组II及III收缩血压有轻微降低的倾向。
研究期间每天的检查均未发现处理组与同期对照在包括白细胞分类计数的血液学及临床化学参数中有与处理相关的差异。尿液分析亦未提供处理作用的证据。
在尸体解剖期间，动物未显示出任何特异性研究结果。
组织病理学公开在胃及肾脏中的一些发现，但并无组织病理学发现认为与处理相关。
由于此研究的探测性质，每一处理组的动物数量相当少。考虑到此事实，本研究的结果可得出下列结论：
可确定含有替米沙坦的测试物质制剂的适口性稍微降低。
平均值随时间变化的过程可表明，至研究时期结束，用替米沙坦处理的动物中收缩血压有轻微降低的倾向。
测试物质替米沙坦以1及3mg/kg体重的剂量在4周内重复经口施用猫后的耐受性良好。
实施例4
进行美国研究以评估替米沙坦在患有全身性高血压的猫中的安全性及效果，其中统计分析的主要变量为自基线(第0天)至第2次问诊(第14±2天)及第3次问诊(第28±2天)的平均收缩血压(mSBP)降低。若mSBP降低至少20mmHg，则基线至第3次问诊的mSBP改变在临床上认为显著。
随机地分配满足方案中规定的入选标准的一岁大或更大的家猫以在2:1随机流程中用替米沙坦口服溶液(试验用兽医学产品，IVP)或安慰剂(试验用对照产品，ICP)处理。在总共9,157个筛选案例(代表7,605只猫)中，290个案例满足入选标准。筛检失败(90％案例)的最常见原因为猫不患有高血压。290个入选案例中有两个自安全及功效群体排除，因为其立即自研究移除且不接受任何IVP或ICP。在剩余288只用于安全性汇总的猫中，在美国(US)及加拿大中总共33个位置，192只接受IVP且96只接受ICP。由此群体中排除另外67只猫，20个位置剩余总共221只猫包括于功效分析中，代表142只经IVP处理的猫及79只经ICP处理的猫。总体而言，在包括年龄、体重、mSBP、视网膜/胃底变化及实验室值的人口统计数据及基线特征方面，两个处理组分布均匀。入选此研究中的猫的中值年龄为14.2岁。
将猫分类为属于以下三个高血压亚群中的一或多者：CKD和/或甲状腺机能亢进及特发性高血压。分类于该等亚群研究中的猫的特定分析述于表4中：
表4：各亚群中的猫数目
若猫具有两种疾病，则其可入选CKD及甲状腺机能亢进群体。安全性及功效群体中大部分猫(～68％)入选CKD亚群。特发性高血压亚群表示约29％入选猫，继而甲状腺机能亢进亚群在约14％下。百分比并不总计100％，因为大部分甲状腺机能亢进亚群猫亦表示CKD亚群。当此组分成额外亚群(CKD及甲状腺机能亢进)时，其表示约11％安全性及功效群体。
两个处理组(IVP及ICP)类似地在基线mSBP(在第1次问诊时测定)方面平衡。两个处理组的最小及最大mSBP相同。总体而言，两个处理组的预处理mSBP值相当，如表5中所阐述：
表5：基线处的平均SBP值
功效分析中猫的基线mSBP
安慰剂(mmHg)
替米沙坦(mmHg)
平均值
175
177
中值
175
176
最小值
160
160
最大值
200
200
在入选研究后，猫通过其主人经口施用替米沙坦，其中为主人提供伴随食物或在食物上或经由注射器给药治疗的选择方案。给药注射器提供有0.1mL增量分界以及给定剂量及体积，四舍五入最接近0.1mL(其中基于在第1次问诊时各猫的体重kg进行计算，且使用当前体重，在各次后续问诊时重新计算剂量)。
以IVP或ICP的每日两次(BID)剂量(亦即，3mg/kg每日剂量)1.5mg/kg开始猫以便降低mSBP。在第2次问诊(约第14天)时，剂量减少至每日一次(SID)2mg/kg维持剂量。研究中的猫的降低及维持给药方案阐述于表6中：
表6：处理组
若猫的mSBP自第2次问诊(在约第14天)及之后保持在120mmHg以下，则研究中的猫的维持剂量可进一步向下滴定。对于具有此类降低的mSBP的猫而言，通过使当前剂量降低50％(例如剂量自2mg/kg SID降低至1mg/kg SID，且随后自1mg/kg SID降低至0.5mg/kgSID)来降低剂量。维持mSBP在120mmHg以下的猫的向下滴定给药方案阐述于表7中：
表7：维持给药
**若mSBP<120mmHg，则在猫接受1mg/kg SID给药之后，使额外剂量降低至最少0.5mg/kg SID或0.125mL/kg SID。
在安全性群体中仅14只猫在研究期间剂量向下滴定，而大部分猫在第2次问诊之后维持2mg/kg SID维持剂量。
获得包括mSBP及视网膜照片的基线物理检验参数且与第2次问诊及第3次问诊(约第28天)进行比较以评估可能的高血压相关靶器官损伤(TOD)。获得基线血液及尿液值且与第3次问诊进行比较以测定实验室值的改变的临床显著性。在第2次问诊且在不定期问诊时，由调查员酌情采集血液及尿液样品。适当时，通过处理组以及通过亚群概述所有参数的改变。
统计分析的主要变量为相比于第2次问诊时观测到的基线的mSBP降低。另外，替米沙坦组中的第3次问诊的算术平均值降低必须≥20mmHg以表明临床相关性。替米沙坦在满足如下文所描述的猫的功效的两个主要标准方面为成功的。
计算各猫的基线(第1次问诊)至第2次问诊的mSBP改变，且如表8中所阐述，测定相对于各处理组的基线的平均变化：
表8：mSBP变化
+一只猫具有有效的第3次问诊，但无有效的第2次问诊，且因此自第2次问诊平均计算值移除。
*LSM：最小平方平均值
**CI＝置信区间
在替米沙坦组与安慰剂组之间存在统计显著差异(p＝0.0005)。替米沙坦组具有23.3mmHg的mSBP平均降低，但安慰剂组具有7.5mmHg的mSBP平均降低。研究可见安慰剂作用；然而不认为mSBP临床上相关降低。因此，当相比于安慰剂时，替米沙坦在统计学显著降低mSBP方面为成功的。另外，替米沙坦组中，在第3次问诊(约第28天)时，mSBP的临床上相关降低预定为≥20mmHg，其中计算基线(第1次问诊)的处理组的平均值减去第3次问诊的处理组的平均值。测定IVP组的23.9mmHg的所得算术平均值降低。此研究的功效分析的此等结果确认替米沙坦能有效降低且控制猫的高血压。
在猫的向下滴定(每日剂量降低)的功效维持低于120mmHg的mSBP方面，表9中的资料在研究中展示替米沙坦向下滴定至某些猫：
表9：通过新剂量及处理组在各问诊时向下滴定的案例
*案例305-402不包括于此表中，因为剂量在不定期问诊时滴定，而指示急性肾衰竭猫及主人停止所有药物治疗
在第2次问诊时，归因于具有<120mmHg的mSBP，14只猫(11个替米沙坦及三个安慰剂)指定为较低剂量(1.0mg/kg SID)。11个替米沙坦猫中十个入选第3次问诊时的长期使用研究(参见实施例5)。10个替米沙坦猫中三个(329-454、323-416及358-406)在第2次问诊之后继续具有<120mmHg的mSBP且剂量进一步减少至0.5mg/kg SID。10个替米沙坦猫中剩余7个保持1.0mg/kg剂量直至研究结束。在第2次问诊时第十一个替米沙坦猫(263-567)指定为较低剂量；然而，归因于经历严重不良事件(SAE)，在该问诊时实际上自研究移除猫。在第3次问诊时，8个替米沙坦猫指定为1.0mg/kg SID的较低剂量且归因于具有<120mmHg的mSBP，两个替米沙坦猫指定为0.5mg/kg SID的较低剂量。所有10只猫随后入选长期使用研究(实施例5)。
在此研究中，IVP及安慰剂组中靶器官损伤(TOD)的发生率类似，且总体较低。当评估视网膜损伤时，大部分相片评分“相同”；但相比于ICP猫(8.1％)评分“更优选”，IVP猫百分比的数值轻微提高(11.5％)，且在两个处理组之间视网膜损伤评分“较差”的猫百分比大致无差异。因此，此研究表明，替米沙坦不会导致视网膜退化，且可通过减少高血压对视网膜的不利影响促进改良。此研究进一步证实替米沙坦在此高血压猫群体中的安全性。归因于替米沙坦，严重不良事件(SAE)非常少。最常见AE(呕吐、腹泻、昏睡及重量损失)为老龄猫研究中的共同发现，尤其当猫进行口服药物治疗时。与ICP组相比，呕吐、腹泻及昏睡略微更常在IVP组中发生。
总之，此研究的资料展现替米沙坦口服溶液的安全性及功效以在临床条件下在1.5mg/kg BID(亦即，3.0mg/kg/天)的剂量下控制猫的高血压持续两周，继而2mg/kg/天作为维持，能够使剂量向下滴定(例如以0.5mg/kg/天增量)以在个别基础上调节血压反应。
实施例5
进行长期使用研究以评估向猫经口施用的替米沙坦口服溶液的六个月安全性以便控制猫的全身性高血压。具体地，对于此长期使用研究，利用接受替米沙坦及实施例4的完整研究的猫。此长期使用研究的评定的主要变量为不良事件及相对于视网膜照片中的基线的改变。一般而言，进行此实施例研究以展示用替米沙坦延长治疗猫的额外支持性安全数据。
满足实施例4研究入选标准的大于一岁大的家猫符合此长期研究的入选条件。另外，在实施例4先前研究中，在第3次问诊时(第28±2天)，猫平均收缩血压(mSBP)必须≤180mmHg。总共107只猫满足入选标准且用于研究。在此研究中不使用安慰剂组。
若猫患有两种疾病，则猫鉴别为属于与实施例4相同的三个亚群中的一或多者(CKD和/或甲状腺机能亢进或特发性高血压)，其中猫可入选CKD及甲状腺机能亢进群体。在此研究中，猫的亚群阐述于以下表10中：
表10：亚群配置(4个群体)
亚群
总N(％)
CKD
63(58.9％)
特发性高血压
31(29.0％)
CKD及甲状腺机能亢进
10(9.3％)
甲状腺机能亢进
3(2.8％)
整体亚群总计
107
如表10中所指示，此长期使用研究中入选的群体大部分入选CKD亚群中(68.2％)。特发性亚群表示29.0％，继而甲状腺机能亢进亚群在12.1％下。百分比并不总计100％，因为大部分甲状腺机能亢进亚群猫亦包括于CKD亚群中。当甲状腺机能亢进亚群分成额外亚群(CKD及甲状腺机能亢进)时，其表示9.3％研究群体。
如实施例4中，使用以0.1mL增量分界的给药注射器且基于在各次问诊时猫的重量实施此研究中各猫的给药方案。在入选此长期使用研究后，大部分猫(90.7％)接受每日一次(SID)2mg/kg的维持剂量。若mSBP在任一问诊时低于120-160mmHg的目标范围，则向下滴定维持剂量。在那些案例中，若mSBP保持低于目标范围，则剂量降低至1mg/kg且进一步降低至0.5mg/kg SID。107只猫中二十六只在此长期使用研究期间具有向下滴定的剂量。
具体地，入选此长期研究的猫起初施用2mg/kg SID的替米沙坦的剂量。若猫mSBP下降至低于目标范围(<120mmHg)，则剂量在0.5-2mg/kg SID的范围内减少或向下滴定。基于以下表11中的mSBP值选择剂量：
表11：给药
因此，必要时在各问诊时，根据表11中所阐述的mSBP标准滴定各猫的每日替米沙坦剂量。若在任一问诊时剂量与猫此前接受的剂量相同且剂量已知对于该猫而言已过高或过低(亦即，其使得动物的mSBP在120-160mmHg的目标范围外部)，则可选的选择替代剂量(在0.5-2.0mg/kg SID的允许范围内)以便使动物维持在目标范围(120-160mmHg)中。通过向下及向上滴定(基于在各问诊时的其所量测的mSBP值)修改在此研究中一只猫的其每日剂量的一个实施例描绘于以下表12中：
表12：猫329-454的给药
研究问诊
平均SBP(mmHg)
替米沙坦每日剂量(mg/kg)
第1次问诊(第0周)
160.0
3.0(1.5BID)
第2次问诊(第2周)
108.3
1.0SID
第3次问诊(第4周)
116.0
0.5SID
第4次问诊(第8周)
157.7
2.0SID
第5次问诊(第14周)
100.0
1.0SID
第6次问诊(第20周)
125.3
2.0SID
第7次问诊(第26周)
126.0
研究结束
归因于mSBP>180mmHg，自研究移除仅8只猫，且视为恢复案例。总之，恢复案例占研究结果的所有终点的7.5％(8/107)。此指示在90.7％案例(97/107)中，SBP维持在目标范围(120-180mmHg)内。归因于低血压，两只猫(1.9％案例)经修复。
在第4周、第14周及第26周(分别第28±2天、第98±7天及第182±7天)评估mSBP变化及视网膜照片以监测血压对照且测定可能的高血压相关靶器官损伤(TOD)。在第4周、第14周及第26周记录血液及尿液值以支持替米沙坦安全性。在第8周(第56±7天)、第20周(第140±7天)且在不定期问诊时，由调查员酌情采集血液及尿液样品。所有参数通过调查员出于临床意义进行评估。参数随后相比于基线，且适当时通过处理组以及通过亚群概述变化。
第4周、第8周、第14周、第20周及第26周的血压量测的平均组数据及mSBP平均变化分别提供于以下表13及14中：
表13：通过问诊的组mSBP
表14：通过问诊相对于基线的平均值变化
相比于基线时的176mmHg，在各问诊时研究中猫所量测的mSBP为稳定的：148mmHg(第4周及第8周)、142mmHg(第14周)、145mmHg(第20周)及150mmHg(第26周)。此提供以下指示：在延长的时间段内替米沙坦可控制此猫群体的SBP。
大部分猫(90.7％)以2.0mg/kg SID剂量入选研究。八只猫(7.5％)以1.0mg/kgSID剂量入选，两只猫(1.9％)以0.5mg/kg SID剂量入选。整个研究时间段，大部分猫(86.7％-88.8％)维持在2.0mg/kg剂量下。剩余猫向下滴定至1.0mg/kg或0.5mg/kg。研究结束时，大部分猫(87.7％)接受2.0mg/kg剂量。各问诊时，表15提供猫的剂量水平数据：
表15：在各问诊时的剂量水平
归因于具有低于120mmHg的SBP，在研究期间指定较低剂量的特定案例鉴别猫(总共26只猫)阐述于以下表16中：
表16：在各问诊时通过新剂量向下滴定的案例
+在向下滴定至0.5mg/kg SID之后问诊时，基于mSBP<120mmHg，两只猫视为修复。猫具有与低血压相关的临床症状；然而，其仍自研究移除归因于EDC系统中试验委托者的不正确的结束提示。
表16中的资料指示，9只猫在第8周，11只猫在第14周，5只猫在第20周，且9只猫在不定期问诊时指定较低剂量。在此等猫中，七个在研究时间段内向下滴定两次，且两个向下滴定三次。归因于在降低至最低可允许的剂量之后的继续低血压(mSBP<120mmHg)，两只猫(263-579及323-533)自研究移除。
