使用ccr3抑制剂治疗视网膜相关疾病的方法和组合物

文档序号：1590360 发布日期：2020-01-03 浏览：12次 >En<

阅读说明：本技术 使用ccr3抑制剂治疗视网膜相关疾病的方法和组合物 (Methods and compositions for treating retinal-related diseases using CCR3 inhibitors ) 是由 L.科拉迪尼 S.杰克逊 K.尼科利奇于 2018-04-04 设计创作，主要内容包括：提供用CCR3调节剂改善与视网膜相关疾病相关的视觉终点的方法。这类终点的实例是视敏度。可以改善视敏度和其它视觉终点的视网膜相关疾病包括早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜中央静脉阻塞和糖尿病性视网膜病。(Methods of using modulators of CCR3 to improve visual endpoints associated with retinal related diseases are provided. An example of such an endpoint is visual acuity. Retinal related diseases that can improve visual acuity and other visual endpoints include retinopathy of prematurity, age-related macular degeneration, central retinal vein occlusion, and diabetic retinopathy.)

使用CCR3抑制剂治疗视网膜相关疾病的方法和组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年4月5日提交的美国专利申请第62/482,134号的优先权，所述申请以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及用于改善有需要的个体的视敏度的材料和方法。

背景技术

在多种视网膜相关疾病之间，存在在生命早期自身显现的那些疾病以及与衰老相关自身显现的那些疾病。前一类疾病的一个实例是早产儿视网膜病变(ROP)。与年龄相关的视网膜相关疾病的实例包括：年龄相关性黄斑变性(AMD)，其为最常见的黄斑退行性疾病；视网膜中央静脉阻塞(CRVO)，和糖尿病视网膜病变。未经治疗的视网膜相关疾病可导致法定失明。

AMD是发达国家50岁或以上人群不可逆转失明的主要原因。(Jager,R.等人,《新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine)》,358(2606-17),2008)。AMD是用于描述疾病家族的术语，所述疾病的特征都在于与布鲁赫膜、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮细胞异常相关的中心视敏度的进行性丧失。在AMD的早期阶段，通常称为与年龄相关的黄斑病变(ARM)，经常观察到玻璃疣(在布鲁赫膜中积聚的感光细胞的生物化学副产物，按其外观分类)的积聚和视网膜色素上皮细胞(RPE)的紊乱。

变为临床上晚期的AMD分为两种形式-“干性”，非渗出性或萎缩性AMD和渗出性“湿性”或新生血管性AMD。干性AMD在约15％的AMD患者中发生，且湿性AMD在约10％的AMD患者中发生。湿性AMD被认为是AMD更加衰弱的形式，并且被认为是由异常脉络膜新生血管膜(CNVM)的生长引起的。这些新血管从脉络膜毛细血管生长，在RPE或视网膜下生长，并渗漏血清和血液。此流体在视网膜下色素上皮细胞(sub-RPE)和视网膜下空间以及神经感觉视网膜中积聚，并进而导致黄斑可测量的增厚。如果中央凹涉及CNVM，由此产生的水肿和出血会严重损害视敏度(VA)，从而导致严重的视敏度丧失。

据估计，大约10％65-74岁的人和30％75-85岁的人表现出AMD的症状。目前对湿性AMD的护理标准是抗血管生成疗法，如通过玻璃体内(IVT)施用(即直接注射到眼睛中)的雷珠单抗

和阿柏西普

这些疗法靶向血管内皮生长因子(VEGF、VEGF-A)及其血管生成促进特性。然而，每月IVT注射与地图样萎缩的不良影响有关。(Desai,SJ等人,《当前眼科报告》(Curr Opthalmol.Rep.)(2017年2月01日))。目前，没有有效的侵袭性较低的治疗方法，从而强调了对用于治疗AMD的口服施用的基于非抗VEGF疗法的未满足需求。除了缓解和逆转症状以及对患者视敏度的显著有害影响之外，这类治疗还具有增加依从性的额外益处。IVT注射会增加患者的风险，对患者和护理人员来说都是一种负担。

抗VEGF治疗的机制基础也存在风险。VEGF，特别是VEGF-A在视网膜中具有生理细胞保护作用。调节VEGF表达和活性可能对多种细胞类型有毒。(Ambati,J.等人,《神经元》(Neuron)75(1):26-39,2012年7月)。有证据表明，抗VEGF-A疗法还可以在短期内促进视网膜脉管系统的生理改变以及长期的RPE毒性。(Papadopoulou DN等人,《眼科学》(Ophthalmology)116(9):1755-61(2009)；Sacu S等人,《眼科研究与视敏度学》(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.)52(6):3046-50(2011)；以及Rofagha S等人《美国眼科学杂志》(Am.J.Ophthalmol.)159(5):915-24(2015))。

相反，用CC基序趋化因子受体3(CCR3)拮抗剂治疗而不改变VEGF-A水平或广泛影响免疫系统。另外，CCR3拮抗剂可呈有机小分子形式，并且可以以口服制剂制备。本发明的化合物、共结晶体、盐和制剂提供了人类CC趋化因子受体3型的高度特异性和有效的小分子调节剂，其是嗜酸性粒细胞趋化因子-1的主要受体。CCR3/嗜酸性粒细胞趋化因子轴是嗜酸性粒细胞、肥大细胞和(在视网膜环境中)视网膜脉管的内皮细胞的关键趋化因子，并且对啮齿动物的研究已经显示出减轻视网膜疾病相关的新血管形成的前景。

尽管有此前景，但该行业仍未能开发出用于治疗视网膜相关疾病的CCR3拮抗剂。然而，本文公开的特异性调节/拮抗CCR3的化合物、共结晶体、盐和制剂即使对新血管形成的作用不显著，仍可有效改善大量受试者的视敏度。

发明内容

提供了治疗患者视网膜相关疾病的方法，所述疾病包括干性和湿性年龄相关性黄斑变性、视网膜中央静脉阻塞、早产儿视网膜病和糖尿病性视网膜病。提供了一种改善受试者(例如被诊断患有视网膜相关疾病的受试者)的视敏度的方法。所述方法的方面包括通过施用有效量的本发明的CCR3拮抗剂来调节CCR3，CCL11/嗜酸性粒细胞趋化因子-1的主要受体。所述方法包括向受试者或患者施用有效治疗剂量的CCR3拮抗剂(例如，本文所述的式1化合物)以及监测特定的临床终点。

附图说明

图1是本发明研究产品的效力和物种选择性表。

图2描绘了使用本发明的研究产品的整体临床试验设计和计划，包括筛选、治疗和随访期。

图3描绘了在图2中描述的临床试验时间线上患者的平均中央1mm视网膜厚度。

图4是关于图2中描述的临床试验时间线上的新血管渗漏的描述性统计表。

图5描绘了在图2中描述的试验时间内患者读取的字母数量的最佳矫正视敏度(BCVA)。使用ETDRS图表测试BCVA的视敏度。

具体实施方式

提供了治疗视网膜相关疾病症状的方法，所述方法包括施用下文论述的化学式的化合物。本发明的一个实施例包含改善患有视网膜相关疾病的受试者的视敏度的方法，所述方法包含施用治疗有效量的来自下文讨论的化学式的化合物。另外的实施例包括施用治疗有效量的化合物，其中化合物呈下文讨论的化学式的共结晶体或盐形式。本发明的其它实施例包括施用治疗有效量的化合物，其中化合物呈单独的光学异构体形式、各个对映异构体的混合物、外消旋体或对映异构纯的化合物。本发明另外的实施例进一步包含施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物呈下文进一步讨论的医药组合物和制剂的形式。

本发明的另一个实施例包含改善患有视网膜相关疾病的受试者的视敏度的方法，所述方法包含施用治疗有效量的来自下文论述的化学式的化合物与目前美国针对视网膜相关疾病的护理标准的组合。本发明的其它实施例包括施用治疗有效量的来自下文讨论的化学式的化合物与抗VEGF-A疗法的组合，所述抗VEGF-A疗法例如VEGF-A的抗体(例如雷珠单抗

)；贝伐单抗结合一种或多种VEGF受体类型的重组融合蛋白(例如阿柏西普，)；或结合VEGF-A或其一种或多种受体类型(例如VEGF受体1或2)的小有机分子。

“治疗”是指至少改善与折磨患者的视网膜相关疾病相关的一种或多种症状，其中改善在广义上用于指至少减少参数幅度，例如与所治疗疾病相关的症状。因此，治疗进一步包含病理状况或至少与其相关的症状被完全抑制，例如，防止发生或停止(例如终止)，使得患者不再患有损伤，或至少表征损伤的症状。在某些情况下，“治疗(treatment/treating)”等是指获得所需的药理学和/或生理学作用。就完全或部分预防疾病或其症状而言，所述效果可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或可归因于疾病的副作用而言可以是治疗性的。“治疗”可以是受试者中疾病的任何治疗，且包括：(a)预防疾病在可能易患疾病但尚未诊断患有所述疾病的受试者中发生；(b)抑制疾病，即，遏制其发展；或(c)缓解疾病，即，使疾病消退。治疗可以导致各种不同的身体表现，例如，基因表达的调节、神经发生增加、组织或器官的再生等。治疗正在进行的疾病在一些实施例中发生，其中治疗稳定或减少患者的不良临床症状。此类治疗可以在受感染的组织功能完全缺失之前进行。本发明疗法可在疾病的有症状阶段期间且在一些情况下在疾病的有症状阶段之后投与。

在某些情况下，受试者是哺乳动物。可用本发明方法治疗的哺乳动物物种包括犬科动物和猫科动物；马；牛；绵羊；和灵长类动物，包括人类。本发明的方法、组合物和试剂也可以应用于动物模型，包括小型哺乳动物，例如鼠类，兔形目等，例如用于实验研究中。

a.化合物

本发明的方法进一步包含向受试者施用以下化合物。在所述“化合物”部分中定义的基团、自由基或部分中，碳原子数通常在所述基团之前指定，例如，C_1-6烷基表示具有1至6个碳原子的烷基或基团。通常，对于在此“化合物”部分中公开的包含两个或更多个子组的基团，最后指定的基团是基团连接点，例如，“硫代烷基”是指式HS-Alk-的一价基团。除非下文另有说明，否则在所有化学式和基团中推测并实现术语对照和常规稳定原子化合价的常规定义。

本发明的一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或N-C_1-6烷基；

R¹选自NHR^1.1、NMeR^1.1；NHR^1.2、NMeR^1.2；NHCH₂-R^1.3；NH-C_3-6环烷基，而任选地一个碳原子被氮原子置换，而所述环任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、NHSO₂-苯基、NHCONH-苯基、卤素、CN、SO₂-C_1-6烷基、COO-C_1-6烷基；C_9或10双环，而一个或两个碳原子被氮原子置换且所述环系统通过氮原子键结到式1的基本结构，而所述环系统任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：C_1-6烷基、COO-C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、O-C_1-6烷基、NO₂、卤素、CN、NHSO₂-C_1-6烷基、甲氧基-苯基；选自NHCH(吡啶基)CH₂COO-C_1-6烷基、NHCH(CH₂O-C_1-6烷基)-苯并咪唑基的基团，其任选地被卤素或CN取代；或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑取代；

R^1.1为苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤烷基、C_1-6亚烷基-OH、C_2-6亚烯基-OH、C_2-6亚炔基-OH、CH₂CON(C_1-6烷基)₂、CH₂NHCONH-C_3-6环烷基、CN、CO-吡啶基、CONR^1.1.1R^1.1.2、COO-C_1-6烷基、N(SO₂-C_1-6烷基)(CH₂CON(C_1-4烷基)₂)O-C_1-6烷基、O-吡啶基、SO₂-C_1-6烷基、SO₂-C_1-6亚烷基-OH、SO₂-C_3-6环烷基、SO₂-哌啶基、SO₂NH-C_1-6烷基、SO₂N(C_1-6烷基)₂、卤素、CN、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基或杂环，所述杂环任选地被一个或两个选自由C_1-6烷基、NHC_1-6烷基和＝O组成的群组的残基取代；

R^1.1.1选自H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6卤烷基、CH₂CON(C_1-6烷基,)₂、CH₂CO-氮杂环丁烷基、C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、CH₂-哌喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-呋喃基、C_1-6亚烷基-OH或噻二唑基，其任选地被C_1-6烷基取代；

R^1.1.2H、C_1-6烷基、SO₂C_1-6烷基；或

R^1.1.1和R^1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地含有一个置换所述环的碳原子的N或O，任选地被一个或两个选自由C_1-6烷基、C_1-4亚烷基-OH、OH、＝O组成的群组的残基取代；或

R^1.1为苯基，其中两个相邻的残基一起形成五元或六元碳环芳族或非芳族环，其任选地彼此独立地含有一个或两个置换所述环的碳原子的N、S或SO₂，其中所述环任选地被C_1-4烷基或＝O取代；

R^1.2选自杂芳基，其任选地被选自由以下组成的群组的一个或两个残基取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、CH₂COO-C_1-6烷基、CONR^1.2.1R^1.2.2、COR^1.2.3、COO-C_1-6烷基、CONH₂、O-C_1-6烷基、卤素、CN、SO₂N(C_1-6烷基)₂或任选地被选自由C_1-6烷基组成的群组的一个或两个残基取代的杂芳基；杂芳基，其任选地被五元或六元碳环非芳族环取代，所述非芳族环彼此独立地含有两个N，O，S或SO₂，置换所述环的碳原子的N、O、S或SO₂；芳族或非芳族C_9或10双环，而一个或两个碳原子被N、O或S置换，各自任选地被选自由N(C_1-6烷基)₂、CONH-C_1-6烷基、＝O组成的群组的一个或两个残基取代；杂环非芳族环，任选地被吡啶基取代；或4,5-二氢萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被NHCO-C_1-6烷基取代；

R^1.2.1选自H、C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-C_3-6环烷基、C_1-4亚烷基-苯基、C_1-4亚烷基-呋喃基、C_3-6环烷基、C_1-4亚烷基-O-C_1-4烷基、C_1-6卤烷基或五元或六元碳环非芳族环，其任选地彼此独立地含有一个或两个置换所述环的碳原子的N、O、S或SO₂，任选地被4-环丙基甲基-哌嗪基取代

