一种手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的制备方法
阅读说明：本技术 一种手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的制备方法 (Preparation method of chiral alpha-hydroxy-beta-keto ester compound ) 是由 王超 李娟� 王双双 于 2021-08-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种手性α-羟基-β-酮酸酯的制备方法,属于有机不对称催化技术领域。本发明中,一种手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的制备：将α,β-不饱和酯与金鸡纳碱衍生的相转移催化剂在有机溶剂中混合,加入乙酸、高锰酸钾和少量添加剂。反应,待起始原料完全反应后,将反应混合物过滤。接着再蒸发溶剂,并用硅胶柱快速纯化,提纯即可得到高对映选择性的手性α-羟基-β-酮酸酯化合物。本发明实现了手性α-羟基-β-酮酸酯的高效不对称合成,为合成手性α-羟基-β-酮酸酯提供了新思路和新方法,拓宽了底物的适用范围。(The invention discloses a preparation method of chiral alpha-hydroxy-beta-keto ester, belonging to the technical field of organic asymmetric catalysis. In the invention, the preparation of chiral alpha-hydroxy-beta-keto ester compound comprises the following steps: mixing alpha, beta-unsaturated ester and a phase transfer catalyst derived from cinchona alkaloid in an organic solvent, and adding acetic acid, potassium permanganate and a small amount of additives. After the starting materials had completely reacted, the reaction mixture was filtered. Then evaporating the solvent, and quickly purifying by a silica gel column to obtain the chiral alpha-hydroxy-beta-keto ester compound with high enantioselectivity. The invention realizes the high-efficiency asymmetric synthesis of chiral alpha-hydroxy-beta-keto ester, provides a new thought and a new method for synthesizing the chiral alpha-hydroxy-beta-keto ester, and widens the application range of the substrate.)
技术领域
本发明涉及有机不对称催化领域，具体的涉及一种手性α-羟基-β-酮酸酯的合成方法。
背景技术
手性α-羟基-β-酮酸酯是多种天然产物和药物中常见的结构单元。该结构在药物化学领域具有广泛的应用，其中比较常见的药物如抗生素：Kjellmanianone，Hamigeran A等。手性α-羟基-β-酮酸酯存在于合成具备生物活性的天然产物的关键中间体中，例如抗癌药物长春多灵及其类似物、喜树碱等。手性α-羟基-β-酮酸酯还存在于合成吡唑啉类杀虫剂茚虫威(Indoxacarb)的关键中间体中。这种杀虫剂的S构型才是杀虫的有效构型。与手性药物一样，使用手性纯的杀虫剂更有益于提高产品的有效活性及环境的保护。因而在农药及医药行业中，开发经济高效的单一光学活性的异构体已经成为一种趋势。
