阅读说明：本技术 一种舌下用药物组合物 (Sublingual pharmaceutical composition ) 是由 王磊 姚胜男 陈荣 于 2018-07-10 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种舌下给药制剂及其制备方法,其中舌下给药制剂活性成分为依达拉奉和(+)2-莰醇,非活性成分包括赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣材料等。舌下给药制剂,可以避免肝脏首过效应,样品稳定性好、便于运输、使用方便等优点。(The invention discloses a sublingual administration preparation and a preparation method thereof, wherein the active ingredients of the sublingual administration preparation are edaravone and (+) 2-borneol, and the inactive ingredients comprise excipient, filler, adhesive, disintegrant, lubricant, glidant, coating material and the like. The sublingual administration preparation can avoid liver first pass effect, and has the advantages of good sample stability, convenient transportation, convenient use and the like.)

一种舌下用药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种舌下用药物组合物及其制备方法。

背景技术

依达拉奉（化学名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）是已上市脑神经保护剂（Yakugaku Zasshi. 2004, 124(3): 99-111）。研究表明，依达拉奉具有抗氧化活性，能够显著地改善脑缺血再灌注动物的神经缺陷症状，缩小梗死面积，降低脑损伤程度，减轻脑水肿，抑制受损脑组织的脂质过氧化。

依达拉奉

（分子式C₁₀H₁₀N₂O，分子量174.20）

(+)-2-莰醇是一味常用中药天然冰片的主要成分，冰片具有“回苏开窍”、“芳香走帘”、“引药上行”之功，常作“引药”，以增加其他药物的治疗效果；《本草衍义》指出冰片“独行则势弱，佐使则有功”。动物实验及离体实验表明：冰片具有促进药物透过血脑屏障的作用。

莰醇

（分子式C₁₀H₁₈O；分子量154.25）

名称为“一种药物组合物及其在制备治疗脑血管病药物中的应用”的发明专利（CN101848711A），公开了依达拉奉和(+)-2-莰醇注射液特定比例组合物在制备治疗脑血管病，特别是缺血性脑血管病药物中的应用。

一些急性疾病需迅速解除病症，一般来说肌肉注射或静脉给药是急救的首选方法，但肌肉注射或静脉注射可以引起注射部位疼痛及剌激，需要有医护人员操作，还需注射用品等，应用上受到一定的医疗限制，不适于院外发病的患者。舌下用制剂是由舌下粘膜直接吸收，舌下粘膜表面积大，渗透能力强，且粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，经上腔静脉直接进入血液循环，给药后药物迅速吸收，起效快、定量准确、使用方便，避免了口服药物的首过效应。相较于注射剂，舌下片剂极大的提高了用药的方便性和临床病人的依从性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种舌下用药物组合物，包括依达拉奉或其盐及(+)-2-莰醇。舌下片的药物必须能快速释放，达到一定的血药浓度，才能发挥治疗效果。本发明提供了一种舌下用药物组合物，主要药物在舌下能快速释放并被吸收。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种含有依达拉奉与(+)-2-莰醇的组合物的舌下片，其特征在于含有活性成分依达拉奉或其盐与(+)-2-莰醇，以及药学上可接受的辅料，所述的药学上的辅料包括赋形剂，所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、半胱氨酸、甘氨酸、环糊精中的一种或几种，优选的赋形剂是甘露醇。

上述舌下给药组合物中，以游离碱计的依达拉奉和(+)-2-莰醇的重量比为4:1到1:1，优选的，以游离碱计的依达拉奉和(+)-2-莰醇的重量比为2:1到1:1，再优选的，以游离碱计的依达拉奉和(+)-2-莰醇的重量比为4:1。

上述舌下给药组合物中，所述的填充剂选自乳糖、淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、磷酸二氢钙等。

上述舌下给药组合物中，所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉、乙基纤维素、甲基纤维素等。

上述舌下给药组合物中，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉等。

上述舌下给药组合物的制备方法含有如下步骤：将依达拉奉与(+)-2-莰醇、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂混合均匀，压片。

上述舌下给药组合物的制备方法含有如下步骤：将依达拉奉与(+)-2-莰醇、赋形剂、填充剂、粘合剂混合制粒，加入崩解剂、润滑剂、助流剂混合均匀，压片。

上述舌下给药组合物，可用于治疗脑血管病。

附图说明

附图1实施例1至5溶出曲线。

具体实施方式

本发明公开了依达拉奉及(+)-2-莰醇的舌下给药制剂，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药剂学原理，适当改进工艺参数或处方配比来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用己经通过较好的实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

实施例中提及的依达拉奉是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。

以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。

实施例1

制备方法：将(+)-2-莰醇、依达拉奉、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例2

制备方法：将(+)-2-莰醇、依达拉奉、乳糖、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例3

制备方法：将(+)-2-莰醇、依达拉奉、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例4

制备方法：将(+)-2-莰醇、依达拉奉、倍他环糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例5

制备方法：将(+)-2-莰醇、依达拉奉、倍他环糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合制粒后，加入羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例6