R^1.2.2选自H、C_1-6烷基；

R^1.2.3选自五元或六元碳环非芳族环，任选地彼此独立地含有置换所述环的碳原子的一个或两个N、O、S或SO₂；

R^1.3选自苯基、杂芳基或吲哚基，其各自任选地被选自由以下组成的群组的一个或两个残基取代：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤烷基、苯基、杂芳基；

R²选自由以下组成的群组：C_1-6亚烷基-苯基、C_1-6亚烷基-萘基，和C_1-6亚烷基-杂芳基；其各自任选地被一个、两个或三个选自由以下组成的群组的残基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤烷基、卤素；

R³选自H、C_1-6烷基；

R⁴选自H、C_1-6烷基；或

R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物(上文)，其中

A为CH₂、O或N-C_1-4烷基；

R¹选自NHR^1.1、NMeR^1.1；NHR^1.2、NMeR^1.2；NHCH₂-R^1.3；其中

R^1.1.2选自H、C_1-6烷基、SO₂C_1-6烷基；

或R^1.1.1和R^1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地含有一个置换所述环的碳原子的N或O，任选地被一个或两个选自由C_1-6烷基、C_1-4亚烷基-OH、OH、＝O组成的群组的残基取代；或

R^1.1选自苯基，其中两个相邻的残基一起形成五元或六元碳环芳族或非芳族环，其任选地彼此独立地含有一个或两个置换所述环的碳原子的N、S或SO₂，其中所述环任选地被C_1-4烷基或＝O取代；

R^1.2.2选自H、C_1-6烷基；

R^1.2.3选自五元或六元碳环非芳族环，任选地彼此独立地含有置换所述环的碳原子的一个或两个N、O、S或SO₂；

R^1.3选自苯基、杂芳基或吲哚基，其各自任选地被选自由以下组成的群组的一个或两个残基取代：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤烷基、苯基、杂芳基；其中在一些实例中，R^1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤烷基、苯基、吡咯烷基；

R²选自由以下组成的群组：C_1-6亚烷基-苯基、C_1-6亚烷基-萘基，和C_1-6亚烷基-噻吩基；其各自任选地被一个、两个或三个选自由以下组成的群组的残基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤烷基、卤素；

R³选自H、C_1-4烷基；

R⁴选自H、C_1-4烷基；或

R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物(上文)，其中

A为CH₂、O或N-C_1-4烷基；

R¹选自NHR^1.1、NMeR^1.1；

R^1.1.2选自H、C_1-6烷基、SO₂C_1-6烷基；

R³选自H、C_1-4烷基；

R⁴选自H、C_1-4烷基；或

R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或N-C_1-4烷基；

R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；其中

R^1.2选自杂芳基，其任选地被选自由以下组成的群组的一个或两个残基取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、CH₂COO-C_1-6烷基、CONR^1.2.1R^1.2.2、COR^1.2.3、COO-C_1-6烷基、CONH₂、O-C_1-6烷基、卤素、CN、SO₂N(C_1-4烷基)₂或任选地被选自由C_1-6烷基组成的群组的一个或两个残基取代的杂芳基；杂芳基，其任选地被五元或六元碳环非芳族环取代，所述非芳族环彼此独立地含有两个N，O，S或SO₂，置换所述环的碳原子的N、O、S或SO₂；苯并噻唑基、吲唑基、二氢-吲哚基、二氢茚基、四氢-喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：N(C_1-6烷基)₂、CONH-C_1-6烷基、＝O；哌啶基，其任选地被吡啶基取代；或4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被NHCO-C_1-6烷基取代，

R^1.2.2选自H、C_1-6烷基；

R^1.2.3选自五元或六元碳环非芳族环，任选地彼此独立地含有置换所述环的碳原子的一个或两个N、O、S或SO₂；

R³选自H、C_1-4烷基；

R⁴选自H、C_1-4烷基；或

R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物(上文)，其中

A为CH₂、O或N-C_1-4烷基；

R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；其中

R^1.2.2选自H、C_1-6烷基；

R^1.2.3选自五元或六元碳环非芳族环，任选地彼此独立地含有置换所述环的碳原子的一个或两个N、O、S或SO₂；

R³选自H、C_1-4烷基；

R⁴选自H、C_1-4烷基；或

R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或N-C_1-4烷基；

R¹为NHCH₂-R^1.3；其中，

R^1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤烷基、苯基、吡咯烷基；

R³选自H、C_1-4烷基；

R⁴选自H、C_1-4烷基；或

R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A选自CH₂、O或N-C_1-4烷基；

R^1.1为苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、CH₂CON(C_1-6烷基)₂、CH₂NHCONH-C_3-6环烷基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COO-C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、SO₂-C_1-6烷基、SO₂-C_1-6亚烷基-OH、SO₂-C_3-6环烷基、SO₂-哌啶基、SO₂NH-C_1-6烷基、SO₂N(C_1-6烷基)₂、卤素、CN、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基或任选地被选自由C_1-6烷基、NHC_1-6烷基以及＝O组成的群组的一个或两个残基取代的杂环；

R^1.1.2选自H、C_1-6烷基，或SO₂C_1-6烷基；或

R^1.1.1和R^1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地含有一个置换所述环的碳原子的O，任选地被一个或两个选自由CH₂OH组成的群组的残基取代；

R^1.2选自杂芳基，其任选地被选自由以下组成的群组的一个或两个残基取代：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、CH₂COO-C_1-6烷基、CONR^1.2.1R^1.2.2、COO-C_1-6烷基、CONH₂、O-C_1-6烷基、卤素、CN、CO-吡咯烷基、CO-吗啉基或任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代的杂芳基：C_1-6烷基；苯并噻唑基、吲唑基、二氢-吲哚基、二氢茚基、四氢-喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：N(C_1-6烷基)₂、CONH-C_1-6烷基、＝O；哌啶基，其任选地被吡啶基取代；及4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被NHCO-C_1-6烷基取代，

R^1.2.1选自H、C_1-6烷基；

R^1.2.2选自H、C_1-6烷基；

R^1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤烷基；

R²选自C_1-6亚烷基-苯基或C_1-6亚烷基-萘基，两者任选地被选自由以下组成的群组的一个或两个残基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤烷基、卤素；或CH₂-噻吩基，任选地被选自由卤素组成的群组的一个或两个残基取代；

R³选自H、C_1-4烷基；

R⁴选自H、C_1-4烷基；或

R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自NHR^1.1、NMeR^1.1；NHR^1.2、NMeR^1.2；NHCH₂-R^1.3；NH-环己基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：C_1-4烷基、NHSO₂-苯基、NHCONH-苯基、卤素；NH-吡咯烷基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：SO₂-C_1-4烷基、COO-C_1-4烷基；哌啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：NHSO₂-C_1-4烷基、间甲氧苯基；二氢-吲哚基、二氢-异吲哚基、四氢-喹啉基或四氢-异喹啉基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：C_1-4烷基、COO-C_1-4烷基、C_1-4卤烷基、O-C_1-4烷基、NO₂、卤素；选自NHCH(吡啶基)CH₂COO-C_1-4烷基、NHCH(CH₂O-C_1-4烷基)-苯并咪唑基的基团，其任选地被Cl取代；或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑基取代；其中

R^1.1为苯基，其任选地被选自由以下组成的群组的一个或两个残基取代：C_1-4烷基、C_1-4卤烷基、CH₂CON(C_1-4烷基)₂、CH₂NHCONH-C_3-6环烷基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COO-C_1-4烷基、O-C_1-4烷基、SO₂-C_1-4烷基、SO₂-C_1-4亚烷基-OH、SO₂-C_3-6环烷基、SO₂-哌啶基、SO₂NH-C_1-4烷基、SO₂N(C_1-4烷基)₂、卤素、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、氧氮杂环己烷基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，其各自任选地被选自由以下组成的群组的一个或两个残基取代：C_1-4alkyl,NHC_1-4alkyl,,＝O；

R^1.1.1选自H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-4卤烷基、CH₂CON(C_1-4烷基,)₂、CH₂CO-氮杂环丁烷基、C_1-4亚烷基-C_3-6环烷基、CH₂-哌喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-呋喃基、C_1-4亚烷基-OH或噻二唑基，其任选地被C_1-4烷基取代；

R^1.1.2选自H、C_1-4烷基，或SO₂C_1-4烷基；或

R^1.1.1和R^1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地含有一个置换所述环的碳原子的O，任选地被一个或两个选自由CH₂OH组成的群组的残基取代

R^1.2选自吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：C_1-4烷基、C_3-6环烷基、CH₂COO-C_1-4烷基、CONR^1.2.1R^1.2.2、COO-C_1-4烷基、CONH₂、O-C_1-4烷基、卤素、CO-吡咯烷基、CO-吗啉基或吡唑基、***基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：C_1-4烷基；苯并噻唑基、吲唑基、二氢-吲哚基、二氢茚基、四氢-喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：N(C_1-4烷基)₂、CONH-C_1-4烷基、＝O；哌啶基，其任选地被吡啶基取代；4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被NHCO-C_1-4烷基取代；

R^1.2.1选自H、C_1-4烷基；

R^1.2.2选自H、C_1-4烷基；

R^1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：C_1-4烷基、C_3-6环烷基、O-C_1-4烷基、O-C_1-4卤烷基；

R²选自C_1-6亚烷基-苯基或C_1-6亚烷基-萘基，两者任选地被选自由以下组成的群组的一个或两个残基取代：C_1-4烷基、C_1-4卤烷基、O-C_1-4卤烷基、卤素；或CH₂-噻吩基，任选地被选自由卤素组成的群组的一个或两个残基取代；

R³为H；

R⁴为H；或

R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自NHR^1.1、NMeR^1.1；NHR^1.2、NMeR^1.2；NHCH₂-R^1.3；NH-哌啶基，其任选地被吡啶基取代；NH-环己基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：t-Bu、NHSO₂-苯基、NHCONH-苯基、F；NH-吡咯烷基，其任选地一个或两个选自由以下组成的群组的残基被取代：SO₂Me、COO-t-Bu；哌啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：NHSO₂-n-Bu、间甲氧苯基；二氢-吲哚基、二氢-异吲哚基、四氢-喹啉基或四氢-异喹啉基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、COOMe、CF₃、OMe、NO₂、F、Br；选自NHCH(吡啶基)CH₂COOMe、NHCH(CH₂OMe)-苯并咪唑基的基团，其任选地被Cl取代；或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑基取代；

R^1.1为苯基，其任选地被选自由以下组成的群组的一个或两个残基取代：Me、Et、t-Bu、CF₃、CH₂CONMe₂、CH₂NHCONH-环己基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO₂Me、SO₂CH₂CH₂OH、SO₂Et、SO₂-环丙基、SO₂-哌啶基、SO₂NHEt、SO₂NMeEt、F、Cl、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、氧氮杂环己烷基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，其各自任选地被选自由Me、NHMe、＝O组成的群组的一个或两个残基取代；

R^1.1.1选自H、Me、Et、t-Bu、i-Pr、环丙基、CH₂-i-Pr、CH₂-t-Bu、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂CHF₂、CH₂CONMe₂、CH₂CO-氮杂环丁烷基、CH₂-环丙基、CH₂-环丁基、CH₂-哌喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-呋喃基、CH₂CH₂OH或噻二唑基，其任选地被Me取代；

R^1.1.2选自H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et；或

R^1.1.1和R^1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地含有一个置换所述环的碳原子的O，任选地被一个或两个选自由CH₂OH组成的群组的残基取代

R^1.2选自吡啶基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其任选地被选自由以下组成的群组的一个或两个残基取代：Me、Et、Pr、Bu、环丙基、CH₂COOEt、CONR^1.2.1R^1.2.2、COOMe、COOEt、CONH₂、OMe、Cl、Br CO-吡咯烷基、CO-吗啉基或吡唑基、***基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，其各自任选地被Me取代；苯并噻唑基、吲唑基、二氢-吲哚基、二氢茚基、四氢-喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：NMe₂、CONHMe、＝O；4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被NHCOMe取代，其中

R^1.2.1选自H、Me；

R^1.2.2选自H、Me；

R^1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、Et、Pr、环戊基、OMe、OCHF₂；

R²选自CH₂-苯基或CH₂-萘基，两者任选地被选自由以下组成的群组的一个或两个残基取代：CH₃、CF₃、OCF₃、F、Cl、Br、Et；或CH₂-噻吩基，其任选地被一个或两个选自由Cl、Br组成的群组的残基取代；

R³为H；

R⁴为H；或

R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自NHR^1.1或NHR^1.2，其中

R^1.1为苯基，其任选地被选自由以下组成的群组的一个或两个残基取代：Me、Et、Bu、CF₃、CH₂CONMe₂、CH₂NHCONH-环己基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO₂Me、SO₂CH₂CH₂OH、SO₂Et、SO₂-环丙基、SO₂-哌啶基、SO₂NHEt、SO₂NMeEt、F、Cl、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、氧氮杂环己烷基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，各自任选地被选自由Me、NHMe、＝O组成的群组的一个或两个残基取代；

R^1.1.2选自H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et

或R^1.1.1和R^1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地含有一个置换所述环的碳原子的O，任选地被一个或两个选自由CH₂OH组成的群组的残基取代；

R^1.2.1选自H、Me；

R^1.2.2选自H、Me；

R²选自CH₂-苯基或CH₂-萘基，两者任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：CH₃、CF₃、OCF₃、F、Cl、Br、Et

R³为H；

R⁴为H。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自NHR^1.1、NMeR^1.1；NHR^1.2、NMeR^1.2；或NHCH₂-R^1.3；

R^1.1.1选自H、Me、Et、Pr、Bu、环丙基、CH₂-i-Pr、CH₂-Bu、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂CHF₂、CH₂CONMe₂、CH₂CO-氮杂环丁烷基、CH₂-环丙基、CH₂-环丁基、CH₂-哌喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-呋喃基、CH₂CH₂OH或噻二唑基，其任选地被Me取代；

R^1.1.2选自H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et；

或R^1.1.1和R^1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地含有一个置换所述环的碳原子的O，任选地被一个或两个选自由CH₂OH组成的群组的残基取代

R^1.2.1选自H、Me；

R^1.2.2选自H、Me；

R³为H；

R⁴为H；

或R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自NHR^1.1、NMeR^1.1；

R^1.1.1选自H、Me、Et、Bu、Pr、环丙基、CH₂-Pr、CH₂-Bu、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂CHF₂、CH₂CONMe₂、CH₂CO-氮杂环丁烷基、CH₂-环丙基、CH₂-环丁基、CH₂-哌喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-呋喃基、CH₂CH₂OH或噻二唑基，其任选地被Me取代；