在研究期间，严重AE(SAE)在24只猫(22.4％)中发生且非严重AE(NSAE)在91只猫(85.0％)中发生。最常报导的SAE为重量损失(8.4％)、贫血及脱水(6.5％)、厌食症、呕吐(5.6％)及昏睡，且最常见NSAE为重量损失、呕吐、脱水及腹泻。总体而言，11个SAE测定为可能可归因于替米沙坦(10.3％)。一般而言，考虑到入选群体的老龄年龄(平均14.1岁)及猫募集目标(患有CKD和/或甲状腺机能亢进或特发性高血压的高血压猫)，SAE的总体发生率如所预期。最常见NSAE(呕吐、腹泻及重量损失)为老龄猫研究中的共同发现，且预期猫进行口服药物治疗。AE评定亦涉及高血压相关TOD的发展或恶化的临床评估。此研究结果显示，考虑可能与替米沙坦相关的TOD的SAE实质上比文献中作为典型提出的值更不普遍。
对于视网膜照片的变化评定，大部分猫保持相同。另外，在所有后续问诊时，当相比于基线时，6.9％至7.4％改良。此指示，替米沙坦不会导致视网膜退化，且可通过减少高血压对视网膜的不利影响促进改良。
测定入选CKD及CKD及甲状腺机能亢进亚群且具有基线的实验室值的所有猫的IRIS分期及次分期。在研究时间段期间，大部分猫在IRIS分期及蛋白尿次分期方面保持相同。此外，值得注意的是，在血压次分期中，83.0％至98.1％猫评分为“较好”，且无一猫评分为“较差”。
图2中绘制的数据显示相对于各研究开始时实施例4及5中的每一者的基线的SBP变化(其中平均基线为约176mmHg且安慰剂的平均基线为约175mmHg)。如自绘制数据显而易见，相对于第14天及第28天中的每一者的安慰剂组，相对于基线的SBP变化(SBP降低)对于替米沙坦组更大。另外，替米沙坦组的SBP的平均变化大于各问诊的20mmHg。
总之，在临床条件，此研究资料以2mg/kg/天剂量提供替米沙坦口服溶液的安全性及效果的实质上迹象以控制猫的高血压，能够滴定剂量以在个别基础上调节血压反应。此结论基于mSBP变化、不良事件(AE)、视网膜照片变化及IRIS分期及次分期的评定。
实施例6
进行欧洲研究以探究替米沙坦口服溶液的功效及安全性以便治疗猫的全身性高血压。研究的第一部分或阶段(第1天至第28天)在第28天安慰剂对照、双盲治疗期(研究的功效阶段)内发生。在研究的第二部分或阶段(第29天至第120天)中，亦评估在额外92天的长期治疗期内替米沙坦对平均收缩血压(mSBP)控制的作用及安全性(研究的长期使用阶段)。mSBP定义为在各研究问诊时3次血压量测的算术平均值。在筛选问诊14天前至2天前及筛选问诊1天前时，基线SBP定义为mSBP的算术平均值。
此研究的目标群体为患有中度至重度全身性高血压的客户拥有的家猫(具有至少约160mmHg的mSBP的猫)。总共285个来自51个研究位置(24个在德国，9个在法国，11个在英国，4个在荷兰且3个在瑞士)客户拥有的猫随机分组以便以2:1比率用替米沙坦(189只猫，起始剂量为每日一次2.0mg/kg，其可自第二[长期使用]阶段期间第28天向前降低)或安慰剂(96只猫，每日一次0.0mg/kg)处理。研究的示意性概述及处理的两个阶段描绘于图3中。对于两种处理组(约177-179mmHg)，观测到类似预处理mSBP。
依照“ACVIM共同表述：用于狗及猫的全身性高血压的鉴别、评估及管理准则(ACVIM consensus statement:Guidelines for the Identification,Evaluation,andManagement of Systemic Hypertension in Dogs and Cats)”(Brown等人用于狗及猫的全身性高血压的鉴别、评估及管理准则(Guidelines for the identification,evaluation,and management of systemic hypertension in dogs and cats).ACVIMConsensus Statement.J Vet Intern Med 2007；21:542-558)，在两个单独筛选问诊时，在处理开始14天内，诊断患有中度至重度全身性高血压的猫符合研究条件。高血压病因归类为归因于慢性肾病(CKD)、归因于甲状腺机能亢进、归因于CKD及甲状腺机能亢进两者或归类为特发性高血压。自处理开始之前14天，不允许猫接受已知影响血压的任何物质。若其mSBP在筛选问诊时在恶性范围(>200mmHg)内或若其具有高度可变血压量测(在3次连续量测>20％内的差值)，则排除猫。进一步排除标准包括不受控制的甲状腺机能亢进(总计T4>60nmol/L)、急性或重度TOD、影响血压和/或可能干扰研究结果的疑似或确诊并发症、氮质血症(归因于急性或代偿失调性肾病、肾脏前或肾脏后因子或呈现研究或住院未结束的风险)或意欲用于饲养的怀孕/哺乳期母猫及猫。
替米沙坦溶液(及安慰剂)的经口施用为此研究中使用的递送途径。在研发替米沙坦期间，起初进行每天1.0、1.5、2.0及3.0mg/kg的治疗剂量研究。此研究的第一阶段的起始剂量设定为经口每天2.0mg/kg替米沙坦。5mL给药注射器(以0.25mL增量分界)用于第一阶段且2mL给药注射器(以0.1mL增量分界，从而视需要实现向下滴定)以向猫口腔中进行直接给药或极少量食物。
对于研究的第一(功效)阶段，所有募集猫在第14天及第28天的两次问诊检验。检验包括量测mSBP、完整物理检验、眼底检验、评定生活质量及缩写临床病理学(血液病及生物化学)。在第28天，进行揭露且仅使分配替米沙坦的猫继续研究的第二(长期使用)阶段。此等猫在问诊第56天、第84天及第120天如上所述进一步检验。在研究的第二(长期)阶段期间，有可能降低或向下滴定如本文所描述的某些猫的剂量。具体地，在调查员判断后，可能(在研究的此第二阶段中)使猫的替米沙坦剂量向下滴定(其中SBP量测＜160mmHg，呈0.5mg/kg递减或量)(例如以阶梯式方式自2mg/kg→1.5mg/kg→1mg/kg→0.5mg/kg降低，SID)至一天一次0.5mg/kg的最低可能剂量。
在研究开始时，施用替米沙坦或安慰剂的猫群体由替米沙坦组中的189只猫及安慰剂组中的96只猫组成。归因于各种原因(例如具有大于200的mSBP，具有某些重度TOD，某些猫未完成研究等)，在结尾由研究筛选某些猫。在研究结束之后在利用由替米沙坦组中的174只猫及安慰剂组中的88只猫组成的筛选群体时，评估治疗的两个阶段的安全性。在14天处理之后研究结果确认替米沙坦优于安慰剂的优越性，且进一步展现28天处理之后mSBP的临床上相关降低(等于或大于20mmHg)。
处理组在品种、性别、年龄、体重、基线SBP、病史及高血压分类方面为均匀的。相对于每组(替米沙坦及安慰剂)各高血压分类的猫的数目的资料阐述于以下表17中：
表17：各组中的高血压分类
在研究期间施用广泛范围的伴随药物治疗，且在治疗120天之后在经替米沙坦处理的猫中观测到身体或临床病理学参数不存在临床上相关变化。尽管在两个处理组中观测到类似食欲，与在替米沙坦处理组中相比，在安慰剂组中在第28天更多猫具有标准食欲。然而，在第1与第28天间，在替米沙坦组中食欲提高的猫的比例上升且在安慰剂组中降低(与5.9％经安慰剂处理的猫相比，11％经替米沙坦处理的猫食欲提高)。总体而言，在两个处理组及两个治疗阶段中在149只猫中记录到总共271个不良事件。在功效阶段期间，在替米沙坦组中，对于58只猫(29.9％)编写总共115个不良事件，且在安慰剂组中，对于29只猫(29％)编写总共36个不良事件。在以下类别中的群组之间观测到一些差异：肾脏及泌尿病症、眼部病症、全身性病症及呼吸道病症。除了呼吸道病症，上文所提及的病症的差异与各种非常见医学病况相关，其对于所包括的猫科群体为典型的。关于呼吸道病症的两组之间的差异归因于多个与上呼吸道及下呼吸道相关的单一附带病症。最可能归因于治疗的调查员考虑到的观测结果为胃肠道病征。在第二(长期使用)阶段期间，62只猫(32.0％)具有至少一种不良事件。TOD诊断在两个处理组中非常低。
在研究的第一(功效)阶段(在第14天及第28天)中，关于替米沙坦组及安慰剂组的SBP的变化的数据阐述于以下表18中(此数据的视觉表示亦绘制于图5中)：
表18：在第一(功效)阶段期间的平均SBP变化
与基线相比，在第14天的SBP变化的平均差值为-19.219mmHg(对于替米沙坦组)及-9.045mmHg(对于安慰剂组)。双面不相等方差t-检验展现替米沙坦相对于安慰剂的优越性，p值<0.0001。在研究问诊第28天基线SBP与SBP之间的平均差值为-24.629mmHg(对于替米沙坦组)。此值超出20mmHg的最小阈值，其为表明治疗效果的临床相关性所需，因此表明替米沙坦相比于安慰剂在治疗猫的高血压方面的功效。
在研究的第二(长期使用)阶段(第56天、第84天及第120天)中，关于替米沙坦组SBP的变化数据阐述于以下表19中：
表19：在第二(长期使用)阶段期间的mSBP变化
表20中呈现的数据显示分成以下两个类别的替米沙坦组及安慰剂组中的猫的研究的不同区间/时间段内的平均SBP降低：基线mSBP在160至179mmHg之间且基线mSBP在180至200mmHg之间：
表20：mSBP变化
以下表21中的数据概述各组内猫数目的比较，其中mSBP值维持低于160mmHg：
表21：mSBP＜160mmHg的猫的频率
在各次问诊日各剂量的猫的数目阐述于以下表22中：
表22：替米沙坦剂量的概述
图4及5中绘制的数据显示相对于基线(此研究的第一阶段及第二阶段中的每一者的研究开始时)的SBP变化。如自绘制数据显而易见，相对于第一阶段(第14天及第28天)中的安慰剂组，相对于基线的SBP变化(SBP降低)对于替米沙坦组更大。另外，替米沙坦组的SBP的平均变化大于各问诊日的20mmHg。
第二(长期使用)阶段指示用替米沙坦处理使得mSBP持续临床上相关降低大于20mmHg，持续120天的整个研究期间。在62.0％经替米沙坦处理的猫中SBP恢复至标准或考虑为仅轻度或风险较低的水平(<160mmHg)，且在21.7％经替米沙坦处理的猫中有可能使剂量向下滴定至<2mg/kg。
在此研究期间，监测猫的多个其他物理参数(所量测到的SBP除外)(例如平均体重、平均心率、呼吸速率及直肠温度)。在用替米沙坦处理120天之后，此等参数中无一者观测到临床上显著的变化。
总之，此研究公开，在诊断患有全身性高血压的猫中，在28天功效阶段内，用2mg/kg替米沙坦口服溶液处理在使mSBP降低临床上相关量值方面优于安慰剂。用替米沙坦口服溶液处理另外92天为安全的且维持mSBP临床上相关降低。
具体实施方式
图1为通过血管收缩素II受体1拮抗剂抑制血压升高的曲线图。
图2为实施例4及5的研究的替米沙坦(telmisartan)组及安慰剂组的基线值的收缩血压改变的曲线图。
图3描绘实施例6的研究设计的概述。
图4为相对于实施例6的研究的替米沙坦组及安慰剂组的基线值的收缩血压改变的盒状图。
图5为相对于在实施例6的研究的第14天及第28天替米沙坦组及安慰剂组的基线值的收缩血压改变的曲线图。
图6A及图6B描绘与本文所描述的方法一起使用的成套试剂盒的药物含有及施用系统的一个实施例实施方式，其中该系统包括活塞及容器以储存药物。
发明内容
在本发明的实施方式之前，将指出，如本文所使用且在随附申请专利范围中，除非上下文清楚地另外指示，否则单数形式“一(a/an)”及“该”包括复数个指示物。因此，举例而言，提及“制剂”包括复数个此类制剂，提及“载剂”提及本领域技术人员已知的一或多种载剂及其等效物，依此类推。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术及科学术语具有如属于本发明的一般技术者通常理解的相同含义。除非另外指示或本领域技术人员另外已知，否则所有给定范围及值可变化1至5％，因此，术语“约”自实施方式省去。尽管类似或等效于本文所描述的那些方法及材料的任何方法及材料均可用于本发明的实践或测试中，但现描述优选方法、装置及材料。出于描述及公开在公开案中所报导的可结合本发明使用的物质、赋形剂、载剂及方法的目的，本文提及的所有公开案以引用的方式并入本文中。不应将本文中的任何内容解释为承认由于先前发明而无权先于该公开案。
以上技术问题的解决方案通过本发明及申请专利范围中表征的实施方式实现。
根据本发明，本文所描述的方法用于预防或治疗需要此治疗的猫的高血压(亦称为高血液压)，其中该等方法包含向该猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，沙坦的治疗有效量以在治疗期内改变的每日剂量施用。举例而言，在治疗期期间第一时间段沙坦的每日剂量可为1.0至5.0mg/kg体重，其中在治疗期期间第一时间段之后的第二时间段沙坦的每日剂量减少。
具体地，本文公开以下项目：
1.一种血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗需要此类预防或治疗的猫的高血压的方法中，其中该方法包含向该猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其中该沙坦的治疗有效量以在治疗期内改变的每日剂量施用，在治疗期期间第一时间段沙坦的每日剂量为1.0至5.0mg/kg体重，且在治疗期期间第一时间段之后的第二时间段沙坦的每日剂量减少。
2.如项目1的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中高血压与慢性肾病或甲状腺机能亢进相关。
3.如项目1的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中该高血压为特发性高血压。
4.如项目1至3的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中每日剂量基于该猫的收缩血压(SBP)测量值改变。
5.如项目1至4的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中第二时间段沙坦的每日剂量以0.10至0.50mg/kg体重范围内的增量减少。
