阅读说明：本技术 一种治疗健忘的组分配方 (Component formula for treating amnesia ) 是由 武密山 武博文 于 2019-09-05 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种治疗健忘的组分配方,所述的药物配方包含有细叶远志皂苷(C36H56O12)、人参皂苷Rg1(C42H72O14)和茯苓糖(pachymose)、菖蒲素(acoradin),以及药学上可接受的辅料,细叶远志皂苷(C36H56O12)、人参皂苷Rg1(C42H72O14)和茯苓糖(pachymose)、菖蒲素(acoradin)的摩尔比为1:2.5-5)。所述的药物配方能够显著治疗健忘症。能改善记忆力、增强智力,对失眠多梦、健忘、惊悸、神志恍惚、精神衰弱、记忆障碍,效果明显优于同等剂量的细叶远志皂苷(C36H56O12)、人参皂苷Rg1(C42H72O14)或茯苓糖(pachymose)、菖蒲素(acoradin)单独用药,说明四者联合使用后,具有显著的协同增效作用,毒副作用低,临床前景应用良好。(The invention discloses a component formula for treating amnesia, which comprises tenuifolin (C36H56O12), ginsenoside Rg1(C42H72O14), pachymase (pachymese), calamus (aconadin) and pharmaceutically acceptable auxiliary materials, wherein the molar ratio of the tenuifolin (C36H56O12), the ginsenoside Rg1(C42H72O14), the pachymase (pachymese) and the calamus (aconadin) is 1: 2.5-5. The medicine formula can be used for remarkably treating amnesia. The composition can improve memory and enhance intelligence, has obviously better effects than the independent administration of tenuifolin (C36H56O12), ginsenoside Rg1(C42H72O14) or pachymase and acorarin (pachyme) with the same dosage on insomnia, dreaminess, amnesia, pavor, absent mindedness, psychasthenia and dysmnesia, and shows that the composition has obvious synergistic effect after the four are jointly used, low toxic and side effects and good clinical prospect application.)

一种治疗健忘的组分配方

技术领域

本发明属于药物配方技术领域，尤其涉及一种治疗健忘(暂时性记忆障碍) 的组分配方。

背景技术

健忘是因脑髓不足、脑髓失养，或神明被扰，表现为记忆力减退、遇事易忘，与生性迟钝、天资不足者不同，病位在脑，与心脾肾虚损有关。西医学中脑萎缩、脑外伤后遗症、脑血管病、各种脑变性疾病如帕金森病、中枢神经系统感染性疾病如脑炎、药物滥用，如催眠和镇静药、抗惊厥药、抗精神病药、抗抑郁药等，酒精滥用均有健忘。《灵枢·大惑论》记载:“黄帝曰:人之善忘，何气使然？岐伯曰:上气不足，下气有余肠胃而心肺虚，虚则营卫留于下，久之不以时上，故善忘也。”《诸病源候论》称“多忘者，心虚也。”唐代孙思邈《备急千金要方》“，远志、人参各四分，茯苓二两，菖蒲一两。右四味治下筛，饮服方寸匕，日三，主好忘”。宋代赵佶在《圣济总录·心脏门》有:“健忘之病，本于心虚，血气衰少，精神昏愦，故志动乱而多忘也。”李中梓《医宗必读》中认为“心不下交于肾，则大乱其神明，肾不上交于心，精气伏而不用。火居上则因而多痰，水居下则因而生燥，扰扰纭纭，昏而不宁，故补肾而使之时上，养心而使之善下，则神气清明，志意常治，而何健忘之有。”《医方集解》曰:“人之精与志皆藏于肾，肾精不足则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”。王清任在《医林改错》“高年无记性者，脑髓渐空”及“凡有瘀血也令人善忘”。