R^1.1.2选自H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et

或R^1.1.1和R^1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地含有一个置换所述环的碳原子的O，任选地被一个或两个选自由CH₂OH组成的群组的残基取代；

R³为H；

R⁴为H；

或R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe

R¹选自NHR^1.1、NMeR^1.1；其中

R^1.1.2选自H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et

或R^1.1.1和R^1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地含有一个置换所述环的碳原子的O，任选地被一个或两个选自由CH₂OH组成的群组的残基取代；

R²如下表1所示定义；

R³为H；

R⁴为H。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自NHR^1.1、NMeR^1.1；其中

并且R^1.1.1和R^1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地含有一个置换所述环的碳原子的O，任选地被一个或两个选自由CH₂OH组成的群组的残基取代；

R²如下表1所示定义；

R³为H；

R⁴为H。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自NHR^1.1、NMeR^1.1；其中

R^1.1为苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、Et、t-Bu、CF₃、CH₂CONMe₂、CH₂NHCONH-环己基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、F、Cl；其中

R^1.1.2选自H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et；

R²如下表1所示定义；

R³为H；

R⁴为H。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自NHR^1.1、NMeR^1.1；其中，

R^1.1为苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：SO₂Me、SO₂CH₂CH₂OH、SO₂Et、SO₂-环丙基、SO₂-哌啶基、SO₂NHEt、SO₂NMeEt；其中

R^1.1.2选自H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et；

R²如下表1所示定义；

R³为H；

R⁴为H。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自NHR^1.1、NMeR^1.1；其中，

R^1.1为苯基，其任选地被选自由以下组成的群组的一个残基取代：Me、Et、t-Bu、CF₃、CH₂CONMe₂、CH₂NHCONH-环己基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO₂Me、SO₂CH₂CH₂OH、SO₂Et、SO₂-环丙基、SO₂-哌啶基、SO₂NHEt、SO₂NMeEt、F、Cl并且另外被一个选自以下的基团的残基取代：CO-吗啉基、CH₂-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、氧氮杂环己烷基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，其各自任选地被选自由Me、NHMe、＝O组成的群组的一个或两个残基取代；其中

R^1.1.2选自H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et；

R²如下表1所示定义；

R³为H；

R⁴为H。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；其中，

R^1.2.1选自H、Me；

R^1.2.2选自H、Me；

R³为H；

R⁴为H；

或R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；其中，

R^1.2选自吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、Et、n-Pr、i-Pr、Bu、环丙基、CH₂COOEt、CONR^1.2.1R^1.2.2、COOMe、COOEt、CONH₂、OMe、Cl、Br CO-吡咯烷基、CO-吗啉基或吡唑基、***基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，其各自任选地被Me取代；其中

R^1.2.1选自H、Me；

R^1.2.2选自H、Me；

R³为H；

R⁴为H；

或R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自NHCH₂-R^1.3；其中

R³为H；

R⁴为H；

或R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自NH-哌啶基，其任选地被吡啶基取代；NH-环己基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：t-Bu、NHSO₂-苯基、NHCONH-苯基、F；NH-吡咯烷基，其任选地一个或两个选自由以下组成的群组的残基被取代：SO₂Me、COO-t-Bu；哌啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：NHSO₂-n-Bu、间甲氧苯基；二氢-吲哚基、二氢-异吲哚基、四氢-喹啉基或四氢-异喹啉基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、COOMe、CF₃、OMe、NO₂、F、Br；选自NHCH(吡啶基)CH₂COOMe、NHCH(CH₂OMe)-苯并咪唑基的基团，其任选地被Cl取代；或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑基取代；

R³为H；

R⁴为H；

或R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文展示的表1定义；R³为H；R⁴为并且R^1.2选自吡啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、Et、i-Pr、n-Bu、环丙基、CONR^1.2.1R^1.2.2、COOMe、COOEt、CONH₂、OMe、Cl、BrCO-吡咯烷基、CO-吗啉基或吡唑基、***基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，其各自任选地被Me取代；吡咯基，其任选地被一个或两个选自由Me、Et、COOMe、COOEt组成的群组的残基取代；吡唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、Et、环丙基、COOEt、CO-吡咯烷基；异噁唑基，其任选地被一个或两个选自由t-Bu、COOEt组成的群组的残基取代；噻唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CH₂COOEt、CONR^1.2.1R^1.2.2；噻二唑基，其任选地被一个或两个选自由COOEt组成的群组的残基取代；苯并噻唑基、吲唑基、二氢-吲哚基、二氢茚基、四氢-喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：NMe₂、CONHMe、＝O；或4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被NHCOMe取代，并且

R^1.2.1选自H或Me；

R^1.2.2选自H或Me。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文展示的表1定义；R³为H；R⁴为并且R^1.2选自吡啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、Et、i-Pr、n-Bu、CONR^1.2.1R^1.2.2、COOMe、COOEt、CONH₂、OMe、Cl、Br；吡咯基，其任选地被一个或两个选自由Me、Et、COOMe、COOEt组成的群组的残基取代；吡唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、Et、环丙基、COOEt、CO-吡咯烷基；异噁唑基，其任选地被一个或两个选自由t-Bu、COOEt组成的群组的残基取代；噻唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CONR^1.2.1R^1.2.2；噻二唑基，其任选地被一个或两个选自由COOEt组成的群组的残基取代；苯并噻唑基、吲唑基、二氢-吲哚基、二氢茚基、四氢-喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：NMe₂、CONHMe、＝O；并且

R^1.2.1为H或Me；

R^1.2.2为H或Me。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文展示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H；R^1.2为吡啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、Et、i-Pr、n-Bu、CONR^1.2.1R^1.2.2、COOMe、COOEt、CONH₂、OMe、Cl、Br；R^1.2.1为H或Me且R^1.2.2为H或Me；

A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文展示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H；R^1.2为吡啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、Et、COOMe、COOEt；R^1.2.1为H或Me且R^1.2.2为H或Me；

A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文展示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H；R^1.2为吡啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、Et、环丙基、COOEt、CO-吡咯烷基；R^1.2.1为H或Me且R^1.2.2为H或Me；

A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文展示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H；R^1.2为异噁唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：t-Bu、COOE；R^1.2.1为H或Me且R^1.2.2为H或Me；

A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文展示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H；R^1.2为噻唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：Me、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CONR^1.2.1R^1.2.2；R^1.2.1为H或Me且R^1.2.2为H或Me；

A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文展示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H；R^1.2为噻二唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：COOEt；R^1.2.1为H或Me且R^1.2.2为H或Me；或

A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文展示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H；R^1.2为苯并噻唑基、吲唑基、二氢-吲哚基、二氢茚基、四氢-喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的群组的残基取代：NMe₂、CONHMe、＝O；R^1.2.1为H或Me且R^1.2.2为H或Me。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中所有基团如上定义，但R^1.3选自苯基，其任选地被OCHF₂取代；吡唑基，其任选地被Me或Et取代；异恶唑基，其任选地被Pr取代；嘧啶基，其任选地被两个OMe取代；吲哚基；或或任选地被环戊基取代的噁二唑基。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中所有基团都如上定义，但A为CH₂。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中所有基团都如上定义，但A为O。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中所有基团都如上定义，但A为NMe。

本发明的另一个实施例为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

R²选自

R³为H；

R⁴为H；

或R³和R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施例为式1化合物，其中A如上定义；R³为H；R⁴为H；且R²如下文所示的表1定义；且R¹选自

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中A如上定义；R³为H；R⁴为H；且R²如下文所示的表1定义；且R¹选自

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中A如上定义；R³为H；R⁴为H；且R²如下文所示的表1定义；R¹选自

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中A如上定义；R³为H；R⁴为H；且R²如下文所示的表1定义；且R¹选自

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中A如上定义；R³为H；R⁴为H；且R²如下文所示的表1定义；R¹选自

表1：R²如在定义1至4中所示的其中一个基团所定义：

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中所述式1化合物呈单独的光学异构体、各个对映异构体或外消旋体的混合物形式，如呈对映异构纯化合物形式。

本发明的另一个实施例进一步包含向受试者施用式1化合物，其中式1化合物以其与药理学上可接受的酸的酸加成盐形式以及任选地以溶剂合物和/或水合物的形式存在。

b.共结晶体和盐

本发明另外的实施例进一步包含向受试者施用式2化合物的共结晶体(下文)。通常，对于在此“共结晶体和盐”部分中包含两个或更多个亚组的基团，第一个命名的亚组是基团连接点，例如，取代基“C_1-3烷基-芳基”表示与C_1-3烷基键结的芳基，后者键结至核心或所述取代基所连接的基团。

其中

R¹选自C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、O-C_1-6卤烷基、卤素；

m为1、2或3，在一些实例中为1或2；

R^2a和R^2b各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_3-6环烷基、COO-C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、CONR^2b.1R^2b.2、卤素；

R^2b.1选自H、C_1-6烷基、C_0-4烷基-C_3-6环烷基、C_1-6卤烷基；

R^2b.2选自H、C_1-6烷基；

或R^2b.1和R^2b.2一起为C_3-6亚烷基，与所述氮原子形成杂环，其中任选地一个碳原子或所述环被氧原子置换；

R³选自H、C_1-6烷基；

X为选自由以下组成的群组的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、富马酸根、酒石酸根、二苯甲酰基酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根和对甲苯磺酸根；

J为0、0.5、1、1.5或2；在一些实例中为1或2；

其中共结晶体形成剂选自由以下组成的群组；乳清酸、马尿酸、L-焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、烟碱酸、L-(+)-抗坏血酸、糖精、哌嗪、3-羟基-2-萘甲酸、粘液酸(半乳糖二酸)、双羟萘酸(亚甲基双羟萘)酸、硬脂酸、胆酸、脱氧胆酸、烟碱酰胺、异烟碱酰胺、琥珀酰胺、尿嘧啶、L-赖氨酸、L-脯氨酸、D-缬氨酸、L-精氨酸、甘氨酸，在一些实例中为抗坏血酸、粘液酸、双羟萘酸、琥珀酰胺、烟碱酸、烟碱酰胺、异烟碱酰胺、L-赖氨酸或L-脯氨酸。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2化合物的共结晶体，其中

R^2a选自H、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_3-6环烷基、O-C_1-6烷基、CONR^2a.1R^2a.2；

R^2a.1选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基；

R^2a.2选自H、C_1-6烷基；

R^2b选自H、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_3-6环烷基、COO-C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、CONR^2b.1R^2b.2、卤素；

R^2b.1选自H、C_1-6烷基、C_0-4烷基-C_3-6环烷基、C_1-6卤烷基；

R^2b.2选自H、C_1-6烷基；

或R^2b.1和R^2b.2一起为C_3-6亚烷基，与氮原子形成杂环，其中任选地一个碳原子或所述环被氧原子置换且剩余残基如上文所定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2化合物的共结晶体，其中

R^2a选自H、C_1-6烷基、C_1-6炔基、C_3-6环烷基、O-C_1-6烷基、CONR^2a.1R^2a.2；

R^2a.1为C_1-6烷基；

R^2a.2为H；

R^2b选自H、C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、CONR^2b.1R^2b.2；

R^2b.1选自C_1-6烷基、C_0-4烷基-C_3-6环烷基、C_1-6卤烷基；

R^2b.2选自H、C_1-6烷基；

或R^2b.1和R^2b.2一起为C_3-6亚烷基，与氮原子形成杂环，其中任选地一个碳原子或所述环被氧原子置换且剩余残基如上文所定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2化合物的共结晶体，其中

R^2a选自H、C_1-4烷基、C_1-4炔基、C_3-6环烷基、O-C_1-4烷基、CONR^2a.1R^2a.2；

R^2a.1为C_1-4烷基；

R^2a.2为H；

R^2b选自H、C_1-4烷基、O-C_1-4烷基、CONR^2b.1R^2b.2；

R^2b.1选自C_1-4烷基、C_0-4烷基-C_3-6环烷基、C_1-4卤烷基；

R^2b.2选自H、C_1-4烷基；

或R^2b.1和R^2b.2一起为C_3-6亚烷基，与氮原子形成杂环，其中任选地一个碳原子或所述环被氧原子置换且剩余残基如上文所定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2化合物的共结晶体，其中

R^2a选自H、C_1-4烷基；

R^2b选自H、CONR^2b.1R^2b.2；

R^2b.1选自C_1-4烷基、C_0-4烷基-C_3-6环烷基、C_1-4卤烷基；

R^2b.2选自H、C_1-4烷基；

或R^2b.1和R^2b.2一起为C_3-6亚烷基，与氮原子形成杂环，其中任选地一个碳原子或所述环被氧原子置换且剩余残基如上文所定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2化合物的共结晶体，其中

R¹选自C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、O-C_1-6卤烷基、卤素；

m为1或2；

R^2a选自H、C_1-4烷基；

R^2b选自H、CONR^2b.1R^2b.2；

R^2b.1选自C_1-4烷基、C_0-4烷基-C_3-6环烷基、C_1-4卤烷基；

R^2b.2选自H、C_1-4烷基；

或R^2b.1和R^2b.2一起为C_3-6亚烷基，与氮原子形成杂环，其中任选地一个碳原子或所述环被氧原子置换

R³选自H、C_1-6烷基；

X为选自由氯离子或二苯甲酰基酒石酸根组成的群组的阴离子，

J为1或2。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2化合物的共结晶体，其中

R^2a选自H、C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

R^2b选自H、CONR^2b.1R^2b.2；

R^2b.1为C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

R^2b.2为C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

且剩余的残基如上定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2化合物的共结晶体，其中

R^2a选自H、C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

R^2b选自H、CONR^2b.1R^2b.2；

R^2b.1为C_0-4烷基-C_3-6环烷基；

R^2b.2为H、C_1-4烷基；在一些实例中H、甲基、乙基、丙基；

且剩余的残基如上定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2化合物的共结晶体，其中

R^2a选自H、C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

R^2b选自H、CONR^2b.1R^2b.2；

R^2b.1为C_1-4卤烷基；

R^2b.2选自H、C_1-4烷基；在一些实例中H、甲基、乙基、丙基；

且剩余的残基如上定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2化合物的共结晶体，其中

R^2b.1和R^2b.2一起为C_3-6亚烷基，与氮原子形成杂环，其中任选地一个碳原子或所述环被氧原子置换且剩余残基如上文所定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2化合物的共结晶体，其中R¹、m、R^2a、R^2b、R³、X和j如上文所定义且共结晶体形成剂选自由以下组成的群组：抗坏血酸、粘液酸、双羟萘酸、琥珀酰胺、烟碱酸、烟碱酰胺、异烟碱酰胺、l-赖氨酸、l-脯氨酸或其水合物或盐酸盐。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2a化合物的共结晶体，其中R^2a、R^2b、R³、X和j如上文所定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2a化合物的共结晶体，其中

