阅读说明：本技术 一种对位取代溴苯的制备方法 (Preparation method of para-substituted bromobenzene ) 是由 傅志伟 贺宝元 潘新刚 余文卿 郭有壹 于 2019-10-09 设计创作，主要内容包括：本申请涉及一种如式2所示的对位取代溴苯的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤：在有机溶剂中,碱存在的条件下,将如式1所示的化合物与肼进行黄鸣龙反应预定时间段,得到所述如式2所示的对位取代溴苯：<Image he="234" wi="700" file="DDA0002226230770000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中,R选自烷基,卤代烷基,氟代烷基,烯基,炔基,碳环基的取代基取代,杂环基,芳基,芳烷基,杂芳基,杂芳烷基,烷氧基,卤代烷氧基,氟烷氧基,链烯氧基,炔氧基,碳环氧基,杂环氧基,芳氧基,芳烷氧基,杂芳氧基,杂芳烷氧基和氨基中的一种或几种。本申请的制备方法定位效果好、制得的产品纯度高、操作简单安全、环境友好、生产成本低,适合于工业化生产。(The application relates to a preparation method of para-substituted bromobenzene shown in formula 2, which is characterized by comprising the following steps: in an organic solvent, under the condition of alkali existence, carrying out a Huang Minlon reaction on a compound shown as a formula 1 and hydrazine for a preset time period to obtain the compoundThe para-substituted bromobenzene shown in the formula 2: wherein R is selected from one or more of alkyl, halogenated alkyl, fluorinated alkyl, alkenyl, alkynyl, substituent substitution of carbocyclyl, heterocyclic radical, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, fluorinated alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, carbocyclic oxy, heterocyclic oxy, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy and amino. The preparation method has the advantages of good positioning effect, high purity of the prepared product, simple and safe operation, environmental friendliness and low production cost, and is suitable for industrial production.)

一种对位取代溴苯的制备方法

技术领域

本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种对位取代溴苯的制备方法。

背景技术

对位取代溴苯用途广泛，其中烷基溴苯主要用于液晶，带有芳环或杂环的溴苯主要用于合成OLED发光材料和芳基硼酸等绿色化学试剂。

现有取代溴苯的合成方法有以下几种：

对于简单的对位取代烷基溴苯，其常规的合成工艺路线如下所示：

在该常规合成路线中，从烷基苯出发经溴化剂溴化得到对位取代烷基溴苯。但是，该方法产物中容易混有邻位和间位异构体，分离纯化困难。

为获得高质量的对位取代烷基溴苯，研发人员采用对烷基苯胺经重氮化、再进行Sandmeyer反应溴代，以避免产生难分离的异构体杂质，其具体合成路线如下所示：

但在这种合成路线中，重氮盐不稳定，容易分解，操作危险，不适合于工业化生产。

近年来过渡金属催化的金属有机试剂与卤代烃的交叉偶联反应是制备对位取代溴苯的一种前沿技术，其合成路线如下所示：

虽然交叉偶联技术可以消除邻/间位异构体杂质的产生，但是现有的芳基金属有机试剂与烷基卤代烃的交叉偶联技术必须预先制备芳基金属有机试剂，而对溴苯基格式试剂常温下不稳定，难以制备，没有实际应用价值，现有文献公开的交叉偶联技术难以应用于对位取代溴苯的实际生产中。

美国专利申请US5514696A中公开了对位取代溴苯的合成方法，采用Wittig试剂与4-溴苯甲醛反应，再经氢化得到相应的对位取代溴苯。该方法在氢化的过程中溴容易掉，会降低产物收率，而且所用Wittig试剂价格高，不利于成本的缩减。

中国专利申请CN106278811A中公开了一种对溴直链烷基苯的合成方法，采用二溴苯和直链1-卤代烷，在催化剂下得到对溴直链烷基苯，该方法是制备对溴直链烷基苯，对于其他对位取代基的溴苯受限。

