阅读说明：本技术 一种手性四氢吡咯-3-羧酸的合成方法 (A kind of synthetic method of chirality nafoxidine -3- carboxylic acid ) 是由 杨杰 方卫国 施国强 于 2019-09-10 设计创作，主要内容包括：本发明涉及有机合成技术领域,为解决传统手性四氢吡咯-3-羧酸的合成方法制备路线长、收率低的问题,提供了一种手性四氢吡咯-3-羧酸的合成方法,包括：(1)硝基烯烃化合物与1～6碳的烷烃基酯在手性催化剂作用下合成式(II)；(2)将式(II)经硝基还原成胺基反应,同时环合反应得到式(III)；(3)将式(III)经脱去酯基反应得到式(IV)所示的化合物；(4)将式(IV)的内酰胺还原成胺,胺基NH进行保护后生成式(V)；(5)将式(V)的呋喃环氧化生成羧基得到式(VI)。本发明可以立体专一性的合成R或S构型的手性四氢吡咯-3-羧酸,降低了手性副产物的生成,提高了手性合成工艺的效率。(The present invention relates to technical field of organic synthesis, synthetic method preparation route to solve the problems, such as traditional chiral nafoxidine -3- carboxylic acid is long, yield is low, provide a kind of synthetic method of chiral nafoxidine -3- carboxylic acid, comprising: (1) the alkane base ester of nitroolefin compound and 1~6 carbon synthesizes formula (II) under chiral catalyst effect；(2) formula (II) is reduced into amido reaction through nitro, while cyclization reaction obtains formula (III)；(3) formula (III) ester group is sloughed to react to obtain formula (IV) compound represented；(4) by the lactam reduction of formula (IV) at amine, amido NH generates formula (V) after being protected；(5) the furans epoxidation of formula (V) is generated into carboxyl and obtains formula (VI).The present invention can be reduced the generation of chiral by-product, be improved the efficiency of chiral synthesis techniques with the chiral nafoxidine -3- carboxylic acid of the synthesis R or S configuration of stereocpecificity.)

一种手性四氢吡咯-3-羧酸的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种手性四氢吡咯-3-羧酸的合成方法。

背景技术

手性四氢吡咯-3-羧酸是一种重要的医药中间体，其应用广泛：可应用于合成CDK8/19抑制剂，这类化合物可用于***病人(WO2019068613A1)；最近报道还可用于合成CDK12抑制剂，用于***(WO2019058132A1)；也用来合成免疫抑制剂用于***(US10308644B2)；手性四氢吡咯-3-羧酸还应用于Diprovocim类化合物的结构修饰得到抗癌效果更好的化合物佐剂(WO2018005812A1)；还应用于合成一系列萘基磺酰胺吡咯烷衍生物来作用于KEAP-1，可用于预防和/或治疗糖尿病，肥胖症，血脂异常和相关病症(EP2997966)。

现有技术中关于手性四氢吡咯-3-羧酸的合成多考虑合成一个专一的手性化合物(合成R或S构型中的一种)，而且合成路线比较复杂，操作繁琐，有的还需要手性拆分，不适合工业化生产，存在着制备路线长、收率低(高光学纯收率和化学收率)的问题。有鉴于此，有必要提出一种新的合成方法，这对于进一步提高产品的质量和降低生产成本具有重要的经济意义。

发明内容

本发明为了克服传统手性四氢吡咯-3-羧酸的合成方法制备路线长、收率低的问题，提供了一种手性四氢吡咯-3-羧酸的合成方法，该方法操作方便，工艺简单，原料简单易得，成本低，既适合实验室小规模制备，又适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种手性四氢吡咯-3-羧酸的合成方法，包括以下步骤：

