一种(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法
阅读说明：本技术 一种(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法 (Preparation method of (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile ) 是由 张少平 于淑玲 刘劲松 漆定超 李培申 张月成 于 2019-09-24 设计创作，主要内容包括：本发明涉及医药技术领域,尤其涉及一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法。所述制备方法至少包括以下步骤：将L-脯氨酰胺、缚酸剂和氯乙酰氯分别溶于溶剂中配制得到物料A、物料B和物料C,并将所述物料A、物料B和物料C分别通入微通道反应器中进行反应,收集第一反应液,分液后收集上层有机相；将所述上层有机相与氯化亚砜再分别通入所述微通道反应器中进行反应,收集第二反应液,再进行后处理得到所述(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。本申请以微通道反应器为反应容器,促进反应迅速进行,抑制副反应的发生,提高反应效率,大大降低生产成本。(The invention relates to the technical field of medicines, in particular to a preparation method of (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile. The preparation method at least comprises the following steps: respectively dissolving L-prolinamide, an acid-binding agent and chloroacetyl chloride in a solvent to prepare a material A, a material B and a material C, respectively introducing the material A, the material B and the material C into a microchannel reactor for reaction, collecting a first reaction solution, separating the solution, and collecting an upper organic phase; and respectively introducing the upper-layer organic phase and thionyl chloride into the microchannel reactor for reaction, collecting second reaction liquid, and performing post-treatment to obtain the (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile. The micro-channel reactor is used as a reaction container, so that the reaction is promoted to be rapidly carried out, the side reaction is inhibited, the reaction efficiency is improved, and the production cost is greatly reduced.)
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法。
背景技术
糖尿病是一种由于胰岛素体内产生机制破坏或胰岛素作用受阻所致的以血糖高为特点的慢性疾病。如果糖尿病没有得到足够的控制和治疗，可以引起一系列急性并发症。维达列汀和阿拉格列汀是治疗糖尿病的特效药，能够明显改善血糖。(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈是合成维达列汀和阿拉格列汀的关键中间体，现有的制备工艺广泛采用三氟乙酸酐或三聚氯氰作为氧化剂，不仅价格昂贵，而且环境污染严重。同时，现有的制备工艺中都以氯乙酰氯为原料进行反应，为了防止氯乙酰氯发生水解反应，大都采用低温延长反应时间的方法，造成生产能耗高且生产效率低。因此，开发一种新的绿色环保、生产成本低的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备工艺成为研究的热点。
发明内容
针对现有制备方法能耗高、环境污染严重等问题，本发明提供一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，至少包括以下步骤：
步骤a、将L-脯氨酰胺、缚酸剂和氯乙酰氯分别溶于溶剂中配制得到物料A、物料B和物料C，并将所述物料A、物料B和物料C分别通入微通道反应器中进行反应，收集第一反应液，分液后收集上层有机相；
步骤b、将所述上层有机相与氯化亚砜再分别通入所述微通道反应器中进行反应，收集第二反应液，再进行后处理得到所述(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
