阅读说明：本技术 包含索磷布韦和拉维达韦的片剂及其制备方法 (Tablet containing Sofosbuvir and Lavidavir and preparation method thereof ) 是由 吴登仪 柴旭煜 吴劲梓 施方震 于 2019-09-17 设计创作，主要内容包括：本发明提供了包含索磷布韦和拉维达韦的片剂及其制备方法,所述片剂包含分开的索磷布韦部分和拉维达韦部分,其中所述索磷布韦部分包含索磷布韦或其药学上可接受的盐,和作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮,并且不包含拉维达韦或其药学上可接受的盐；所述拉维达韦部分包含拉维达韦或其药学上可接受的盐,和作为崩解剂的交联聚乙烯吡咯烷酮,并且不包含索磷布韦或其药学上可接受的盐。本发明制备的片剂可以降低双组分索磷布韦和拉维达韦在溶出过程中的相互干扰作用,实现快速完全的溶出。同时,其制备方法简单易行,适合工业化生产。(The invention provides a tablet comprising sofosbuvir and ravidavir and a preparation method thereof, wherein the tablet comprises a separate sofosbuvir part and a ravidavir part, wherein the sofosbuvir part comprises sofosbuvir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and croscarmellose sodium and/or crospovidone as a disintegrant, and does not comprise ravidavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof; the ravidavir fraction comprises ravidavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and cross-linked polyvinylpyrrolidone as a disintegrant, and does not comprise fosbuvir or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The tablet prepared by the invention can reduce the mutual interference effect of the bi-component Sofosbuvir and the Lavidavir in the dissolution process, and realize rapid and complete dissolution. Meanwhile, the preparation method is simple and feasible, and is suitable for industrial production.)

包含索磷布韦和拉维达韦的片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含索磷布韦和拉维达韦的片剂及其制备方法。

背景技术

索磷布韦(Sofosbuvir)是作用于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)NS5B聚合酶靶点的抑制剂，其通过干扰抗病毒遗传物质RNA的合成、终止HCV的复制起效。索磷布韦的化学名称为：(S)-异丙基-2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷基胺基)丙酸酯，其结构如式(I)所示：

拉维达韦(Ravidasvir)是作用于NS5A复制复合体的强效抑制剂，其化学名称为：甲基-N-[(2S)-1-[(2S)-2-[5-(6-{2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2基]-1H-1,3-苯并二唑-6-基}萘酚-2-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸酯二盐酸盐，其结构如式(II)所示：

将索磷布韦与拉维达韦这两种不同作用靶点的药物组合，有望构成一款全口服的泛基因型的日服一次的HCV治疗新药。

将两个不同化学性质的有效成分设计压制成单一片剂时，首先需要考虑两者的化学相容性。有效成分间化学不相容会导致其在制剂工艺及长期储存过程中发生降解反应，使含量下降，降解杂质增加，导致复方制剂的开发失败。将化学性质不相容的组分通过分别制粒(CN105534980A)或者压制成双层片(CN1615123A)以通过物理隔离确保化学稳定性是常规的制剂技术手段。除此之外，复方制剂的开发有时还需采用增溶技术，如有先将组分ledipasvir通过喷雾干燥制成固体分散体增溶，再将其与索磷布韦压制成片(CN104144682A)，确保具有合理的体内外溶出和体内生物利用度。

索磷布韦在水中略溶，在37℃和pH 2.0～7.7的条件范围内的溶解度均≥2mg/mL。市售400mg索磷布韦片可以在桨法75转/分钟条件下，实现在水、pH1.0的盐酸溶液、pH4.5的醋酸缓冲液和pH6.8的磷酸盐缓冲液中15分钟溶出度均大于85％的快速溶出目标(CN105287424A)。拉维达韦为二盐酸盐，其溶解度呈pH依赖性，在25℃下在pH1.0的盐酸溶液中的溶解度为122mg/mL，在pH3.5的磷酸缓冲液中的溶解度为73.5mg/mL，而pH进一步提高至7.5时，溶解度则骤降至0.007mg/mL。