R^2a选自H、C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

R^2b选自H、CONR^2b.1R^2b.2；

R^2b.1为C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

R^2b.2为C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

且剩余的残基如上定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2a化合物的共结晶体，其中

R^2a选自H、C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

R^2b选自H、CONR^2b.1R^2b.2；

R^2b.1为C_0-4烷基-C_3-6环烷基；

R^2b.2为H、C_1-4烷基；在一些实例中H、甲基、乙基、丙基；

且剩余的残基如上定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2a化合物的共结晶体，其中

R^2a选自H、C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

R^2b选自H、CONR^2b.1R^2b.2；

R^2b.1为C_1-4卤烷基；

R^2b.2选自H、C_1-4烷基；在一些实例中H、甲基、乙基、丙基；

且剩余的残基如上定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2a化合物的共结晶体，其中

R^2b.1和R^2b.2一起为C_3-6亚烷基，与氮原子形成杂环，其中任选地一个碳原子或所述环被氧原子置换且剩余残基如上文所定义。

式2化合物(j＝0)的游离碱通常是无定形的并且用于制造共结晶体的方法，并且可以根据需要使用式2化合物的盐来制备共结晶体的方法。因此，本发明的另一个方面是式2化合物的盐，其中R¹、m、R^2a、R^2b、R³如上文针对共结晶体所定义且

X为选自由以下组成的群组的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、富马酸根、酒石酸根、二苯甲酰基酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根和对甲苯磺酸根；诸如氯离子或二苯甲酰基酒石酸根；且

j为0、0.5、1、1.5或2；如1或2。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2化合物的共结晶体，其中R¹、m、R^2a、R^2b、R³如上文针对共结晶体所定义且

X为选自氯粒子或二苯甲酰基酒石酸根的阴离子；

j为1或2。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2化合物的盐，其中R¹、m、R^2a、R^2b、R³如上文针对共结晶体所定义且X为氯离子且j为2。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2化合物的盐，其中R¹、m、R^2a、R^2b、R³如上文针对共结晶体所定义且X为二苯甲酰基酒石酸根且j为1。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2a化合物的盐，其中R^2a、R^2b、R³ X和j如上文所定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2a化合物的盐，其中

R^2a选自H、C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

R^2b选自H、CONR^2b.1R^2b.2；

R^2b.1为C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

R^2b.2为C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

且剩余的残基如上定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2a化合物的盐，其中

R^2a选自H、C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

R^2b选自H、CONR^2b.1R^2b.2；

R^2b.1为C_0-4烷基-C_3-6环烷基；

R^2b.2为H、C_1-4烷基；在一些实例中H、甲基、乙基、丙基；

且剩余的残基如上定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2a化合物的盐，其中

R^2a选自H、C_1-4烷基；在一些实例中甲基、乙基、丙基；

R^2b选自H、CONR^2b.1R^2b.2；

R^2b.1为C_1-4卤烷基；

R^2b.2为H、C_1-4烷基；在一些实例中，H、甲基、乙基、丙基；

且剩余的残基如上定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2a化合物的盐，其中

R^2b.1和R^2b.2一起为C_3-6亚烷基，与氮原子形成杂环，其中任选地一个碳原子或所述环被氧原子置换且剩余残基如上文所定义。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2a化合物的盐，其中R¹、m、R^2a、R^2b、R³如上文针对盐所定义且X为氯离子且j为2。

本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2a化合物的盐，其中R¹、m、R^2a、R^2b、R³如上文针对盐所定义且X为二苯甲酰基酒石酸根且j为1。本发明的另一方面进一步包含向受试者施用式2a化合物的盐，其中R¹、m、R^2a、R^2b、R³如上文针对盐所定义且X为(S)-(S)-(+)-2,3-二苯甲酰基-酒石酸根且j为1。

c.制剂

本发明另外的实施例进一步包含向受试者施用含有式3化合物的医药组合物

其中

R¹选自H、C_1-6烷基、C_0-4烷基-C_3-6环烷基、C_1-6卤烷基；

R²选自H、C_1-6烷基；

X是选自由氯离子或1/2二苯甲酰基酒石酸根组成的群组的阴离子

j为1或2。

本发明的一个实施例进一步包含向受试者施用含有式3化合物的医药组合物，其中

R¹选自H、C_1-6烷基；

R²选自H、C_1-6烷基；

X是选自由氯离子或1/2二苯甲酰基酒石酸根组成的群组的阴离子

j为1或2。

本发明的一个实施例进一步包含向受试者施用含有式3化合物的医药组合物，其中

R¹选自H、甲基、乙基、丙基、丁基；

R²选自H、甲基、乙基、丙基、丁基；

X是选自由氯离子或1/2二苯甲酰基酒石酸根组成的群组的阴离子，如氯离子；

j为1或2，在某些情况下为2。

本发明的一个实施例进一步包含向受试者施用含有式3化合物的医药组合物，其中

R¹选自H、甲基、乙基、丙基、丁基；

R²选自H、甲基；

X是选自由氯离子或1/2二苯甲酰基酒石酸根组成的群组的阴离子，如氯离子；

j为1或2，在某些情况下为2。

本发明的一个实施例进一步包含向受试者施用含有式3化合物的医药组合物，其中

R¹选自H、甲基；

R²选自H、甲基；

X是选自由氯离子或1/2二苯甲酰基酒石酸根组成的群组的阴离子，如氯离子；

j为1或2，在某些情况下为2。

本发明的一个实施例进一步包含向受试者施用含有表2中所述化合物作为盐酸盐的医药组合物。本发明的一个实施例进一步包含向受试者施用含有表2中所述化合物作为二盐酸盐的医药组合物。

表2

本发明的另一方面是向受试者施用上述化合物的医药剂型，其中剂量是可口服递送的剂型。

本发明的另一方面是向受试者施用上述化合物的医药剂型，其呈片剂、胶囊、丸剂、粉剂或颗粒剂的形式。

本发明的另一方面是向受试者施用上文对于用作药剂所描述的医药剂型。

本发明的另一方面是上述医药剂型用于制备用于治疗视网膜相关疾病或病状的药物的用途，所述疾病或病状选自干性年龄相关性黄斑变性、湿性年龄相关性黄斑变性、视网膜中央静脉阻塞、早产儿视网膜病变和糖尿病视网膜病变。

本发明的另一方面是用于治疗和/或预防疾病或病状的方法，所述疾病或病状选自视网膜相关疾病，如干性年龄相关性黄斑变性、湿性年龄相关性黄斑变性、视网膜中央静脉阻塞、早产儿视网膜病变和糖尿病视网膜病变，其特征在于将有效量的上述医药剂型每日一次、两次、三次或数次口服施用于受试者或患者。

本发明进一步提供改善有需要的受试者的视敏度的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所述的化合物。任选地，受试者患有视网膜相关疾病，如本文所述的视网膜相关疾病。还考虑了本文所述化合物在制备药物中的用途，以及所述化合物用于改善视敏度的用途。

d.剂型/成分

由式3化合物制成的易于使用/摄取的固体医药组合物包含例如粉末、颗粒、团粒、片剂、胶囊、可咀嚼片剂、可分散片剂、糖衣锭和***锭。

根据本发明的胶囊制剂包含式3化合物的粉末中间体；中间共混物，其包含通过常规湿法、干法或热熔法制粒或热熔挤出或喷雾干燥适合中间体共混物获得，填充在常规胶囊(例如硬明胶或HPMC胶囊)中的粉末状中间体、团粒或颗粒。

上述胶囊制剂还可包含压实形式的式3化合物的粉末中间体。

根据本发明的胶囊制剂还可包含悬浮或稀释在液体或液体混合物中的式3化合物。

根据本发明的片剂制剂包含通过例如直接压制合适的最终共混物或通过压片团粒或颗粒获得的片剂，所述团粒或颗粒通过常规湿法、干法或热熔法制粒或热熔挤出或喷雾干燥合适的中间混合物而获得。

本发明的另一方面是一种剂型，其中加入pH调节剂或缓冲剂以改善活性成分的稳定性。pH调节/缓冲剂可以是碱性氨基酸，其具有氨基和碱性特征(等电点，pI：7.59-10.76)，如L-精氨酸、L-赖氨酸或L-组氨酸。本发明意义内的缓冲剂是L-精氨酸。L-精氨酸对本发明的组合物具有特别合适的稳定作用，例如，通过抑制式3化合物的化学降解。

因此，在一个实施例中，本发明涉及医药组合物(例如口服固体剂型，特别是片剂)，其包含式3化合物和用于稳定组合物，特别是抗化学降解的L-精氨酸；以及一种或多种药物赋形剂。

合适地，本发明中使用的药物赋形剂是常规材料，例如纤维素及其衍生物、D-甘露糖醇、玉米淀粉、作为填充剂的预胶凝化淀粉、作为粘合剂的共聚维酮、作为崩解剂的交聚维酮、作为润滑剂的硬脂酸镁、作为助流剂的无水胶状二氧化硅、作为膜包衣剂的羟丙甲纤维素、作为增塑剂的聚乙二醇、二氧化钛、作为颜料的氧化铁红/黄、滑石等。

药物赋形剂可以是第一和第二稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂；额外的崩解剂和额外的助流剂是另一种选择。

适用于根据本发明的医药组合物的稀释剂是例如纤维素粉末、微晶纤维素、各种结晶变体的乳糖、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、赤藓糖醇、低取代羟丙基纤维素、甘露醇、淀粉或(例如预凝胶化或部分水解的)改性淀粉或木糖醇。在这些稀释剂中，在某些情况下使用甘露醇和微晶纤维素。

在某些情况下可用作第二稀释剂的稀释剂是上述稀释剂甘露醇和微晶纤维素。

适用于根据本发明的医药组合物的润滑剂是例如滑石、聚乙二醇、二十二酸钙、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油或硬脂酸镁，其中在某些情况下使用硬脂酸镁。

适用于根据本发明的医药组合物的粘合剂包括但不限于共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、预胶凝化淀粉、硬脂酸-棕榈酸、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)，在某些情况下使用共聚维酮和预胶凝化淀粉。上述粘合剂预胶凝化淀粉和L-HPC显示出额外的稀释剂和崩解剂特性，并且还可以用作第二稀释剂或崩解剂。

适用于根据本发明的医药组合物的崩解剂是例如玉米淀粉、交聚维酮、波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)或预胶凝化淀粉，例如交联羧甲基纤维素钠。

作为任选的助流剂，可以使用胶体二氧化硅。

根据本发明的示例性组合物包含稀释剂甘露醇、作为具有额外崩解特性的稀释剂的微晶纤维素、粘合剂共聚维酮、崩解剂交联羧甲基纤维素钠和作为润滑剂的硬脂酸镁。

典型的医药组合物包含(重量％)：

根据一些实施例的医药组合物包含(重量％)：

在一些情况下使用含有10-90％活性成分，优选30-70％活性成分(重量％)的医药组合物。

根据本发明的片剂制剂可以是未涂布的或涂布的，例如膜包衣的，使用已知不会对最终制剂的溶解性质产生负面影响的合适包衣。例如，通过将高分子量聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基-甲基纤维素)与增塑剂、润滑剂和任选的颜料和表面活性剂一起溶解在水或有机溶剂(如丙酮)中，并将此混合物喷洒在涂布设备(如盘式涂布机或具有wurster插件的流化床涂布机)内的片剂核芯上，片剂可以提供用于保护患者环境和临床人员以及防潮目的的密封包衣。

另外，可以将试剂，如蜂蜡、虫胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、玉米蛋白、成膜聚合物(如羟丙基纤维素、乙基纤维素和聚合甲基丙烯酸酯)施用于片剂，其限制条件为包衣对剂型的崩解/溶解没有显著影响且包衣剂型的稳定性不受影响。

在对剂型进行膜包衣后，可将糖衣涂在密封的药物剂型上。糖衣可包含蔗糖、右旋糖、山梨糖醇等或其混合物。如果需要，可以将着色剂或遮光剂添加到糖溶液中。

本发明的固体制剂倾向于为吸湿的。它们可以使用PVC泡壳、PVDC泡壳或防潮包装材料包装，例如铝箔泡壳包装、铝/铝泡壳、透明或不透明聚合物泡壳，以及小袋、聚丙烯管、玻璃瓶和HDPE瓶，任选地含有儿童防护功能或可能是防开启的。主要的包装材料可包括干燥剂，如分子筛或硅胶，以改善API的化学稳定性。如彩色泡壳材料、管、棕色玻璃瓶等的不透明包装可用于通过减少光降解来延长API的保质期。

e.剂量

式3化合物的剂量范围通常在100与1000mg之间，特别是在200与900mg之间、300与900mg之间，或350与850mg之间，或390与810mg之间。可以提供一片或两片片剂，并且在一些情况下，使用两片片剂，每日口服剂量为100、200、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850或900mg，例如350、400、450、750、800或850mg。

剂量范围可以通过一片或两片片剂来实现；例如，在施用两片片剂的情况下，每片含有一半剂量。

活性成分的施用可以一天进行多达三次，如一天一次或两次。特定的剂量强度为400mg或800mg。

f.使用的术语和定义

本文未具体定义的术语应当给出本领域技术人员将根据本公开和上下文给出的含义。然而，如说明书中所使用的，除非有相反的说明，否则以下术语具有指示的含义并遵守以下约定。

术语“约”表示指定值的多于或少于5％。因此，大约100分钟也可以读为95到105分钟。

当本发明的化合物以化学名称和化学式的形式描述时，如果存在任何差异，则以所述化学式为准。星号可用于子化学式中以指示与所定义的核心分子连接的键。

除非明确指出，否则在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括互变异构体和所有立体异构体、光学异构体和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体，E/Z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的单独对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物，或存在此类异构体和对映异构体的任何前述形式的混合物，以及盐，包括其医药学上可接受的盐和其溶剂合物，例如包括游离化合物的溶剂合物或化合物盐的溶剂合物的水合物。