6.如项目1至5的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中当猫的收缩血压(SBP)测量值相对于第一时间段前猫的基线SBP测量值降低至少10mmHg时，沙坦的每日剂量减少。
7.如项目1至6的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中当猫的SBP测量值相对于第一时间段前测定的猫的基线SBP测量值降低至少20mmHg时，沙坦的每日剂量减少。
8.如项目1至7的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中当猫的SBP测量值相对于第一时间段前测定的猫的基线SBP测量值降低10至150mmHg，10至100mmHg，10至80mmHg，10至50mmHg，10至30mmHg，10至20mmHg，20至150mmHg，20至100mmHg，20至80mmHg，20至50mmHg，或20至30mmHg时，沙坦的每日剂量减少。
9.如项目1至8的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中当猫的收缩血压(SBP)测量值自第一时间段前猫的基线SBP测量值降低至不超过阈值的值时，沙坦的每日剂量减少。
10.如项目1至8的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中当猫的收缩血压(SBP)测量值自第一时间段前猫的基线SBP测量值降低至(于或低于)阈值时，沙坦的每日剂量减少。
11.如项目9或10的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中该阈值不超过160或170mmHg。
12.如项目9或10的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中该阈值为160或170mmHg。
13.如项目1至12的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中在第二时间段之后的第三时间段且基于第二时间段结束时所量测的猫的SBP变化，提高或减少第二时间段沙坦的每日剂量。
14.如项目1至13的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中在治疗期期间第一时间段沙坦的每日剂量为2.0至3.0mg/kg体重，且在第二时间段沙坦的每日剂量为0.125至2.0mg/kg体重。
15.如项目1至14的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中第一时间段为至少14天，或至少28天，或至少120天。
16.如项目1至15的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中每日施用为经口施用。
17.如项目1至16的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中治疗期的至少一部分的治疗有效量的每日施用以单次剂量提供。
18.如项目1至16的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中治疗期的至少一部分的治疗有效量的每日施用以多次剂量提供。
19.如项目1至18的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中该方法排除向年龄小于9个月的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)。
20.如项目1至18的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其用于预防或治疗猫的高血压的方法中，其中向至少9个月大的猫或9个月及更大的猫施用血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)。
21.一种用于预防或治疗需要此治疗的猫的高血压的方法，其中该方法包含向该猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其中沙坦的治疗有效量以在治疗期内改变的每日剂量施用，在治疗期期间第一时间段沙坦的每日剂量为1.0至5.0mg/kg体重，且在治疗期期间第一时间段之后的第二时间段沙坦的每日剂量减少。
22.如项目21的方法，其中该高血压与慢性肾病或甲状腺机能亢进相关。
23.如项目21的方法，其中该高血压为特发性高血压。
24.如项目21至23中任一项的方法，其中该每日剂量基于猫的收缩血压(SBP)测量值改变。
25.如项目21至24中任一项的方法，其中第二时间段沙坦的每日剂量以0.10至0.50mg/kg体重范围内的增量减少。
26.如项目21至25中任一项的方法，其中当猫的收缩血压(SBP)测量值相对于第一时间段前猫的基线SBP测量值降低至少10mmHg时，沙坦的每日剂量减少。
27.如项目26的方法，其中当猫的SBP测量值相对于第一时间段前测定的猫的基线SBP测量值降低至少20mmHg时，沙坦的每日剂量减少。
28.如项目21至25中任一项的方法，其中当猫的收缩血压(SBP)测量值自第一时间段前猫的基线SBP测量值降低至不超过阈值的值时，沙坦的每日剂量减少。
29.如项目28的方法，其中阈值不超过160或170mmHg。
30.如项目21至29中任一项的方法，其中第二时间段沙坦的每日剂量在第二时间段之后的第三时间段提高或减少且基于第二时间段结束时所量测的猫的SBP变化。
31.如项目31至30中任一项的方法，其中在治疗期期间第一时间段沙坦的每日剂量为2.0至3.0mg/kg体重，且在第二时间段沙坦的每日剂量为0.125至2.0mg/kg体重。
32.如项目21至31中任一项的方法，其中该第一时间段为至少14天，或至少28天，或至少120天。
33.如项目21至32中任一项的方法，其中每日施用为经口施用。
34.如项目21至33中任一项的方法，其中治疗期的至少一部分的治疗有效量的每日施用以单次剂量提供。
35.如项目21至33中任一项的方法，其中治疗期的至少一部分的治疗有效量的每日施用以多次剂量提供。
36.如项目21至35中任一项的方法，其中该方法排除向小于9个月大的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)。
37.一种成套试剂盒(kit in parts)，其包含：
容器，其含有医药组合物的液体制剂，包含血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)及一或多种医药学上可接受的稀释剂和/或载剂，该液体制剂内沙坦的量为治疗上有效预防或治疗需要此治疗的猫的高血压的量；及
注射器，其包含可选的具有体积刻度标记的针筒，可选的以0.25mL增量或小于0.25mL增量或以0.10mL增量或小于0.10mL增量压印于其上。
38.如项目37的成套试剂盒，其进一步包含与容器开口端连接的适配器，该适配器包括延伸通过适配器的开口，其中适配器开口尺寸小于容器开口端。
39.如项目37或项目38的成套试剂盒，其中该注射器针筒包括具有几何结构的开口端，所述几何结构与适配器开口的几何结构相对应，以便于针筒开口端***适配器开口中时针筒开口端与适配器之间摩擦配合。
40.如项目21至35中任一项的方法或如项目37至39中任一项的成套试剂盒，其中该猫至少9个月大或为9个月大及更大的猫。
血管收缩素II受体1拮抗剂(沙坦)在猫中用于指示的用途为已知的。血管收缩素II受体1阻断为与如ACE抑制剂已知的血管收缩素转化酶阻断不同的治疗概念。受体阻断在RAAS系统的生理学级联中更具特异性且更完整并进一步处于其下游。本发明基于某些出人意料的发现，亦即，用于预防或治疗猫的高血压的沙坦剂量可在治疗期内，尤其当猫反应测定为此治疗阳性(例如作为此治疗的结果，猫的收缩血压降低且进一步维持在一定水平下或低于该水平，即使沙坦施用剂量减少)时，向下滴定或减少。
在研究中，已发现，猫耐受药效学有效剂量的沙坦。举例而言，在患有蛋白尿肾病变的非糖尿病高血压人类患者的开放标记研究中，比较较低(80mg每日一次)及较高剂量(80mg每日两次)替米沙坦的肾脏结果的作用。结果增强通过每日160mg的较高剂量来实现更有效RAAS抑制的概念。此剂量对应于约2800±2400ng/ml(C最大±SD)的血浆水平，其超过在诸如狗及大鼠的动物的毒性研究中的无作用剂量。(Investigator brochure 1994，档案数据)约2至3mg/kg体重的所得剂量及天数因此预期在猫体内有毒性。试验性毒性研究已出人意料地显示，此类剂量(高达3mg/kg)在猫体内耐受性良好。如本文所使用，术语“mg/kg”指以mg/kg猫体重计的剂量。
另外，已发现，沙坦亦有效地阻断猫体内的血管收缩素II受体1。此研究结果为出人意料的，因为猫体内的绝对生物可用性非常低，且相比于人类，在猫体内的平均滞留时间及血浆半衰期相当短。相比于人类，经口生物可用性计算为33.6％。平均t最大经口为0.44小时且C最大经口为138.1ng/ml。平均t1/2经口为2.17小时。平均AUC→～经口计算为150(ng×h/ml)，且平均V/f经口为20.4l/kg。平均AUC→～静脉内计算为385(ng×h/ml)。平均t1/2静脉内为2.25小时且平均V/f经口为8.8l/kg。自新产生的此信息，其可推断，沙坦，优选替米沙坦可用于治疗患有全身性疾病，诸如慢性肾病，诸如(例如)慢性肾衰竭，包括慢性肾机能不全的猫。
表1：缩写
缩写
药物动力学参数
AUC
血浆浓度曲线下面积
C最大
最大量测血浆浓度
V/f
分布体积(V)，而f为绝对生物可用性
MRT
平均滞留时间
t1/2
清除半衰期
t最大
达到C<sub>最大</sub>的时间
因此，在一个实施方式中，本发明关于一种用于预防或治疗猫的全身性疾病的方法，其中该方法包含向该需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)。
如本文所使用，术语“全身性疾病”意谓但不限于心血管，诸如扩张型心肌症(DCM)、二尖瓣关闭不全(MI)、肥厚性心肌症(HCM)；及其他获得性或遗传性心脏疾病，例如心肺疾病、全身性高血压，例如与肾病相关的高血压、慢性肾衰竭及其他血管疾病或代谢障碍，诸如糖尿病。因此，根据另一方面，本发明关于一种用于预防或治疗猫的全身性疾病的方法，其通过向该猫施用治疗有效量的该血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其中全身性疾病选自以下的群：心血管疾病，诸如扩张型心肌症(DCM)、二尖瓣关闭不全(MI)、肥厚性心肌症(HCM)；及其他获得性或遗传性心脏疾病、高血压(包括全身性高血压)、代谢障碍，如糖尿病。
如本文所使用，术语“全身性高血压”意谓但不限于与肾病、慢性肾衰竭及其他血管疾病相关的高血压形式。举例而言，全身性高血压可包括未知病因的高血压、与慢性肾病相关的高血压、与甲状腺机能亢进相关的高血压、控制性高血压及特发性高血压。具体地，全身性高血压(在本文中亦称为高血压)定义为全身性血压的持续性升高(例如具有160mmHg或大于160mmHg的收缩血压或SBP)。存在高血压的两种细分类：原发性(或特发性)高血压，其中可鉴别无潜在疾病，以及继发性高血压作为全身性疾病并发症出现。近年来，已在小型动物医学中逐渐认识到特发性高血压。猫的继发性高血压的最常见病因为慢性肾病(CKD)及甲状腺机能亢进。诸如高醛固酮症或嗜铬细胞瘤的其他疾病为猫的继发性高血压的极罕见病因且通常导致严重及通常疗法耐受性高血压。
猫患者的特发性高血压的致病机制并不完全理解。然而，肾素-血管收缩素-醛固酮系统(RAAS)的活化被认为存在于感染的猫中。然而，慢性肾病相关HT通过RAAS活化及最终醛固酮产生诱发。作用主要经由血管收缩素-II受体1型(AT-1)介导。慢性RAAS活化经由全身性血管收缩、血管内流体扩增及交感神经活化导致持续性高血压。猫甲状腺机能亢进继发的高血压的潜在机制仍未测定，但怀疑为RAAS功能障碍。在一些猫中，在诊断甲状腺机能亢进时存在高血压，而在其他猫中，在甲状腺状态已恢复之后产生高血压。
无论病因为何，高血压可经由各种器官的血管床的破坏性作用而导致局部或全身性疾病。临床上，高血压相关损伤常常在眼睛、大脑、肾脏、心脏及容器中辨别出。根据狗及猫的高血压的ACVIM共同方面(Brown等人狗及猫的全身性高血压的鉴别、评估及管理准则(Guidelines for the identification,evaluation,and management of systemichypertension in dogs and cats).ACVIM Consensus Statement.J Vet Intern Med2007；21:542-558)，由收缩血压(SBP)持续性升高产生的此等器官的损伤统称为靶器官损伤(TOD)，其中TOD指可逆至不可逆损伤及相对轻度至潜在地危及生命后果的连续体。猫的高血压具有进一步器官损伤的显著风险。RAAS的活化和/或功能障碍似乎在各种病因的猫科高血压产生起关键作用。因此，RAAS抑制似乎为归因于CKD或甲状腺机能亢进而患有特发性高血压或继发性高血压的高血压猫的合理的治疗靶标。
因此，在另一实施方式中，本发明关于一种用于预防或治疗猫的全身性高血压(在本文中亦称为高血压)的方法，其中该方法包含向需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，其中该高血压与一或多种其他全身性疾病相关，包括(但不限于)CKD、甲状腺机能亢进、控制性高血压及特发性高血压。在另一实施方式中，以在治疗期内改变的每日剂量向猫施用治疗有效量的沙坦。治疗期的变化可为在治疗期期间第一时间段沙坦的每日剂量为1.0至5.0mg/kg体重，且在治疗期期间第一时间段之后的第二时间段沙坦的每日剂量减少。第二时间段沙坦的每日剂量可以0.10至0.50mg/kg体重范围内的增量减少。在一个实施方式中，第二时间段沙坦的每日剂量可以0.10至0.50mg/kg猫体重范围内的增量减少。沙坦的每日剂量可基于猫的某一标准，诸如猫的所量测的收缩血压(SBP)而减少。举例而言，当猫的SBP测量值相对于第一时间段前猫的基线SBP测量值降低至少10mmHg时，沙坦的每日剂量可减少。在另一实施方式中，当猫的SBP测量值不超过预定值或阈值(例如120mmHg)时，沙坦的每日剂量可减少。如本文所描述，沙坦的每日剂量可进一步减少任何适合的量持续任何数量的连续剂量时间段且基于猫对此类减少剂量的阳性反应。