本申请提供的制备方法的反应式如下：
相对于现有技术，本发明提供的制备方法具有以下优势：
本申请以L-脯氨酰胺为原料在缚酸剂的存在下与氯乙酰氯反应得到中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物I)，再经与氯化亚砜经氧化脱水反应得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，制备方法简单，采用的原料成本低、对环境友好，有利于工业化推广。
本申请以微通道反应器为反应容器，具有极大的比表面积，不仅能够促使L-脯氨酰胺与氯乙酰氯充分混合，促进反应进行；且换热效果优异，能够避免因L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的放热反应产生的热量而使体系温度过高，引起氯乙酰氯的水解反应发生，并促进反应迅速进行，抑制副反应的发生，提高反应效率，大大降低生产成本。
优选地，所述L-脯氨酰胺、缚酸剂与氯乙酰氯的摩尔比为1:1-1.2:1-1.2。
优选地，所述L-脯氨酰胺与所述氯化亚砜的摩尔比为1:4-6。
优选控制其比例，能够使得L-脯氨酰胺反应完全，也避免原料过剩，提高生产成本。
优选地，所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
优选地缚酸剂能够加速酰化反应的速度，并防止副反应的发生，且碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠成本低、结构较稳定，不会对反应物与反应液造成不良影响，有利于反应进行。
优选地，将所述L-脯氨酰胺溶于非质子型溶剂，配制得到浓度为1-2mol/L的物料A。
优选地，将氯乙酰氯溶于非质子型溶剂，配制得到浓度为8-10mol/L的物料C。
优选地，将所述缚酸剂溶于去离子水，配制得到浓度为3-4.5mol/L的物料B。
优选控制物料A、物料B、物料C的浓度，能够保证反应充分进行，提高反应速度。
优选地，所述非质子型溶剂为四氢呋喃、乙腈或乙酸乙酯。
优选地，所述物料A通入所述微通道反应器的流量为1-3mL/min。
优选地，所述物料B通入所述微通道反应器的流量为0.7-1.0mL/min。
优选地，所述物料C通入所述微通道反应器的流量为0.4-0.6mL/min。
优选地，所述上层有机相通入所述微通道反应器的流量为2-4mL/min。
优选地，所述氯化亚砜的通入所述微通道反应器的流量为0.5-1.5mL/min。
优选控制各原料的通入量，既能保证在反应时间内各原料能够充分混合并反应完全，还能控制反应的速度，避免反应产生的热量引起氯乙酰氯的水解反应发生。
优选地，步骤a中，所述反应的时间为2-6min。
优选地，步骤b中，所述反应的时间为2-5min。
优选控制反应时间，既能保证反应充分进行，保证反应收率，也避免时间过长，提高生产成本。
优选地，步骤a中，所述反应的温度为25-50℃。
进一步优选地，步骤a中，所述反应的温度为25-35℃。
优选地，步骤b中，所述反应的温度为60-70℃。
优选地，步骤b中，所述反应的温度为50-80℃。
优选控制反应温度，促进反应进行，提高反应速率。
进一步优选地，所述后处理包括以下步骤：
步骤A、将所述第二反应液减压蒸馏，并将得到的蒸馏物溶于乙酸乙酯中，得到第一溶液；
步骤B、依次采用4-6wt％的碳酸氢钠水溶液、去离子水和饱和食盐水对所述第一溶液进行萃取，合并有机相，得到第二溶液；
步骤C、向所述第二溶液中加入无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压蒸馏得到油状物；
步骤D、将所述油状物溶于体积比为1:4.5-5.5的乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂中，加热至回流溶解澄清，降温、析晶、过滤、干燥得到所述(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
优选的后处理步骤，能够保证将反应得到的产物充分提取和提纯。
优选地，步骤A中，所述蒸馏物的质量与所述乙酸乙酯的体积比为20-28:100。
步骤B中，所述碳酸氢钠水溶液、去离子水、饱和食盐水与所述乙酸乙酯的体积比为10:2.5-3.5:2.5-3.5:1.5-2.5。
步骤B中，所述无水硫酸钠的加入量为所述L-脯氨酰胺质量的40-60％。
优选地，步骤A和步骤C中，所述减压蒸馏的温度为50-70℃。
步骤D中，所述降温的梯度为5-10℃/h，降温至0±2℃。
步骤D中，所述析晶的条件为在200-400rpm的条件下析晶2-4h。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本发明实施例提供一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，包括以下步骤：
步骤a、将L-脯氨酰胺0.175mol溶于150mL四氢呋喃中，得到浓度为1.17mol/L的物料A；将碳酸钾0.18mol溶于50mL去离子水中，得到浓度为3.6mol/L的物料B，将氯乙酰氯0.180mol溶于20mL四氢呋喃中，得到浓度为9mol/L的物料C；并将所述物料A、物料B和物料C分别按照2mL/min、0.81mL/min、0.46mL/min的通入量通入微通道反应器中于25℃的条件下反应3.7min，收集第一反应液，分液后收集上层有机相；
步骤b、将所述上层有机相与氯化亚砜分别按照3mL/min、1mL/min的通入量通入所述微通道反应器中，在60℃的条件下反应3.0min，收集第二反应液；