本文所用的术语“取代”是指指定原子上的任何一个或多个氢被指定基团的选择取代，条件是不超过指定原子的正常价，并且所述取代产生稳定的化合物。

术语“任选地取代”在本发明的范围内是指上述基团，任选地被低分子基团取代。被认为具有化学意义的低分子基团的实例是由1-200个原子组成的基团。令人感兴趣的是对化合物的药理学功效没有负面影响的基团。例如，所述基团可以包含：

直链或支链碳链，任选地间杂有杂原子，任选地被环、杂原子或其它常见官能团取代；

由碳原子和任选的杂原子组成的芳族或非芳族环系统，其又可以被官能团取代；或

由碳原子和任选的杂原子组成的许多芳族或非芳族环系统，其可以通过一个或多个碳链连接，任选地间杂有杂原子，任选地被杂原子或其它常见官能团取代。

本文公开的化合物可以治疗上可接受的盐形式存在。本发明包括上文列出的呈盐(包括酸加成盐)形式的化合物。合适的盐包括与有机酸和无机酸形成的盐。这类酸加成盐通常是医药学上可接受的。然而，非医药学上可接受的盐的盐可用于制备和纯化所讨论化合物。也可以形成碱性加成盐并且其为医药学上可接受的。有关盐的制备和选择的更完整讨论，请参阅《药用盐：性质、选择和用途》(Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland,2002)。

如本文所用的术语“治疗上可接受的盐”代表本文公开的化合物的盐或两性离子形式，其为水溶性或油溶性或可分散的并且如本文所定义的治疗上可接受的。盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或者通过使游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应而单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate/besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(para-toluenesulfonate/p-tosylate)和十一酸盐。另外，本文所公开化合物中的碱性基团可以用甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二甲基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；和苯甲基和苯乙基溴化物四级铵化。可用于形成治疗学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸以及磷酸；和有机酸，如乙二酸、顺丁烯二酸、丁二酸以及柠檬酸。盐也可以通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位形成。因此，本发明涵盖了本文公开的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。

碱性加成盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中通过使羧基与合适的碱(如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子，如铵、四甲基铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苯甲基胺、N,N-二苯甲基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,P-二苯甲基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

尽管本发明化合物可以原料化学品形式施用，但也可以将它们作为药物制剂给药。因此，本文提供药物制剂，其包含一种或多种本文公开的某些化合物，或其一种或多种医药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂合物，以及一种或多种其医药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它治疗成分。在与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害的意义上，载体必须是“可接受的”。适当的制剂取决于所选择的施用途径。可以合适地使用任何熟知的技术、载体和赋形剂，并如本领域所理解的那样；例如，《雷明顿氏医药科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)。本文公开的医药组合物可以以本领域已知的任何方式制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、水磨、乳化、包封、包埋或压缩方法。

术语杂环(“het”)是指五元、六元或七元饱和或不饱和杂环或5-10元双环杂环，其可含有一个、两个或三个选自氧、硫和氮的杂原子；所述环可以通过碳原子或如果存在的话通过氮原子与分子连接。以下是五元、六元或七元饱和或不饱和杂环的实例：

除非另有说明，否则杂环可以具有酮基。实例包括：

5-10元双环杂环的实例是吡咯嗪、吲哚、吲哚嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶、

尽管术语杂环包括杂环芳族基团，但术语杂环芳族基团(“杂芳基”)表示五元或六元杂环芳族基团或5-10元双环杂芳基环，其可含有一个、两个或三个杂原子(选自氧、硫和氮)，所述环含有足够的共轭双键，形成芳香体系。环可以通过碳原子与分子连接，或者如果存在通过氮原子连接。以下是五元或六元杂环芳族基团的实例：

5-10元双环杂芳基环的实例包括吡咯嗪、吲哚、吲哚嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶。

如本文所用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素取代基。

术语“C_1-6烷基”(包括作为其它基团一部分的那些)是指具有1至6个碳原子的支链和无支链的烷基，且术语“C_1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的支链和无支链的烷基。在某些情况下存在具有1至4个碳原子的烷基。这些的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等也可任选地用于上述基团。除非另有说明，否则丙基、丁基、戊基和己基的定义包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。

术语“C_1-6亚烷基”(包括作为其它基团的一部分的那些)是指具有1至6个碳原子的支链和无支链亚烷基并且术语“C_1-4亚烷基”是指具有1至4个碳原子的支链和无支链亚烷基。在某些情况下存在具有1至4个碳原子的亚烷基。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另有说明，否则亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基的定义进一步包含具有相同碳数的相关基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙基进一步包括1-甲基亚乙基并且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基。

术语“C_2-6烯基”(包括作为其它基团一部分的那些)表示具有2至6个碳原子的支链和无支链的链烯基，且术语“C_2-4烯基”表示具有2至4个碳原子的支链和无支链烯基，条件是它们具有至少一个双键。在一些实施例中，关注的是具有2至4个碳原子的烯基。实例包括：乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有说明，否则丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基的定义包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙烯基包括1-丙烯基和2-丙烯基，丁烯基包括1-、2-和3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。

术语“C_2-6亚烯基”(包括作为其它基团一部分的那些)是指具有2至6个碳原子的支链和无支链的亚烯基且术语“C_2-4亚烯基”是指具有2至4个碳原子的支链和无支链亚烷基。在某些情况下存在具有2至4个碳原子的亚烯基。实例包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另有说明，否则亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基的定义包括具有相同碳原子数的各个基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙烯基进一步包括1-甲基亚苯基，且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基。

术语“C_2-6炔基”(包括作为其它基团一部分的那些)是指具有2至6个碳原子的支链和无支链的炔基且术语“C_2-4炔基”是指具有2至4个碳原子的支链和无支链炔基，条件是它们具有至少一个三键。在某些情况下存在具有2至4个碳原子的炔基。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基的定义包括各基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙炔基包括1-丙炔基和2-丙炔基，丁炔基包括1-、2-和3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。

术语“C_2-6亚炔基”(包括作为其它基团一部分的那些)是指具有2至6个碳原子的支链和无支链亚炔基且术语“C_2-4亚炔基”是指具有2至4个碳原子的支链和非支链亚烷基。在某些情况下存在具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包括：亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙烯基或己烯基。除非另有说明，否则亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基的定义包括具有相同碳数的各个基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙炔基进一步包括1-甲基亚乙炔基且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基。

如本文所用的术语“C_3-6环烷基”(包括作为其它基团一部分的那些)意指具有3至8个碳原子的环状烷基，在某些实施例中所关注的是具有5至6个碳原子的环状烷基。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

术语“C_1-6卤烷基”(包括作为其它基团一部分的那些)是指具有1至6个碳原子的支链和无支链的烷基基团，其中一个或多个氢原子卤素原子取代，所述卤素原子选自氟、氯或溴，如氟和氯，其中在某些情况下卤原子是氟。术语“C_1-4卤烷基”是指相应具有1至4个碳原子的支链和无支链的烷基，其中一个或多个氢原子类似于上文所述被取代。在一些情况下存在C_1-4卤烷基。实例包括：CH₂F、CHF₂、CF₃。

术语“C_1-n烷基”，其中n为2至n的整数，单独或与另一个基团组合表示具有1至n个C原子的无环、饱和、支链或直链烃基。例如，术语C_1-5烷基包括基团H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-和H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-。

术语“C_1-n卤烷基”，其中n为2至n的整数，单独或与另一个基团组合表示具有1至n个C原子的非环状、饱和、支链或直链烃基，其中一个或多个氢原子被选自氟、氯或溴的卤原子(如氟和氯)取代，其中在某些情况下卤素是氟。实例包括：CH₂F、CHF₂、CF₃。

术语“C_1-n亚烷基”，其中n是整数2至n，单独或与另一基团组合，表示含有1至n个碳原子的无环、直链或支链二价烷基。例如，术语C_1-4亚烷基包括-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂-CH₂-、-CH(CH₃)-CH(CH₃)-、-CH₂-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-CH₂-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃))₂-和-C(CH₃)(CH₂CH₃)-。

术语“C_2-n烯基”用于如在“C_1-n烷基”定义中定义的基团，其具有至少两个碳原子，所述基团的那些碳原子中的两个通过双键相互键合。

术语“C_2-n烯基”用于如在“C_1-n烷基”定义中定义的基团，其具有至少两个碳原子，所述基团的那些碳原子中的两个通过三键相互键合。

术语“C_3-n环烷基”，其中n是4至n的整数，单独或与另一个基团组合表示具有3至n个C原子的环状、饱和、无支链烃基。例如，术语C_3-7环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

g.组合

通式1的化合物可以单独使用或与根据本发明的式1的其它活性物质组合使用。通式1的化合物还可任选地与其它药理活性物质组合。这些包括β2-肾上腺素受体促效剂(短效和长效)、抗胆碱能药(短效和长效)、消炎类固醇(口服和外用皮质类固醇)、色甘酸盐、甲基黄嘌呤、解离糖皮质激素、PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、PDE7抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、多巴胺促效剂、PAF拮抗剂、脂氧素A4衍生物、FPRL1调节剂、LTB4受体(BLT1、BLT2)拮抗剂、组织胺H1受体拮抗剂、组织胺H4受体拮抗剂、双组织胺H1/H3受体拮抗剂、PI3激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶的抑制剂(例如LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK或ITK)、MAP激酶的抑制剂(例如p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3或SAP)、NF-κB信号传导路径的抑制剂(例如IKK2激酶抑制剂、iNOS抑制剂、MRP4抑制剂)、白三烯生物合成抑制剂(例如5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂)、cPLA2抑制剂、白三烯A4水解酶抑制剂或FLAP抑制剂、非类固醇消炎剂(NSAID)、CRTH2拮抗剂、DP1受体调节剂、血栓素受体拮抗剂、CCR3拮抗剂、CCR⁴拮抗剂、CCR¹拮抗剂、CCR5拮抗剂、CCR6拮抗剂、CCR7拮抗剂、CCR8拮抗剂、CCR9拮抗剂、CCR30拮抗剂、CXCR³拮抗剂、CXCR⁴拮抗剂、CXCR²拮抗剂、CXCR¹拮抗剂、CXCR5拮抗剂、CXCR6拮抗剂、CX3CR³拮抗剂、神经激肽(NK1、NK2)拮抗剂、神经鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂、神经鞘氨醇1磷酸盐裂解酶抑制剂、腺苷受体调节剂(如A2a促效剂)、嘌呤能受体调节剂(如P2X7抑制剂)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活化剂、缓激肽(BK1、BK2)拮抗剂、TACE抑制剂、PPARγ调节剂、Rho激酶抑制剂、白细胞介素1-β转换酶(ICE)抑制剂、Toll样受体(TLR)调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、VLA-4拮抗剂、ICA M-1抑制剂、SHIP促效剂、GABAa受体拮抗剂、ENaC抑制剂、黑皮质素受体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)调节剂、CGRP拮抗剂、内皮素拮抗剂、TNFα拮抗剂、抗TNF抗体、抗GM-CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL-1抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-5抗体、抗IL-13抗体、抗IL-4/IL-13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、粘液调节剂、免疫治疗剂、抗气道肿胀的化合物、抗咳嗽的化合物、VEGF抑制剂，以及两种或三种活性物质的组合。

还考虑了β模拟剂、抗胆碱激导性剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR抑制剂、CRTH2抑制剂、5-LO抑制剂、组织胺受体拮抗剂和SYK抑制剂，以及两种或三种活性物质的组合，例如β模拟剂与皮质类固醇、PDE4抑制剂、CRTH2抑制剂或LTD4-拮抗剂；抗胆碱激导性剂与β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、CRTH2抑制剂或LTD4拮抗剂、皮质类固醇与PDE4抑制剂、CRTH2抑制剂或LTD4拮抗剂；PDE4抑制剂与CRTH2抑制剂或LTD4-拮抗剂；和CRTH2抑制剂与LTD4-拮抗剂。

本发明还考虑使用通式1的化合物加抗VEGF疗法(例如，一种或多种VEGF调节剂和抑制剂)联合治疗本文公开的适应症。在各个方面，所述方法包含通过施用式1化合物并进一步施用降低靶位点处VEGF的生物学效应的抗VEGF疗法来改善视敏度。VEGF调节剂/抑制剂包括但不限于抗体和小分子VEGF-A抑制剂，例如雷珠单抗、贝伐单抗和阿柏西普，它们作为实例而非限制列出。还考虑了抗VEGF抗体样构建体，例如单链抗体片段VEGF抑制剂brolucizumab(也称为RTH258)。此外，通式1的化合物可以与VEGF受体调节剂或抑制剂(诸如抗体)和VEGF受体的小分子抑制剂或下游信号传导机制组合使用。作为实例而非限制，实例包括舒尼替尼(sunitnib)、索拉非尼(sorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)、普纳替尼(ponantinib)和阿西替尼(axitinib)。本公开考虑了治疗方案，其包含施用式1化合物和施用以下任何一种或多种：抑制VEGF表达或功能的适体，例如哌加他尼钠(pegaptanibsodium)(Macugen,Eyetech Pharmaceuticals,新泽西州雪松诺尔斯(Cedar Knolls,NJ)；一种选择性结合VEGFA 165同种型的适体)；酪氨酸激酶抑制剂(例如，PAN-90806，一种局部抗VEGF滴眼剂，PanOptica,Bernardsville,NJ)；siRNA(例如贝伐西尼(Bevasiranib))；可溶性VEGF或编码可溶性VEGF的基因治疗载体，如RGX-314(Regenxbio公司)；或可溶性VEGF受体蛋白，例如康柏西普(conbercept)(VEGFR-1的结构域2、VEGFR-2的结构域3和4，以及IgG1Fc区的融合)。