因此，寻找定位效果好、制得的产品纯度高、反应收率高、低成本，适合于工业化生产的对位取代溴苯的制备方法，是目前急需解决的技术问题。

发明内容

本申请之目的在于克服现有技术中对位取代溴苯的制备方法操作复杂、安全性差、定位效果差、容易产生邻位和间位异构体、分离纯化困难，制得的产品纯度差，收率低，生产成本高，不适合于工业化生产等缺陷，而提供了一种对位取代溴苯的制备方法。本申请的制备方法定位效果好、制得的产品纯度高、操作简单安全、环境友好、生产成本低，适合于工业化生产。具体来说，本申请的对位取代基溴苯的制备方法采用溴苯作为原料，在三氯化铝的催化作用下与酰氯发生傅克酰基化反应，然后经黄鸣龙反应得到取代的溴苯。

为了解决上述技术问题，本申请提供以下技术方案。

在第一方面中，本申请提供一种如式2所示的对位取代溴苯的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将如式1所示的化合物与肼进行黄鸣龙反应预定时间段，得到所述如式2所示的对位取代溴苯：

其中，R选自烷基，卤代烷基，氟代烷基，烯基，炔基，碳环基的取代基取代，杂环基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氟烷氧基，链烯氧基，炔氧基，碳环氧基，杂环氧基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基和氨基中的一种或几种。

在第一方面的一种实施方式中，所述的有机溶剂为缩醇类溶剂；

和/或，所述肼包括水合肼；

和/或，所述的有机溶剂与所述的化合物1的体积质量比值优选1mL/g～30mL/g,进一步优选1mL/g～10mL/g，例如3mL/g。

在第一方面的一种实施方式中，所述的碱包括无机碱，所述的无机碱优选为氢氧化钾和/或氢氧化钠。

在第一方面的一种实施方式中，所述的碱与所述的化合物1的摩尔比值优选1～10，进一步优选2～6，例如3。

在第一方面的一种实施方式中，所述化合物1通过下述方法来制备：将溴苯与路易斯酸和RCOCl进行傅克酰基化反应，得到所述的化合物1：

其中，R的定义同上所述。

在第一方面的一种实施方式中，所述的路易斯酸优选三氯化铝。

在第一方面的一种实施方式中，所述的路易斯酸与所述的RCOCl的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.0～1.5，例如1.1；

和/或，所述的溴苯与所述的RCOCl的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～2.5，例如1.8。

在第一方面的一种实施方式中，所述的傅克酰基化反应的温度优选-5℃～30℃，进一步优选0～25℃，例如5℃～15℃或20℃～25℃。

在第一方面的一种实施方式中，所述的傅克酰基化反应的时间优选30小时～60小时，进一步优选40小时～50小时，例如48小时或50小时。

在第一方面的一种实施方式中，在如式2所示的对位取代溴苯的整个制备过程中不使用镁粉。

本申请积极进步效果：本申请的制备方法定位效果好、制得的产品纯度高、操作简单安全、环境友好、生产成本低，适合于工业化生产。

附图说明

图1为根据实施例1的1-溴4-异丁基苯的GC图谱。

具体实施方式

除非另有说明、从上下文暗示或属于现有技术的惯例，否则本申请中所有的份数和百分比都基于重量，且所用的测试和表征方法都是与本申请的提交日期同步的。在适用的情况下，本申请中涉及的任何专利、专利申请或公开的内容全部结合于此作为参考，且其等价的同族专利也引入作为参考，特别这些文献所披露的关于本领域中的合成技术、产物和加工设计、聚合物、共聚单体、引发剂或催化剂等的定义。如果现有技术中披露的具体术语的定义与本申请中提供的任何定义不一致，则以本申请中提供的术语定义为准。

