阅读说明：本技术 一种钯金属催化的多取代芳基酮化合物的简易合成方法 (Simple synthesis method of palladium metal catalyzed polysubstituted aryl ketone compound ) 是由 孙丰钢 杨世民 陈磊 冯云霞 董云会 赵申 于 2019-10-16 设计创作，主要内容包括：本发明具体设计一种钯金属催化的合成多取代芳基酮化合物的简易方法,属于有机化合物工艺应用技术领域。众所周知,芳基酮结构广泛存在于许多临床药物分子结构中,将芳基酮结构引入到小分子中是药物分子结构改造的重要策略之一。芳基酮结构比较稳定,引入芳基酮结构可以通过阻断代谢位点而提高药物代谢稳定性,延长其作用时间,提高其生物利用度。(The invention specifically designs a simple method for synthesizing a polysubstituted aryl ketone compound under the catalysis of palladium metal, belonging to the technical field of organic compound process application. As is well known, aryl ketone structures are widely existed in molecular structures of many clinical drugs, and the introduction of the aryl ketone structures into small molecules is one of important strategies for modifying the molecular structures of the drugs. The structure of the aryl ketone is relatively stable, and the introduction of the aryl ketone structure can improve the metabolic stability of the medicament by blocking metabolic sites, prolong the action time of the medicament and improve the bioavailability of the medicament.)

一种钯金属催化的多取代芳基酮化合物的简易合成方法

技术领域

一种钯金属催化的合成多取代芳基酮化合物的简易方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。

背景技术

芳基酮化合物的合成方法已经有过相关报道。例如常用的傅克酰基化反应，芳香烃在路易斯酸作用下，芳环上的氢原子被酰基所取代，最终生成芳香酮。但是傅克酰基化反应的原料要求芳环上带有给电子基团，如带有甲基、甲氧基等；吸电子基团取代的芳环，反应难度增加。总体来说，该方法底物范围窄，反应条件较为苛刻。芳香酮广泛存在于药物，农用化学品和聚合物中，也经常被用作染料，光敏剂，具有极高的应用价值。另外羰基化合物可以通过一系列的反应转化为含有苄基官能团的化合物，可以进行下一步的化学反应。芳基酮化合物是一类重要的生物活性分子，芳基酮化合物会提高生物分子的代谢稳定性，是重要的药物分子和合成天然产物中间体，具有非常高的应用价值及研究意义。如下图所示游离酚OXi8008是微管蛋白装配的强抑制剂，可以进一步合成抗癌症药物。新型高聚物Rubialatins B的新型骨架可以改变分子的生物活性，如图所示（图1）。

发明内容

本发明克服现有技术的缺陷，首次提出用二环己基碳二亚胺(DCC)与芳基羧酸生成的活性酯，作为Catellani反应的亲电试剂与芳基碘代物反应，简便、高效的合成了一系列多取代芳基酮类化合物。

如图所示 （图2），本发明利用芳基碘代物、芳基羧酸和烯酮化合物作为起始原料，在金属钯催化剂作用下，在反应溶剂中进行反应，合成芳基酮化合物。

其中，Ar是芳基基团。

本发明中，所述的起始原料1、2和3的用量比例是1:4:1.5。

本发明中，所述的催化剂是，氯化烯丙基钯二聚物或乙酸钯。

优选地，所述的催化剂是氯化烯丙基钯二聚物。

本发明中，所述的配体是三呋喃基膦化氢。

本发明中，所述的碱是，Cs₂CO₃。

本发明中，所述的添加剂是DCC。

本发明中所述的溶剂是甲苯。其中所述的溶剂用量为2毫升。

本发明中，所述的反应温度是90^oC。

本发明中，所述的反应时间是10小时。

具体来讲，本发明合成方法是向25mlSchlenk反应管中，加入反应物2(0.2mmol)，催化剂(5 mol%)，配体(10 mol%)，碱(0.6 mmol)，抽真空换氮气三次，再将反应物1、反应物3、添加剂DCC、降冰片烯和溶剂甲苯加入，反应在90^oC下反应10小时。TLC监测反应进程。反应完毕后，直接加入硅胶，旋干过柱层析，分离得到纯净目标产物4。

本发明合成产物的优点包括：本发明合成方法所使用的原料廉价易得，性质非常稳定，不需要特殊方法保存。本发明所使用的催化剂和配体也都是常用的商业化试剂，非常稳定，具有成本低、产率高、工艺简单，污染少的特点。