在人体内，已知血管收缩素II受体1(AT1受体拮抗剂(沙坦)明显减少糖尿病及非糖尿病患者，甚至患有轻度至中度慢性肾衰竭(CRF)的那些的蛋白尿。另外，有公开证据显示AT1受体拮抗剂用于治疗II型糖尿病的肾病变的有效用途Cupisti A等人,2003,BiomedPharmacother；57(3-4):169-172；Rysava R等人,2005,Press Monit；(10(4):207-213；WO92/10182)。在猫中，小管间质性肾炎据报导为CRF的主要病因(>70％)研究结果，而在人类及狗中，肾小球肾病比猫更显著。肾小球损伤在狗及人类中更通常可见且因此由肾小球选择渗透性缺失产生的中度至显著蛋白尿的临床研究结果更常见于狗及人类中。小管间质性肾炎如显示轻微蛋白尿的猫中所见。蛋白尿被认为是患有自发性肾脏疾病的人及狗体内的疾病进展的重要预测因子，且在临床试验中与改良结果相关的蛋白尿减少显示通过罹患肾病的人类中的ACE或ARB阻断RAAS的肾脏保护作用(Karalliede&Viberti,J HumanHypertension 2006)。由于在猫中因源于肾小管间质性肾炎的CRF引起蛋白尿较少的事实，可能预期在此物种中蛋白尿减少在推迟CRF进展方面作为肾脏保护作用不太重要。然而，在临床领域试验中，已报导，蛋白尿(测定为UPC)与罹患CRF的猫的存活率之间的独立性及显著相关性。出人意料地，即使在仅有少量蛋白尿(根据IRIS，UPC<0.25)的氮质血症猫中，此相关性亦为明显的(Syme,Elliot 2006,J Vet Intern Med,20,528-535)。
因此，根据一优选实施方式，全身性疾病为慢性肾病，优选慢性肾衰竭，例如如表2中的II至IV期所定义。
诸如慢性肾衰竭的肾功能降低的诊断基于排除肾前性及肾后性因素及标准血压标志(例如血浆或血清中的脲及肌酸酐)。此等参数的异常浓度描述为氮质血症。肾功能降低的标准尿标志包括尿比重、蛋白尿及其他标志(Polzin DJ,Osborne CA,Ross S,2005:Chronic Kidney Disease,In:Ettinger SJ,Feldman EC(编)Textbook of VeterinaryInternal Medicine第6版,W.B.Saunders Company,Philadelphia,USA)。国际肾脏研究组织(international renal interest society，IRIS)已提出一种基于氮质血症来定义CRF患者的分期系统(Polzin DJ,2006:Treating feline kidney disease:an evidence-based approach,Proceedings of The North American Veterinary Conference)。用于分期的主要类别为血浆肌酸酐[mg/dl]，其由与各期无关的两个子类别尿蛋白:肌酐比率(UPC)及血压[mmHg]来完成。使用该应用体，可沿着进行性肾病的连续体将猫科动物患者分期。
表2.猫科慢性肾病的各期
如本文所描述，用于预防或治疗猫的慢性肾衰竭的方法包含向该需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，且其中该慢性肾衰竭的特征在于如表2中所列出的临床表现中的任一者或其任何组合。举例而言，本发明关于一种用于预防或治疗血浆肌酸≥1.6(mg/dl血液)和/或蛋白尿≥0.2(子类别UPC)的猫的方法，其中该方法包含向该需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)。
血管收缩素II受体拮抗剂的全面清单可见于全部以引用的方式并入本文中的WO92/10182的第2页至第22页及WO 95/26188的第7页至第18页。血管收缩素II受体拮抗剂尤其描述于EP-A-253310、EP-A-323841、EP-A-324377、EP-A-420237、EP-A-443983、EP-A-459136、EP-A-475206、EP-A-502314、EP-A-504888、EP-A-514198、WO 91/14679、WO 93/20816、WO 02/092081、US 4,355,040、US 4,880,804及US 6,028,091中。其形式常常提及为沙坦，诸如坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、依贝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦或缬沙坦(valsartan)。其中，根据本发明尤其优选的为依贝沙坦、洛沙坦及替米沙坦。所有此等沙坦或其医药盐或多晶型物已为本领域技术人员所熟知，且其用途在本发明的含义中。
因此，本发明关于一种用于预防或治疗罹患全身性疾病，优选慢性肾病，例如慢性肾衰竭的猫的方法，其中该方法包含向该需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，且其中血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)选自由以下组成的群：坎地沙坦、依普罗沙坦、依贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦或缬沙坦，优选、洛沙坦及替米沙坦。
如EP-A-502314中所公开，替米沙坦为治疗高血压及其他医学适应症而开发的血管紧张素II受体拮抗剂。其化学名称为4'-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯-2-羧酸，其具有以下结构：
替米沙坦以商标名
因此，根据另一实施方式，本发明关于一种用于预防或治疗猫的全身性疾病，诸如慢性肾病，例如慢性肾衰竭的方法，其中该方法包含施用治疗有效量的替米沙坦或其医药学上可接受的盐，优选如上文所提及的替米沙坦。
如本文中已提及，已出人意料地发现，使用替米沙坦能有效地抑制猫体内的血管收缩素II受体压力反应。另外，已发现，每kg猫体重小于0.05mg替米沙坦的剂量在大部分所测试的猫中产生约75％的血压反应抑制。另外，已在实验室猫中进行研究以探究施用替米沙坦之前及之后血管紧张素II诱导的舒张性血压升高。进行该测试以评估沙坦(尤其替米沙坦)在猫中的效能以及作用持续时间。当将目标剂量替米沙坦与安慰剂进行比较时，在最后一次经口给药之后约24小时，舒张性血压反应对血管收缩素II的静脉内剂量提高明显降低。因此，可推断，尽管消除半衰期及生物可用性较小，在给定猫中每日一次施用目标剂量能够展现预期药效动力学作用及持续时间。
因此，根据另一方面，本发明关于一种用于预防或治疗猫的全身性疾病，优选慢性肾病，例如慢性肾衰竭的方法，其中该方法包含向该需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，优选替米沙坦或其医药学上可接受的盐，其中此类血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的治疗有效量为约0.01至约10mg/kg体重。优选地，此类血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的该治疗有效量为约0.05至约8mg/kg体重，甚至更优选约0.1至约5mg/kg体重，甚至更优选约0.2至约4mg/kg体重，甚至更优选约0.3至约3mg/kg体重，甚至更优选约0.4至约2.5mg/kg体重，甚至更优选约0.5至约2mg/kg体重，最优选约0.75至约1.5mg/kg体重。因此，此类血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的该治疗有效量为例如0.01、0.02、0.03、…0.08、0.09、0.1等；0.11、0.12、0.125、0.13、…0.18、0.19、0.2等；0.21、0.22、0.23、…0.28、0.29、0.3等…；0.81、0.82、0.83、…0.88、0.89、0.9等；0.91、0.92、0.93、…0.98、0.99、1.0等；1.01、1.02、1.03、…1.08、1.09、1.1等；…1.2、1.3、…1.8、1.9、2.0等；2.1、2.2、2.3、…2.8、2.9、3.0等；…；8.1、8.2、8.3、…8.8、8.9、9.0等；9.1、9.2、9.3、…9.8、9.9、10mg/kg体重。血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂，优选替米沙坦可以如上文所提及的每日剂量一天施用一次、两次或三次。
在血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂通过非经肠途径施用时的情况下，该血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂，优选替米沙坦以约0.01至约4mg/kg体重的剂量施用。优选地，此类血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的该治疗有效量为约0.05至约3mg/kg体重，甚至更优选约0.1至约2.5mg/kg体重，甚至更优选约0.15至约2.0mg/kg体重，甚至更优选约0.2至约1.5mg/kg体重，最优选约0.25至约1.25mg/kg体重。因此，此类血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的该治疗有效量为例如0.01、0.02、0.03、…0.08、0.09、0.1等；0.11、0.12、0.13、…0.18、0.19、0.2等；0.21、0.22、0.23、…0.28、0.29、0.3等…；0.81、0.82、0.83、…0.88、0.89、0.9等；0.91、0.92、0.93、…0.98、0.99、1.0等；1.01、1.02、1.03、…1.08、1.09、1.1等；…1.1、1.2、1.3、…1.8、1.9、2.0等；2.1、2.2、2.3、…2.8、2.9、3.0等；3.1、3.2、3.3、…3.8、3.9、4mg/kg体重。血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂，优选替米沙坦可以如上文所提及的每日剂量一天施用一次、两次或三次。
在血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂，优选替米沙坦通过经口、经直肠、经鼻或吸入途径施用时的情况下，约0.03至约10mg/kg体重的剂量为优选的。优选地，此类血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的该治疗有效量为约0.10至约8mg/kg体重，甚至更优选约0.20至约7.5mg/kg体重，甚至更优选约0.25至约7.0mg/kg体重，甚至更优选约0.25至约6.0mg/kg体重，最优选约0.25至约5mg/kg体重。因此，此类血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的该治疗有效量为例如0.03、0.04、0.05、…0.08、0.09、0.1等；0.11、0.12、0.13、…0.18、0.19、0.2等；0.21、0.22、0.23、…0.28、0.29、0.3等…；0.81、0.82、0.83、…0.88、0.89、0.9等；0.91、0.92、0.93、…0.98、0.99、1.0等；1.01、1.02、1.03、…1.08、1.09、1.1等；…1.1、1.2、1.3、…1.8、1.9、2.0等；2.1、2.2、2.3、…2.8、2.9、3.0等；…；8.1、8.2、8.3、…8.8、8.9、9.0等；9.1、9.2、9.3、…9.8、9.9、10mg/kg体重。替米沙坦可以如上文所提及的每日剂量一天施用一次、两次或三次。
根据本发明的另一方面，本发明关于一种用于预防或治疗猫的全身性疾病，诸如慢性肾病，例如慢性肾衰竭的方法，其中该方法包含向该需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，优选替米沙坦或其医药学上可接受的盐，其中此血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的治疗有效量以产生至少0.025mg/kg体重(bw)的累积静脉内浓度的治疗有效量施用。优选地，该血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，优选替米沙坦施用至至少0.05mg/kg bw，更优选0.1mg/kg bw，甚至更优选0.15mg/kg bw，甚至更优选0.2mg/kg bw，甚至更优选0.25mg/kg bw，甚至更优选0.40mg/kg bw，甚至更优选0.5mg/kg bw，甚至更优选0.75mg/kg bw，甚至更优选1mg/kg bw的累积静脉内浓度。约1mg/kg bw的累积静脉内浓度上限耐受性良好，然而，高达5、4、3及2mg/kg bw的累积静脉内浓度以及该血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)的任何其他更高无毒累积静脉内浓度亦在本发明的含义中。本领域技术人员鉴于本文中给出的教示可通过标准技术估计上限无毒累积静脉内浓度。