本申请中的数字范围是近似值，因此除非另有说明，否则其可包括范围以外的数值。数值范围包括以1个单位增加的从下限值到上限值的所有数值，条件是在任意较低值与任意较高值之间存在至少2个单位的间隔。例如，如果记载组分、物理或其它性质(如分子量，熔体指数等)是100至1000，意味着明确列举了所有的单个数值，例如100，101,102等，以及所有的子范围，例如100到166,155到170,198到200等。对于包含小于1的数值或者包含大于1的分数(例如1.1，1.5等)的范围，则适当地将1个单位看作0.0001，0.001，0.01或者0.1。对于包含小于10(例如1到5)的个位数的范围，通常将1个单位看作0.1.这些仅仅是想要表达的内容的具体示例，并且所列举的最低值与最高值之间的数值的所有可能的组合都被认为清楚记载在本申请中。

关于化学化合物使用时，除非明确地说明，否则单数包括所有的异构形式，反之亦然(例如，“己烷”单独地或共同地包括己烷的全部异构体)。另外，除非明确地说明，否则用“一个”，“一种”或“该”形容的名词也包括其复数形式。

术语“包含”，“包括”，“具有”以及它们的派生词不排除任何其它的组分、步骤或过程的存在，且与这些其它的组分、步骤或过程是否在本申请中披露无关。为消除任何疑问，除非明确说明，否则本申请中所有使用术语“包含”，“包括”，或“具有”的组合物可以包含任何附加的添加剂、辅料或化合物。相反，除了对操作性能所必要的那些，术语“基本上由……组成”将任何其他组分、步骤或过程排除在任何该术语下文叙述的范围之外。术语“由……组成”不包括未具体描述或列出的任何组分、步骤或过程。除非明确说明，否则术语“或”指列出的单独成员或其任何组合。

术语定义

如本文所使用，术语“收率”指在化学反应中得到的产物量。收率通常表示为反应理论收率的百分率。

如本文所使用，术语“层析”是凝胶层析技术中的主体，一般用玻璃管或有机玻璃管。根据样品混合物中各组分在固定相和流动相中分配系数不同，从而分离的一种层析法。

在一种具体实施方式中，本申请提供一种如式2所示的对位取代溴苯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将如式1所示的化合物与肼进行黄鸣龙反应得到如式2所示的对位取代溴苯即可；

其中，R选自氨基、烷基(例如C₁～C₆烷基，所述的C₁～C₆烷基优选C₁～C₄烷基，所述的C₁～C₄烷基可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、烷氧基(例如C₁～C₆烷氧基，所述的C₁～C₆烷氧基，优选C₁～C₄烷氧基，所述的C₁～C₄烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、烯基(例如C₂～C₆烯基)、链烯氧基、炔基(例如C₂～C₆炔基)、炔氧基、环烷基(例如C₃～C₈环烷基，所述的C₃～C₈环烷基优选C₃～C₆环烷基，所述的C₃～C₆环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、碳环氧基、杂环氧基、芳基(例如C₅～C₁₀芳基)、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基(所述的杂芳基优选杂原子为O、S或N原子、杂原子数为1-3个的C₃～C₆杂芳基；所述的“杂原子为O、S或N原子、杂原子数为1-3个的C₃～C₆杂芳基”可以为呋喃基；所述的呋喃基可以为

)、杂环基(所述的杂环基可以为杂原子为O、S或N原子、杂原子数为1-3个的C₃～C₆杂环基)；所述的烷基和烷氧基可以任选的被卤素(例如氟、氯、溴或碘)、芳基、杂芳基中的一个或多个所取代。

所述的如式2所示的对位取代溴苯的制备方法，可以采用本领域中该类黄鸣龙反应的常规方法，本申请中特别优选如下反应方法和条件：

在所述的如式2所示的对位取代溴苯的制备方法中，所述的有机溶剂优选缩醇类溶剂；所述的缩醇类溶剂优选一缩二乙二醇。

在所述的如式2所示的对位取代溴苯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物1的体积质量比值优选1mL/g～30mL/g,进一步优选1mL/g～10mL/g，例如3mL/g。

在所述的如式2所示的对位取代溴苯的制备方法中，所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钾和/或氢氧化钠。