(1)式(I)所示的硝基烯烃化合物与1～6碳的烷烃基酯在手性催化剂作用下合成式(II)所示的化合物；反应温度控制在-20～100℃；

(2)将式(II)所示的化合物的经硝基还原成胺基反应，同时环合反应得到式(III)所示的化合物，反应温度控制在0～60℃；

(3)将式(III)所示的化合物经脱去酯基反应得到式(IV)所示的化合物，反应温度控制在90～150℃；

(4)将式(IV)所示的化合物的内酰胺还原成胺，得到中间体还原产物胺，然后把还原产物胺的胺基NH进行保护后生成式(V)所示的化合物；

(5)将式(V)所示的化合物的呋喃环氧化生成羧基得到式(VI)所示的化合物，即为手性四氢吡咯-3-羧酸；所述手性四氢吡咯-3-羧酸包括R异构体和S异构体；

步骤(1)～(5)均在惰性气氛中进行反应；

所述式(I)～式(VI)如下所示：

其中R＝1-4的烷烃基，P＝保护基；所述保护基为烷氧羰基或-CH₂Ar；

所述烷氧羰基的结构式为：式中：R＝1-8碳烷烃基；

所述-CH₂Ar，式中Ar为芳香环。

本发明的合成方法的反应式如下(以(R，R)为配基的催化产物为代表)：

本发明手性生成的控制是通过Ni(II)-手性配基催化1,3-二羰基化合物向硝基烯烃的迈克尔加成来实现。

作为优选，步骤(1)中，所述手性催化剂为手性邻二胺与NiX₂(X＝I,Br,Cl)生成的式(VII)或式(VIII)所示的配合物：

以(R，R)配基为代表，所述式(VII)和式(VIII)如下所示：

其中，X＝I，Br或Cl；

R₁＝H，1-6碳烷基或-CH₂Ar；

R₂＝H或1-6碳烷基。

作为优选，所述手性邻二胺手为性环己二胺，或者环上取代的手性环己二胺；或N上有取代基的手性环己二胺，或者N上及环上都有取代的手性环己二胺。所述手性环己二胺为(S，S)或(R，R)配基。当采用(S，S)配基时，得到式(II)所示的化合物是R异构体；而采用(R，R)配基时，得到式(II)所示的化合物是S异构体。

作为优选，步骤(2)中，硝基还原成胺基反应为催化氢化还原反应，所述催化氢化还原反应体系中催化剂为金属催化剂，溶剂为1-4碳的醇；氢气压力控制在1～5个大气压。

作为优选，步骤(3)中，脱去酯基的反应为先水解酯基成羧基，然后在酸性条件下加热脱去羧基。酯基水解用的碱为NaOH，KOH，CsOH或碳酸Na₂CO₃，K₂CO₃，Cs₂CO₃等；反应中的酸为HCl，HBr，H₂SO₄,，H₃PO₄等无机酸。

作为优选，步骤(4)中，内酰胺还原成胺反应所用还原剂为LiAlH₄，LiBH₄，NaBH₄，KBH₄或硼烷与路易斯酸联合应用，如BH₃·Me₂S或NaBH₄/BF₃·Et₂O；反应溶剂为非质子性溶剂。

作为优选，所述非质子性溶剂为四氢呋喃(THF)，甲基叔丁基醚(MTBE)，二氯甲烷，氯仿或甲苯。

作为优选，步骤(5)中，呋喃环氧化生成羧基反应中所用氧化剂为KMnO₄；反应溶剂为丙酮，叔丁醇和水中的一种或几种混合。

作为优选，步骤(1)中，所述1～6碳的烷烃基酯为丙二酸二酯；所述手性催化剂为式(IX)所示的配合物：

IX，式中Bn为苄基，以(R，R)配基为代表；

步骤(2)中，硝基还原成胺基反应所用催化剂为雷尼镍，反应温度为25℃～40℃；

步骤(3)中，脱去酯基的反应为：将式(Ⅲ)所示的化合物溶解于甲醇和水的混合溶剂中，在0～5℃酯基用NaOH水解完全后加浓盐酸调pH＝2～3，得到的中间体酸溶解于1，4-二氧六环和甲苯的混合溶剂中，加热到100～110℃回流反应得到式(IV)所示的化合物；所述中间体酸的结构式为：