可选的，血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，优选替米沙坦可与其他药物组合施用。此其他药物为例如Ca-通道阻断剂(例如胺氯地平(Amlodipine))、β-阻断剂(例如阿替洛尔(Atenolol)、卡维地洛(Carvediol))、强心性-Ca-增敏剂(cardiotonic-Ca-sensitising agent)(例如匹莫苯(Pimobendan)、左西孟旦(Levosimendan))、选择性If-电流抑制剂(selective If-current inhibitors)(亦即，西洛雷定(Cilobradine)、伊伐布雷定(Ivabradine))、ACE抑制剂(例如雷米普利(ramipril)、贝那普利(benazepril)、依那普利(enalapril))；减肥药(anti-obesity drug)(例如***(Amphetamine)衍生物、***(Sibutramine)、奥利司他(Orlistat)、利莫那班(Rimonabat))及其类似者。因此，根据另一方面，本发明关于一种用于预防或治疗猫的全身性疾病，优选慢性肾病，例如慢性肾衰竭的方法，其中该方法包含向需要此治疗的猫施用治疗有效量的血管紧张素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，优选替米沙坦或其医药学上可接受的盐，以及其他活性物质，其中该其他活性物质为Ca-通道阻断剂(例如胺氯地平)、β-阻断剂(例如阿替洛尔、卡维地洛)、强心性-Ca-增敏剂(例如匹莫苯、左西孟旦)、选择性If-电流抑制剂(亦即，西洛雷定、伊伐布雷定)、ACE抑制剂(例如雷米普利、贝那普利、依那普利)；减肥药(诸如***衍生物、***、奥利司他、利莫那班)及其类似者。
替米沙坦及其他活性化合物可以多种不同剂量形式经口施用，亦即，其可与多种医药学上可接受的惰性载剂一起调配为锭剂、胶囊、锭剂、糖衣锭、硬糖、粉剂、喷雾剂、水性悬浮液、酏剂、糖浆形式及其类似者。此类载剂包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质及各种无毒有机溶剂。另外，此类经口医药制剂可借助于通常用于此类目的而采用的各种药剂类型来适当增甜和/或调味。一般而言，本发明化合物以按总组合物的重量计约0.5％至约90％范围内的浓度水平存在于此类口服剂量形式中，其量足以提供所需单位剂量。本发明的化合物的其他适合的剂量形式包括本领域技术人员熟知的控制释放制剂及装置。
出于经口施用的目的，含有多种赋形剂(诸如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸钙)的锭剂可与多种崩解剂(诸如淀粉，且优选马铃薯或木薯淀粉、海藻酸及某些复合硅酸盐)与黏合剂(诸如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶及***胶)一起采用。另外，润滑剂(诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石或类似类型的组合物)亦可在包括乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇的软质及硬质填充明胶胶囊中用作填充剂。当水性悬浮液和/或酏剂需要经口施用时，其中的基本活性成分可与各种甜味剂或调味剂、染色物质或染料及(若需要)乳化剂和/或水、乙醇、丙二醇、甘油及其多种组合进行组合。
出于肠胃外施用的目的，可采用化合物于芝麻油或花生油或水性丙二醇中的溶液以及相应医药学上可接受的盐的无菌水溶液。必要时，应适当地缓冲此类水性溶液，且用足够的生理盐水或葡萄糖使液体稀释剂等张。此等特定水性溶液尤其适用于静脉内、肌肉内及皮下注射目的。在此方面，通过本领域技术人员熟知的标准技术，容易地获得所采用的无菌水性介质。举例而言，蒸馏水通常用作液体稀释剂且将最终制剂传送通过适合的细菌过滤器，诸如烧结的玻璃过滤器或硅藻土或无釉瓷过滤器。此类型的优选过滤器包括Berkefeld、Chamberland及石棉板金属赛氏(Asbestos Disk-Metal Seitz)过滤器，其中流体借助于抽吸泵吸入至无菌容器中。此等可注入溶液的整个制备过程中应采用必需步骤以确保在无菌条件下获得最终产物。
因此，出于经皮施用的目的，特定化合物或化合物的剂量形式可包括例如溶液、洗剂、软膏、乳霜、凝胶、栓剂、速率限制持续释放制剂及装置。此类剂量形式包含特定化合物或化合物且可包含乙醇、水、穿透增强剂及惰性载剂，诸如凝胶制造材料、矿物油、乳化剂、苯甲醇及其类似者。
将活性物质的此等预调配组合与一或多种制剂佐剂一般并入诸如素片或包衣锭剂、胶囊、粉剂、悬浮液或栓剂等常规盖伦(galenic)制剂中，该等佐剂诸如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙、乳糖、交联羧甲纤维素钠盐(交联纤维素羧基甲醚钠盐)、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素(低取代)、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物(共聚维酮)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素或淀粉、硬脂酸镁、硬脂酰反丁烯二酸钠、滑石、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、水、水/乙醇、水/丙三醇、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧基-甲基纤维素或脂肪物质(诸如硬脂肪或其适合的混合物)。
锭剂可例如通过将一或多种活性物质与一或多种赋形剂混合且随后将其压缩而获得。锭剂亦可由若干层组成。赋形剂的实施方式为：
惰性稀释剂，诸如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙及乳糖；
崩解剂，诸如交联羧甲纤维素钠盐(交联纤维素羧基甲醚钠盐)、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素(低取代)及玉米淀粉；
黏合剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物(共聚维酮)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素或淀粉；
润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酰反丁烯二酸钠及滑石；
用于实现推迟释放的药剂，诸如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素及聚乙酸乙烯酯；及
医药学上准许的着色剂，诸如着色氧化铁。
此外，若替米沙坦与用于预防或治疗猫的全身性疾病，优选慢性肾病，例如慢性肾衰竭的另一药物组合使用，则根据本发明的医药组合物可为成套试剂盒，其包含：
第一容器，其含有包含治疗有效量的替米沙坦或其生理学上可接受的盐及一或多种医药学上可接受的稀释剂和/或载剂的医药组合物；及
第二容器，其含有用于预防或治疗全身性疾病，优选慢性肾衰竭的另一药物或其生理学上可接受的盐及一或多种医药学上可接受的稀释剂和/或载剂。
优选成套试剂盒在第二容器中包含一或多种Ca-通道阻断剂(例如胺氯地平)、β-阻断剂(例如阿替洛尔、卡维地洛)、强心性-Ca-增敏剂(例如匹莫苯、左西孟旦)、选择性If-电流抑制剂(亦即，西洛雷定、伊伐布雷定)、ACE抑制剂(例如雷米普利、贝那普利、依那普利)；减肥药(诸如***衍生物、***、奥利司他、利莫那班)及其类似者。
根据另一方面，本发明亦关于血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，优选替米沙坦用于制造供治疗猫的全身性疾病用的包含治疗有效量的该血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂的医药组合物的用途。
优选地，全身性疾病选自以下的群：心血管疾病，诸如扩张型心肌症(DCM)、二尖瓣关闭不全(MI)、肥厚性心肌症(HCM)；及其他获得性或遗传性心脏病，全身性高血压(例如与肾病有关的高血压)、慢性肾病(CKD)及其他血管疾病、代谢障碍，如糖尿病。举例而言，全身性疾病为与CKD、甲状腺机能亢进、控制性高血压及特发性高血压中的一或多者相关的全身性高血压。
优选沙坦为上文以例示性方式提及的那些。最优选使用替米沙坦或其任何医药学上可接受的盐，诸如
在本发明的另一实施方式中，在猫治疗期间调节沙坦(例如替米沙坦)的剂量施用且基于与猫相关的病况。可在某些治疗时间段之后改变剂量调节且依据猫的身体状况所量测到的改变(例如改良)。举例而言，在治疗猫的高血压(例如与CKD、甲状腺机能亢进、控制性高血压及特发性高血压中的一或多者相关的高血压)，可以初始剂量(例如如前文所描述的适合的剂量中的任一者)向该猫施用沙坦，且随后在某一时间段之后改变，其中剂量改变可基于猫的所量测的收缩血压(SBP)。可以任何适合的方式(例如利用缠绕于猫的尾部或肢体周围的血压封套)量测猫的SBP。在实施例实施方式(例如，诸如本文所描述的某些实施例)中，可向猫施用初始每日剂量持续一定时间段，其中猫的SBP在此类时间段之后测定。在猫的测定的SBP不超过阈值的情况下，每日剂量可减小或滴定降至更小量。在猫的SBP保持在阈值之下和/或甚至进一步下降至阈值之下的情况下，每日剂量的进一步降低或向下滴定可以给药方案实施。或者，在其他实施方式中，在猫所测定的SBP处于超过阈值预定量的值的情况下，每日剂量亦可提高或向上滴定。剂量可以任何适合的方式，诸如本文中先前所描述的那些(例如经口、非经肠等)施用，且可进一步呈任何适合的形式(例如固体或液体)且与如本文中先前所指出的任何其他适合的活性成分或任何其他赋形剂或其他物质组合。
根据本发明的另一方面，本发明关于血管收缩素II受体1(AT-1)拮抗剂(沙坦)，优选替米沙坦或其医药学上可接受的盐，其用于治疗猫的高血压的方法中，其中沙坦的治疗有效量以在治疗期内改变的每日剂量施用，在治疗期期间第一时间段沙坦的每日剂量为1.0至5.0mg/kg体重，且在治疗期期间第一时间段之后的第二时间段沙坦的每日剂量减少。在一特定实施方式中，该高血压为与慢性肾病或甲状腺机能亢进相关的高血压或该高血压为特发性高血压。
在实施例实施方式中，可以约0.10至约8.0mg/kg，诸如约0.10至约5.0mg/kg，约0.75至约5.0mg/kg，或约1.0至3.0mg/kg(例如约1.5mg/kg或约2.0mg/kg)的量向用于治疗高血压的猫施用沙坦的初始剂量，其中此类剂量可每天一次、每天两次或每天三次(threetimes/thrice)施用。举例而言，待施用猫的沙坦的每日剂量可为约0.10至约8.0mg/kg，诸如约1.0至约4.0mg/kg，约2.0至约3.0mg/kg等。在第一预定或指定时间段与第二(后续)指定时间段之间每日剂量的降低或向下滴定(以及每日剂量提高或向上滴定)可为任何适合的量，例如约0.05至约1.0mg/kg或约0.1至约0.5mg/kg等范围内的每日剂量变化或递增改变(亦即，递增提高或降低，或换言之，提高或降低预定量或步进量)。举例而言，可通过在第一指定时间段与第二(后续)指定时间段之间约1.0mg/kg、约0.9mg/kg、约0.8mg/kg、约0.75mg/kg、约0.5mg/kg、约0.4mg/kg、约0.3mg/kg、约0.25mg/kg、约0.2mg/kg、约0.125mg/kg、约0.1mg/kg、0.05mg/kg的增量或递增(减少或提高)或任何其他适合的增量(亦即，任何其他固定减少或固定提高量)改变来修饰或调节每日剂量滴定改变。
可在任何所选数目时间间隔内调节施用猫的沙坦的每日剂量。举例而言，施用猫用于治疗高血压的沙坦的初始每日剂量的初始时间段(例如包括治疗第一天的时间段)可为约1天至约30天或多于30天，诸如约5天至约28天，约7天至约14天等。在初始时间段结束时，每日剂量的调节可实施第二或后续时间段，其可为约1天至约30天或多于30天，诸如约5天至约28天，约7天至约14天等。每日剂量的调节的任何其他数目之后续时间段可进一步如所需实施且基于治疗功效。在一些实施方式中，猫可经不同每日剂量(例如在某些时间段内)处理的总治疗期可为至少约120天(例如治疗期可持续至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月等)。
通过施用沙坦(包括在治疗期期间沙坦的剂量的改变)治疗或预防猫的高血压的方法已测定为对不同年龄的猫有效。然而，尚未进行测定此类方法对年龄小于9个月的猫的效果的研究。因此，本文所描述的处理方法优选用于年龄至少9个月(亦即，9个月大及更大)的猫。另外，本文所描述的处理方法排除年龄小于9个月的猫。
如本文所提及，对于通过向猫施用沙坦来治疗或预防猫的高血压，猫的SBP可用作判定是否调节可实施的猫的每日剂量的标准。在实施例实施方式中，当猫的SBP下降至低于(对于向下滴定或减少剂量)第一阈值或上升至高于(对于向上滴定或提高剂量)第二阈值时，可能需要调节向猫施用的沙坦的每日剂量。举例而言，在初始治疗期之后猫的SBP下降至低于或不超过第一阈值的情形中，向猫施用的每日剂量可减少任何量(例如如本文所提及的剂量递增值中的任一者)。可设定实施方式临限SBP值，例如在约120mmHg至约170mmHg范围内。举例而言，临限SBP值可设定为不超过约170mmHg，不超过约165mmHg，不超过约160mmHg，不超过约155mmHg，不超过约150mmHg，不超过约145mmHg，不超过约140mmHg，不超过约135mmHg，不超过约130mmHg，不超过约125mmHg，不超过约120mmHg或在其之间的任何值。