在所述的如式2所示的对位取代溴苯的制备方法中，所述的碱与所述的化合物1的摩尔比值优选1～10，进一步优选2～6，例如3。

在所述的如式2所示的对位取代溴苯的制备方法中，所述的水合肼可以为常规市售水合肼试剂，所述的水合肼的质量浓度优选40％～80％，所述的质量浓度是指肼的质量占水合肼溶液总质量的百分比。

在所述的如式2所示的对位取代溴苯的制备方法中，所述的肼与所述的化合物1的摩尔比值优选1～10，进一步优选2～6，例如3。

在所述的如式2所示的对位取代溴苯的制备方法中，所述的黄鸣龙反应的温度优选70℃～130℃，进一步优选80℃～120℃，例如110℃～120℃。

在所述的如式2所示的对位取代溴苯的制备方法中，所述的黄鸣龙反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，反应体系由红棕色变为浅黄色或者更浅为反应的终点，所述的黄鸣龙反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选1小时～5小时，例如1小时或3小时。

所述的如式2所示的对位取代溴苯的制备方法，优选采用以下反应步骤：向有机溶剂、碱与化合物1的混合物中滴加水合肼，反应至体系颜色变为红棕色时，改为常压蒸馏，至体系温度达到180℃左右再回流反应，得到如式2所示的含对位取代溴苯。所述的“有机溶剂、碱与化合物1的混合物”的温度优选70℃～100℃，进一步优选80℃～90℃。所述的滴加的速度优选100g/小时～500g/小时，进一步优选150g/小时～350g/小时，例如267g/小时。

所述的如式2所示的对位取代溴苯的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，萃取、洗涤、干燥后得到粗品。所述的萃取、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的萃取采用的溶剂优选醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚。所述的萃取的次数优选1次～3次。所述的洗涤优选采用饱和食盐水进行洗涤。所述的洗涤的次数优选1次～3次。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥，所述的干燥剂优选无水硫酸钠。

所述的粗品优选进行精馏得到纯化后的如式2所示的对位取代溴苯。

所述的如式2所示的对位取代溴苯的制备方法优选进一步包括化合物1的制备方法，其包括以下步骤：将溴苯与路易斯酸和RCOCl进行傅克酰基化反应，得到所述的化合物1即可；

其中，R的定义同上所述。

所述的化合物1可以为本领域中该类傅克酰基化反应的常规方法，本申请中特别优选以下反应方法和条件：

在所述的化合物1的制备方法中，所述的路易斯酸优选三氯化铝。

在所述的化合物1的制备方法中，所述的路易斯酸与所述的RCOCl的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.0～1.5，例如1.1。

在所述的化合物1的制备方法中，所述的溴苯与所述的RCOCl的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～2.5，例如1.8。

在所述的化合物1的制备方法中，所述的傅克酰基化反应的温度优选-5℃～30℃，进一步优选0～25℃，例如5℃～15℃或20℃～25℃。

在所述的化合物1的制备方法中，所述的傅克酰基化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以无盐酸气体逸出时为反应的终点，所述的傅克酰基化反应的时间优选30小时～60小时，进一步优选40小时～50小时，例如48小时或50小时。

所述的化合物1的制备方法，优选采用以下步骤：将RCOCl滴加到溴苯和路易斯酸形成的混合物中，进行傅克酰基化反应，得到所述的化合物1即可。所述的“溴苯和路易斯酸形成的混合物”的温度优选-5℃～30℃，进一步优选0～20℃，例如5℃～15℃。所述的滴加的速度以维持反应体系温度不超过15℃为准。

所述的化合物1的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应，萃取、洗涤、干燥、除去溶剂得到粗品。所述的粗品优选经过蒸馏得到纯化后的产品。

实施例

下面将结合本申请的实施例，对本申请的技术方案进行清楚和完整的描述。如无特别说明，所用的试剂和原材料都可通过商业途径购买。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