索磷布韦在结构上有磷酰基团，其溶解速率与其离子化过程有关，制剂中局部的离子强度会显著影响药物的溶出速率。拉维达韦为二盐酸盐，其游离碱带有较强的阳性电荷。索磷布韦和拉维达韦在固体状态下具有较好的化学相容性，且在pH<3.0的溶出介质中，能满足两个组分快速溶出，互不影响的目标。但研究发现两者在pH值较高的溶出介质(pH≥3.0)中，由于拉维达韦溶解度受限，导致片剂局部离子强度过高，影响索磷布韦的溶出；另一方面，索磷布韦溶出速率降低，未溶解部分药物会发生凝胶化现象，同样会反过来会干扰拉维达韦的溶出速率。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题是提供一种包含索磷布韦和拉维达韦的片剂及其制备方法。本发明制备的片剂可以降低双组分索磷布韦和拉维达韦在溶出过程中的相互干扰作用，实现快速完全的溶出。同时，其制备方法简单易行，适合工业化生产。

一方面，本发明提供的包含索磷布韦和拉维达韦的片剂包含分开的索磷布韦部分和拉维达韦部分，其中所述索磷布韦部分包含索磷布韦或其药学上可接受的盐，和作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮，并且不包含拉维达韦或其药学上可接受的盐；所述拉维达韦部分包含拉维达韦或其药学上可接受的盐，和作为崩解剂的交联聚乙烯吡咯烷酮，并且不包含索磷布韦或其药学上可接受的盐。

优选地，在本发明的包含索磷布韦和拉维达韦的片剂中，所述索磷布韦部分包含的索磷布韦或其药学上可接受的盐与崩解剂的质量比为40.0～62.5：2.0～20.0。更优选地，所述索磷布韦部分包含的索磷布韦或其药学上可接受的盐、崩解剂与其它药学上可接受的辅料的质量比为40.0～62.5：2.0～20.0：17.5～58.0。

优选地，在本发明的包含索磷布韦和拉维达韦的片剂中，所述拉维达韦部分包含的拉维达韦或其药学上可接受的盐与崩解剂的质量比为32.0～62.5：2.0～10.0。更优选地，所述拉维达韦部分包含的拉维达韦或其药学上可接受的盐、崩解剂与其它药学上可接受的辅料的质量比为32.0～62.5：2.0～10.0：21.5～62.9。

根据本发明的一个实施方案，本发明的包含索磷布韦和拉维达韦的片剂为双层片，其中一层包含所述索磷布韦部分，另一层包含所述拉维达韦部分。

优选地，本发明的包含索磷布韦和拉维达韦的片剂还包含位于所述索磷布韦部分和拉维达韦部分之间的中间部分；更优选地，所述中间部分不含索磷布韦或其药学上可接受的盐和/或拉维达韦或其药学上可接受的盐。

根据本发明的一个实施方案，本发明的包含索磷布韦和拉维达韦的片剂为三层片，其中第一层包含所述索磷布韦部分，第二层包含所述拉维达韦部分，中间层包含所述中间部分。

根据本发明的一个实施方案，本发明提供的包含索磷布韦和拉维达韦的片剂为单位制剂，其中所述索磷布韦部分包含400mg索磷布韦，并且所述拉维达韦部分包含200mg拉维达韦或219.1mg拉维达韦二盐酸盐。

优选地，本发明的包含索磷布韦和拉维达韦的片剂为包衣片剂。

另一方面，本发明提供了所述包含索磷布韦和拉维达韦的片剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)将索磷布韦或其药学上可接受的盐与部分或者全部的所述崩解剂以及部分或者全部的其它药学上可接受的辅料混合，干法制粒后，再任选地加入剩余的所述崩解剂和其它药学上可接受的辅料，混合均匀，制得索磷布韦部分物料；

(2)将拉维达韦或其药学上可接受的盐与部分或者全部的所述崩解剂以及部分或者全部的其它药学上可接受的辅料混合，干法制粒后，再任选地加入剩余的所述崩解剂和其它药学上可接受的辅料，混合均匀，制得拉维达韦部分物料，或者将拉维达韦或其药学上可接受的盐与全部的所述崩解剂以及全部的其它药学上可接受的辅料混合制得拉维达韦部分物料；

