阅读说明：本技术 β-淀粉样蛋白量减少剂 (Agent for reducing amount of beta-amyloid ) 是由 小林博 松本喜彦 于 2018-06-01 设计创作，主要内容包括：本发明的目的在于,提供抑制阿尔茨海默型痴呆症等发生脑内的β-淀粉样蛋白量增加的疾病的发展的药剂及方法。由于1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐具有减少脑实质内的β-淀粉样蛋白的量的效果,因此作为脑内的β-淀粉样蛋白量减少剂而言有效。通过施用1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐,可以预防或治疗阿尔茨海默型痴呆症等发生脑内的β-淀粉样蛋白量增加的疾病。(The purpose of the present invention is to provide a drug and a method for inhibiting the progression of a disease such as Alzheimer's dementia in which an increase in the amount of beta-amyloid in the brain occurs. 1- (3- (2- (1-benzothien-5-yl) ethoxy) propyl) azetidin-3-ol or a salt thereof has an effect of reducing the amount of β -amyloid in brain parenchyma, and therefore is effective as an agent for reducing the amount of β -amyloid in brain. By administering 1- (3- (2- (1-benzothien-5-yl) ethoxy) propyl) azetidin-3-ol or a salt thereof, a disease such as Alzheimer's dementia in which an increase in the amount of beta-amyloid in the brain occurs can be prevented or treated.)

β-淀粉样蛋白量减少剂

技术领域

本发明涉及一种含有1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐作为有效成分的β-淀粉样蛋白量减少剂。

背景技术

痴呆症是因脑的萎缩、脑血管障碍等而使认知功能显著降低的神经变性疾病。痴呆症根据原因可以分类为几种，然而全部痴呆症患者的60％～80％为阿尔茨海默型痴呆症(AD)(非专利文献1)。AD的发病机理复杂，然而可以认为原因是β-淀粉样蛋白(Aβ)凝聚而形成老人斑，或磷酸化了的Tau蛋白(p－Tau)凝聚而导致神经原纤维变化(非专利文献2)。对于AD的患者数，推测在日本为约116万人以上。由于越是高龄则发病率越高，因此伴随着社会的高龄化，今后患者数会急速地增大，可以预计到患者的家族的负担增加、医疗费及护理费飙升(非专利文献3、4)。因而，治疗AD不仅对于防止患者自身的生活质量降低、减轻患病后的家族的负担而言重要，而且对于削减今后的高龄化社会中的医疗费而言也很重要。

在痴呆症的症状中，有以认知功能障碍为中心的核心症状、及具有认知功能障碍的患者与周围交流时显示的问题行为之类的周边症状(非专利文献5)。目前国内所用的AD的治疗用药存在乙酰胆碱酯酶抑制剂的多奈哌齐盐酸盐、加兰他敏氢溴酸盐、利斯的明(リバスチグミン)及N－甲基－D－天冬氨酸受体拮抗剂盐酸美金刚胺这4种，均可以减少核心症状或周边症状。但是，这些药剂是在一定期间改善核心症状或周边症状的对症疗法，并非抑制AD的神经变性的药剂。这些药剂即使在使用之初显示出暂时的认知功能改善效果，大体上经过48周以上时，认知功能与治疗前的认知功能相比也会发生恶化(非专利文献6)。

已知，被视为AD发病的原因的Aβ的量，通过前体蛋白的切割所致的产生、脑内的神经胶质细胞所致的除去而受到控制，随着年龄增长作为可溶性寡聚物、不溶性凝聚物蓄积于脑内。脑内的可溶性Aβ由星形胶质细胞及小胶质细胞引入。另一方面，变为不溶性而凝聚了的Aβ被表达补体受体及IgG受体的小胶质细胞吞噬，并被向脑脊液(CSF)、淋巴液或血液排出(非专利文献7)。CSF中的Aβ伴随着AD的发展而减少(非专利文献8)。认为这暗示脑内的凝聚Aβ的增加。另外，在有关AD的诊断基准的文献中，作为Aβ的脑内蓄积的生物标记，记载有CSF中的Aβ量的降低及PET图像中的淀粉样示踪剂(アミロイドトレーサー)的集聚增加(非专利文献9)。