在这些实施例中，将构成所述组合的化合物共同施用于受试者。术语“共同施用”和“与……组合”包括同时、并行或在非特定的时间范围内依序投与两种或超过两种治疗剂。在一个实施例中，所述药剂同时存在于细胞或受检者体内或同时发挥其生物学或治疗效果。在一个实施例中，治疗剂存在于同一组合物或单位剂型中。在其它实施例中，治疗剂存在于单独的组合物或单位剂型中。在某些实施例中，可以在第二治疗剂的投与之前(例如之前数分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)，投与第一药剂。已知治疗药物与本公开的医药组合物的“伴随施用”是指在已知药物和本发明组合物都具有治疗效果的时间施用化合物和第二药剂。这种伴随施用可以涉及与本发明化合物的施用同时(即，同时)，在其之前或在其之后施用药物。两种药剂的施用途径可以变化，其中代表性的施用途径在下文更详细地描述。所属领域的一般技术人员不难确定特定药物和本发明化合物的适当投与时机、顺序和剂量。在一些实施例中，化合物(例如，主题化合物和至少一种另外的化合物)在彼此的24小时内，例如彼此在12小时内、彼此在6小时内施用于受试者，彼此在3小时内，或彼此在1小时内。在某些实施例中，化合物彼此在1小时内施用。在某些实施例中，化合物基本上同时施用。基本上同时施用是指化合物在彼此约10分钟或更短时间内施用于受试者，例如彼此相隔5分钟或更短，或1分钟或更短。

h.药物形式

用于施用式1化合物和式2和2a的共结晶体或盐形式的合适制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液和粉末等。药物活性化合物的含量应在组合物总体的0.05至90重量％，例如0.1至50重量％范围内。合适的片剂可以通过例如将活性物质与已知的赋形剂混合而获得，所述赋形剂例如惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉或明胶；润滑剂，如硬脂酸镁或滑石和/或用于延迟释放的试剂，例如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可包含若干层。

包衣片剂可以相应地通过用通常用于片剂包衣的物质包衣类似于片剂制备的核芯来制备，所述片剂包衣例如可力酮或虫胶、***树胶、滑石、二氧化钛或糖。为了实现延迟释放或防止不相容性，核芯也可以由许多层组成。类似地，片剂包衣可以由一些或多个层组成以实现延迟释放，可能使用上述用于片剂的赋形剂。

含有根据本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂，如糖精、环磺酸盐、甘油或糖和风味增强剂，例如调味剂，如香草醛或橙提取物。它们还可含有悬浮助剂或增稠剂，如羧甲基纤维素钠；润湿剂，例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物；或防腐剂，如对羟基苯甲酸盐。

溶液以常规方式制备，例如，添加等渗剂；防腐剂，如对羟基苯甲酸盐；或稳定剂，如乙二胺四乙酸的碱金属盐；任选使用乳化剂和/或分散剂，而如果使用水作为稀释剂，例如，有机溶剂可任选地用作增溶剂或溶解助剂，并且溶液可以转移到注射小瓶或安瓿或输液瓶中。

含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可以例如通过将活性物质与惰性载体(如乳糖或山梨糖醇)混合并将它们包装到明胶胶囊中来制备。

合适的栓剂可以例如通过与为此目的提供的载剂混合制备，所述载剂例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物。

可以使用的赋形剂包括例如水；医药学上可接受的有机溶剂，如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如花生或芝麻油)、单官能或多官能醇(例如乙醇或甘油)；载剂，例如天然矿物粉末(例如、高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如，高度分散的硅酸和硅酸盐)、糖类(例如，蔗糖、乳糖和葡萄糖)；乳化剂(例如木质素、废亚硫酸盐、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。

对于口服使用，除了指定的载剂外，片剂显然还可以含有添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，以及各种其它物质，例如淀粉，如马铃薯淀粉、明胶等。如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石的润滑剂也可用于制备片剂。在水性悬浮液的情况下，除了上述赋形剂之外，活性物质可以与各种增味剂或着色剂组合。

在某些情况下，为了施用式1化合物或式2和2a的共结晶体或盐形式，使用适于吸入的制剂或药物制剂。可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的计量剂量气溶胶或不含推进剂的可吸入溶液。在本发明的范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液进一步包括即用型浓缩物或无菌可吸入溶液。可以在本发明范围内使用的制剂在本说明书的下一部分中更详细地描述。

可根据本发明使用的可吸入粉末可以含有单独的式1化合物或式2和2a的共结晶体或盐形式，或者其与合适的生理学上可接受的赋形剂的混合物。

如果式1化合物的活性物质或式2和2a的共结晶体或盐形式与生理学上可接受的赋形剂混合存在，那么可以使用以下生理学上可接受的赋形剂来制备根据本发明的这些可吸入粉末：单糖(例如葡萄糖或***糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、低聚糖和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂的混合物在一些情况下，使用单糖或二糖，例如乳糖或葡萄糖，例如呈其水合物的形式。在一些情况下，使用乳糖，例如呈乳糖水合物的形式作为赋形剂。

在根据本发明的可吸入粉末的范围内，赋形剂的最大平均粒度为至多250μm，例如在10与150μm之间，并且包括在15至80μm之间。有时似乎适宜向上述赋形剂中添加平均粒径为1至9μm的更细的赋形剂部分。这些更细的赋形剂也选自由上文列出的可能的赋形剂的群组。最后，为了制备根据本发明的可吸入粉末，将式1化合物或式2和2a的共结晶体或盐形式(例如平均粒径为0.5至10μm，包括1至5μm)的微粉化活性物质加入到赋形剂混合物。从现有技术中已知通过研磨和微粉化并最终将成分混合在一起来生产根据本发明的可吸入粉末的方法。

根据本发明的可吸入粉末可以使用现有技术中已知的吸入器施用。

根据本发明的含有推进剂气体的吸入气溶胶可以含有溶解在推进剂气体中或呈分散形式的式1化合物或式2和2a的共结晶体或盐形式。式1的化合物或式2和2a的共结晶体或盐形式可以包含在单独的制剂中或共同的制剂中，其中它们既可以溶解，也可以分散，或者在每种情况下仅溶解一种组分且另一种组分分散。从现有技术中已知可用于制备吸入气溶胶的推进剂气体。合适的推进剂气体选自烃，如正丙烷、正丁烷或异丁烷；和卤代烃，如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上述推进剂气体可以单独使用或混合在一起使用。可以使用的具体推进剂气体是选自TG134a和TG227的卤代烷烃衍生物及其混合物。

推进剂驱动的吸入气溶胶还可含有其它成分，例如助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和pH调节剂。所有这些成分在本领域中是已知的。

上述根据本发明的推进剂驱动的吸入气雾剂可以使用本领域已知的吸入器给药(MDI＝计量剂量吸入器)。

此外，式1化合物的活性物质或根据本发明的式2和2a的共结晶体或盐形式可以以不含推进剂的可吸入溶液和悬浮液的形式给药。使用的溶剂可以是水溶液或醇类，例如乙醇溶液。溶剂可以是水本身或水和乙醇的混合物。乙醇与水相比的相对比例没有限制，但在某些情况下，最大值可高达70％(体积)，例如高达60％(体积)，包括高达30％(体积)。体积的其余部分可以由水组成。使用合适的酸将含有式1化合物或式2和2a的共结晶体或盐形式的溶液或悬浮液调节至pH 2至7，例如2至5。可以使用选自无机或有机酸的酸调节pH值。特别合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别合适的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。在某些情况下使用的无机酸是盐酸和硫酸。还可以使用已经与一种活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中，在某些情况下使用抗坏血酸、富马酸和柠檬酸。如果需要，可以使用上述酸的混合物，特别是在除了酸化性质之外还具有其它性质的酸的情况下，例如作为调味剂、抗氧化剂或络合剂，如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，在某些情况下调节pH值的盐酸。

如果需要，在这些制剂中可以省略加入乙二胺四乙酸(EDTA)或其中一种已知的盐、乙二胺四乙酸钠作为稳定剂或络合剂。其它实施例可含有所述化合物或这些化合物。在一个实施例中，基于乙二胺四乙酸钠的含量小于100mg/100ml，例如小于50mg/100ml，包括小于20mg/100ml。在一些情况下使用其中乙二胺四乙酸钠的含量为0至10mg/100ml的可吸入溶液。可以将共溶剂和/或其它赋形剂添加到不含推进剂的可吸入溶液中。可以使用的共溶剂是含有羟基或其它极性基团的那些，例如醇-特别是异丙醇、乙二醇-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。本文中的术语赋形剂和添加剂表示任何药理学上可接受的物质，其不是活性物质，但可以与生理学上合适的溶剂中的活性物质一起配制，以改善活性物质制剂的定性性质。在某些情况下，这些物质没有药理作用，或者与所需的疗法结合，没有明显的或至少没有不希望的药理作用。赋形剂和添加剂包括例如表面活性剂，如大豆卵磷脂、油酸、脱水山梨糖醇酯(如聚山梨醇酯)、聚乙烯吡咯烷酮、其它稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂(保证或延长成品药物制剂的保质期)、调味剂、维生素和/或本领域已知的其它添加剂。添加剂进一步包括药理学上可接受的盐，例如氯化钠作为等渗剂。

在一些实施例中使用的赋形剂包括抗氧化剂，如抗坏血酸，条件是它尚未用于调节pH值，维生素A、维生素E、生育酚和人体中存在的类似维生素和维生素原。

防腐剂可用于保护制剂免受病原体污染。合适的防腐剂是本领域已知的那些，特别是氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐，例如苯甲酸钠，其浓度为现有技术中已知的浓度。在某些情况下，上述防腐剂的浓度最高为50mg/100ml，更优选为5-20mg/100ml。除溶剂水和式1化合物或式2和2a的共结晶体或盐形式外，一些实施例的制剂仅含有苯扎氯铵和乙二胺四乙酸钠。在一个实施例中，不存在乙二胺四乙酸钠。

根据本发明的化合物的剂量自然高度依赖于施用方法和正在治疗的疾病。当通过吸入施用时，式1化合物或式2和2a的共结晶体或盐形式的特征在于即使在微克范围的剂量下也具有高效力。式1化合物或式2和2a的共结晶体或盐形式也可在高于微克范围下有效地使用。例如，剂量可以在克范围内。

另一方面，本发明涉及上述药物制剂，其特征在于它们含有式1化合物或式2和2a的共结晶体或盐形式，特别是上述药物制剂。可以通过吸入给药。

以下制剂实施例说明本发明而不限制其范围。

药物制剂的实例

将精细研磨的活性物质、乳糖和一些玉米淀粉混合在一起。将混合物过筛，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液润湿，捏合，湿法制粒并干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁筛分并混合在一起。将混合物压成合适形状和大小的片剂。

将细粉状活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，将混合物过筛并与剩余的玉米淀粉和水一起加工以形成颗粒，将其干燥并过筛。加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁并混合，压制混合物，形成合适大小的片剂。

将活性物质在其自身pH值或任选pH 5.5至6.5下溶于水中，并加入氯化钠使溶液等渗。过滤所得溶液以除去热原，并将滤液在无菌条件下转移到安瓿中，然后将其灭菌并热封。安瓿含有5毫克、25毫克和50毫克活性物质。

将悬浮液转移到带有计量阀的常规气溶胶容器中。优选在每次致动时释放50μl悬浮液。如果需要，活性物质也可以以更高的剂量释放(例如0.02重量％)。

此溶液可以常规方式制备。

通过混合各成分以常规方式制备可吸入粉末。

i.适应症

提供了改善视敏度的方法，包括通过治疗受试者/患者的视网膜相关疾病来改善视敏度的方法。在一些方面，受试者患有(或诊断为患有)视网膜相关疾病，导致视敏度丧失。视网膜相关疾病可能与新血管形成有关，或视网膜相关疾病可能不包括血管组分(即，可能不是源于新血管形成或与新血管形成有关)。例如，在各种实施例中，患者可能遭受视敏度丧失，这不是由眼部新血管形成引起的。所述方法的方面包括例如以足以改善视敏度以及在各个方面，治疗患者视网膜相关疾病的方式用CCR3调节剂调节CCR3。所述方法包括用可口服给药和生物可利用的组合物改善视敏度(例如，通过治疗视网膜相关疾病)，所述组合物包括上文描述的式1化合物、式2或2a的盐或共结晶体，或式3制剂的组合物。调节CCR3的组合物可以施用于需要改善视敏度的患者/受试者，包括被诊断患有视网膜相关疾病的受试者，所述视网膜相关疾病例如年龄相关性黄斑变性(干或湿形式)、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉闭塞、黄斑水肿(如糖尿病性黄斑水肿)、青光眼、斯塔加特氏病(Stargardt disease)、早产儿视网膜病变或糖尿病性视网膜病变，将在下文进一步描述。本发明的方法可以进一步包括通过视敏度或其它测试监测视网膜相关疾病进展的改善。以下进一步详细描述各种示例性视网膜相关疾病适应症。

j.视网膜相关疾病适应症

i.黄斑变性

黄斑变性.黄斑变性是用于描述疾病家族的术语，所述疾病的特征都在于与布鲁赫膜、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮细胞异常相关的中心视敏度的进行性丧失。这些病症包括影响老年受试者的非常常见的病状-例如年龄相关性黄斑变性(AMD)以及在某些情况下可以在生命的前十年中检测到的罕见的早期发作的营养不良。其他黄斑病变包括北卡罗来纳州黄斑营养不良、贝斯特氏症(Best disease)和Malattia leventinese。

AMD是65岁以上个体永久性视敏度丧失的主要原因，目前影响约1500万美国人。AMD影响黄斑中的光敏感光细胞和色素上皮细胞，黄斑是眼睛视网膜的中心。虽然它可能不会导致完全失明，但是这种疾病会破坏中心视敏度，使阅读、观看电子显示器屏幕和驾驶变得不可能。它没有治愈记录，从未表现出自发缓解，并且有效治疗受到限制，患者和护理人员承受相当大的负担，还有副作用。

视网膜或眼睛的神经部分是神经细胞的复杂网络，其将光变成神经冲动，其传递到大脑，在那里它们被解释为视觉图像。视网膜中有五种类型的神经元。这些包括光感受器、双极细胞、神经节细胞、水平细胞和无长突细胞。视网膜的中央部分称为黄斑，负责阅读和其它详细工作所需的视敏度。黄斑的损伤导致视敏度不佳。影响黄斑的最常见疾病过程是AMD。在患有AMD的患者中，黄斑中的视网膜光感受器和色素上皮细胞在数年内死亡。细胞死亡和逐渐视敏度丧失通常直到60岁或60岁以上才开始，因此称为年龄相关的黄斑变性。