本发明，芳基酮化合物的合成方法是一种非常有潜力的对生物活性分子进行修饰的方法，本发明创新设计的反应路线为修饰这类化合物提供了一个广泛适用的合成方法。

本发明，第一次使用了一种在Catellani反应中新型的亲电试剂。亲电试剂为DCC与芳基羧酸生成的活性酯中间体。

本发明，用芳基碘代物和羧酸作为反应底物，反应得到芳基酮化合物。反应操作简单，反应条件温和，产率高，规模化放大生产。

附图说明

图1是含有芳基酮结构的药物和生物活性分子。

图2是该合成方法的反应通式。

图3是使用氯化烯丙基钯(II)二聚体为催化剂的反应图。

图4是使用醋酸钯为催化剂的反应图。

图5是2-碘异丙基苯与苯甲酸、丙烯酸丁酯的反应图。

图6是1-碘萘与苯甲酸、丙烯酸丁酯的反应图。

图7是2-碘甲苯与对甲基苯甲酸、丙烯酸丁酯的反应图。

图8是2-碘甲苯与对氯苯甲酸、丙烯酸丁酯的反应图。

图9是2-碘甲苯与间乙酰基苯甲酸、丙烯酸丁酯的反应图。

图10是2-碘甲苯与苯甲酸、1-戊烯-3-酮的反应图。

图11是2-碘甲苯与苯甲酸、丙烯酸乙酯的反应图。

具体实施方式

结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物结构通过核磁共振(¹H NMR，¹⁹F NMR，¹³C NMR)和HRMS鉴定。

实施例1，(E)-3-(2-苯甲酰基-6-甲基苯基)丙烯酸丁酯（图3）。

向25mlSchlenk反应管中，加入反应物2a(0.8mmol)，催化剂[PdCl(C₃H₅)]₂(2.5mol%)，配体TFP(10 mol%)，碱Cs₂CO₃(0.6 mmol)，抽真空换氮气三次，再将反应物1a (0.2mmol, 1.0 equiv.)，反应物3a (1.5 mmol)，添加剂DCC (0.9 mmol)，降冰片烯(0.5 mmol)和溶剂甲苯(2 mL)加入，反应在90^oC下反应10小时。TLC监测反应进程。反应完毕后，直接加入硅胶，旋干过柱层析，分离得到纯净目标产物4a(53.5 mg, 83%)。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃): δ 7.30-7.69 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J =7.6 Hz,2H), 7.34 (t, J =7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J =6.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J =16 Hz,1H), 4.06 (t, J =6.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.37-1.27 (m,2H), 0.91 (t, J =7.6Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃):δ 198.4, 165.9, 141.6,139.5, 137.5, 137.5, 133.2, 133.2, 132.1, 129.8, 128.4, 128.3, 126.4, 125.0,64.3, 30.5, 20.5, 19.0, 13.7.HRMS(ESI) calcd forC₂₁H₂₂O₃Na [M+Na]⁺ 345.1467,found 345.1465。

实施例2，(E)-3-(2-苯甲酰基-6-甲基苯基)丙烯酸丁酯（图4）。

向25mlSchlenk反应管中，加入反应物2a(0.8mmol)，催化剂Pd(OAc)₂(5 mol%)，配体TFP(10 mol%)，碱Cs₂CO₃(0.6 mmol)，抽真空换氮气三次，再将反应物1a (0.2 mmol, 1.0equiv.)，反应物3a (0.3 mmol)，添加剂DCC (0.9 mmol)，降冰片烯(0.5 mmol)和溶剂甲苯(2mL)加入，反应在90^oC下反应10小时。TLC监测反应进程。反应完毕后，直接加入硅胶，旋干过柱层析，分离得到纯净目标产物4a(50.2 mg, 78%)。分析数据同实施例1。