目前人们已经开发了许多方法来制备α-羟基-β-酮酸酯。2013年，Qu利用酒石酸衍生的手性胍催化剂催化α-羟基化反应，并获得了一系列高产率和优异的对映选择性的产物(Org.Lett.2013,15,3106-3109)。不过此反应在底物选择上受限，影响其广泛应用。2012，Yamamoto首次介绍了一种铜催化二氧化锰氧化β-酮酸酯的反应体系(J.Am.Chem.Soc.2012,134,18566-18569)。这种新的策略能够获得对映体富集的α-羟基-β-酮酸酯，然而该策略下的反应会有副产物生成，且需要两步转化才能获得手性α-羟基-β-酮酸酯化合物。
2014年，Gao利用二萜生物碱——乌甲素及其衍生物制成了新型的有机催化剂，并以其催化β-酮酸酯的α-羟基化反应(Eur.J.Org.Chem.2014,2014,3491-3495)。在温和条件下，该反应的收率很高，对映选择性可达92％ee。然而该方法下的催化剂用量为10mol％，相对较高。2020年，Meng报道了由修饰的金鸡纳碱衍生的相转移催化剂催化的β-酮酸酯的不对称α-羟基化反应(Synth.Commun,2020,50,2478-2487)。不过该反应的对映体过量值在80％左右，不太理想。Tan课题组曾使用手性双胍盐Bisguanidinium不对称催化高锰酸钾氧化烯烃以获得高对映选择性的α-羟基-β-酮酸酯，然而该策略在底物范围上有所限制(J.Am.Chem.Soc,2015,137,10677-10682)。
本发明针对合成高对映选择性的α-羟基-β-酮酸酯化合物的难点，发明了一种α，β-不饱和酯为烯烃原料，以手性季铵盐为催化剂，以高锰酸钾为氧化剂的氧化烯烃方法，发生氧化羟基化，得到了一系列高对映选择性的α-羟基-β-酮酸酯化合物。同时，本反应催化剂用量少，操作简单，反应转化率高，具备很好的应用前景。氧化反应的副产物——二氧化锰易于分离，反应体系干净；同时生成的二氧化锰可回收并加以利用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的合成方法，以解决上述背景技术中提出的对映选择性低、使用催化剂的催化量大、反应步骤繁琐、催化剂的价格昂贵等问题。
为解决上述问题，本发明采取如下技术方案：一种手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的制备方法，将α,β-不饱和酯Ⅰ在手性季铵盐相转移催化剂PTC催化下，以高锰酸钾为氧化剂，在乙酸的存在下发生不对称氧化羟基化，可得到高对映选择性的手性α-羟基-β-酮酸酯化合物Ⅱ，制备路线如下所示：
其中，R1,R2为烷基、芳基或杂原子取代基，R3为烷基或芳基。
将α,β-不饱和酯I与手性季铵盐相转移催化剂PTC在有机溶剂中混合，然后向其中依次加入乙酸、高锰酸钾和少量添加剂，反应，待起始原料完全反应后，将反应混合物过滤。接着再蒸发溶剂，并用硅胶柱快速纯化，提纯即可得到高对映选择性的手性α-羟基-β-酮酸酯化合物Ⅱ。
优选的，手性季铵盐相转移催化剂PTC可以是金鸡纳碱衍生的季铵盐，结构式如式Ⅱ，具体结构可以为CN、DHCN、CD、DHCD、QD、DHQD、QN、DHQN之一：
其中，X＝H或OMe；当R1为叔丁基时，R2为卤素原子，Ar为芳基；或当R1为3，5-二叔丁基苯基时，R2为H，Ar为芳基。
金鸡纳碱衍生的季铵盐催化剂PTC中金鸡纳碱可采用辛可宁、二氢辛可宁、辛可尼丁、二氢辛可尼丁、奎宁、二氢奎宁、奎宁丁、二氢奎宁丁中的任何一种。
优选的，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二异丙基醚之一。
优选的，所述的金鸡纳碱衍生的季铵盐催化剂PTC与α,β-不饱和酯的物质的量之比为1～50:1000。
优选的，所述的高锰酸钾与α,β-不饱和酯的物质的量之比为1.2～3:1。
优选的，所述的乙酸与α，β-不饱和酯的物质的量之比为2～15:1。
优选的，所述的添加剂为水、无机盐NaCl、NaF、KF、NaNO3或KNO3的水溶液。
优选的，反应温度为-78～30℃，反应时间为0.5h～48小时。
优选的，所述的金鸡纳碱衍生的季铵盐催化剂与α,β-不饱和酯的物质的量之比为1～20:1000；所述的高锰酸钾与α,β-不饱和酯的物质的量之比为2～2.5:1，所述的乙酸与α，β-不饱和酯的物质的量之比为5～8:1；所述反应温度为-20～8℃，反应时间为2～12小时。
有益效果