(3)任选地，将药学上可接受的辅料通过粉末直接混合、或湿法制粒、干法制粒制后和/或加入外加辅料制得所述中间部分物料；

(4)将索磷布韦部分物料和拉维达韦部分物料压制成双层片；任选地，将索磷布韦部分物料、中间部分物料和拉维达韦部分物料压制成三层片；

优选地，在旋转压片机中，按照索磷布韦部分物料和拉维达韦部分物料的顺序，或者拉维达韦部分物料和磷布韦部分物料顺序分别填料，压制成双层片；任选地，按照索磷布韦部分物料、中间部分物料和拉维达韦部分物料顺序，或者拉维达韦部分物料、中间部分物料和拉维达韦物料顺序分别填料，压制成三层片。

本发明人经过长期深入的实验研究，意外地发现通过调整特定种类、特定比例的药用辅料，并结合压制双层片或者三层片的技术可以降低索磷布韦和拉维达韦在溶出过程中的相互干扰作用。

本发明的优点在于：

(1)通过加入特定种类、特点比例的崩解剂，使得片剂能快速崩解，减少在水中的接触时间。通过双层片或者三层片的设计，减少了两个组分之间的物理接触。这两个作用互相协同作用，使两种活性成分的溶出相互干扰将至最低；

(2)本发明的另一个优点在于包衣后片剂表面平整光滑，适合产业化生产。

附图说明

图1至图7为根据本发明的实施例1和对比实施例1，分别采用相同的处方压制成多层片与压制成单层片时，索磷布韦和拉维达韦的溶出曲线对比图，其中：

图1为实施例1的组合物A1和对比实施例1的组合物A2的溶出曲线比较；

图2为实施例1的组合物B1和对比实施例1的组合物B2的溶出曲线比较；

图3为实施例1的组合物C1和对比实施例1的组合物C2的溶出曲线比较；

图4为实施例1的组合物D1和对比实施例1的组合物D2的溶出曲线比较；

图5为实施例1的组合物E1和对比实施例1的组合物E2的溶出曲线比较；

图6为实施例1的组合物F1和对比实施例1的组合物F2的溶出曲线比较；

图7为实施例1的组合物G1和对比实施例1的组合物G2的溶出曲线比较；

图8至图11为显示采用实施例1中的组合物A1的处方和对比实施例2中组合物A3的处方制备的片剂由于崩解剂用量的差异对溶出曲线的影响的对比图，其中：

图8为实施例1的组合物A1和对比实施例2的组合物A3在pH1.2的盐酸溶液中的溶出曲线比较；

图9为实施例1的组合物A1和对比实施例2的组合物A3在pH4.0的醋酸盐缓冲液中的溶出曲线比较；

图10为实施例1的组合物A1和对比实施例2的组合物A3在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线比较；

图11为实施例1的组合物A1和对比实施例2的组合物A3在水中的溶出曲线比较。

图12为对比实施例3的组合物E3、F3和G3在水中的溶出曲线比较。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本发明，并非用于限制本发明。

除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准。另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。

实施例1

1.处方组成：

表1索磷布韦部分的处方

表2拉维达韦部分的处方

表3.不含药物部分的处方

2.制备工艺：

索磷布韦部分：组合物A1、B1、C1、E1、F1和G1组，分别取颗粒内加部分原辅料混合均匀后，干法制粒，再按组合物比例加入颗粒外加部分辅料，混匀，配制成索磷布韦组合物；组合物D1，直接将其组合物比例的原辅料混合均匀，配制成索磷布韦组合物。

拉维达韦部分：组合物B1、D1和F1组，分别取颗粒内加部分原辅料混合均匀后，干法制粒，再按组合物比例加入颗粒外加部分辅料，混匀，配制成拉维达韦组合物；组合物A1、C1、E1和G1组，直接将其组合物比例的原辅料混合均匀，配制成拉维达韦组合物。