实施例3，(E)-3-(2-苯甲酰基-6-异丙基苯基)丙烯酸丁酯（图5）。

向25mlSchlenk反应管中，加入反应物2a(0.8mmol)，催化剂[PdCl(C₃H₅)]₂(2.5mol%)，配体TFP(10 mol%)，碱Cs₂CO₃(0.6 mmol)，抽真空换氮气三次，再将反应物1b (0.2mmol, 1.0 equiv.)，反应物3a (0.3 mmol)，添加剂DCC (0.9 mmol)，降冰片烯(0.5 mmol)和溶剂甲苯(2 mL)加入，反应在90^oC下反应10小时。TLC监测反应进程。反应完毕后，直接加入硅胶，旋干过柱层析，分离得到纯净目标产物4b(63%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.740 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (q, J = 6.8 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H),5.75 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.29-1.17 (m, 9H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃): δ 198.5, 165.7, 147.8, 142.1, 139.5, 137.7, 133.1, 132.4, 129.7,128.5, 128.4, 127.1, 126.2, 125.5, 64.3, 30.5, 29.8, 23.5, 19.0, 13.7.HRMS(ESI) calcd forC₂₃H₂₆O₃Na [M+Na]⁺ 373.1780, found 373.1773。

实施例4，(E)-3-(2-苯甲酰基萘-1-基)丙烯酸丁酯（图6）。

向25mlSchlenk反应管中，加入反应物2a(0.8mmol)，催化剂[PdCl(C₃H₅)]₂(2.5mol%)，配体TFP(10 mol%)，碱Cs₂CO₃(0.6 mmol)，抽真空换氮气三次，再将反应物1c (0.2mmol, 1.0 equiv.)，反应物3a (0.3 mmol)，添加剂DCC (0.9 mmol)，降冰片烯(0.5 mmol)和溶剂甲苯(2 mL)加入，反应在90^oC下反应10小时。TLC监测反应进程。反应完毕后，直接加入硅胶，旋干过柱层析，分离得到纯净目标产物4c(49.1 mg, 69%)。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃): δ 8.15-8.10 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz,2H), 7.62 (q, J = 3.2 Hz, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H),6.09 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 198.4,165.4,140.9, 137.6, 136.6, 133.9, 133.3, 132.0 131.0, 129.8, 129.0, 128.6,128.5, 127.5, 127.4, 126.8, 125.3, 125.0, 64.5, 30.6, 19.1, 13.7.HRMS(ESI)calcd forC₂₄H₂₂O₃Na [M+Na]⁺ 381.1467, found 381.1465。

实施例5，(E)-3-(2-甲基-6-(4-甲基苯甲酰基)苯基)丙烯酸丁酯（图7）。

向25mlSchlenk反应管中，加入反应2b(0.8mmol)，催化剂[PdCl(C₃H₅)]₂(2.5mol%)，配体TFP(10 mol%)，碱Cs₂CO₃(0.6 mmol)，抽真空换氮气三次，再将反应物1a (0.2mmol, 1.0 equiv.)，反应物3a (0.3 mmol)，添加剂DCC (0.9 mmol)，降冰片烯(0.5 mmol)和溶剂甲苯(2 mL)加入，反应在90^oC下反应10小时。TLC监测反应进程。反应完毕后，直接加入硅胶，旋干过柱层析，分离得到纯净目标产物4d (46.5 mg, 72%)。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃): δ 7.71 (d, J = 16 Hz, 1H ), 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m,2H), 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8Hz, 2H), 5.89 (d, J = 16 Hz,1H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.53 (m, 2H),1.37-1.27 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ198.0, 166.0, 144.1, 141.6, 139.9, 137.5, 134.9, 133.0, 131.9, 130.0, 129.2,128.2, 126.2, 124.9, 64.3, 30.5, 21.7, 20.5, 19.0, 13.7.HRMS(ESI) calcdforC₂₂H₂₄O₃Na [M+Na]⁺ 359.1623, found 359.1622。

实施例6，(E)-3-(2-(4-氯苯甲酰基)-6-甲基苯基)丙烯酸丁酯（图8）。

向25mlSchlenk反应管中，加入反应2c (0.8mmol)，催化剂[PdCl(C₃H₅)]₂(2.5mol%)，配体TFP(10 mol%)，碱Cs₂CO₃(0.6 mmol)，抽真空换氮气三次，再将反应物1a (0.2mmol, 1.0 equiv.)，反应物3a (0.3 mmol)，添加剂DCC (0.9 mmol)，降冰片烯(0.5 mmol)和溶剂甲苯(2 mL)加入，反应在90^oC下反应10小时。TLC监测反应进程。反应完毕后，直接加入硅胶，旋干过柱层析，分离得到纯净目标产物4e(47.6 mg, 65%)。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃): δ 7.74-7.68 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.22 (dd, J ₁ = 8.0 Hz, J ₂ =2Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 2H),0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 197.0, 166.1, 163.7,141.5, 140.0, 137.5, 132.8, 132.3, 131.8, 130.3, 128.3, 126.0, 124.8, 113.7,64.3, 55.5, 30.6, 20.5, 19.1, 13.7. HRMS(ESI) calcd forC₂₁H₂₁ClO₃Na [M+Na]⁺379.1077, found 379.1076。