相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明的目的是开发合成简单，转化率高，合成步骤少，使用绿色有益于环境的方法来合成手性α-羟基-β-酮酸酯化合物。
(2)本发明以简单易得的α，β-不饱和酯为原料，制备得到的产物稳定，本制备方法简单方便，成本较低，易于工业化生产。
(3)本发明制得的手性α-羟基-β-酮酸酯化合物产率最高达96％，对映选择性最高达97％ee。
(4)由于目前已知的文献中使用氧化烯烃获得手性α-羟基-β-酮酸酯的策略较少，因此本发明中使用的催化不对称氧化烯烃以获得手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法较为突出，且成效显著。
(5)本发明中使用的氧化剂为高锰酸钾。高锰酸钾是一种绿色的氧化剂，且可应用于工业生产，氧化副产物二氧化锰可以回收。
(6)本发明可以实现对手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的高效不对称合成，为发现和构建手性α-羟基-β-酮酸酯化合物提供了新思路和新方法，拓宽了底物的应用范围。
(7)本发明使用金鸡纳碱衍生的大位阻手性季铵盐催化剂，产物α-羟基-β-酮酸酯的对映选择性可以显著提高。从对比例2中实验结果可以看出，对比第一、二代金鸡纳碱衍生相转移催化剂与金鸡纳碱衍生的大位阻手性季铵盐催化剂的催化结果，本发明中金鸡纳碱衍生的大位阻手性季铵盐催化剂可以显著提升高锰酸钾氧化烯烃反应的对映选择性。
(8)本发明应用至催化高锰酸钾氧化烯烃合成手性α-羟基-β-酮酸酯，催化剂用量少。第三代催化剂中蒽亚甲基的存在降低了催化剂在高锰酸钾氧化条件下的稳定性，催化剂用量大，转化率低。
(9)本发明应用至催化高锰酸钾氧化烯烃合成手性α-羟基-β-酮酸酯，催化剂用量少，转化率高，合成步骤少，合成方法绿色有益于环境。使用的高锰酸钾是一种绿色的氧化剂，可应用于工业生产，氧化副产物二氧化锰可以回收再利用。
附图说明
图1为本发明下实施例1制备的手性α-羟基-β-酮酸酯的HPLC图；
图2为本发明下实施例2制备的手性α-羟基-β-酮酸酯的HPLC图；
图3为本发明下实施例4制备的手性α-羟基-β-酮酸酯的HPLC图；
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
制备2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基(R)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丁酸酯(式Ⅱ，其中R1,R2为甲基，R3为对甲氧基苯乙酮基)：
将2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基(E)-2-甲基丁-2-烯酸(式Ⅰ，其中R1,R2为甲基，R3为对甲氧基苯乙酮基)(49.6mg，0.20mmol)、N-3,5-二氟苄基-O-2-溴-3,5-二叔丁基苄基金鸡纳碱类季铵盐相转移催化剂Cat.1(7.8mg，5mol％)在甲苯(4mL)中的混合物冷却至-20℃，然后向其中依次加入乙酸(60.0mg，5eq.)、高锰酸钾(63.2mg，2eq.)和40％的KF水溶液。该混合物在-20℃下反应12小时。待起始原料完全反应后，将反应混合物过滤。接着再蒸发溶剂，并用硅胶柱快速纯化。2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基(R)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丁酸酯得到96％收率，且对映异构体的ee值为95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),5.45(d,J＝16.0Hz,1H),5.31(d,J＝16.0Hz,1H),4.45(s,1H),3.86(s,3H),2.46(s,3H),1.68(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ204.89,189.30,170.55,164.18,129.97,126.53,114.10,80.97,66.93,55.51,24.26,21.94；HPLC analysis:Chiralcel AD-H(Hex/IPA＝85/15,1.0mL/min,254nm,25℃),26.4,28.8(major)min,95％ee.