本实施例涉及1-溴4-异丁基苯的合成，其合成路线如下：

第一步：

反应方程式如下所示：

物料配比如下：

本实施例的具体实验操作过程如下所述：

于5L四口瓶子中加入溴苯(1300g)，三氯化铝(688g),冰水浴控温5～15℃，缓慢滴加异丁酰氯(500g)，约需1.5小时，再在5～15℃下保持1小时，然后室温20～25℃下反应48小时，至无盐酸气体逸出。

将反应液缓慢倾倒如2.5L冰水中淬灭，静止分层。分出下层有机相，上层水相用甲基叔丁基醚(2×1500ml)提取两次，合并有机相；分别用饱和碳酸氢钠(1000ml)，饱和食盐水(500ml)洗涤，然后无水硫酸钠(150g)干燥，浓缩(水泵，70℃除去溶剂)得到粗品1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-酮。

油泵真空度约1mmHg，外温80℃左右蒸出过量的溴苯。

再蒸馏产品(油泵真空度约1mmHg，外温110～140℃)，收集蒸馏头温度70～80℃馏分，1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-酮，摩尔产率66％，产品含量大于80％(中控一)。

第二步：

反应方程式如下所示：

物料配比：

操作过程：

于5L四口反应瓶中加入一缩二乙二醇(2.25L)，氢氧化钾(585g)，1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(790g)，升温到80～90℃；控温105～120℃缓慢滴加水合肼(533g)，约需2小时。加入完毕后，再保持110～120℃反应1小时，体系由浅黄色变为红棕色。将回流装置改为常压蒸馏，体系缓慢升温，蒸出过量的水合肼及水，同时有部分产品被带蒸出。约需3小时，直至体系内温到大于180℃，体系有红棕色变为浅黄色或者颜色更浅。再把常压蒸馏改为回流，保持180～200℃反应1小时。然后降至室温。

反应体系中加入3.5L水，搅拌30分钟，用甲基叔丁基醚(2×1500mL+1000mL)提取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。

精馏：(油泵约1mmHg，外温100～125℃)，30cm填料柱，收集蒸馏头温度40～50℃馏分，得到1-溴4-异丁基苯，(中控一)，摩尔产率52.8％，产物纯度89.6％，未检测到其他位置异构体。产物的GC图谱如图1所示。

实施例2

本实施例涉及1-溴-4-(环戊基甲基)苯的合成，其合成路线如下所示：

将实施例1第一步中的异丁酰氯换为环戊甲酰氯，重复实施例1的过程，即可得到1-溴-4-(环戊基甲基)-苯。

该实施例的实验过程与实施例1的实验过程相同，但使用630g的环戊甲酰氯替代异丁酰氯，第一步得到4-溴苯基环戊基酮，摩尔收率63.2％，产品含量大于80％。第二步得到1-溴-4-(环戊基甲基)苯，摩尔收率52.0％，产物纯度92.3％。

实施例3

本实施例涉及合成2-(4-溴苄基)呋喃的合成，其合成路线如下所示：

将实施例1第一步中的异丁酰氯换为呋喃甲酰氯，重复实施例1的过程，即可得到1-溴-4-(呋喃基甲基)苯。

该实施例的实验过程与实施例1的实验过程相同，但使用623g的呋喃甲酰氯替代异丁酰氯，第一步得到4-溴苯基-2-呋喃酮，摩尔收率62.7％，产品含量大于80％。第二步得到2-(4-溴苄基)呋喃，摩尔收率50.3％，产物纯度90.6％。

实施例4

实施例1～3中的产物1-溴4-异丁基苯、1-溴-4-(环戊基甲基)苯、2-(4-溴苄基)呋喃分别与镁屑反应制得格式试剂，然后与烷基硼酸酯反应，经水解可得到相应的单硼酸，即4-异丁基苯硼酸、4-(环戊基甲基)苯硼酸、4-(呋喃基甲基)苯硼酸。

上述对实施例的描述是为了便于本技术领域的普通技术人员能理解和应用本申请。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其它实施例中而不必付出创造性的劳动。因此，本申请不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本申请披露的内容，在不脱离本申请范围和精神的情况下做出的改进和修改都本申请的范围之内。