步骤c、将所述第二反应液于60℃条件下减压蒸馏去未反应氯化亚砜和溶剂，并将得到的蒸馏物溶于100mL乙酸乙酯中，得到第一溶液；
步骤d、依次采用5wt％的碳酸氢钠水溶液30mL、去离子水20mL和饱和食盐水20mL对所述第一溶液进行萃取，合并有机相，得到第二溶液；
步骤e、向所述第二溶液中加入无水硫酸钠10g干燥3h，过滤，所得滤液于60℃条件下减压蒸馏得到油状物；
步骤f、将所述油状物溶于体积比为1:5的乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂60mL中，加热至回流溶解澄清，按照5℃/h降温梯度降温至0℃，然后在200rpm的条件下析晶3h、过滤、干燥得到所述(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈26.8g。
上述微通道反应器的型号为Chemtrix BV Protrix。
所得(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的收率88.6％，HPLC测定纯度99.2％，手性HPLC测定光学纯度为99.9％。
收率＝实际产量*100％/理论产量
实施例2
本发明实施例提供一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，包括以下步骤：
步骤a、将L-脯氨酰胺0.175mol溶于90mL乙酸乙酯中，得到浓度为1.94mol/L的物料A；将碳酸钠0.21mol溶于50mL去离子水中，得到浓度为4.2mol/L的物料B，将氯乙酰氯0.21mol溶于21mL乙酸乙酯中，得到浓度为10mol/L的物料C；并将所述物料A、物料B和物料C分别按照1mL/min、0.7mL/min、0.4mL/min的通入量通入微通道反应器中于35℃的条件下反应5.7min，收集第一反应液，分液后收集上层有机相；
步骤b、将所述上层有机相与氯化亚砜分别按照2mL/min、0.5mL/min的通入量通入所述微通道反应器中，在80℃的条件下反应4.8min，收集第二反应液；
步骤c、将所述第二反应液于70℃条件下减压蒸馏去未反应氯化亚砜和溶剂，并将得到的蒸馏物溶于100mL乙酸乙酯中，得到第一溶液；
步骤d、依次采用5wt％的碳酸氢钠水溶液35mL、去离子水25mL和饱和食盐水25mL对所述第一溶液进行萃取，合并有机相，得到第二溶液；
步骤e、向所述第二溶液中加入无水硫酸钠8g干燥3h，过滤，所得滤液于70℃条件下减压蒸馏得到油状物；
步骤f、将所述油状物溶于体积比为1:5.5的乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂50mL中，加热至回流溶解澄清，按照7℃/h降温梯度降温至-2℃，然后在300rpm的条件下析晶2h、过滤、干燥得到所述(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈26.1g。
上述微通道反应器的型号为Chemtrix BV Protrix。
所得(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的收率86.2％，HPLC测定纯度99.3％，手性HPLC测定光学纯度为99.9％。
实施例3
本发明实施例提供一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法，包括以下步骤：
步骤a、将L-脯氨酰胺0.175mol溶于175mL乙腈中，得到浓度为1mol/L的物料A；将碳酸氢钠0.19mol溶于60mL去离子水中，得到浓度为3.17mol/L的物料B，将氯乙酰氯0.19mol溶于20mL乙腈中，得到浓度为9.5mol/L的物料C；并将所述物料A、物料B和物料C分别按照3mL/min、1.0mL/min、0.6mL/min的通入量通入微通道反应器中于50℃的条件下反应2.6min，收集第一反应液，分液后收集上层有机相；
步骤b、将所述上层有机相与氯化亚砜分别按照4mL/min、1.5mL/min的通入量通入所述微通道反应器中，在50℃的条件下反应2.2min，收集第二反应液；
步骤c、将所述第二反应液于50℃条件下减压蒸馏去未反应氯化亚砜和溶剂，并将得到的蒸馏物溶于100mL乙酸乙酯中，得到第一溶液；
步骤d、依次采用5wt％的碳酸氢钠水溶液25mL、去离子水35mL和饱和食盐水15mL对所述第一溶液进行萃取，合并有机相，得到第二溶液；
步骤e、向所述第二溶液中加入无水硫酸钠12g干燥3h，过滤，所得滤液于50℃条件下减压蒸馏得到油状物；
步骤f、将所述油状物溶于体积比为1:4.5的乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂50mL中，加热至回流溶解澄清，按照10℃/h降温梯度降温至2℃，然后在400rpm的条件下析晶4h、过滤、干燥得到所述(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈26.0g。
上述微通道反应器的型号为Chemtrix BV Protrix。
所得(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的收率85.9％，HPLC测定纯度99.3％，手性HPLC测定光学纯度为99.9％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。