有两种类型的AMD：干性黄斑变性和湿性黄斑变性。干性黄斑变性虽然更常见，但通常导致不太严重，更渐进的视敏度丧失。受干式AMD影响的患者由于感光细胞及其紧密相关物视网膜色素上皮(RPE)细胞的死亡而导致中央视敏度逐渐丧失，其中沉积了复杂的蜡质淀粉样蛋白混合物，称为“玻璃疣”。光感受器，作为视网膜中实际上“看到”光的细胞，对视敏度至关重要。巨噬RPE细胞是光感受器存活、起作用和更新所必需的。患有湿性黄斑变性的患者在视网膜下形成新血管。随着光感受器和RPE细胞缓慢退化，血管倾向于从脉络膜中的正常位置生长到视网膜下方的异常位置。这种异常的新血管生长称为脉络膜新生血管(CNV)。异常血管渗漏和出血，导致出血、肿胀、瘢痕组织和严重的中央视敏度丧失。只有10％的AMD患者有湿型，但它引起AMD所致的所有失明的90％。

ii.中央视网膜静脉阻塞(CRVO)

在静脉阻塞阻止氧气耗尽的血液流出眼睛的脉管系统时发生中央视网膜静脉阻塞，也称为CRVO。由于眼睛中氧气耗尽的血液流量减少，富氧血液被抑制无法到达视网膜的表面层，导致缺氧状态。作为响应，视网膜的表面层产生促血管生成因子，其促成异常黄斑水肿和新血管形成的发展。式1化合物的一个用途是治疗由CRVO引起的黄斑水肿和新血管形成。

iii.早产儿视网膜病变

影响早产婴儿，早产儿视网膜病变(ROP)是一种与氧毒性和局部缺氧相关的眼病。这些病状被认为促进ROP的发展。所述疾病的潜在病理生理学是缺氧条件导致刺激促血管生成因子，从而导致血管的无序生长，导致瘢痕形成和视网膜脱离。一些患有ROP的患者可以使其处于轻度状态并且在没有治疗干预的情况下完全恢复，但在其他患者中它可以导致永久性失明。所述疾病的确切原因尚不清楚，但主要的假设是补充氧气通过血管收缩引起局部视网膜缺氧，引发新血管形成，或正常血管过程被补充氧气减弱，但当突然切除时导致血管迅速增殖和纤维血管疾病。手术和治疗干预是目前治疗该疾病严重形式的疗法。手术疗法可包括用于视网膜脱离的巩膜扣带和/或玻璃体切除术。然而，激光诱导的光凝固是目前ROP治疗的主要方法。式1化合物可用于预防与ROP相关的新血管形成。本文描述的化合物可用于改善与ROP相关的视敏度。

iv.糖尿病性视网膜病变

糖尿病视网膜病变是糖尿病的并发症，可导致失明。引起它的机制是损伤视网膜组织的血管。糖尿病视网膜病变可在患有1型或2型糖尿病的受试者中出现，这与失去对血糖含量的控制有关。症状包括受试者视敏度中的斑点或飞蚊症、视敏度模糊、视敏度波动、色觉受损、视野暗/空白区域和视敏度丧失，通常影响双眼。这种疾病的原因是受试者血液中的糖过多，导致滋养视网膜的血管阻塞，并导致视网膜血液供应受阻。作为回应，视网膜试图生长新血管，从而产生促血管生成因子。随后对这些血管的生长进行不适当的调节，导致血管容易泄漏。

存在两种类型的糖尿病性视网膜病变：早期糖尿病性视网膜病变，或非增殖性糖尿病性神经病变(NPDR)和晚期糖尿病性视网膜病变。当新血管不生长时，NPDR结果导致视网膜血管壁减弱和微动脉瘤的发生。这些微动脉瘤会突出并将液体和血液泄漏到视网膜中。随着越来越多的血管被阻塞，NPDR变得更加严重。视网膜神经纤维以及黄斑(视网膜的中央部分)会肿胀，这种病状称为黄斑水肿。在晚期糖尿病视网膜病变(或增生性糖尿病视网膜病变)中，已经受损的血管关闭，导致新的异常血管生长，并导致渗入眼睛的玻璃体。由新血管生长引起的瘢痕组织会导致视网膜脱离以及眼压升高-最终导致视神经和青光眼的损伤。

k.改善视网膜相关疾病和视敏度的诊断和监测方法

i.介绍

本发明的方法进一步包含诊断视网膜相关疾病的方法。这类方法可以包括，例如但不限于，视敏度(VA)测试、黄斑变性或阿姆斯勒方格表(Amsler grid)、具有扩张瞳孔的视网膜检查、眼底照相、荧光血管造影术或光学相干断层扫描(OCT)，其可以确定此类终点为视网膜中央厚度(CRT)。

ii.视敏度(VA)

可以诊断或确定疾病进展/改善的一种方法是测试视敏度。用于测试视敏度的方法是本领域普通技术人员所熟知的。视敏度测试受试者视敏度的清晰度，通常使用“视敏度表”，其中最常见的是斯内伦测视敏度图(Snellen eye chart)。其它视敏度测试方法包括使用早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)图表，与其它VA测试一样，可用于诊断和测量患有视网膜相关疾病(例如但不限于黄斑变性、视网膜中央静脉阻塞、早产儿视网膜病和糖尿病性视网膜病变)的受试者视敏度的进展/改善。(参见Bokinni,Y等人,《眼睛》(Eye)29:1085-91(2015))。

确定患者视敏度改善的一种方法是确定受试者在治疗后是否能够在治疗之前识别斯内伦、ETDRS或其它类似图表上的更多字母。由于这类视敏度测试需要受试者和医学专业人员之间的沟通(例如，大声朗读信件)，因此在临床前研究中对动物模型进行测试时难以获得视敏度的类似读数。

视敏度作为临床终点之优势在于可与依赖于观察视网膜血管形成或新血管形成的其它视觉测试(例如眼底照相/观察、荧光素血管造影或甚至光学相干断层扫描)无关。也就是说，如果对视敏度的改善效果不是由于影响视网膜脉管系统的机制，那么所述测试仍然可以揭示治疗的功效。虽然对于给定患者而言改善的幅度可以变化，但在一些情况下，使用视敏度测试(例如，如上所述)确定的改善幅度为5％或更多，例如10％或更多，包括20％或更多。

iii.黄斑变性/阿姆斯勒方格表

通常用于诊断黄斑变性和确定疾病进展的一种方法是使用阿姆斯勒(黄斑变性)方格表，其方法是本领域普通技术人员所熟知的。方格表包含与外观与方格纸类似的正方形，暗线形成正方形网格，并且在正方形的中间形成暗点。连续覆盖每只眼睛，受试者将每只眼睛聚焦在暗点上，并注意网格的任何线条是否破损、扭曲、成波浪或模糊。

iv.利用瞳孔扩张的综合视网膜检查

利用瞳孔扩张的全面视网膜检查是一种方法，通过所述方法可以由如验光师或眼科医师的从业者直接观察视网膜，并且是本领域普通技术人员所熟知的。从业者向受试者施用扩张眼药水。眼药水可以具有两种类型的散瞳药物，可以一起施用或分开施用。一种刺激使瞳孔扩张的肌肉收缩(例如，苯肾上腺素)，另一种类型放松使瞳孔收缩的肌肉(例如，环戊酸盐)。瞳孔扩张允许从业者在眼睛检查期间更好地观察视网膜的较大视野。

利用瞳孔扩张的全面视网膜检查允许眼科医生诊断和确定各种眼睛和视网膜相关疾病的疾病进展，所述视网膜相关疾病例如(作为实例而非限制)青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞和年龄相关性黄斑变性。可通过眼底照相确定的这些疾病的迹象包括视网膜中血管的膨胀或泄漏、视网膜中或视网膜下血管的异常生长，以及视网膜黄斑的恶化。

v.眼底照相

类似于利用瞳孔扩张的视网膜检查，眼底照相是一种方法，通过所述方法可以直接拍摄视网膜并且是本领域普通技术人员所熟知的。(Saine,PJ等人,《眼底照相综述》，眼科照相：视网膜照相、血管造影和电子成像(Ophthalmic Photography:RetinalPhotography,Angiography,and Electronic Imaging),Butterworth-Heinemann Medical(第2版))。所述程序包括瞳孔扩张，患者坐在眼底照相机前。闪光灯将光线发射到患者的眼睛，产生眼底照片或视网膜图像。可以用各种彩色滤光片进行照相，或者可以给患者施用如荧光素的剂量以帮助成像。

眼底照相机是连接到照相机的专用低功率显微镜。镜头的接受角度可以产生不同的输出。本领域普通技术人员认为30度角是视网膜的正常视角。广角眼底照相机能够拍摄45到140度之间的图像，而窄角眼底照相机具有20度或更小的视角。

与利用瞳孔扩张的全面视网膜检查一样，眼底照相允许眼科医生诊断和确定各种眼睛和视网膜相关疾病的疾病进展，所述视网膜相关疾病例如(作为实例而非限制)青光眼、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞和年龄相关性黄斑变性。可以通过眼底照相确定的这些疾病的迹象包括视网膜中血管的膨胀或泄漏、视网膜中或视网膜下血管的异常生长，以及视网膜黄斑的恶化。

vi.荧光素血管造影

荧光素血管造影术是一种可以评估视网膜血管的方法，并且是本领域普通技术人员所熟知的。它最常用于诊断或测量湿性黄斑变性/脉络膜新血管形成的进展。

将荧光素染料注射到受试者的静脉中(其眼睛之前已经扩张)，以使染料行进到眼睛和视网膜的脉管系统。在注射染料之前，拍摄视网膜的基线照片。当确定染料已进入视网膜脉管系统时，在一到几分钟的间隔内拍摄视网膜的附加照片。观察照片，眼科医生可以确定是否有任何染料从血管中泄漏，这有助于他们了解新的和脆弱的血管所产生的位置。

vii.光学相干断层扫描(OCT)

OCT是一种非侵入性测试，提供视网膜的高分辨率横截面图像，并使用光波产生图像。(Fujimoto,JG等人,《肿瘤形成》(Neoplasia),2(1-2):9-25(2000年1月))。OCT允许对视网膜的每个相异层进行成像。因此，给眼科医生提供了可以通过其绘制视网膜并确定其厚度的方法。作为示例而非限制，可以精确地测量受试者视网膜的中央视网膜厚度(CRT)。进行OCT测试以及确定CRT的方法是本领域技术人员所熟知的。

可以使用滴眼剂进行OCT，所述滴眼剂扩张瞳孔并且允许更好地检查受试者的视网膜。一旦瞳孔完全扩张，OCT扫描仪可以以非侵入方式扫描受试者的眼睛。OCT可以帮助诊断许多视网膜相关病状/疾病，包括黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、青光眼、糖尿病性视网膜病变和早产儿视网膜病变。

l.试剂、装置和试剂盒

还提供了用于实施一种或多种上述方法的试剂、装置和试剂盒。主题试剂、装置和试剂盒可以有很大变化。所关注试剂和装置包括上文关于向受试者施用本文所述化合物(例如，式1的化合物)的方法所述的那些。

除了上述组分之外，主题试剂盒进一步包含用于实践主题方法的说明书。这些说明书可以各种形式存在于主题试剂盒中，其中一种或多种可以存在于试剂盒中。这些说明书可以存在的一种形式是在合适的介质或基底上的印刷信息，例如，在其上打印信息的一张或多张纸，在试剂盒的包装中，在包装说明书中等。另一种方法是计算机可读介质，例如磁盘、CD、便携式闪存驱动器等，其上已经记录了信息。可能存在的另一种方式是可以通过因特网使用以访视远程站点处的信息的网站地址。试剂盒中可以存在任何方便的构件。

提供以下实例是为了说明而不是为了限制。

实例

a.药物制剂

施用于患有视网膜相关疾病的受试者的医药组合物可以使用美国专利申请公开第2013/0266646号、第2016/0081998号、美国专利第8,278,302号、第8,653,075号、RE45323、第8,742,115号、第9,233,950号和第8,680,280号中公开的实施例合成、制备和配制，所述专利全部内容通过引用并入本文。此外，医药组合物可以如以下实例中所述制备：

1.片剂配方-湿法制粒

在环境温度下将共聚维酮溶解在乙醇中以产生制粒液体。将活性CCR3拮抗剂成分、乳糖和部分交聚维酮在合适的混合器中混合，以产生预混合物。将预混物用造粒液润湿并随后造粒。任选地将湿颗粒通过筛孔尺寸为1.6-3.0mm的筛子筛分。将颗粒在45℃下在合适的干燥器中干燥至残留水分含量，相当于干燥损失1-3％。将干燥的颗粒通过筛孔尺寸为1.0mm的筛子筛分。在合适的混合器中将颗粒与部分交聚维酮和微晶纤维素混合。在通过1.0mm筛子进行去块后，将硬脂酸镁加入到所述混合物中。随后通过在合适的混合器中最终混合并压制成片剂来制备最终混合物。可以获得以下片剂组合物：

组分	毫克/片	％/片剂
			活性成分	28.500	30.0
交聚维酮	1.500	1.6
			乳糖	28.000	29.5
共聚维酮	3.000	3.2
			总量(颗粒)	61.000	64.3
微晶纤维素	31.000	32.6
			交聚维酮	2.500	2.6
硬脂酸镁	0.500	0.5
			总计	95.000	100.000

2.片剂制剂-熔融造粒

将活性CCR3拮抗剂成分、乳糖、部分mcc、聚乙二醇、乳糖和部分交聚维酮在合适的混合器中混合，以产生预混合物。将预混物在高剪切混合器中加热，然后造粒。将热颗粒冷却至室温并通过筛孔尺寸为1.0mm的筛子筛分。在合适的混合器中将颗粒与部分交聚维酮和微晶纤维素混合。在通过1.0mm筛子进行去块后，将硬脂酸镁加入到所述混合物中。随后通过在合适的混合器中最终混合并压制成片剂来制备最终混合物。可以获得以下片剂组合物：

组分	毫克/片	％/片剂
			活性成分	28.500	30.0
交聚维酮	1.500	1.6
			乳糖	11.000	11.6
聚乙二醇	14.300	15.1
			MCC	5.700	6.0
总量(颗粒)	61.000	64.3
			微晶纤维素	31.000	32.6
交聚维酮	2.500	2.6
			硬脂酸镁	0.500	0.5
总计	95.000	100.000