不含药物部分：组合物D1和E1组，称取预处理后的辅料，混合均匀，配制成不含药部分组合物。

片剂的制备：在旋转式压片机中，第一层物料填加配制成的索磷布韦组合物，预压成型；按组合物组别，选择填加不含药层(D1组和E1组)，再次预压成型，或者选择不填加不预压(A1、B1、C1、F1和G1组)；最后，填加配制成的拉维达韦组合物，压制成最终的片剂。

对比实施例1

取实施例1中组合物A1、B1、C1、D1、E1、F1和G1组中的索磷布韦部分和拉维达韦部分，将两部分混合均匀后直接压制成单层片剂，其对应的单层片的组合物组编号分别为A2、B2、C2、D2、E2、F2和G2组。

对比实施例2

1.处方组成：

表4索磷布韦部分的处方

表5拉维达韦部分的处方

表6不含药物部分的处方

2.制备工艺：

索磷布韦部分：组合物A3、B3和C3组，分别取颗粒内加部分原辅料混合均匀后，干法制粒，再按组合物比例加入颗粒外加部分辅料，混匀，配制成索磷布韦组合物；组合物D3，直接将其组合物比例的原辅料混合均匀，配制成索磷布韦组合物。

拉维达韦部分：组合物B3和D3组，分别取颗粒内加部分原辅料混合均匀后，干法制粒，再按组合物比例加入颗粒外加部分辅料，混匀，配制成拉维达韦组合物；组合物A3和C3组，直接将其组合物比例的原辅料混合均匀，配制成拉维达韦组合物。

不含药物部分：组合物D3组，称取预处理后的辅料，混合均匀，配制成不含药部分组合物。

片剂的制备：在旋转式压片机中，第一层物料填加配制成的索磷布韦组合物，预压成型；按组合物组别，选择填加不含药层(D3组)，再次预压成型，或者选择不填加不预压(A3、B3、和C3组)；最后，填加配制成的拉维达韦组合物，压制成最终的片剂。

对比实施例3

1.处方组成：

表7索磷布韦部分的处方

表8拉维达韦部分的处方

表9不含药物部分的处方

2.制备工艺：

索磷布韦部分：组合物E3、F3和G3组，分别取颗粒内加部分原辅料混合均匀后，干法制粒，再按组合物比例加入颗粒外加部分辅料，混匀，配制成索磷布韦组合物。

拉维达韦部分：组合物G3组，分别取颗粒内加部分原辅料混合均匀后，干法制粒，再按组合物比例加入颗粒外加部分辅料，混匀，配制成拉维达韦组合物；组合物E3和F3组，直接将其组合物比例的原辅料混合均匀，配制成拉维达韦组合物。

不含药物部分：组合物G3组，称取预处理后的辅料，混合均匀，配制成不含药部分组合物。

片剂的制备：在旋转式压片机中，第一层物料填加配制成的索磷布韦组合物，预压成型；按组合物组别，选择填加不含药层(G3组)，再次预压成型，或者选择不填加不预压(E3和F3组)；最后，填加配制成的拉维达韦组合物，压制成最终的片剂。

效果实施例1

取实施例1项下的A1～G1和对比实施例1项下的A2～G2，每组各取6片(每片含索磷布韦400mg和拉维达韦200mg)，在37℃、900mL脱气的50mM浓度pH3.5磷酸盐缓冲液中桨法75rpm条件下测定溶出曲线，分别与5、10、15、20、30、45和60min分别取样5mL，并同时补液5mL，尼龙滤膜滤过，弃除粗滤液2mL后，取续滤液HPLC-UV法分别测定索磷布韦和拉维达韦的浓度并计算累积溶出百分比。

HPLC测定条件：色谱柱：Inertsil ODS-3column(150*4.6mm，5μm)；流动相体系：水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1；检测波长265nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样体积：10μL；按峰面积外标法测定双组分浓度。在该色谱条件下，拉维达韦和索磷布韦的保留时间分别为2.8min和5.0min，能实现完全的基线分离，符合快速测定的需求。

结论：由图1～7中的拉维达韦和索磷布韦的溶出曲线对比结果可知，将组合物组成完全相同的片剂，压制成多层片(双层或者三层片)后，可以降低单层片中拉维达韦和索磷布韦的相互干扰，促进两个组分的更快更完全的溶出。