健忘是指由缺血性或出血性脑梗死引起的以认知损害为特征的一种痴呆综合征，临床表现为语言、记忆、视空间技能等认知功能受损。随着我国人口老龄化现象的加剧、脑血管疾病多发以及健忘诊断水平的提高，健忘的患病率正呈现逐年上升的趋势，据统计，我国55岁以上人群中健忘患病率为0.8％，严重危及患者生活质量甚至生命，给社会和家庭带来巨大的经济和精神负担。迄今为止，虽有一些关于健忘药物治疗的临床研究，但仍缺乏公认有效的治疗方法，因此寻求新的健忘治疗药物对健忘的预防及预后的改善均有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗健忘(暂时性记忆障碍)的组分配方与应用，联用细叶远志皂苷(C₃₆H₅₆O₁₂)、人参皂苷Rg1(C₄₂H₇₂O₁₄)和茯苓糖(pachymose)、菖蒲素(acoradin)，作为治疗健忘(暂时性记忆障碍)的有效成分，发挥协同增效作用。

本发明所采用的技术方案为：

一种治疗健忘的组分配方，所述配方包括皂苷类提取物和抗菌类提取物，所述皂苷类提取物为细叶远志皂苷(C₃₆H₅₆O₁₂)和人参皂苷Rg1(C₄₂H₇₂O₁₄)，所述抗菌类提取物为茯苓糖(pachymose)和菖蒲素(acoradin)，所述皂苷类提取物和抗菌类提取物的质量比为1：2.5-5

具体地，所述细叶远志皂苷与所述人参皂苷的摩尔比为1：1。

进一步地，所述茯苓糖和菖蒲素的摩尔比为1：1。

具体地，所述皂苷类提取物的纯度≥95％，所述抗菌类提取物的纯度≥97％。

进一步地，所述配方包含有药学上可接受的辅料,所述辅料选自透明质酸钠、海藻酸钠、壳聚糖或者胶原蛋白。

具体地，所述细叶远志皂苷(C₃₆H₅₆O₁₂)、人参皂苷Rg1(C₄₂H₇₂O₁₄)的给药剂量分别为10-100mg/kg，所述茯苓糖(pachymose)、菖蒲素(acoradin)的给药剂量分别为15-150mg/kg。

具体地，所述的药物配方为口服剂或注射剂。

进一步地，所述的口服剂是硬胶囊、软胶囊、缓控释放胶囊、糖衣片、粉剂、颗粒剂、滴丸、水蜜丸、糖浆或口服液；所述的注射剂为溶液型、混悬液型、乳浊液型或冻干粉。

本发明具有以下优点：

本发明提供了一种治疗健忘(暂时性记忆障碍)的组分配方，它含有第一类细叶远志皂苷(C₃₆H₅₆O₁₂)、人参皂苷Rg1(C₄₂H₇₂O₁₄)；和第二类茯苓糖(pachymose)、菖蒲素(acoradin)，以及药学上可接受的辅料。所述的药物配方能够显著改善健忘(暂时性记忆障碍)，效果明显优于同等剂量的第一类细叶远志皂苷 (C₃₆H₅₆O₁₂)、人参皂苷Rg1(C₄₂H₇₂O₁₄)；或第二类茯苓糖(pachymose)、菖蒲素 (acoradin)单独用药，说明联合配伍使用后，具有显著的协同增效作用，毒副作用低，临床前景应用良好。

附图说明

图1组分配方不同剂量组对脑缺血(导致健忘)大鼠纹状体区兴奋性氨基酸类(excitatiory amino acids，EAAs)神经递质(Glu)浓度随时间变化的影响

图2组分配方不同剂量组对脑缺血(导致健忘)大鼠纹状体区兴奋性氨基酸类(excitatiory amino acids，EAAs)神经递质(Asp)浓度随时间变化的影响

图3组分配方不同剂量组对脑缺血(导致健忘)大鼠纹状体区抑制性氨基酸类(inhibitory amino acids，IAAs)神经递质(GABA)浓度随时间变化的影响