3.片剂制剂-热熔造粒

将活性CCR3拮抗剂成分、甘露醇、聚乙二醇和部分交聚维酮在合适的混合器中混合，以产生预混合物。将预混物在高剪切混合器中加热，然后造粒。将热颗粒冷却至室温并通过筛孔尺寸为1.0mm的筛子筛分。在合适的混合器中将颗粒与部分交聚维酮和甘露醇混合。在通过1.0mm筛子进行去块后，将硬脂酸镁加入到所述混合物中。随后通过在合适的混合器中最终混合并压制成片剂来制备最终混合物。可以获得以下片剂组合物：

组分	毫克/片	％/片剂
			活性成分	28.500	30.0
交聚维酮	1.500	1.6
			甘露醇	16.700	17.6
聚乙二醇	14.300	15.1
			总量(颗粒)	61.000	64.3
甘露醇	31.000	32.6
			交聚维酮	2.500	2.6
硬脂酸镁	0.500	0.5
			总计	95.000	100.000

4.片剂制剂-热熔挤出

将活性CCR3拮抗剂成分和硬脂酸-棕榈酸在合适的混合器中混合，以产生预混合物。将预混物在双螺杆挤出机中挤出，随后造粒。将颗粒通过筛孔尺寸为1.0mm的筛子筛分。在合适的混合器中将颗粒与甘露醇和交聚维酮混合。在通过1.0mm筛子进行去块后，将硬脂酸镁加入到所述混合物中。随后通过在合适的混合器中最终混合并压制成片剂来制备最终混合物。可以获得以下片剂组合物：

组分	毫克/片	％/片剂
			活性成分	28.500	30.0
硬脂酸-棕榈酸	27.500	28.9
			总量(颗粒)	56.000	58.9
甘露醇	32.600	34.3
			交聚维酮	5.600	5.9
硬脂酸镁	0.800	0.9
			总计	95.000	100.000

5.片剂制剂-热熔挤出

将活性CCR3拮抗剂成分和硬脂酸-棕榈酸在合适的混合器中混合，以产生预混合物。将预混物在双螺杆挤出机中挤出，随后造粒。将颗粒通过筛孔尺寸为1.0mm的筛子筛分。将颗粒直接装入硬胶囊中。可以获得以下胶囊组合物：

组分	毫克/片	％/片剂
			活性成分	70.000	70.0
硬脂酸-棕榈酸	30.000	30.0
			总量(颗粒)	100.000	100.0
胶囊	90.000	-
			总计	190.000	100.000

6.片剂制剂-碾压

将活性CCR3拮抗剂成分、甘露醇和交聚维酮以及硬脂酸镁的一部分在合适的混合器中混合，以产生预混合物。将预混合物用辊压机压实并随后造粒。任选地，将颗粒通过筛孔尺寸为0.8mm的筛子筛分。在合适的混合器中将颗粒与部分甘露醇和交聚维酮混合。在通过1.0mm筛子进行去块后，将硬脂酸镁加入到所述混合物中。随后通过在合适的混合器中最终混合并压制成片剂来制备最终混合物。可以获得以下片剂组合物：

组分	毫克/片	％/片剂
			活性成分	28.500	30.0
交聚维酮	1.400	1.5
			甘露醇	34.600	36.4
硬脂酸镁	0.500	0.5
			总量(颗粒)	65.000	68.4
甘露醇	27.000	28.4
			共聚维酮	1.600	1.7
交聚维酮	0.950	1.0
			硬脂酸镁	0.450	0.5
总计	95.000	100.000

7.片剂制剂-碾压

将活性CCR3拮抗剂成分和硬脂酸镁在合适的混合器中混合，以产生预混合物。将预混合物用辊压机压实并随后造粒。任选地，将颗粒通过筛孔尺寸为0.8mm的筛子筛分。在合适的混合器中将颗粒与甘露醇和交联羧甲基纤维素钠混合。在通过1.0mm筛子进行去块后，将硬脂酸镁加入到所述混合物中。随后通过在合适的混合器中最终混合并压制成片剂来制备最终混合物。可以获得以下片剂组合物：

组分	毫克/片	％/片剂
			活性成分	114.200	66.0
硬脂酸镁	1.800	1.0
			总量(颗粒)	116.000	67.0
甘露醇	51.000	29.5
			交联羧甲基纤维素钠	3.500	2.0
硬脂酸镁	2.500	1.5
			总计	173.000	100.000

8.片剂制剂-碾压

将活性CCR3拮抗剂成分和硬脂酸镁在合适的混合器中混合，以产生预混合物。将预混合物用辊压机压实并随后造粒。任选地，将颗粒通过筛孔尺寸为0.8mm的筛子筛分。在合适的混合器中将颗粒与微晶纤维素和交聚维酮混合。在通过1.0mm筛子进行去块后，将硬脂酸镁加入到所述混合物中。随后通过在合适的混合器中最终混合并压制成片剂来制备最终混合物。可以获得以下片剂组合物：

组分	毫克/片	％/片剂
			活性成分	114.200	66.0
硬脂酸镁	1.800	1.0
			总量(颗粒)	116.000	67.0
MCC	51.000	29.5
			交聚维酮	3.500	2.0
硬脂酸镁	2.500	1.5
			总计	173.000	100.000

9.包衣片剂制剂

根据上述配方的片剂核心可用于生产膜包衣片剂。将羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇，滑石，二氧化钛和氧化铁在环境温度下在合适的混合器中悬浮于纯净水中以产生包衣悬浮液。片剂核心用包衣悬浮液包衣至重量增加约3％，以制备膜包衣片剂。可以获得以下薄膜涂层组合物：

b.药物制剂和施用

本发明的研究产品符合以下化学结构：

相关领域的普通技术人员将认识到，先前在以上部分中描述的化合物、共结晶体、盐和制剂也可用于这些实例中。

本发明的研究产品以100mg、200mg和400mg膜包衣片剂形式提供，其具有双凸形、圆形或椭圆形和暗红色。片剂通过干法制粒法制备，并含有微晶纤维素、磷酸氢盐、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石、氧化铁红和氧化铁黄作为非活性成分。与研究产品匹配的安慰剂片剂通过直接压片法生产并含有相同的非活性成分。

c.临床前实例

在几种人类CCR3依赖性分析中测定本发明研究产物的拮抗效力(图1)。通过受体结合分析测定本发明研究产物的效力，IC₅₀测量为4.0±1.8nM，且Ki为3.2±0.6nM。使用人类CCR3转染的CHEM1-Gα15细胞的钙流入测定的IC₅₀测定为0.9±0.2nM。以IC₅₀为42.5±43.5nM实现本发明的研究产物对人类嗜酸细胞活化趋化因子-1的拮抗作用诱导人类全血中的嗜酸性细胞形状变化。

还在不同的分析中确定了其它几种哺乳动物物种的效力。物种包括食蟹猴(猕猴)、小鼠、大鼠和犬科动物。关于受体结合分析，本发明的研究药物对小鼠CCR3的K_i为124.3±0.9nM，且IC₅₀为87.3±5.6nM。对于大鼠CCR3，本发明研究药物的K_i为1488.6±127.6nM，且IC₅₀为1719.0±129.9nM。

d.临床试验设计(治疗-未治疗，4周方案)

新诊断(例如治疗初始)视网膜中央凹下CNF的患者继发于wAMD，进入单臂开放标签研究。患者口服400mg本发明的研究药物，b.o.d。(每天两次)，持续4周，并每周安排一次医生的访视。所述方案要求早晨服用两片200毫克片剂，晚上服用两片200毫克片剂。在治疗结束(EoT)或退出研究药物治疗后，符合条件的患者可以接受标准治疗(抗VEGF治疗)。在EoT后4周内对患者进行两次随访。图2是临床试验设计的描述。方框V1、V2、V3、V4和V5分别表示患者访视1至5。方框之间的间隙表示访视之间的天数。标有EoT的方框表示访视6或治疗结束。在随访(FU)访视期间发生了访视7和8。

1.主要终点-中央视网膜厚度(CRT)

主要终点是中央视网膜厚度(CRT)从基线的变化，如通过谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)在第29天(第6次访视)所确定的。对于所有主要和次要终点，在第一次摄入研究药物之前的最后评估值被用作第1天的基线(第2次访视)。

图3显示了CRT随时间的变化。CRT以微米为单位报告为平均值(SEM)，且时间以访视次数报告。通过SD-OCT观察和测量视网膜层和厚度，并且对于具有本领域普通技能并使用OCT设备进行训练的人员，视网膜层的可视化和测量涉及众所周知的技术。(参见例如Fujimoto,JG等人,《瘤形成》2(1-2)9-25(2000)；和Keane,PA等人,《眼科研究与视敏度学》(Investigative Ophthalmology&Visual Science),50(7):3378-85(2009)。)。总体而言，在治疗阶段，中位数或平均CRT与基线相比没有显著变化。

2.次要终点

(a)如通过荧光速血管造影和眼底照相评估的新生血管渗漏

通过荧光素血管造影术(FA)评估研究眼的视网膜脉管系统。在第29天(访视6)确定与基线相比，FA的新生血管渗漏的变化。图4报告绝对值以及随时间的推移变化平均值和中值相对于基线的变化。N是评估的患者数量。总体而言，在治疗阶段，中位数或平均值与基线相比没有显著变化。

(b)视敏度

在治疗时间内使用ETDRS图表确定视敏度。在访视期间评估患者从其基线水平读取的字母数量的绝对变化。图5描绘了在用本发明的研究药物(Inv.Cmpd.)治疗期间所述绝对变化(x轴)随时间的变化(y轴)。在总共14名患者中，8名患者的子组显示与模拟对照和整体较大患者组相比，最佳矫正视敏度(BCVA)有显著改善。至少部分地鉴于所述疗法不显著影响视网膜中央厚度，视敏度的改善是令人惊讶的。对于8名患者的子组，最好的矫正视敏度与之前在MARINA和VIEW研究中报道的抗VEGF治疗(雷珠单抗玻璃体内注射)相比是有利的。(Rosenfeld PJ等人,《新英格兰医学杂志》(N.Engl.J.Med.)355(14):1419-31(2006)；和Heier JS等人,《眼科学》(Ophthalmology)119(12):2537-48(2012))因此，显而易见的是，本文所述的方法将视敏度改善到相对于抗VEGF疗法观察的水平，但采用了与现有护理标准不同的作用机制。

鉴于观察到本发明的研究化合物未能显著改变中央视网膜厚度或新生血管渗漏，超过一半的患者视敏度的这种显著改善既令人惊讶又令人意外。这表明所述研究化合物对与视网膜和视网膜疾病相关的神经元具有神经保护作用。

d.临床试验设计(治疗-未治疗，6周方案)

新诊断的(例如未治疗的)视网膜中央凹下CNF的患者继发于wAMD，进入单臂开放标签研究。在每次访视期间，评估患者的安全性和耐受性。在指定的访视时，BCVA由ETDRS确定，并且利用SD-OCT和眼底照相/FA进行形态学评估。患者每天自我口服800mg(400mg bid)本发明的研究药物。所述试验持续10周，包括6周的治疗加上4周的随访。

1.主要终点(BCVA)

主要终点是由ETDRS(早期治疗糖尿病视网膜病变研究)测试方法确定的BCVA字母评分的平均变化。在访视1(筛选访视)、2-7(治疗访视)、9-10(随访)期间测量BCVA。

2.探索性终点(形态变化)

探索性终点研究与每日两次施用本发明研究药物相关的眼部形态学效应。中央视网膜厚度(CRT)、视网膜内液(IRF)、视网膜下液(SRF)和色素上皮脱离(PED)的测量均使用SD-OCT和眼底照相/FA(荧光素血管造影术)进行。

e.临床试验设计(难治性wAMD，6周方案)

利用玻璃体内(IVT)抗血管内皮生长因子(抗VEGR)疗法进行每月治疗(持续至少3个月)后患有继发于wAMD的难治性CNV的患者进入单臂开放标签研究。在每次访视期间，评估患者的安全性和耐受性。在指定的访视时，BCVA由ETDRS确定，并且利用SD-OCT和眼底照相/FA进行形态学评估。患者每天自我口服800mg(400mg bid)本发明的研究药物。所述试验持续10周，包括6周的治疗加上4周的随访。

1.主要终点(BCVA)

2.探索性终点(形态变化)

f.联合治疗试验(难治性wAMD，1.5年方案)

新诊断的(例如未治疗的)视网膜中央凹下CNV的患者继发于wAMD，进入双臂随机研究。第一组包含作为玻璃体内注射递送的抗VEGF剂注射(例如，目前的护理标准，例如雷珠单抗)加上口服施用的本发明的研究药物。第二组包含抗VEGF剂注射加口服安慰剂(即活性护理标准)。

在每次访视期间，评估患者的安全性和耐受性。在指定的访视时，BCVA由ETDRS确定，并且利用SD-OCT和眼底照相/FA进行形态学评估。第一组患者每天自我口服800mg(400mg bid)本发明的研究药物，并且在预填充注射器中以10mg/ml的剂量每次访视注射接受0.5mg抗VEGF剂，如雷珠单抗。第二组患者每日两次自我施用安慰剂胶囊，并在预装注射器中以10mg/ml的剂量每月注射一次0.5mg抗VEGF剂如雷珠单抗。

1.主要终点(BCVA)

主要终点是由ETDRS(早期治疗糖尿病视网膜病变研究)测试方法确定的BCVA字母评分的平均变化。在筛选访视、抗VEGF剂的治疗访视和随访期间测量BCVA。在18个月和24个月确定两个治疗组之间BCVA的平均变化。

2.次要终点(注射次数)

确定在第一治疗组中的患者中每年施用的玻璃体内注射的次数。将这两个治疗组与这些结果进行比较，以确定每年有多少次注射导致相等的BCVA结果。

其它终点研究每个治疗组的眼部形态学效应。中央视网膜厚度(CRT)、视网膜内液(IRF)、视网膜下液(SRF)和色素上皮脱离(PED)的测量均使用SD-OCT和眼底照相/FA(荧光素血管造影术)进行。这些结果有助于确定抗VEGF护理标准与本发明研究药物施用之间的协同作用程度，进一步阐明两种疗法之间作用机制的比较。

以参考方式并入

本说明书中提及的所有公开、专利和专利申请都以引用的方式并入本文中，其引用的程度如每个单独的公开或专利申请经特定并且单独地指示以引用的方式并入一般。

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