实施例2
制备2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基(R)-2-乙酰基-2-羟基戊-4-烯酸酯(式Ⅱ，其中R1为烯丙基，R2为甲基，R3为对甲氧基苯乙酮基)
将2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基(E)-2-亚乙基五-4-烯酸酯(式Ⅰ，其中R1为烯丙基，R2为甲基，R3为对甲氧基苯乙酮基)(54.8mg，0.20mmol)、N-3,5-二氟苄基-O-2-溴-3,5-二叔丁基苄基金鸡纳碱类季铵盐相转移催化剂Cat.1(7.8mg，5mol％)在TBME(4mL)中的混合物冷却至-40℃，然后向其中依次加入乙酸(60.0mg，5eq.)、高锰酸钾(63.2mg，2eq.)和40％的KF水溶液。该混合物在-40℃下反应12小时。待起始原料完全反应后，将反应混合物过滤。接着再蒸发溶剂，并用硅胶柱快速纯化。2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基(R)-2-乙酰基-2-羟基戊-4-烯酸酯得到89％收率，且对映异构体的ee值为87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.9Hz,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),5.76(dddd,J＝16.8,10.2,8.0,6.3Hz,1H),5.45(d,J＝16.0Hz,1H),5.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.26–5.14(m,2H),4.37(s,1H),3.87(s,3H),2.97(dd,J＝14.5,6.3Hz,1H),2.81(dd,J＝14.5,8.0Hz,1H),2.46(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ204.03,189.19,169.77,164.24,130.77,130.01,126.61,119.87,114.15,83.60,67.04,55.54,39.56,24.83；HPLCanalysis:Chiralcel AD-H(Hex/IPA＝70/30,1.0mL/min,254nm,25℃),13.3,16.2(major)min,87％ee.
实施例3
制备2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基(R)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丁酸酯(式Ⅱ，其中R1,R2为甲基，R3为对甲氧基苯乙酮基)：
将2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基(R)-2-乙酰基-2-羟基戊-4-烯酸酯(式Ⅰ，其中R1为苄基，R2为甲基，R3为对甲氧基苯乙酮基)(49.6mg，0.20mmol)、N-3,4-二氟苄基-O-2-溴-3,5-二(3,5-二叔丁基)苯基苄溴金鸡纳碱类季铵盐相转移催化剂Cat.2(9.7mg，5mol％)在TBME(4mL)中的混合物冷却至0℃，然后向其中依次加入乙酸(60.0mg，5eq.)、高锰酸钾(63.2mg，2eq.)和200微升水。该混合物在0℃下反应12小时。待起始原料完全反应后，将反应混合物过滤。接着再蒸发溶剂，并用硅胶柱快速纯化。2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基(R)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丁酸酯得到99％收率，且对映异构体的ee值为73％。
实施例4
制备2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基(S)-4-(苄氧基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丁酸酯(式Ⅱ，其中R1为甲基，R2为苄氧乙基，R3为对甲氧基苯乙酮基)
将2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基(E)-4-(苄氧基)-2-甲基丁-2-烯酸酯(式Ⅰ，其中R1为甲基，R2为苄氧乙基，R3为对甲氧基苯乙酮基)(70.9mg，0.20mmol)、修饰的金鸡纳碱相转移催化剂Cat.1(7.8mg，5mol％)在甲苯(4mL)中的混合物冷却至-20℃，然后向其中依次加入乙酸(60.0mg，5eq.)、高锰酸钾(63.2mg，2eq.)和40％的KF水溶液。该混合物在-20℃下反应12小时。待起始原料完全反应后，将反应混合物过滤。接着再蒸发溶剂，并用硅胶柱快速纯化。2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基(S)-4-(苄氧基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丁酸酯得到75％收率，且对映异构体的ee值为91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.42–7.28(m,5H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),5.34(s,2H),4.72–4.52(m,4H),4.21(br,1H),3.88(s,3H),1.68(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ203.22,188.98,170.86,164.24,137.03,130.04,128.47,128.04,128.00,126.60,114.14,79.79,73.48,71.94,67.01,55.55,22.00；HPLC analysis:Chiralcel AD-H(Hex/IPA＝70/30,1.0mL/min,254nm,25℃),18.7(major),22.9min,91％ee.