图4组分配方不同剂量组对脑缺血(导致健忘)大鼠纹状体区抑制性氨基酸类(inhibitory amino acids，IAAs)神经递质(Gly)浓度随时间变化的影响

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步说明：

本发明涉及一种治疗健忘(暂时性记忆障碍)的组分配方，包含有第一类细叶远志皂苷(C₃₆H₅₆O₁₂)、人参皂苷Rg1(C₄₂H₇₂O₁₄)；和第二类茯苓糖(pachymose)、菖蒲素(acoradin)。第一类细叶远志皂苷(C₃₆H₅₆O₁₂)、人参皂苷Rg1(C₄₂H₇₂O₁₄)；和第二类茯苓糖(pachymose)、菖蒲素(acoradin)的摩尔比为(1:2.5)-(1:5)。第一类细叶远志皂苷(C₃₆H₅₆O₁₂)、人参皂苷Rg1(C₄₂H₇₂O₁₄)的纯度≥95％，第二类茯苓糖(pachymose)、菖蒲素(acoradin)的纯度≥97％。

药物配方中包含有药学上可接受的辅料。辅料选自透明质酸钠、海藻酸钠、壳聚糖或者胶原蛋白。

上述第一类细叶远志皂苷(C₃₆H₅₆O₁₂)、人参皂苷Rg1(C₄₂H₇₂O₁₄)；和第二类茯苓糖(pachymose)、菖蒲素(acoradin)联合配伍可用作为制备治疗健忘(暂时性记忆障碍)的药物的有效成分。第一类细叶远志皂苷(C₃₆H₅₆O₁₂)、人参皂苷 Rg1(C₄₂H₇₂O₁₄)的给药剂量为10-100mg/kg，第二类茯苓糖(pachymose)、菖蒲素(acoradin)的给药剂量分别为15-150mg/kg。

所述的药物配方为口服剂或注射剂。口服剂是硬胶囊、软胶囊、缓控释放胶囊、糖衣片、粉剂、颗粒剂、滴丸、水蜜丸、糖浆或口服液；所述的注射剂为溶液型、混悬液型、乳浊液型或冻干粉。

实施例1组分配方胶囊

按照如下比例制成胶囊(10000粒，第一类细叶远志皂苷(C₃₆H₅₆O₁₂)、人参皂苷Rg1(C₄₂H₇₂O₁₄)含量分别为：10mg/粒，第二类茯苓糖(pachymose)、菖蒲素 (acoradin)含量分别为25mg/粒)

实施例2组分配方片剂

按照如下比例制成片剂(10000粒，第一类细叶远志皂苷(C₃₆H₅₆O₁₂)、人参皂苷Rg1(C₄₂H₇₂O₁₄)含量分别为：10mg/粒，第二类茯苓糖(pachymose)、菖蒲素 (acoradin)含量分别为：50mg/粒)

实施例3

按照如下比例制成片剂(10000粒，第一类细叶远志皂苷(C₃₆H₅₆O₁₂)、人参皂苷Rg1(C₄₂H₇₂O₁₄)含量分别为：10mg/粒，第二类茯苓糖(pachymose)、菖蒲素 (acoradin)含量分别为：10mg/粒)

组分配方不同剂量组对脑缺血(导致健忘)大鼠纹状体氨基酸类神经递质含量的影响

用线栓法制备右侧大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)建立局灶脑缺血(导致健忘)大鼠模型，通过微透析(microdialysis，MD)技术观察脑缺血(导致健忘)大鼠纹状体内氨基酸类神经递质(Glu、Asp、 Gly、γ-GABA)的含量变化及组分配方不同剂量组的干预，分析组分配方不同剂量调节脑内氨基酸类神经递质，脑缺血后脑组织神经元损伤的保护作用。

