阅读说明：本技术 一种比拉斯汀中间体的制备方法 (Preparation method of bilastine intermediates ) 是由 池王胄 李函璞 马西来 李勇刚 沙飞 于 2018-07-19 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种如式1所示的比拉斯汀中间体的制备方法。具体地,本发明涉及2-溴乙基苯甲醚(式IV)为起始原料；在第一溶剂中,在DBU的存在下,式IV反应生成乙烯基苯甲醚(式V)；在第二溶剂中,在第一钯催化剂及碱的存在下,式V化合物与式II化合物反应生成式III化合物；在第三溶剂中,在第二钯催化剂的存在下,在H<Sub>2</Sub>氛围下,式III化合物与H<Sub>2</Sub>反应生成式I化合物。本制备方法收率高,操作简单,适合工业化生产。<Image he="176" wi="678" file="DDA0001735907860000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention relates to a preparation method of bilastine intermediates shown in formula 1, in particular to a method for preparing bilastine intermediates shown in formula 1, which takes 2-bromoethyl anisole (formula IV) as a starting material, reacts the formula IV in a solvent in the presence of DBU to generate vinyl anisole (formula V), reacts the formula V compound with a formula II compound in a second solvent in the presence of a palladium catalyst and alkali to generate a formula III compound, and reacts the formula V compound with a formula II compound in a third solvent in the presence of a second palladium catalyst in a H 2 Under atmosphere, a compound of formula III with H 2 Reacting to generate the compound shown in the formula I. The preparation method has high yield and simple operation, and is suitable for industrial production.)

一种比拉斯汀中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及如式Ⅰ所示比拉斯汀中间体化合物的制备方法。

背景技术

比拉斯汀是由西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H₁受体拮抗剂，用于治疗过敏性鼻结膜炎(季节性和常年性)和荨麻疹疾病。本品安全性良好，无常用抗组胺药存在的心脏毒性和镇静作用。

式Ⅰ化合物是制备比拉斯汀的重要中间体。

式Ⅰ

Collier,Steven J.报道4-(2-羟基乙基)-苯基叔丁酸甲酯的合成方法(Synthetic Communications,2011,vol.41,#9,p.1394-1402)。

该方法第二步使用了双氧水氧化，具有危险性，并且用到硼烷二甲硫醚，气味较臭，有空气污染。

专利WO2009/102155、US2011/9636报道了4-(2-羟基乙基)-苯基叔丁酸甲酯的合成方法：

该方法第一步需要低温反应，不易于操作，并且第一步产物水分敏感，极易水解，不易保存。

综上所述，本领域迫切需要开发一种反应条件温和、使用的试剂危险性低，且收率高的合成比拉斯汀的中间体的新路线。

发明内容

本发明的目的就是提供一种反应条件温和、使用的试剂危险性低，且收率高的合成比拉斯汀的中间体的新路线

在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的比拉斯汀中间体的制备方法，所述制备方法包括步骤：

(1)在第一溶剂中，在DBU(即1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)的存在下，式IV化合物进行反应，得到式V化合物；

(2)在第二溶剂中，在第一钯催化剂及碱的存在下，式V化合物与式II化合物进行反应，得到式III化合物；及

(3)在第三溶剂中，在第二钯催化剂的存在下，在H₂氛围下，式III化合物进行还原反应，得到式I化合物；

其中，R为C1-C6烷基。

在另一优选例中，在步骤(1)中，第一溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、水或其组合。

在另一优选例中，所述第一溶剂为四氢呋喃。

在另一优选例中，在步骤(2)中，

第二溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、甲苯、苯、水或其组合；

第一钯催化剂选自下组：钯碳、四三苯基膦钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或其组合；和/或