已知1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇(以下称作“化合物A”。)或其盐具有神经保护作用、神经再生促进作用及神经突起生长作用，是作为中枢及末梢神经的疾病的治疗用药有用的化合物(专利文献1)。另外记载，其施用量在经口施用的情况下，通常对于成人，只要每1天分为1次至多次地施用0.01～500mg即可(专利文献2)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2003/035647号小册子

专利文献2：国际公开第2003/105830号小册子

非专利文献

非专利文献1：2012Alzheimer’s Disease Facts and Figures.(http://www.alz.org/downloads/facts_figures_2012.pdf)

非专利文献2：YAKUGAKU ZASSHI、2010年、第130卷、第4号、521－526页

非专利文献3：日本臨牀、2008年、第66卷(增刊号1)、23－27页

非专利文献4：シード·プランニング プレスリリース(2010年12月28日)(http://www.seedplanning.co.jp/press/2010/2010122801.html)

非专利文献5：臨床精神薬理、2011年、第14卷、第7号、1123－1129页

非专利文献6：臨床精神薬理、2012年、第15卷、第3号、311－321页

非专利文献7：老年期痴呆研究会誌、2010年、第15卷、79－81页

非专利文献8：Archives of Neurology、2011年、第68卷、第10号、1257－1266页

非专利文献9：日本老年医学会雑誌、2013年、第50卷、第1号、1－8页

发明内容

发明所要解决的问题

需要尽快开发通过抑制神经变性来抑制AD的发展的药剂。本发明的所要解决的问题在于，提供抑制AD等发生脑内的Aβ量增加的疾病的发展的药剂及方法。

用于解决问题的方法

此种状况下，本发明人等发现，化合物A或其盐具有使CSF中的Aβ量增加的效果，即具有使脑实质内的Aβ量减少的效果，从而完成了本发明。

根据本发明，提供以下的发明。

(1)一种脑内的Aβ量减少剂，其含有化合物A或其盐作为有效成分。

(2)根据(1)中记载的Aβ量减少剂，其通过增加CSF中的Aβ量来减少脑内的Aβ量。

(3)根据(1)或(2)中记载的Aβ量减少剂，其中，化合物A 1天经口施用1次，每1次为100mg～400mg。

(4)根据(1)或(2)中记载的Aβ量减少剂，其中，化合物A 1天经口施用1次，每1次为160mg或320mg。

(5)根据(1)～(4)中任一项记载的Aβ量减少剂，其用于向伴随有发生脑内的Aβ量增加的疾病的患者施用。

(6)根据(1)～(4)中任一项记载的Aβ量减少剂，其用于向伴随有AD、可能(Probable)AD、可疑(Possible)AD、临床前期(Preclinical)AD、前驱期(Prodromal)AD、AD所致的轻度认知障碍(AD所致MCI)或轻度认知障碍(MCI)的患者施用。