或者，或与建立临限SBP值组合，猫的SBP值或Δ(delta)SBP值的变化(其中改变或Δ为两个SBP值之间的差值)亦可触发向猫施用的每日剂量的改变。举例而言，将触发向猫施用的剂量改变的SBP值变化可为约10mmHg至约150mmHg，约10mmHg至约100mmHg，约10mmHg至约80mmHg，约10mmHg至约50mmHg，约10mmHg至约30mmHg，约10mmHg至约20mmHg，约20mmHg至约150mmHg，约20mmHg至约100mmHg，约20mmHg至约80mmHg，约20mmHg至约50mmHg，约20mmHg至约30mmHg，或约5mmHg至约30mmHg，诸如约10mmHg至约25mmHg，其他实施方式为至少约5mmHg，至少约10mmHg，至少约15mmHg，至少约20mmHg，至少约25mmHg，或至少约30mmHg的值变化。
在优选实施方式中，调节(改变剂量)的方法通过以液体制剂(例如本文中先前所描述的类型的任何适合的液体制剂)形式向猫施用沙坦来实施。在此类实施方式中，可提供适合的分配器以促进施用不同剂量。然而，亦可通过以固体制剂形式(例如以锭剂形式)施用沙坦来实施调节方法。
对于液体制剂，可提供一种成套试剂盒，其包括：容器，含有医药组合物的液体制剂，该医药组合物包含治疗有效量的替米沙坦或其生理学上可接受的盐及一或多种医药学上可接受的稀释剂和/或载剂；及适合的分配器，其用于根据如本文所描述的给药方案，以不同量向猫分配剂量。换言之，提供适合的分配器以基于猫在治疗疗程期间的身体状况变化(例如SBP变化)促进剂量变化(例如剂量降低/向下滴定或提高/向上滴定)。
用于液体制剂的适合的分配器包含：在限定用于在向猫施用的注射器针筒内抽取的液体制剂的任何适合数目的体积增量的注射器针筒上包括印刷标志或刻度标记的注射器。在实施例实施方式中，注射器具有1.0mL至6.0mL或大于6.0mL范围(例如2.0mL至5.0mL)内的尺寸且进一步包括0.05mL增量、0.1mL增量、0.25mL增量、0.50mL增量和/或任何其他适合的刻度或增量的刻度标记。通过提供在溶液内具有适合的浓度的沙坦的液体制剂，注射器的此类体积增量适用于实现基于猫的重量以不同剂量(例如0.1至8.0mg/kg)向猫施用沙坦。
向下滴定剂量流程的一些非限制性实施方式(其亦更详细地描述于实施例4至6中)如下。
A.以3.0mg/kg的每日剂量(例如每天两次剂量，各剂量为1.5mg/kg)，以液体形式(例如使用10mg/mL替米沙坦溶液，且2mL给药注射器以0.10mL或更小增量分界)向猫施用沙坦(例如替米沙坦)以用于治疗或预防高血压，持续14天的初始时间段。例如在周期性兽医学问诊时(例如每2至4周)，基于猫的SBP测量值修改每日剂量。猫可能患有与慢性肾病(CKD)相关的高血压、与甲状腺机能亢进相关的高血压、控制性高血压和/或特发性高血压。起初(例如在第0天第一次兽医学问诊时或之前)，量测猫的基线SBP。在初始14天治疗时间段之后(例如在第二次兽医学问诊时，诸如在治疗期的第14天时)，每日剂量减少或向下滴定至2.0mg/kg(例如每天一次剂量)。每日剂量可进一步视猫的SBP测量值而减少(例如在第三次问诊时，诸如在治疗期的第28天时)。举例而言，至少20mmHg的SBP相对于基线SBP值(在施用沙坦的初始时间段之前针对猫获得)的降低可能导致每日剂量降低。或者(或与SBP相对于基线SBP所量测的降低组合)，SBP降低至不超过阈值的值(其中阈值为例如120mmHg)可能导致每日剂量降低。每日剂量可减少约1.0mg/kg或小于1.0mg/kg(例如约0.5mg/kg、约0.4mg/kg、约0.3mg/kg、约0.25mg/kg、约0.2mg/kg、约0.15mg/kg、约0.125mg/kg、约0.1mg/kg或约0.05mg/kg)。周期性地，基于将SBP值维持在不超过阈值下和/或在足够的时间段(例如14天或小于14天)内维持SBP降低至少约20mmHg的猫，剂量可进一步减少相同或不同递增量(例如在治疗期的第二次问诊、第三次问诊等时)。在此实施例中，初始每日剂量为3.0mg/kg，且此类每日剂量可减少或向下滴定(基于SBP充分降低)至0.125mg/kg至2.0mg/kg范围内的每日剂量值。举例而言，每日剂量可自3.0mg/kg→2.0mg/kg→1.0mg/kg→0.5mg/kg等向下滴定，其中当某一时间段(例如14天或小于14天)之后猫的SBP值维持在不超过阈值(例如不超过120mmHg)下和/或维持在相对于猫的基线SBP值低于至少约20mmHg的值下时，实施此类向下滴定。在特定实施例实施方式中，当猫的SBP维持在120-180mmHg内时，猫的每日剂量可设定在2.0mg/kg(例如单一每日剂量)下，且当猫的SBP维持在不超过120mmHg下时，进一步向下滴定(例如至1.5mg/kg→1.0mg/kg→0.5mg/kg)。猫的治疗期可为例如26周(亦即，6个月)，其中每2至4周进行问诊以测定是否基于猫的SBP测量值对沙坦的每日剂量进行调节(例如其中每日剂量可基于维持在不超过120mmHg下的猫的SBP值向下滴定)。
B.以2.0mg/kg的每日剂量(例如每天一两次剂量)，以液体形式(例如使用4mg/mL替米沙坦溶液，且5mL给药注射器以0.25mL或更小增量分界)向猫施用沙坦(例如替米沙坦)以用于治疗或预防高血压，持续28天的初始时间段。例如在周期性兽医学问诊时(例如每2至4周)，基于猫的SBP测量值修改每日剂量。猫可能患有与慢性肾病(CKD)相关的高血压、与甲状腺机能亢进相关的高血压、控制性高血压和/或特发性高血压。在初始时间段之后，若猫具有不超过160mmHg的SBP，则每日剂量减少或向下滴定。每日剂量的向下滴定的增量可为1.0mg/kg或小于1.0mg/kg(例如约0.5mg/kg、约0.4mg/kg、约0.3mg/kg、约0.25mg/kg、约0.2mg/kg、约0.15mg/kg、约0.125mg/kg、约0.1mg/kg或约0.05mg/kg)。举例而言，若猫的SBP不超过160mmHg，则2.0mg/kg的初始每日剂量可减少或向下滴定至1.5mg/kg。当在问诊之间(例如在当前问诊与先前问诊之间)且以当前每日剂量使猫的SBP维持在不超过160mmHg下持续足够的时间段(例如2至4周)时，使每日剂量进一步后续降低或向下滴定(例如1.5mg/kg→1.0mg/kg→0.5mg/kg)亦可实施于治疗方案中。在此实施方式中，当猫的SBP值不超过阈值(例如SBP不超过160mmHg)时，初始每日剂量为2.0mg/kg，且此类每日剂量可减少或向下滴定(基于SBP充分降低)至0.125mg/kg至2.0mg/kg范围内的每日剂量值(例如0.5mg/kg至2.0mg/kg)。
在某些情形中，若猫的SBP已提高至非所需值或提高非所需量，则剂量可在治疗期的先前部分已减少或向下滴定之后提高或向上滴定。举例而言，设想猫的沙坦的每日剂量自每日3.0mg/kg减少至每日1mg/kg的情形(归因于SBP降低至不超过120mmHg和/或相对于基线SBP降低至少20mmHg)。在后续时间段中(例如在剂量向下滴定14天内)，若猫的SBP明显提高(例如当前SBP为120mmHg或大于120mmHg或当前SBP不再比基线SBP小至少20mmHg)，则猫的沙坦的每日剂量可提高或向上滴定至更大值(例如初始量，或至3.0mg/kg或至2.0mg/kg)。在量测猫的SBP的下一时间段期间，可视猫对剂量改变的反应(基于目前所量测的SBP与此前所量测的SBP和/或基线SBP)而实施每日剂量的可选的选用的进一步调节(降低或提高)。
如先前所指出，可提供一种成套试剂盒，其包括：容器系统，其用于包含治疗有效量的沙坦(例如替米沙坦或其生理学上可接受的盐)及一或多种医药学上可接受的稀释剂和/或载剂的医药组合物的液体制剂；及适合的分配器，其用于根据如本文实施方式所描述的给药方案(例如向下滴定、向上滴定等)，以不同量向猫分配剂量。成套试剂盒的一个实施例实施方式描绘于图6A及6B中。参看图6A，成套试剂盒包括：注射器，其包含针筒10及活塞20，其经配置以在针筒10内以套筒式方式配合及摩擦移动或滑动(以便于使活塞抽吸将流体抽入针筒中且迫使流体自针筒经由活塞流出)；小瓶或容器40；及***式适配器30，其经配置以便于在使用期间使流体自容器40的开口端抽取至针筒10中。注射器及容器组件可由可接受以确保组件有效操作而将所需剂量的沙坦递送至正在治疗的猫的任何适合的材料构成。举例而言，针筒10可由聚丙烯材料构成，活塞20可由高密度聚乙烯材料构成，***式适配器30可由低密度聚乙烯材料构成，且容器40可由高密度聚乙烯材料构成。另外，注射器及容器组件可具有任何适合的尺寸及几何配置，其在向正在治疗的猫施用沙坦溶液期间促进适合的彼此互动性及适合的操作效能。在实施例实施方式中，容器40具有至少约45mL的体积容量且含有10mg/mL替米沙坦溶液。容器40进一步包括封盖(未示出)以在未使用时间段期间闭合容器的开口端。
注射器及容器组件可进一步具有适用于其预期目的的任何尺寸(长度、宽度、内部直径、外部直径等)。作为实施例，针筒10可具有87mm-89mm的长度尺寸，8.0mm-8.6mm的外部直径及6.6mm-6.8mm的内部直径，其中此类尺寸使得针筒能够容纳至少2.0mL溶液。活塞20及其他容器组件亦可具有促进与注射器针筒适合的接合和/或相互作用的适合的尺寸。
注射器针筒10包括开口端15，经由其自容器40抽吸溶液(经由活塞20)。针筒开口端15具有几何形状及尺寸与适配器30的相应中心开口35对应的截头圆锥体形状，其中适配器中心开口35延伸穿过适配器(例如沿着适配器的中心轴)。具体地，当在适配器中心开口35内***针筒开口端15时，限定适配器中心开口35的内壁表面尺寸及形状相对应以使得针筒开口端摩擦地且贴合地装配在适配器中心开口内。针筒开口端15与适配器中心开口35的内壁表面之间的摩擦接合可进一步提供针筒10与适配器30之间的接合表面部分之间的液密密封以使得流体仅自容器40转移通过适配器中心开口35并经由其开口端15进入针筒10。参看图6B，针筒10在其外表面上进一步包括分界，其促进以0.1mL增量自容器40抽***确量的沙坦溶液至针筒中。具体地，分界为自0至2.0mL，增量为0.1mL。与容器40内沙坦溶液的量组合的此类递增分界有助于以如本文所描述的任何适合的量向猫施用沙坦的剂量(包括以如本文所描述的任何适合的量向下滴定及向上滴定)。
***式适配器30亦具有与容器40中的开口相对应的适合的外径或横向横截面以便提供与容器的紧贴、摩擦及液密配合。与容器开口端的横截面尺寸或直径相比，适配器中心开口35的横截面尺寸或直径更小。因此，当将适配器30***栓塞配合配置中且固定于容器40的开口(其中适配器开口35面向上或远离容器开口)中时，适配器30减小开口尺寸或自容器40穿过的流体，其有助于自容器抽取沙坦溶液。
针筒开口端15及适配器中心开口35的对应几何结构及尺寸进一步充当确保仅注射器针筒10(具有如图6B中所阐述的分界)可有效地与适配器30一起使用的“关键”。换言之，具有不同形状和/或不同尺寸开口端的任何其他注射器针筒将不会牢固地配合在适配器中心开口35内以便于自容器40充分抽吸流体。同时，注射器针筒10仅适合于与配备有成套试剂盒的适配器30一起使用。此因此确保针筒10(具有其分界)无法与另一成套试剂盒交换，该试剂盒可包括不同适配器和/或容器，其包括不同类型的药物(例如包括具有不同药物或在溶液内具有不同mg/mL量的沙坦的沙坦溶液的容器的成套试剂盒)。
实施例
以下实施例用以进一步说明本发明；但不应将其视为对本文所公开的本发明的范畴的限制。
实施例1
此探测性研究的目标为探究单次经口或静脉内施用之后替米沙坦在雄性及雌性猫的血浆中的药物动力学行为及绝对生物可用性。
此研究使用四个临床健康的雄性及雌性家养短毛猫(HsdCpb：CADS)，其体重在2.6-4.2kg范围内。将动物随机分成2组，每组2个动物。研究设计成2×2交叉试验(亦即，两个时间段，第1天及第15天)，其中测试物质替米沙坦通过单次经口或静脉内施用以1mg/kg体重的剂量给药。
在每次处理后0小时(亦即，处理前)、5(仅静脉内注射后)、15、30及60分钟以及2、4、8、24、72及96小时时抽取血液样品。亦在此等时间点进行临床观测。将血浆样品送至分析实验室并在这此处使用验证方法进行分析。对各动物中所量测的血浆水平进行各种药物动力学计算。
此研究结果可概括如下：
在整个研究疗程期间未注意到特定临床症状。
替米沙坦的药物动力学分析显露以下结果：
表3：
绝对生物可用性的点估计对于AUC 0→t为0.316且对于AUC 0→∞为0.336，其中95％置信区间分别为0.086-1.165及0.090-1.245。单个数据显示，第101号动物的生物可用性(亦即，对于AUC0→∞为0.116)与其他动物(亦即，0.387-0.582)相比明显较低。
测试物质替米沙坦以1mg/kg体重的剂量单次经口或静脉内施用猫后的耐受性良好。
直至经口施用替米沙坦之后平均血浆浓度15-30分钟才提高且之后快速下降。在两种途径(经口及静脉内)之后24小时，无可定量的血浆浓度。
在经口施用之后的绝对生物可用性发现为33％。
实施例2
此研究目标为探究在施用血管收缩素II后增加的替米沙坦的静脉内剂量对经麻醉猫血压反应的影响。该研究的最初预期的目的为寻找抑制≥90％血管收缩素血压反应的替米沙坦剂量。
此研究使用四个临床健康的雄性及雌性家养短毛猫(HsdCpb：CADS)，其体重在2.5-3.5kg范围内。用戊巴比妥钠使动物麻醉且通过连续输注经稀释的麻醉剂来维持麻醉。将导管***颈动脉并连接至压力转换器用于记录动脉压。将另一导管***股静脉内用于施用血管收缩素II(A2)或测试物质替米沙坦。如下文所描述，以不连续的间隔记录并分析颈动脉中的收缩及舒张性血压[mmHg]。
首先，每5分钟记录6次舒张压。将此等6次量测的平均值设定为基线血压。随后A2的两次快速注射以0.1μg/kg的剂量以10min的间隔施用。相对于基线血压，获自第二次A2快速注射的舒张性血压的最大提高视为对照血管收缩素II-血压反应(亦即，参考值)。
在获得参考值之后五分钟，施用替米沙坦的第一注射液。三十分钟后，记录舒张性血压，立即以0.1μg/kg的剂量快速注射A2且获得舒张性血压的最大提高。如此重复此程序，直至达到实验的预期端点(亦即，A2压力反应≤对应于≥90％抑制的对照A2压力反应的10％)。在实验过程期间，已显示，替米沙坦的剂量必须在单一时间点时提高以便增加作用。另外，即使在如上文所描述的若干连续步骤之后，在4个动物中的3个中，可能不会达到90％抑制的端点，以使得实验在此等个别动物达到终点之前结束。在实验结束时，用过度剂量的戊巴比妥钠对经麻醉的动物实施安乐死。