实施例5
一种α-羟基-β-酮酸酯的制备：
以(R1＝乙基，R2＝甲基，R3为4-硝基苯基)的制备为例：
将α,β-不饱和酯(47.4mg，0.20mmol)、修饰的大位阻金鸡纳碱相转移催化剂Cat.3(10.7mg，5mol％)在甲苯(4mL)中的混合物冷却至-20℃，然后向其中依次加入乙酸(60.0mg，5eq.)、高锰酸钾(63.2mg，2eq.)和40％的KF水溶液。该混合物在-20℃下反应12小时。待起始原料完全反应后，将反应混合物过滤。接着再蒸发溶剂，并用硅胶柱快速纯化，即可得到手性产物α-羟基-β-酮酸酯(90％，81％ee)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝9.1Hz,2H),7.29(d,J＝9.1Hz,2H),7.12(q,J＝7.2Hz,1H),2.43(q,J＝7.5Hz,2H),1.92(d,J＝7.1Hz,3H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.05,156.02,145.01,140.77,133.64,125.08,122.54,19.76,14.38,13.44.
实施例6
反应条件优化
其中R1，R2为甲基，R3为对甲氧基苯乙酮基
a不饱和酯(1equiv)、手性PTC(5mol％)和AcOH(5equiv)溶于有机溶剂中，并加入KMnO4(2equiv)和添加剂；b分离产率；cee值由手性HPLC测得。
根据条件优化，我们发现一种最优条件：即使用催化剂Cat.1，-20℃下添加40％的KF水溶液、甲苯作溶剂时，产物的对映选择性最高。
对比例1
与目前已知的文献(J.Chem.Soc.1965,6543-6547；J.Chem.Soc.1998,223-236)作对比：
本发明避免使用诸如Pb(OAc)4和MoOPH等对人体健康有危害的氧化剂，而使用高锰酸钾作为氧化剂。高锰酸钾能高效氧化大部分烯烃类底物，且反应条件温和、低毒、无污染、易操作。
由上述内容可知，本发明可以实现对手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的高效不对称合成，是一种新颖的以α，β-不饱和酯为原料合成手性α-羟基-β-酮酸酯的方法，反应底物范围广，立体选择性高。
对比例2
α-羟基-β-酮酸酯的制备：
以(R1，R2＝甲基，R3为4-甲氧基苯乙酮基)的制备为例：
将不同取代基修饰的金鸡纳碱衍生的相转移催化剂应用在催化高锰酸钾氧化烯烃的反应中，且具体的应用过程为：将α,β-二甲基不饱和酯(49.6mg，0.20mmol)、修饰的金鸡纳碱催化剂(5mol％)在TBME(4mL)中的混合物冷却至0℃，然后向其中依次加入乙酸(60.0mg，5eq.)、高锰酸钾(63.2mg，2eq.)和少量水。该混合物在0℃下反应12小时。待起始原料完全反应后，将反应混合物过滤。接着再蒸发溶剂，并用硅胶柱快速纯化，即可得到手性α-羟基-β-酮酸酯。
如图所示，产物HPLC的结果显示：不同取代基修饰的金鸡纳碱衍生的相转移催化剂催化的反应中产物的对映选择性分别为8％ee、16％ee、72％ee、73％ee、76％ee和70％ee。对比第一、二代金鸡纳碱衍生相转移催化剂与金鸡纳碱衍生的大位阻手性季铵盐催化剂的催化结果，本发明中金鸡纳碱衍生的大位阻手性季铵盐催化剂可以显著提升高锰酸钾氧化烯烃反应的对映选择性。
由上述内容可知，本发明可以显著提升高锰酸钾氧化烯烃反应的对映选择性，为获得高对映选择性的α-羟基-β-酮酸酯提供新方法，为发现和构建新型相转移催化剂提供了新思路和新方法，促进了小分子催化剂的发展和应用。
本技术领域中的普通技术人员应当认识到，以上的实施例仅是用来说明本发明，而并非用作为对本发明的限定，只要在本发明的实质精神范围内，对以上所述实施例的变化、变型都将落在本发明的权利要求范围内。
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