实验分组

将大鼠随机分为6组(n＝10)：①正常组(Control group)；②假手术组(Shamoperation group)：生理盐水1.5ml·kg^－1体重·d^－1；③脑缺血模型组(Cerebral ischemiagroup)：生理盐水1.5ml·kg^－1体重·d^－1；④组分配方低剂量组(kxsL group，第一类药物：第二类药物配伍比例1:1)：1.5ml·kg ^－1体重·d^－1。⑤组分配方中剂量组(kxsM group，第一类药物：第二类药物配伍比例1:2.5)：3ml·kg^－1体重·d^－1；⑥组分配方高剂量组(kxsHgroup，第一类药物：第二类药物配伍比例1:5)：6ml·kg^－1体重·d^－1；各组动物均腹腔注射给药7d。

模型建立与微透析样品采集

采用改进Longa线拴法制作大鼠大脑局灶型脑缺血模型(MCAO模型)。假手术组分离右侧颈总动脉(commoncarotidartery,CCA)后，不结扎，只注射生理盐水，不再做其他干预措施；组分配方不同剂量用药组分别按照分组设定的要求给药。大鼠用10％水合氯醛按3.5ml·kg^－1腹腔注射麻醉后，置脑立体定位仪上，下垫恒温垫，上耳杆，固定门齿，切开头皮，暴露头骨，参照George Paxinos《大鼠脑立体定位图谱》将探针导管植入左侧纹状体(坐标AP：+0.2 mm；ML：-3.0mm；DV：-3.5mm)，根据坐标位置颅骨钻孔，在脑立体定向仪下旋转垂直臂将微透析探针导轨植入脑纹状体区，并在颅骨外钻孔周围区域呈三角形对称拧入三颗螺钉后，用牙托粉将导轨与螺丝钉固定成一体，***微透析探针，稳定平衡90min，开启微透析灌流系统，以人工脑脊液(aCSF)做灌流液，调节微量注射泵控制aCSF流速恒定为1.5μl·min^－1，4℃下收集脑微透析液，每隔30min收集1管微透析液。每管微透析液收集完毕后均立即置于－20℃冰箱保存，在透析结束后转存－80℃冰箱，择日测定。探针在使用前做回收率测定，用于折算微透析液中各氨基酸类神经递质的浓度。

四种氨基酸标准液的标准曲线精密称取Asp、Glu、Gly、γ-GABA标准对照品各5.0mg，各用0.1mol/L的盐酸溶液定容在10mL的容量瓶中，振荡混匀，得0.5mg/mL标准储备溶液，再分别精密量取2mL标准储备液，用50％的甲醇置50mL的容量瓶定容成20μg/mL的四种氨基酸混合标准液，然后用 50％的甲醇稀释制成质量浓度为(10.0，5.0，2.5，1，0.5，0.25，0.125，0.0625，0.03125，0.015625)μg/mL的混合氨基酸系列标准溶液。

分别用不同浓度的氨基酸标准液直接在HPLC仪上进行测定，色谱条件与测量样品时一致，每个浓度的标准液连续进样检测3次。以进样量的神经递质浓度为横坐标、峰面积为纵坐标，利用回归方程计算标准曲线，Asp、Glu、Gly、γ-GABA的标准曲线与线性系数分别为Y＝112.87X+9.34(r＝0.99851)， Y＝121.21X+4.87(r＝0.99872)，Y＝222.75X+34.43(r＝0.99847)， Y＝213.42X+25.85(r＝0.99872)。

HPLC-ECD分析

流动相配置：测定流动相每升含0.1mol·L^－1乙二胺四乙酸二钠1mL； 0.15mol·L^－1柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液828mL；1－烷基硫酸钠0.281g；甲醇150mL。设定流动相流速为0.7ml·min^－1，柱温箱温度为28℃。电化学检测器工作电压为：200mV、400mV、600mV，分别为2、3、4通道；增益为 2nA。进样量为25μL。