所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钾或其组合。

在另一优选例中，所述第二溶剂为1,4-二氧六环。

在另一优选例中，在步骤(3)中，

第三溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水或其组合；和/或

第二钯催化剂选自下组：钯碳、氢氧化钯或其组合。

在另一优选例中，所述第三溶剂为甲醇、乙醇或其组合。

在另一优选例中，步骤(2)中，式V化合物:式II化合物的用量比(g:g)为(0.1～1.0):1。

在另一优选例中，步骤(2)中，式V化合物:式II化合物的用量比(g:g)为(0.4～0.6):1。

在另一优选例中，步骤(1)中，DBU：式IV化合物的用量比(g:g)为(0.3～2)：1。

在另一优选例中，步骤(1)中，DBU：式IV化合物的用量比(g:g)为(0.6～0.8):1。

在另一优选例中，步骤(2)中，所述碱：式II化合物的用量比(g:g)为(0.1～1.0):1。

在另一优选例中，步骤(2)中，所述碱：式II化合物的用量比(g:g)为(0.4～0.8):1；优选地，为(0.4～0.6):1。

在另一优选例中，步骤(2)中，第一钯催化剂与式II化合物的用量比(g:g)为(0.005～0.1):1。

在另一优选例中，步骤(2)中，第一钯催化剂与式II化合物的用量比(g:g)为(0.007～0.017):1。

在另一优选例中，步骤(3)中，第二钯催化剂与式III化合物的用量比(g:g)为(0.002～0.1):1。

在另一优选例中，步骤(3)中，第二钯催化剂与式III化合物的用量比(g:g)为(0.005～0.015):1。

在另一优选例中，步骤(1)中，反应温度为60～75℃；和/或，反应时间为10～20h。

在另一优选例中，步骤(2)中，反应温度为90～110℃；和/或，反应时间为10～20h。

在另一优选例中，步骤(2)在惰性气体氛围下进行反应；优选地，在氮气氛围下进行反应。

在另一优选例中，步骤(3)中，反应温度为15～30℃；反应时间为10～20h；和/或，反应压力为0.09～0.12MPa。

在另一优选例中，在步骤(1)中，所述第一溶剂与式IV化合物的用量比(ml:g)为(5～15):1。

在另一优选例中，在步骤(2)中，所述第二溶剂与式II化合物的用量比(ml:g)为(5～15):1。

在另一优选例中，在步骤(3)中，所述第三溶剂与式III化合物的用量比(ml:g)为(1～10):1。

在另一优选例中，步骤(1)还包括用于分离和/或提纯式V化合物的后处理步骤。

在另一优选例中，步骤(2)还包括用于分离和/或提纯式III化合物的后处理步骤。

在另一优选例中，步骤(3)还包括用于分离和/或提纯式I化合物的后处理步骤。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

发明人经过长期而深入的研究。开发了一种制备比拉斯汀的中间体(式I)的新合成路线，以2-溴乙基苯甲醚为起始原料，经过三步条件温和高收率的反应后，得到比拉斯汀的中间体。基于此完成了本发明。

术语

如本文所用，“C1-C6烷基”是指，具有1到6个碳原子的支链或直链烷基，例如，甲基、乙基、异丙基等。

如本文所用，“后处理步骤”是指通过本领域中常规方法从反应混合物中分离和/或提纯得到的化合物步骤，例如，但不限于，过滤、浓缩、萃取。干燥等。

制备方法

本发明提供了一种如下式Ⅰ所示的比拉斯汀中间体的制备方法，

[式Ⅰ]

其中，R基包括C1-C6直链或支链的烷基。

具体地，比拉斯汀中间体式Ⅰ化合物的制备方法包括步骤：

(1)2-溴乙基苯甲醚加入第一溶剂中，并加入DBU，加热进行反应，制备得

到乙烯基苯甲醚(式V)；

(2)将式Ⅱ化合物加入第二溶剂中，加入第一钯催化剂，乙烯基苯甲醚(式

V)，及碱，加热进行反应，制备得到式Ⅲ化合物；及

(3)将式Ⅲ化合物加入第三溶剂中，加入第二钯催化剂，加氢还原得到式Ⅰ

化合物；

在另一优选例中，步骤(1)中，第一溶剂包括：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、水中的一种或几种。

在另一优选例中，步骤(2)中，第二溶剂包括：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、甲苯、苯、水中的一种或几种；和/或第一钯催化剂包括：钯碳、四三苯基膦钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或几种；和/或碱包括：碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钾中的一种或几种。

在另一优选例中，步骤(3)中，第三溶剂包括：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水中的一种或几种；和/或第二钯催化剂包括：钯碳、氢氧化钯中一种或几种。

本发明的主要优点包括：

(1)本发明的制备方法操作简单且条件温和。

(2)本发明的制备方法产生的三废较少。

(3)本发明的制备方法产品收率高。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

实施例1：

2-溴乙基苯甲醚(式IV)(215g)加入到四氢呋喃(2L)中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(152g)，68℃，反应12h，加入石油醚(2L)，过滤，滤液浓缩干，得乙烯基苯甲醚(式V)(130g)，收率：97％，纯度：99％。

实施例2：

3-溴基苯基叔丁酸甲酯(式II)(257g)、乙烯基苯甲醚(式V)(140g)、碳酸钾(138g)加入1,4-二氧六环(2L)，氮气置换3遍，加入四三苯基膦钯(3g)，100℃反应12h，TLC监测反应完全。将反应完全的反应体系降至室温，过滤，浓缩除去1,4-二氧六环，加水(1L)乙酸乙酯(1L)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到4-(2-苯甲氧基乙烯基)苯基叔丁酸甲酯(式III)(300g),收率：96.7％，纯度：98％。

实施例3：

4-(2-苯甲氧基乙烯基)苯基叔丁酸甲酯(式III)(300g)加入甲醇(1.5L)中，加入5％钯碳(3g)常温常压，通入氢气，反应12h，TLC监测反应完全，过滤、滤液浓缩，得到4-(2-羟基乙基)-苯基叔丁酸甲酯(式I)200g，收率：91％，纯度：98％。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。