此研究结果可概括如下(参见图1)：
个别动物的平均基线舒张性血压在82至99mmHg范围内且对照血管收缩素II-血压反应在34与63mmHg之间。
在用替米沙坦处理之后，在3个动物(亦即，第102号、第151号、第152号动物)中反应模式类似。在此等动物中，相比于动物第101号中的50％抑制，相对于对照血管收缩素II-血压反应血压提高的最大抑制为约80-95％。
然而，在此动物中测试物质的最终累积剂量仅为0.1mg/kg，而在其他动物中此剂量在0.34与0.4mg/kg范围内。
在动物第101号中，50％抑制的最大作用在0.05mg/kg的累积剂量下达到。在动物第102号及第152号中，73％抑制已在分别0.04及0.02mg/kg的第1次剂量之后达到。在动物第151号中，73％的相同抑制在0.04mg/kg的累积剂量下达到。在所有4个动物中，剂量的进一步递增不会产生显著高于与剂量提高适当相关的作用。
总之，测试物质替米沙坦的递增静脉内剂量能够抑制经麻醉的猫在施用血管收缩素II之后的舒张性血压提高。
在4个动物中的3个中，73％的抑制在0.04mg/kg替米沙坦的累积剂量下发现。在一个动物中，50％的最大抑制在0.05mg/kg的累积剂量下观测到。在所有4个动物中，进一步剂量递增不会产生适当的剂量反应关。
实施例3
此盲法对照的随机探测性研究的目的为探究在雄性及雌性猫中在四周内重复经口施用替米沙坦后的安全性。
此研究使用12个临床健康约1岁的雄性及雌性家养短毛猫(HsdCpb：CADS)，其体重在2.5-5.1kg范围内。将动物分成3组，每组4个动物。在第0天至第27天，用测试物质替米沙坦或对照物质(亦即，安慰剂)处理所有动物，一天处理一次。将测试/对照物质以0.0(安慰剂；I组)、1(II组)及3(III组)mg替米沙坦/kg体重的三种不同剂量水平经口施用。为实现盲法研究，除动物编号以外，装有测试/对照物质的瓶子看起来相同。
在前1天(亦即，第一次处理前)，自动物中收集用于血液学及临床化学的血液样品且在第3天、第7天、第14天、第28天再次收集。每周量测体重且在1、14、21及28天前记录心电图。在1、7、14、22及28天前进行详细物理检验，包括测定直肠温度及呼吸速率。在治疗之前开始每周测定收缩血压(每日一次)及心率(每日两次)五天直至尸体解剖为止。在整个治疗期间的各个时间点使用评分系统评估施用物质的适口性。在研究的第28天，对所有动物进行尸体解剖且在组织病理学上检验胃及肾脏。使用适当的统计程序分析相关参数。
此研究结果可概括如下：
在整个研究时间段期间观测到因用测试物质处理而产生明显的临床结果。
尽管未发现显著差异，但适口性的评估结果可表明测试物质制剂的适口性稍微降低。然而，在处理组II和III两组动物中，适口性良好或可接受占绝大多数。
在研究的所有时间点，身体检查及ECG检查皆未显示出与处理相关的结果。
在研究过程期间，体重、直肠温度、呼吸频率及心率未发现显著差异。
处理开始后在单个时期，处理组II及III的收缩血压与对照组I相比显著降低。另外，包括处理前的时间在内发现界线显著性有差异。基线的变化显示处理组与对照组之间无显著差异。然而，平均值随时间变化过程可表明，自第20天之后与组I相比，组II及III收缩血压有轻微降低的倾向。
研究期间每天的检查均未发现处理组与同期对照在包括白细胞分类计数的血液学及临床化学参数中有与处理相关的差异。尿液分析亦未提供处理作用的证据。
在尸体解剖期间，动物未显示出任何特异性研究结果。
组织病理学公开在胃及肾脏中的一些发现，但并无组织病理学发现认为与处理相关。
由于此研究的探测性质，每一处理组的动物数量相当少。考虑到此事实，本研究的结果可得出下列结论：
可确定含有替米沙坦的测试物质制剂的适口性稍微降低。
平均值随时间变化的过程可表明，至研究时期结束，用替米沙坦处理的动物中收缩血压有轻微降低的倾向。
测试物质替米沙坦以1及3mg/kg体重的剂量在4周内重复经口施用猫后的耐受性良好。
实施例4
进行美国研究以评估替米沙坦在患有全身性高血压的猫中的安全性及效果，其中统计分析的主要变量为自基线(第0天)至第2次问诊(第14±2天)及第3次问诊(第28±2天)的平均收缩血压(mSBP)降低。若mSBP降低至少20mmHg，则基线至第3次问诊的mSBP改变在临床上认为显著。
随机地分配满足方案中规定的入选标准的一岁大或更大的家猫以在2:1随机流程中用替米沙坦口服溶液(试验用兽医学产品，IVP)或安慰剂(试验用对照产品，ICP)处理。在总共9,157个筛选案例(代表7,605只猫)中，290个案例满足入选标准。筛检失败(90％案例)的最常见原因为猫不患有高血压。290个入选案例中有两个自安全及功效群体排除，因为其立即自研究移除且不接受任何IVP或ICP。在剩余288只用于安全性汇总的猫中，在美国(US)及加拿大中总共33个位置，192只接受IVP且96只接受ICP。由此群体中排除另外67只猫，20个位置剩余总共221只猫包括于功效分析中，代表142只经IVP处理的猫及79只经ICP处理的猫。总体而言，在包括年龄、体重、mSBP、视网膜/胃底变化及实验室值的人口统计数据及基线特征方面，两个处理组分布均匀。入选此研究中的猫的中值年龄为14.2岁。
将猫分类为属于以下三个高血压亚群中的一或多者：CKD和/或甲状腺机能亢进及特发性高血压。分类于该等亚群研究中的猫的特定分析述于表4中：
表4：各亚群中的猫数目
若猫具有两种疾病，则其可入选CKD及甲状腺机能亢进群体。安全性及功效群体中大部分猫(～68％)入选CKD亚群。特发性高血压亚群表示约29％入选猫，继而甲状腺机能亢进亚群在约14％下。百分比并不总计100％，因为大部分甲状腺机能亢进亚群猫亦表示CKD亚群。当此组分成额外亚群(CKD及甲状腺机能亢进)时，其表示约11％安全性及功效群体。
两个处理组(IVP及ICP)类似地在基线mSBP(在第1次问诊时测定)方面平衡。两个处理组的最小及最大mSBP相同。总体而言，两个处理组的预处理mSBP值相当，如表5中所阐述：
表5：基线处的平均SBP值
功效分析中猫的基线mSBP
安慰剂(mmHg)
替米沙坦(mmHg)
平均值
175
177
中值
175
176
最小值
160
160
最大值
200
200
在入选研究后，猫通过其主人经口施用替米沙坦，其中为主人提供伴随食物或在食物上或经由注射器给药治疗的选择方案。给药注射器提供有0.1mL增量分界以及给定剂量及体积，四舍五入最接近0.1mL(其中基于在第1次问诊时各猫的体重kg进行计算，且使用当前体重，在各次后续问诊时重新计算剂量)。
以IVP或ICP的每日两次(BID)剂量(亦即，3mg/kg每日剂量)1.5mg/kg开始猫以便降低mSBP。在第2次问诊(约第14天)时，剂量减少至每日一次(SID)2mg/kg维持剂量。研究中的猫的降低及维持给药方案阐述于表6中：
表6：处理组
若猫的mSBP自第2次问诊(在约第14天)及之后保持在120mmHg以下，则研究中的猫的维持剂量可进一步向下滴定。对于具有此类降低的mSBP的猫而言，通过使当前剂量降低50％(例如剂量自2mg/kg SID降低至1mg/kg SID，且随后自1mg/kg SID降低至0.5mg/kgSID)来降低剂量。维持mSBP在120mmHg以下的猫的向下滴定给药方案阐述于表7中：
表7：维持给药
**若mSBP<120mmHg，则在猫接受1mg/kg SID给药之后，使额外剂量降低至最少0.5mg/kg SID或0.125mL/kg SID。
在安全性群体中仅14只猫在研究期间剂量向下滴定，而大部分猫在第2次问诊之后维持2mg/kg SID维持剂量。
获得包括mSBP及视网膜照片的基线物理检验参数且与第2次问诊及第3次问诊(约第28天)进行比较以评估可能的高血压相关靶器官损伤(TOD)。获得基线血液及尿液值且与第3次问诊进行比较以测定实验室值的改变的临床显著性。在第2次问诊且在不定期问诊时，由调查员酌情采集血液及尿液样品。适当时，通过处理组以及通过亚群概述所有参数的改变。
统计分析的主要变量为相比于第2次问诊时观测到的基线的mSBP降低。另外，替米沙坦组中的第3次问诊的算术平均值降低必须≥20mmHg以表明临床相关性。替米沙坦在满足如下文所描述的猫的功效的两个主要标准方面为成功的。
计算各猫的基线(第1次问诊)至第2次问诊的mSBP改变，且如表8中所阐述，测定相对于各处理组的基线的平均变化：
表8：mSBP变化
+一只猫具有有效的第3次问诊，但无有效的第2次问诊，且因此自第2次问诊平均计算值移除。
*LSM：最小平方平均值
**CI＝置信区间
在替米沙坦组与安慰剂组之间存在统计显著差异(p＝0.0005)。替米沙坦组具有23.3mmHg的mSBP平均降低，但安慰剂组具有7.5mmHg的mSBP平均降低。研究可见安慰剂作用；然而不认为mSBP临床上相关降低。因此，当相比于安慰剂时，替米沙坦在统计学显著降低mSBP方面为成功的。另外，替米沙坦组中，在第3次问诊(约第28天)时，mSBP的临床上相关降低预定为≥20mmHg，其中计算基线(第1次问诊)的处理组的平均值减去第3次问诊的处理组的平均值。测定IVP组的23.9mmHg的所得算术平均值降低。此研究的功效分析的此等结果确认替米沙坦能有效降低且控制猫的高血压。
在猫的向下滴定(每日剂量降低)的功效维持低于120mmHg的mSBP方面，表9中的资料在研究中展示替米沙坦向下滴定至某些猫：
表9：通过新剂量及处理组在各问诊时向下滴定的案例
*案例305-402不包括于此表中，因为剂量在不定期问诊时滴定，而指示急性肾衰竭猫及主人停止所有药物治疗
在第2次问诊时，归因于具有<120mmHg的mSBP，14只猫(11个替米沙坦及三个安慰剂)指定为较低剂量(1.0mg/kg SID)。11个替米沙坦猫中十个入选第3次问诊时的长期使用研究(参见实施例5)。10个替米沙坦猫中三个(329-454、323-416及358-406)在第2次问诊之后继续具有<120mmHg的mSBP且剂量进一步减少至0.5mg/kg SID。10个替米沙坦猫中剩余7个保持1.0mg/kg剂量直至研究结束。在第2次问诊时第十一个替米沙坦猫(263-567)指定为较低剂量；然而，归因于经历严重不良事件(SAE)，在该问诊时实际上自研究移除猫。在第3次问诊时，8个替米沙坦猫指定为1.0mg/kg SID的较低剂量且归因于具有<120mmHg的mSBP，两个替米沙坦猫指定为0.5mg/kg SID的较低剂量。所有10只猫随后入选长期使用研究(实施例5)。
在此研究中，IVP及安慰剂组中靶器官损伤(TOD)的发生率类似，且总体较低。当评估视网膜损伤时，大部分相片评分“相同”；但相比于ICP猫(8.1％)评分“更优选”，IVP猫百分比的数值轻微提高(11.5％)，且在两个处理组之间视网膜损伤评分“较差”的猫百分比大致无差异。因此，此研究表明，替米沙坦不会导致视网膜退化，且可通过减少高血压对视网膜的不利影响促进改良。此研究进一步证实替米沙坦在此高血压猫群体中的安全性。归因于替米沙坦，严重不良事件(SAE)非常少。最常见AE(呕吐、腹泻、昏睡及重量损失)为老龄猫研究中的共同发现，尤其当猫进行口服药物治疗时。与ICP组相比，呕吐、腹泻及昏睡略微更常在IVP组中发生。
总之，此研究的资料展现替米沙坦口服溶液的安全性及功效以在临床条件下在1.5mg/kg BID(亦即，3.0mg/kg/天)的剂量下控制猫的高血压持续两周，继而2mg/kg/天作为维持，能够使剂量向下滴定(例如以0.5mg/kg/天增量)以在个别基础上调节血压反应。
实施例5
进行长期使用研究以评估向猫经口施用的替米沙坦口服溶液的六个月安全性以便控制猫的全身性高血压。具体地，对于此长期使用研究，利用接受替米沙坦及实施例4的完整研究的猫。此长期使用研究的评定的主要变量为不良事件及相对于视网膜照片中的基线的改变。一般而言，进行此实施例研究以展示用替米沙坦延长治疗猫的额外支持性安全数据。
满足实施例4研究入选标准的大于一岁大的家猫符合此长期研究的入选条件。另外，在实施例4先前研究中，在第3次问诊时(第28±2天)，猫平均收缩血压(mSBP)必须≤180mmHg。总共107只猫满足入选标准且用于研究。在此研究中不使用安慰剂组。
若猫患有两种疾病，则猫鉴别为属于与实施例4相同的三个亚群中的一或多者(CKD和/或甲状腺机能亢进或特发性高血压)，其中猫可入选CKD及甲状腺机能亢进群体。在此研究中，猫的亚群阐述于以下表10中：
表10：亚群配置(4个群体)
亚群
总N(％)
CKD
63(58.9％)
特发性高血压
31(29.0％)
CKD及甲状腺机能亢进
10(9.3％)
甲状腺机能亢进
3(2.8％)
整体亚群总计
107
如表10中所指示，此长期使用研究中入选的群体大部分入选CKD亚群中(68.2％)。特发性亚群表示29.0％，继而甲状腺机能亢进亚群在12.1％下。百分比并不总计100％，因为大部分甲状腺机能亢进亚群猫亦包括于CKD亚群中。当甲状腺机能亢进亚群分成额外亚群(CKD及甲状腺机能亢进)时，其表示9.3％研究群体。
如实施例4中，使用以0.1mL增量分界的给药注射器且基于在各次问诊时猫的重量实施此研究中各猫的给药方案。在入选此长期使用研究后，大部分猫(90.7％)接受每日一次(SID)2mg/kg的维持剂量。若mSBP在任一问诊时低于120-160mmHg的目标范围，则向下滴定维持剂量。在那些案例中，若mSBP保持低于目标范围，则剂量降低至1mg/kg且进一步降低至0.5mg/kg SID。107只猫中二十六只在此长期使用研究期间具有向下滴定的剂量。
具体地，入选此长期研究的猫起初施用2mg/kg SID的替米沙坦的剂量。若猫mSBP下降至低于目标范围(<120mmHg)，则剂量在0.5-2mg/kg SID的范围内减少或向下滴定。基于以下表11中的mSBP值选择剂量：
表11：给药