(7)根据(1)～(4)中任一项记载的Aβ量减少剂，其用于向伴随有AD、AD所致MCI或MCI的患者施用。

另外，根据本发明，还提供以下的发明。

(a)一种CSF中的Aβ量增加剂，其含有化合物A或其盐作为有效成分。

(b)一种化合物A或其盐，其用于在用于减少脑内的Aβ量的处置中使用。

(c)一种化合物A或其盐，其用于在用于增加CSF中的Aβ量的处置中使用。

(d)一种方法，其向患者施用化合物A或其盐而减少脑内的Aβ量。

(e)一种方法，其向患者施用化合物A或其盐而增加CSF中的Aβ量。

(f)用于制造脑内的Aβ量减少剂的、化合物A或其盐的使用。

(g)用于制造CSF中的Aβ量增加剂的、化合物A或其盐的使用。

发明效果

通过施用化合物A或其盐，可以增加CSF中的Aβ量，减少脑实质内的Aβ量，从而可以预防或治疗AD等发生脑内的Aβ量增加的疾病。

附图说明

图1是表示52周时的相对于基线而言的脑脊液中的Aβ(Aβ－38、Aβ－40及Aβ－42)浓度的变化的图表。“n.s.”表示在统计学上没有显著性差异。

具体实施方式

以下对本发明进行详细说明。

本说明书中，只要没有特别指出，则各术语具有下面的含义。

本说明书中使用“～”表示的数值范围是指将“～”的前后记载的数值分别作为最小值及最大值包含的范围。

化合物A是指1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇。

作为化合物A的盐，可以举出通常所知的氨基等碱性基团或者羟基或羧基等酸性基团的盐。

作为碱性基团的盐，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。

作为酸性基团的盐，例如可以举出与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土金属的盐；铵盐；以及与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N－二甲基苯胺、N－甲基哌啶、N－甲基吗啉、二乙胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N－苄基－β－苯乙胺、1－二苯羟甲胺(エフェナミン)及N，N'－二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。

在上述的盐中，作为优选的盐，可以举出药理学上容许的盐，作为更优选的盐，可以举出与马来酸的盐。

在化合物A或其盐中，在存在异构体(例如旋光异构体、几何异构体及互变异构体等)的情况下，本发明包含这些所有的异构体，另外，包含水合物、溶剂合物及所有的晶形。

所谓发生脑内的Aβ量增加的疾病，例如可以举出AD、可能AD(Probable AD)、可疑AD(Possible AD)、临床前期AD(Preclinical AD)、前驱期AD(Prodromal AD)、AD所致MCI、MCI及唐氏综合征等。

在本发明的实施方式中，优选举出AD、可能AD、可疑AD、临床前期AD、前驱期AD、AD所致MCI、MCI，更优选举出AD、AD所致MCI及MCI，更优选举出AD及AD所致MCI。

需要说明的是，对于可能AD、可疑AD、临床前期AD、前驱期AD及AD所致MCI的诊断，记载于Alzheimers Dement、2011年5月、第7卷、第3号、第263～292页中。

所谓预防，是指防止特定的疾病或由该疾病产生的1种以上的症状的发病。

所谓治疗，是指对对象所患的特定的疾病减轻或改善由该疾病产生的1种以上的症状、以及延迟该疾病的发展。

在本发明的实施方式中，例如，在伴随有AD等的患者中，所谓预防，是指阻止或延迟脑内的不溶性Aβ量的增加的发生或发展。所谓治疗，是指阻止或延迟脑内的不溶性Aβ量的增加的发展、或减少脑内的不溶性Aβ量。

轻度～中等程度AD可以依照美国国立神经疾病-脑卒中研究所/阿尔茨海默病-相关障碍协会(National Institute of Neurological and Communicative Disorders andStroke/the Alzheimer‘s Disease and Related Disorders Associations)(NINCDS－ADRDA)的诊断基准临床诊断为“可能(probable)阿尔茨海默病”。

“轻度～中等程度”的诊断可以使用标准的基准由普通的医师充分地实行。例如，以经过标准化的Mini－Mental State Examination(简易智能评估；MMSE；0～30分的评分)的数值为参考，对轻度～中等程度、中等程度及中等程度～重度AD进行临床诊断。MMSE(Folstein，Folstein and McHugh，1975)是基于对患者的提问法的简便的认知功能检查。对定向力(見当識)、记忆、计算-注意力、语言功能等进行评价。总评分为30分，得分越低，则认知功能的障碍的程度越高。