实施案例7，(E)-3-(2-(3-乙酰基苯甲酰基)-6-甲基苯基)丙烯酸丁酯（图9）。

向25mlSchlenk反应管中，加入反应2d (0.2 mmol)，催化剂[PdCl(C₃H₅)]₂(2.5mol%)，配体TFP (10 mol%)，碱Cs₂CO₃(0.6 mmol)，抽真空换氮气三次，再将反应物1a (0.2mmol, 1.0 equiv.)，反应物3a (0.3 mmol)，添加剂DCC (0.9 mmol)，降冰片烯(0.5 mmol)和溶剂甲苯(2 mL)加入，反应在90^oC下反应10小时。TLC监测反应进程。反应完毕后，直接加入硅胶，旋干过柱层析，分离得到纯净目标产物4f (57 mg, 82%)。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃): δ 8.30(s,1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71(d, J = 16 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.29-7.27 (m,1H), 5.86 (d, J = 16.4 Hz,1H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.36-1.26 (m,2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃): δ 197.5, 197.1, 165.8, 141.6, 138.9, 138.0, 137.8, 137.3,134.1, 133.4, 132.7, 132.5, 129.3, 128.9, 128.5, 126.5, 125.3, 64.4, 30.5,26.7, 20.4, 19.1, 13.7. HRMS(ESI) calcd forC₂₃H₂₄O₄Na [M+Na]⁺ 387.1573, found387.1576。

实施案例8，(E)-1-(2-苯甲酰基-6-异丙基苯基)戊-1-烯-3-酮（图10）。

向25mlSchlenk反应管中，加入反应2a (0.8 mmol)，催化剂[PdCl(C₃H₅)]₂ (2.5mol%)，配体TFP (10 mol%)，碱Cs₂CO₃(0.6 mmol)，抽真空换氮气三次，再将反应物1a (0.2mmol, 1.0 equiv.)，反应物3b (0.3 mmol)，添加剂DCC (0.9 mmol)，降冰片烯(0.5 mmol)和溶剂甲苯(2 mL)加入，反应在90^oC下反应10小时。TLC监测反应进程。反应完毕后，直接加入硅胶，旋干过柱层析，分离得到纯净目标产物4g (61.2 mg, 95%)。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃): δ 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.28 (dd, J ₁ = 6.8Hz, J ₂ = 2, 1H), 6.15 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.45-2.39 (m, 5H), 0.98 (t, J =7.2 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 200.0, 198.4, 139.4, 139.2, 137.6,137.5, 133.5, 133.3, 132.5, 132.2, 129.7, 128.5, 128.3, 126.5, 34.0, 20.4,7.9.HRMS(ESI) calcd forC₁₉H₁₈O₂Na [M+Na]⁺ 301.1205, found 301.1217。

实施案例9，(E)-3-(2-苯甲酰基-6-甲基苯基)丙烯酸乙酯（图11）。

向25mlSchlenk反应管中，加入反应物2a (0.8 mmol)，催化剂[PdCl(C₃H₅)]₂ (2.5mol%)，配体TFP (10 mol%)，碱Cs₂CO₃(0.6 mmol)，抽真空换氮气三次，再将反应物1a (0.2mmol, 1.0 equiv.)，反应物3c (0.3 mmol)，添加剂DCC (0.9 mmol)，降冰片烯(0.5 mmol)和溶剂甲苯(2 mL)加入，反应在90^oC下反应10小时。TLC监测反应进程。反应完毕后，直接加入硅胶，旋干过柱层析，分离得到纯净目标产物4h(54.7 mg, 93%)。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃): δ 7.73 (t, J = 8 Hz, 3H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.26 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 16 Hz, 1H),4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃): δ 198.3, 165.8, 141.7, 139.5, 137.5, 137.5, 133.3, 133.2, 132.2,129.8, 128.4, 128.2, 126.4, 125.0, 60.4, 20.5, 14.1. HRMS(ESI) calcdforC₁₉H₁₈O₃Na [M+Na]⁺ 317.1154, found 317.1160。