因此，必要时在各问诊时，根据表11中所阐述的mSBP标准滴定各猫的每日替米沙坦剂量。若在任一问诊时剂量与猫此前接受的剂量相同且剂量已知对于该猫而言已过高或过低(亦即，其使得动物的mSBP在120-160mmHg的目标范围外部)，则可选的选择替代剂量(在0.5-2.0mg/kg SID的允许范围内)以便使动物维持在目标范围(120-160mmHg)中。通过向下及向上滴定(基于在各问诊时的其所量测的mSBP值)修改在此研究中一只猫的其每日剂量的一个实施例描绘于以下表12中：
表12：猫329-454的给药
研究问诊
平均SBP(mmHg)
替米沙坦每日剂量(mg/kg)
第1次问诊(第0周)
160.0
3.0(1.5BID)
第2次问诊(第2周)
108.3
1.0SID
第3次问诊(第4周)
116.0
0.5SID
第4次问诊(第8周)
157.7
2.0SID
第5次问诊(第14周)
100.0
1.0SID
第6次问诊(第20周)
125.3
2.0SID
第7次问诊(第26周)
126.0
研究结束
归因于mSBP>180mmHg，自研究移除仅8只猫，且视为恢复案例。总之，恢复案例占研究结果的所有终点的7.5％(8/107)。此指示在90.7％案例(97/107)中，SBP维持在目标范围(120-180mmHg)内。归因于低血压，两只猫(1.9％案例)经修复。
在第4周、第14周及第26周(分别第28±2天、第98±7天及第182±7天)评估mSBP变化及视网膜照片以监测血压对照且测定可能的高血压相关靶器官损伤(TOD)。在第4周、第14周及第26周记录血液及尿液值以支持替米沙坦安全性。在第8周(第56±7天)、第20周(第140±7天)且在不定期问诊时，由调查员酌情采集血液及尿液样品。所有参数通过调查员出于临床意义进行评估。参数随后相比于基线，且适当时通过处理组以及通过亚群概述变化。
第4周、第8周、第14周、第20周及第26周的血压量测的平均组数据及mSBP平均变化分别提供于以下表13及14中：
表13：通过问诊的组mSBP
表14：通过问诊相对于基线的平均值变化
相比于基线时的176mmHg，在各问诊时研究中猫所量测的mSBP为稳定的：148mmHg(第4周及第8周)、142mmHg(第14周)、145mmHg(第20周)及150mmHg(第26周)。此提供以下指示：在延长的时间段内替米沙坦可控制此猫群体的SBP。
大部分猫(90.7％)以2.0mg/kg SID剂量入选研究。八只猫(7.5％)以1.0mg/kgSID剂量入选，两只猫(1.9％)以0.5mg/kg SID剂量入选。整个研究时间段，大部分猫(86.7％-88.8％)维持在2.0mg/kg剂量下。剩余猫向下滴定至1.0mg/kg或0.5mg/kg。研究结束时，大部分猫(87.7％)接受2.0mg/kg剂量。各问诊时，表15提供猫的剂量水平数据：
表15：在各问诊时的剂量水平
归因于具有低于120mmHg的SBP，在研究期间指定较低剂量的特定案例鉴别猫(总共26只猫)阐述于以下表16中：
表16：在各问诊时通过新剂量向下滴定的案例
+在向下滴定至0.5mg/kg SID之后问诊时，基于mSBP<120mmHg，两只猫视为修复。猫具有与低血压相关的临床症状；然而，其仍自研究移除归因于EDC系统中试验委托者的不正确的结束提示。
表16中的资料指示，9只猫在第8周，11只猫在第14周，5只猫在第20周，且9只猫在不定期问诊时指定较低剂量。在此等猫中，七个在研究时间段内向下滴定两次，且两个向下滴定三次。归因于在降低至最低可允许的剂量之后的继续低血压(mSBP<120mmHg)，两只猫(263-579及323-533)自研究移除。
在研究期间，严重AE(SAE)在24只猫(22.4％)中发生且非严重AE(NSAE)在91只猫(85.0％)中发生。最常报导的SAE为重量损失(8.4％)、贫血及脱水(6.5％)、厌食症、呕吐(5.6％)及昏睡，且最常见NSAE为重量损失、呕吐、脱水及腹泻。总体而言，11个SAE测定为可能可归因于替米沙坦(10.3％)。一般而言，考虑到入选群体的老龄年龄(平均14.1岁)及猫募集目标(患有CKD和/或甲状腺机能亢进或特发性高血压的高血压猫)，SAE的总体发生率如所预期。最常见NSAE(呕吐、腹泻及重量损失)为老龄猫研究中的共同发现，且预期猫进行口服药物治疗。AE评定亦涉及高血压相关TOD的发展或恶化的临床评估。此研究结果显示，考虑可能与替米沙坦相关的TOD的SAE实质上比文献中作为典型提出的值更不普遍。
对于视网膜照片的变化评定，大部分猫保持相同。另外，在所有后续问诊时，当相比于基线时，6.9％至7.4％改良。此指示，替米沙坦不会导致视网膜退化，且可通过减少高血压对视网膜的不利影响促进改良。
测定入选CKD及CKD及甲状腺机能亢进亚群且具有基线的实验室值的所有猫的IRIS分期及次分期。在研究时间段期间，大部分猫在IRIS分期及蛋白尿次分期方面保持相同。此外，值得注意的是，在血压次分期中，83.0％至98.1％猫评分为“较好”，且无一猫评分为“较差”。
图2中绘制的数据显示相对于各研究开始时实施例4及5中的每一者的基线的SBP变化(其中平均基线为约176mmHg且安慰剂的平均基线为约175mmHg)。如自绘制数据显而易见，相对于第14天及第28天中的每一者的安慰剂组，相对于基线的SBP变化(SBP降低)对于替米沙坦组更大。另外，替米沙坦组的SBP的平均变化大于各问诊的20mmHg。
总之，在临床条件，此研究资料以2mg/kg/天剂量提供替米沙坦口服溶液的安全性及效果的实质上迹象以控制猫的高血压，能够滴定剂量以在个别基础上调节血压反应。此结论基于mSBP变化、不良事件(AE)、视网膜照片变化及IRIS分期及次分期的评定。
实施例6
进行欧洲研究以探究替米沙坦口服溶液的功效及安全性以便治疗猫的全身性高血压。研究的第一部分或阶段(第1天至第28天)在第28天安慰剂对照、双盲治疗期(研究的功效阶段)内发生。在研究的第二部分或阶段(第29天至第120天)中，亦评估在额外92天的长期治疗期内替米沙坦对平均收缩血压(mSBP)控制的作用及安全性(研究的长期使用阶段)。mSBP定义为在各研究问诊时3次血压量测的算术平均值。在筛选问诊14天前至2天前及筛选问诊1天前时，基线SBP定义为mSBP的算术平均值。
此研究的目标群体为患有中度至重度全身性高血压的客户拥有的家猫(具有至少约160mmHg的mSBP的猫)。总共285个来自51个研究位置(24个在德国，9个在法国，11个在英国，4个在荷兰且3个在瑞士)客户拥有的猫随机分组以便以2:1比率用替米沙坦(189只猫，起始剂量为每日一次2.0mg/kg，其可自第二[长期使用]阶段期间第28天向前降低)或安慰剂(96只猫，每日一次0.0mg/kg)处理。研究的示意性概述及处理的两个阶段描绘于图3中。对于两种处理组(约177-179mmHg)，观测到类似预处理mSBP。
依照“ACVIM共同表述：用于狗及猫的全身性高血压的鉴别、评估及管理准则(ACVIM consensus statement:Guidelines for the Identification,Evaluation,andManagement of Systemic Hypertension in Dogs and Cats)”(Brown等人用于狗及猫的全身性高血压的鉴别、评估及管理准则(Guidelines for the identification,evaluation,and management of systemic hypertension in dogs and cats).ACVIMConsensus Statement.J Vet Intern Med 2007；21:542-558)，在两个单独筛选问诊时，在处理开始14天内，诊断患有中度至重度全身性高血压的猫符合研究条件。高血压病因归类为归因于慢性肾病(CKD)、归因于甲状腺机能亢进、归因于CKD及甲状腺机能亢进两者或归类为特发性高血压。自处理开始之前14天，不允许猫接受已知影响血压的任何物质。若其mSBP在筛选问诊时在恶性范围(>200mmHg)内或若其具有高度可变血压量测(在3次连续量测>20％内的差值)，则排除猫。进一步排除标准包括不受控制的甲状腺机能亢进(总计T4>60nmol/L)、急性或重度TOD、影响血压和/或可能干扰研究结果的疑似或确诊并发症、氮质血症(归因于急性或代偿失调性肾病、肾脏前或肾脏后因子或呈现研究或住院未结束的风险)或意欲用于饲养的怀孕/哺乳期母猫及猫。
替米沙坦溶液(及安慰剂)的经口施用为此研究中使用的递送途径。在研发替米沙坦期间，起初进行每天1.0、1.5、2.0及3.0mg/kg的治疗剂量研究。此研究的第一阶段的起始剂量设定为经口每天2.0mg/kg替米沙坦。5mL给药注射器(以0.25mL增量分界)用于第一阶段且2mL给药注射器(以0.1mL增量分界，从而视需要实现向下滴定)以向猫口腔中进行直接给药或极少量食物。
对于研究的第一(功效)阶段，所有募集猫在第14天及第28天的两次问诊检验。检验包括量测mSBP、完整物理检验、眼底检验、评定生活质量及缩写临床病理学(血液病及生物化学)。在第28天，进行揭露且仅使分配替米沙坦的猫继续研究的第二(长期使用)阶段。此等猫在问诊第56天、第84天及第120天如上所述进一步检验。在研究的第二(长期)阶段期间，有可能降低或向下滴定如本文所描述的某些猫的剂量。具体地，在调查员判断后，可能(在研究的此第二阶段中)使猫的替米沙坦剂量向下滴定(其中SBP量测＜160mmHg，呈0.5mg/kg递减或量)(例如以阶梯式方式自2mg/kg→1.5mg/kg→1mg/kg→0.5mg/kg降低，SID)至一天一次0.5mg/kg的最低可能剂量。
在研究开始时，施用替米沙坦或安慰剂的猫群体由替米沙坦组中的189只猫及安慰剂组中的96只猫组成。归因于各种原因(例如具有大于200的mSBP，具有某些重度TOD，某些猫未完成研究等)，在结尾由研究筛选某些猫。在研究结束之后在利用由替米沙坦组中的174只猫及安慰剂组中的88只猫组成的筛选群体时，评估治疗的两个阶段的安全性。在14天处理之后研究结果确认替米沙坦优于安慰剂的优越性，且进一步展现28天处理之后mSBP的临床上相关降低(等于或大于20mmHg)。
处理组在品种、性别、年龄、体重、基线SBP、病史及高血压分类方面为均匀的。相对于每组(替米沙坦及安慰剂)各高血压分类的猫的数目的资料阐述于以下表17中：
表17：各组中的高血压分类
在研究期间施用广泛范围的伴随药物治疗，且在治疗120天之后在经替米沙坦处理的猫中观测到身体或临床病理学参数不存在临床上相关变化。尽管在两个处理组中观测到类似食欲，与在替米沙坦处理组中相比，在安慰剂组中在第28天更多猫具有标准食欲。然而，在第1与第28天间，在替米沙坦组中食欲提高的猫的比例上升且在安慰剂组中降低(与5.9％经安慰剂处理的猫相比，11％经替米沙坦处理的猫食欲提高)。总体而言，在两个处理组及两个治疗阶段中在149只猫中记录到总共271个不良事件。在功效阶段期间，在替米沙坦组中，对于58只猫(29.9％)编写总共115个不良事件，且在安慰剂组中，对于29只猫(29％)编写总共36个不良事件。在以下类别中的群组之间观测到一些差异：肾脏及泌尿病症、眼部病症、全身性病症及呼吸道病症。除了呼吸道病症，上文所提及的病症的差异与各种非常见医学病况相关，其对于所包括的猫科群体为典型的。关于呼吸道病症的两组之间的差异归因于多个与上呼吸道及下呼吸道相关的单一附带病症。最可能归因于治疗的调查员考虑到的观测结果为胃肠道病征。在第二(长期使用)阶段期间，62只猫(32.0％)具有至少一种不良事件。TOD诊断在两个处理组中非常低。
在研究的第一(功效)阶段(在第14天及第28天)中，关于替米沙坦组及安慰剂组的SBP的变化的数据阐述于以下表18中(此数据的视觉表示亦绘制于图5中)：
表18：在第一(功效)阶段期间的平均SBP变化
与基线相比，在第14天的SBP变化的平均差值为-19.219mmHg(对于替米沙坦组)及-9.045mmHg(对于安慰剂组)。双面不相等方差t-检验展现替米沙坦相对于安慰剂的优越性，p值<0.0001。在研究问诊第28天基线SBP与SBP之间的平均差值为-24.629mmHg(对于替米沙坦组)。此值超出20mmHg的最小阈值，其为表明治疗效果的临床相关性所需，因此表明替米沙坦相比于安慰剂在治疗猫的高血压方面的功效。
在研究的第二(长期使用)阶段(第56天、第84天及第120天)中，关于替米沙坦组SBP的变化数据阐述于以下表19中：
表19：在第二(长期使用)阶段期间的mSBP变化
表20中呈现的数据显示分成以下两个类别的替米沙坦组及安慰剂组中的猫的研究的不同区间/时间段内的平均SBP降低：基线mSBP在160至179mmHg之间且基线mSBP在180至200mmHg之间：
表20：mSBP变化
以下表21中的数据概述各组内猫数目的比较，其中mSBP值维持低于160mmHg：
表21：mSBP＜160mmHg的猫的频率
在各次问诊日各剂量的猫的数目阐述于以下表22中：
表22：替米沙坦剂量的概述
图4及5中绘制的数据显示相对于基线(此研究的第一阶段及第二阶段中的每一者的研究开始时)的SBP变化。如自绘制数据显而易见，相对于第一阶段(第14天及第28天)中的安慰剂组，相对于基线的SBP变化(SBP降低)对于替米沙坦组更大。另外，替米沙坦组的SBP的平均变化大于各问诊日的20mmHg。
第二(长期使用)阶段指示用替米沙坦处理使得mSBP持续临床上相关降低大于20mmHg，持续120天的整个研究期间。在62.0％经替米沙坦处理的猫中SBP恢复至标准或考虑为仅轻度或风险较低的水平(<160mmHg)，且在21.7％经替米沙坦处理的猫中有可能使剂量向下滴定至<2mg/kg。
在此研究期间，监测猫的多个其他物理参数(所量测到的SBP除外)(例如平均体重、平均心率、呼吸速率及直肠温度)。在用替米沙坦处理120天之后，此等参数中无一者观测到临床上显著的变化。
总之，此研究公开，在诊断患有全身性高血压的猫中，在28天功效阶段内，用2mg/kg替米沙坦口服溶液处理在使mSBP降低临床上相关量值方面优于安慰剂。用替米沙坦口服溶液处理另外92天为安全的且维持mSBP临床上相关降低。
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