本发明的试验例中，将试验开始(筛选)时刻的MMSE评分为12～22的患者定义为轻度～中等程度AD。需要说明的是，应当注意MMSE并非用于临床诊断AD的等级的唯一方法，而是便利的方法。

脑脊液(CSF)生物标记与AD病情的关系得到广泛的研究。CSF中的β-淀粉样蛋白(Aβ－38、Aβ－40及Aβ－42)能够反映脑中的淀粉样蛋白沉积的程度。Aβ的变化能够显示出药剂对Aβ代谢、沉积或排除的效果。

本发明中所使用的化合物A或其盐可以利用本身公知的方法或将它们适当地组合来制造，另外，可以利用专利文献1中记载的方法来制造。

本发明中所使用的化合物A或其盐可以配合赋形剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、固结-附着防止剂、润滑剂、吸收-吸附载体、溶剂、填充剂(日文原文：増量剤)、张度剂、溶解辅助剂、乳化剂、悬浮化剂、增稠剂、包衣剂、吸收促进剂、凝胶化-凝固促进剂、光稳定剂、防腐剂、防湿剂、乳化-悬浮-分散稳定剂、防着色剂、脱氧-抗氧化剂、矫味-矫臭剂、着色剂、起泡剂、消泡剂、无痛化剂、防静电剂、缓冲-pH调节剂等各种医药品添加物，而制成口服剂(片剂、胶囊剂、粉剂(日文原文：散剤)、颗粒剂、细粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、液剂、糖浆剂等)、注射剂、滴眼剂、经鼻剂或经皮剂等医药品制剂。需要说明的是，作为伴随有AD的患者的经口施用制剂，优选片剂。

将上述药剂利用通常的方法制剂化。

化合物A的施用方法没有特别限定，可以根据制剂的形态、患者的年龄、性别以及其他条件、患者的症状的程度适当地确定。

化合物A的施用量可以根据用法、患者的年龄、性别、疾病的形态、其他条件等适当地选择。

通常，对于成人，化合物A在1天中将40～500mg分为1次到数次施用即可，更优选化合物A在1天中将100～400mg分为1次到数次施用即可，进一步优选化合物A在1天中将160mg或320mg施用1次即可。

本发明中，化合物A或其盐的施用可以还包括利用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)的施用的预防或治疗。作为AChEI，可以举出盐酸多奈哌齐、盐酸加兰他敏、酒石酸利斯的明或盐酸他克林等。

本发明中，对象可以在化合物A或其盐的施用前接受至少6个月利用AChEI的施用的预防或治疗。

下面，以试验例及制剂例对本发明进行说明，然而本发明并不限定于它们。

作为试验化合物，使用了化合物A的马来酸盐。

试验例1用于对从轻度到中等程度AD患者的化合物A的有效性及安全性进行评价的二期多中心随机化双盲安慰剂对照试验

对象(选择基准)：从研究中的新药的分配的42天前直到分配前，基于下述的选择基准进行患者的筛选。

·在取得筛选的同意时为55岁以上且85岁以下、且为可能(probable)AD的患者

·筛选时的MMSE评分为12～22的患者

·改良Hachinski缺血量表评分为4以下的患者

·在基线前至少4个月及在基线前3个月以稳定的施用量利用多奈哌齐盐酸盐或利斯的明经皮系统接受了治疗的患者

·关于在多奈哌齐盐酸盐或利斯的明经皮系统以外还施用了美金刚胺的患者，是在基线前至少4个月及在基线前3个月以稳定的施用量接受了美金刚胺的治疗的患者

·筛选时的脑MRI或CT符合AD的患者

组的构成：将适合的患者(484名)随机地分为下述的3组，开始试验。

(1)高用量施用组：1天1次经口施用224mg的试验化合物(化合物A为160mg)，经口施用4周后，1天1次经口施用448mg的试验化合物(化合物A为320mg)，经口施用48周(158名)

(2)低用量施用组：1天1次经口施用224mg的试验化合物(化合物A为160mg)，经口施用52周(166名)