稳定性试验结果：取实施例1-5 样品适量，模拟上市包装，在温度40℃和60℃条件下放置10天、30天取样，对其性状、含量、有关物质进行了测定，结果见下表：

实施例7

溶出度测定试验方法：取供试品，照溶出度与释放度测定法《中国药典》2015版（第四部0931，第二法），以900 ml水为溶出介质（其中实施例3、4采用250 ml水为溶出介质），转速50rpm，依法操作，于不同的时间点分别取样，经0.8 µm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液；取依达拉奉对照品适量，加20 mmol/L醋酸铵/乙腈（80:20）溶解并稀释至约0.02 mg/ml，备用。于254 nm 条件下测定供试液紫外吸收度，计算样品溶出度。

实施例8

舌下片给药对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用

1材料和方法

1.1实验动物

Sprague-Dawley（SD）大鼠，雄性，清洁级，体重260-280g

1.2受试药品

按实施例1处方比例制备舌下片剂，共三个规格，分别含依达拉奉0.64 mg和莰醇0.16mg（3 mg/kg剂量组用药）；依达拉奉1.92 mg和莰醇0.48 mg（9 mg/kg剂量组用药）；依达拉奉5.76 mg和莰醇1.44 mg（27mg/kg剂量组用药）。

复方依达拉奉注射液，规格：5 mL:12.5 mg，南京先声东元制药有限公司生产。

实验方法

1.3.1 局灶性脑缺血再灌模型的制备

采用颈内动脉线栓法制备大脑中动脉阻塞（Middle cerebral artery occlusion,MCAO）脑缺血再灌注模型。动物用7％水合三氯乙醛（6 ml/kg）麻醉后，俯卧位固定于手术台上，消毒皮肤，颈部正中切开，分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉，轻轻剥离迷走神经，结扎并剪断颈外动脉，循颈内动脉向前，结扎翼腭动脉。夹闭颈总动脉近心端，从颈外动脉的结扎线的远端作一切口，***外径为0.285 mm的尼龙线，进过颈总动脉分叉进入颈内动脉，然后徐徐***至有轻微阻力为止（自分叉处约20 mm），阻断大脑中动脉的所有血供，右侧脑缺血2.0 h后，轻轻拔出尼龙线，恢复血供进行再灌注，缝合皮肤，消毒

1.3.2 动物分组与给药

实验动物分为组合物舌下片3个剂量组（3 mg/kg、9 mg/kg、27 mg/kg）、阳性药复方依达拉奉组（3 mg/kg）及模型组，共5组。制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。组合物组动物于再灌注即时舌下给于相应规格舌下片，每鼠1片，固定鼠嘴，防止片剂掉出或滑入胃肠道，待药片完全被吸收为止；阳性药组动物于再灌注后立即尾静脉给药1次，模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。

神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定

采用改良Bederson 5分制法进行神经缺陷症状评价。采用单盲法评价脑缺血后大鼠的神经缺陷症状，即由试验设计者将动物按组标记，对神经缺陷症状进行评分的试验者不知道动物的分组情况，评分结束后，评分者将各种标记的评分结果呈交设计者，由设计者揭盲，获得各试验组每只动物的评分。

附表：神经缺陷症状评分 Bederson 5分制法

0：提尾悬空时，动物的两前肢均伸向地板方向，且无其他行为缺陷

1：提尾悬空时，动物的手术对（左）侧前肢表现为腕肘屈曲、肩内旋、肘外展、紧贴胸壁

2：将动物置于光滑平板上，推手术侧肩向对侧移动时阻力降低

3：动物自由行走时，向手术对侧环行或转圈

4：肢体软瘫，肢体无自发活动

脑梗死程度的测定，动物处死后，断头取脑，去除嗅球、小脑和低位脑干，用生理盐水冲洗大脑表面血迹，吸去表面残留水迹，于－20 ℃放置20 min，取出后立即于视线交叉平面垂直向下作冠状切面，并向后每隔2 mm切一片，将脑片置于2％ TTC染液中孵育(37 ℃ 90min)，正常脑组织染成深红色，缺血脑组织则呈苍白色，用生理盐水冲洗后，迅速将脑片从前向后按顺序排成一排，吸干表面残留水迹，拍照。

照片用图像分析软件处理，根据公式计算左脑相应的体积以及梗死灶体积，求出梗死灶百分比。

梗死体积计算法：

V=t (A1+ A2+ A3+ ………+An)

t为切片厚度，A为梗死面积。

×(VC-VL)/VC

%I为梗死体积百分比，VC为对照侧（左脑半球）脑体积，VL为梗死侧（右脑半球）非梗死区域体积。

实验结果

2.1对神经缺陷症状的影响

各组动物神经缺陷症状的程度见表1，与模型组相比，组合物舌下3个剂量（3、9、27 mg/kg）及阳性药复方依达拉奉（3 mg/kg）均能显著改善神经缺陷症状（p=0.022，0.004，0.005、0.013）。

表1.依达拉奉与(+)-2-莰醇复方舌下用药对神经缺陷症状的影响

X±SD。与模型组相比，* p<0.05

2.2对脑梗塞面积的影响

对脑梗塞面积的影响见表2，与模型组相比，组合物舌下3个剂量（3、9、27 mg/kg）及阳性药复方依达拉奉均能显著减小动物缺血再灌后脑梗塞面积（p=0.015，0.011，0.008，0.022）。

表2 依达拉奉与(+)-2-莰醇复方舌下用药对脑梗面积的影响

X±SD，与模型组相比，* p<0.05，** p<0.01

实验数据表明，本发明的舌下片能达到与注射剂相当的药效。