根据以上建立的分析方法，以标准曲线计算每只动物给药后每个样品各个时间点的测定值浓度，统计每组动物的透析浓度(mean±SD)，所测数据使用 SPSS 17.0统计软件进行分析，采用组间t检验并进行方差分析比较，分析各组氨基酸类神经递质在纹状体中的含量变化。

脑缺血后4种氨基酸在5h内均得到较好的分离，且不受脑透析样品中其他杂质的干扰。得到的4种氨基酸神经递质(Glu、Asp、GABA和Gly)的浓度随时间变化的结果。

如图1所示，组分配方不同剂量组对脑缺血(导致健忘)大鼠纹状体区兴奋性氨基酸类(excitatiory amino acids，EAAs)神经递质(Glu)浓度随时间变化的影响：与假手术组相比，脑缺血组的兴奋性氨基酸神经递质Glu在脑缺血后2h浓度达到最高(P＜0.05)，之后逐渐回降。组分配方高剂量组、组分配方中剂量组分别与脑缺血组相比，兴奋性氨基酸神经递质Glu分别在脑缺血后2h有显著性的降低(P＜0.05)；组分配方低剂量组分别与脑缺血组相比，兴奋性氨基酸神经递质Glu分别在脑缺血后2h没有显著性的降低(P＞0.05)。

如图2所示，组分配方不同剂量组对脑缺血(导致健忘)大鼠纹状体区兴奋性氨基酸类(excitatiory amino acids，EAAs)神经递质(Asp)浓度随时间变化的影响：与假手术组相比，脑缺血组的兴奋性氨基酸神经递质Asp在脑缺血后2h浓度达到最高(P＜0.05)，之后逐渐回降。组分配方高剂量组、组分配方中剂量组分别与脑缺血组相比，兴奋性氨基酸神经递质Asp分别在脑缺血后2h有显著性的降低(P＜0.05)；组分配方低剂量组分别与脑缺血组相比，兴奋性氨基酸神经递质Asp分别在脑缺血后2h没有显著性的降低(P＞0.05)。

如图3所示，组分配方不同剂量组对脑缺血(导致健忘)大鼠纹状体区抑制性氨基酸类(inhibitory amino acids，IAAs)神经递质(GABA)浓度随时间变化的影响：与假手术组相比，脑缺血组的抑制性氨基酸神经递质GABA在脑缺血后3h浓度降到最低(P＜0.05)，之后逐渐回升。组分配方高剂量组、组分配方中剂量组分别与脑缺血组相比，抑制性氨基酸神经递质GABA分别在脑缺血后3h有显著性的升高(P＜0.05)；组分配方低剂量组分别与脑缺血组相比，抑制性氨基酸神经递质GABA分别在脑缺血后3h没有显著性的升高(P＞0.05)。

如图4所示，组分配方不同剂量组对脑缺血(导致健忘)大鼠纹状体区抑制性氨基酸类(inhibitory amino acids，IAAs)神经递质(Gly)浓度随时间变化的影响：与假手术组相比，脑缺血组的抑制性氨基酸神经递质Gly在脑缺血后3h浓度降到最低(P＜0.05)，之后逐渐回升。组分配方高剂量组、组分配方中剂量组分别与脑缺血组相比，抑制性氨基酸神经递质Gly分别在脑缺血后3h有显著性的升高(P＜0.05)；组分配方低剂量组分别与脑缺血组相比，抑制性氨基酸神经递质Gly分别在脑缺血后3h没有显著性的升高(P＞0.05)。

结论提示，组分配方高、中剂量组可以抑制脑缺血时兴奋性氨基酸的过度释放，并增加抑制性氨基酸的浓度，减少了由于兴奋性氨基酸造成的神经细胞损伤。组分配方高、中剂量组不仅能透过血脑屏障，同时可调节脑缺血兴奋性氨基酸神经递质的功能紊乱，对缺血脑组织神经元损伤有一定的保护作用。

以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围内。