(3)安慰剂施用组：1天1次经口施用安慰剂，经口施用52周(158名)

评价方法：

脑脊液生物标记

在基线(施用研究中的新药的开始日的前2周以内)及52周后(52周后的前2周以内)利用腰椎穿刺从对象采集脑脊液，将9mL分别分注到聚丙烯管中，在－80℃保存。使用包含1个残基及42个残基氨基酸的为了Aβ计测而制作的夹心ELISA法测定出脑脊液中的Aβ－42值。

统计分析：

对52周后的脑脊液(CSF)生物标记的相对于基线而言的变化利用共分散分析在高用量施用组与安慰剂组、以及低用量施用组与安慰剂施用组中进行了组间比较。作为模型，加入脑脊液(CSF)生物标记的基线作为共变量，将显著水平设为5％。

结果：表示如下。

将52周时的相对于基线而言的脑脊液中的生物标记(Aβ－38、Aβ－40及Aβ－42)的浓度变化表示于表1及图1中。

[表1]

对于52周时的相对于基线而言的脑脊液中的Aβ浓度的变化，在化合物A施用组中，与安慰剂施用组相比，观察到Aβ浓度有用量依赖地增加的趋势。

制剂例1

向化合物A的马来酸盐174.03g中加入硬脂酸镁(硬脂酸镁，Merck)0.9726g，混合30分钟。将该混合粉末利用干式造粒机(TF－LABO(辊加压3MPa)，Freund产业)压缩成形，对所成形出的固形物进行整粒。向所得的整粒粉末60.0g中，分别用孔径850μm的筛子过筛后加入乳糖(FlowLac 90，Meggle Japan)49.51g、结晶纤维素(CEOLUS PH302，旭化成Chemicals)16.50g及交联羧甲基纤维素钠(Primellose，DMV Japan)6.67g，混合10分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.6667g，混合30分钟。对于该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双R面(日文原文：ダブルアール面)的杵以约12kN的压片压力用压片机(HT－P18A，畑铁工所(日文原文：畑鐵工所))进行压片，得到1片250mg的圆形的素片。用薄膜包衣机：DRC－200(Powrex)对素片以每1片8mg的比例包覆包衣剂后，添加微量的巴西棕榈蜡(PolishingWax－105，日本Wax)，得到薄膜包衣片。

制剂例2

向化合物A的马来酸盐53.70g中加入甘露醇(Parteck M200，Merck)60.90g及交联羧甲基纤维素钠3.60g，混合10分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁1.80g，混合30分钟。对于该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双R面的杵以约10kN的压片压力进行压片，得到1片250mg的圆形的素片。对素片以每1片8mg的比例包覆包衣剂(Opadry(オパドライ)03F44057、00F440000(羟丙甲纤维素2910：71.5％，Macrogol 6000：14.166％，滑石：7.167％，氧化钛：7.067％，三氧化二铁：0.1％)，日本Colorcon)后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到薄膜包衣片。

制剂例3

向化合物A的马来酸盐1988.89g中加入硬脂酸镁11.11g，混合30分钟。将该混合粉末利用干式造粒机压缩成形，对所成形出的固形物进行整粒。向所得的整粒粉末107.13g中加入甘露醇26.21g、乙基纤维素(Ethocel 100FP premium，陶氏化学)7.50g、结晶纤维素(CEOLUS KG-1000，旭化成Chemicals)3.75g、交联聚维酮(Kollidon CL－SF，BASF)3.75g及交联羧甲基纤维素钠0.75g，混合30分钟。向该混合粉末中加入硬脂酸镁0.90g，混合5分钟。对于该混合粉末，使用片剂直径8.5mm的双R面的杵以约7kN的压片压力进行压片，得到1片315mg的圆形的素片。对素片以每1片9mg的比例包覆包衣剂后，添加微量的巴西棕榈蜡，得到薄膜包衣片。