效果实施例2

取实施例1项下的A1和对比实施例2项下的A3，比较pH1.2的盐酸溶液，pH4.0的醋酸缓冲液，pH6.8的磷酸缓冲液及水中的溶出曲线。其他溶出试验条件均为：37℃，900mL体积，75rpm的桨法，取样时间分别为5、10、15、20、30、45和60min。

HPLC测定条件：同效果实施例1。

结论：由图8～11中的拉维达韦和索磷布韦的溶出曲线对比结果可知，在pH1.2盐酸溶液中，由于拉维达韦酸性易溶，双组分均能快速溶出，崩解剂用量差异不大；而在pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水中，其崩解剂的用量在本发明的范围之外的对比实施例2中的A3组合物，由于崩解速率降低，导致拉维达韦和索磷布韦在溶出过程中互相干扰，使溶出曲线骤降。

效果实施例3

取实施例1项下的B1、C1和D1组合物配方压制的片剂，与对比实施例2项下的B3、C3和D3组合物配方压制的片剂，比较胃溶型薄膜包衣后，片剂的外观。

包衣材料：

II型薄膜包衣预混合物(卡乐康公司提供，型号为OPADRY II85F640004-CN PINK)。

包衣过程：按供应商的包衣液配制方法，用纯化水配制20％固含量的包衣液，在高效包衣机内，加入相同重量的含药片剂，并用圆形空白片加料至适合的总重。在包衣过程中，通过调整喷液速度、进风温度和进风流量来控制片床温度在40～45℃，包衣增重为初始总片重的2.5％。

结果判断：随机取出每个组别的片剂3片，在白色背景下观察包衣后片剂的表面状况，结果如下表所示。

表10实施例1和对比实施例3的组合物包衣前后外观比较结果

表面状况

B1

C1

D1

B3

C3

D3

片面1

光洁平整

光洁平整

光洁平整

粗糙不平

有麻点

较为平整

片面2

光洁平整

光洁平整

光洁平整

粗糙不平

较为平整

有麻点

侧面

光洁平整

光洁平整

光洁平整

粗糙不平

有麻点

有麻点

结论：对比实施例3中B3组合物下的片剂，双层片中索磷布韦部分和拉维达韦部分的崩解剂的用量均超过本发明的比例，高比例的崩解剂给水性包衣带来困难，包衣后的片剂表面粗糙不平，可观察到针状细孔存在。对比实施例3中C3和D3组合物比例压制的双层片剂，分别有一层崩解剂用量超过本发明的比例，结果发现包衣所得片剂的两层之间对比明显，崩解剂超限一侧明显不平整，有麻点存在。

效果实施例4

取对比实施例3项下的E3、F3和G3，每组各取6片(每片含索磷布韦400mg和拉维达韦200mg)，在37℃、900mL脱气的50mM浓度pH3.5磷酸盐缓冲液中桨法75rpm条件下测定溶出曲线，分别与5、10、15、20、30、45和60min分别取样5mL，并同时补液5mL，尼龙滤膜滤过，弃除粗滤液2mL后，取续滤液HPLC-UV法分别测定索磷布韦和拉维达韦的浓度并计算累积溶出百分比。

HPLC测定条件：色谱柱：Inertsil ODS-3column(150*4.6mm，5μm)；流动相体系：水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1；检测波长265nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样体积：10μL；按峰面积外标法测定双组分浓度。在该色谱条件下，拉维达韦和索磷布韦的保留时间分别为2.8min和5.0min，能实现完全的基线分离，符合快速测定的需求。

结论：由图12中的拉维达韦和索磷布韦的溶出曲线测定结果可知，将索磷布韦层的崩解剂种类更改为低取代羟丙基纤维素(E3组)，或者将拉维达韦层的崩解剂种类更改为交联羧甲基纤维素钠(F3组和G3组)，即使压制成多层片(双层或者三层片)后，索磷布韦和拉维达韦的溶出曲线均存在因相互干扰而降低的现象，其中索磷布韦1h溶出均小于90％，拉维达韦1h溶出均小于70％。

尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。