步骤(4)中，内酰胺还原成胺反应所用还原剂为LiAlH₄，BH₃·Me₂S或NaBH₄/BF₃·Et₂O；反应溶剂为四氢呋喃；

所述中间体还原产物胺的结构式为式(X)：

对式(X)所示的中间体还原产物胺的NH基进行保护生成式(V)所示的化合物。保护基可以采用烷氧羰基；所述烷氧羰基的结构式为：式中：R＝1-8碳烷烃基；或者采用-CH₂Ar来保护氨基NH，式中Ar为芳香环。

步骤(5)中，呋喃环氧化生成羧基反应中所用氧化剂为KMnO₄；反应溶剂为叔丁醇和水的混合溶剂；反应温度控制在15～25℃。

作为优选，步骤(1)中，所述式(I)所示的硝基烯烃化合物与丙二酸二酯的摩尔比为1.2～1.5；所述手性催化剂的加入量为式(I)所示的化合物的0.5～5.0％mol；溶剂用量与式(I)所示的化合物的体积比为(5.0～10.0)：1。

作为优选，步骤(2)中，所述雷尼镍的用量为式(II)所示的化合物的10～30wt％；氢气压力控制在1～5个大气压；溶剂用量与式(II)所示的化合物的体积为(5.0～10.0)：1。

作为优选，步骤(3)中，NaOH的用量是式(Ⅲ)所示的化合物的1.5～3.0当量；所述甲醇和水的混合溶剂中甲醇与水的体积比为(1～5)：1，所述甲醇和水的混合溶剂的用量与式(III)所示的化合物的体积比为(3～10)：1；所述1，4-二氧六环和甲苯的混合溶剂中1，4-二氧六环和甲苯的体积比是(1～3)：1；反应体系中，所用溶剂的总量与式(III)所示的化合物的体积比为(5～15)：1。

作为优选，步骤(4)中，内酰胺还原成胺反应所用还原剂与式(IV)所示的化合物当量比为(2～3.5)：1；保护中间体式(X)所示的化合物的NH基所用的保护基试剂与式(X)所示的化合物的当量比为(1.1～2.0)：1，所述四氢呋喃与式(X)所示的化合物的体积比为(5～10)：1。

作为优选，步骤(5)中，所述KMnO₄的用量是式(V)所示的化合物的4.0～6.5当量；所述叔丁醇和水的混合溶剂中叔丁醇与水的体积比为1：(1～4)，所述叔丁醇和水的混合溶剂的用量与式(V)所示的化合物的体积比为(10～50)：1。

因此，本发明具有如下有益效果：

(1)该方法可以立体专一性的合成R或S构型的手性四氢吡咯-3-羧酸，降低了手性副产物的生成，提高了手性合成工艺的效率。

(2)原料简单易得，成本低，合成步骤操作简单，既适合实验室小规模制备又适合工业化生产。

附图说明

图1是实施例1制得的式(Ⅵ)所示的化合物的氢谱图¹HNMR谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。

在本发明中，若非特指，所有设备和原料均可从市场购得或是本行业常用的，下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。

以(R，R)为配基的催化产物为代表，本发明以下实施例按照如下反应式合成手性四氢吡咯-3-羧酸：

实施例1

(1)氮气保护下，在1L的三口瓶中加入100.0g硝基烯烃式(Ⅰ)(按文献制备而得：Organic Letters,2006,8,2373)，138克丙二酸二甲酯和500mL四氢呋喃。开启搅拌，加入催化剂(结构式为式(IX)10g。反应物在室温下反应约24h。反应结束后，加入水30克和乙酸乙酯40克。分液漏斗分去水层。有机层用100mL半饱和盐水洗一次，然后用1N HCl(100mLx2)洗两次，再用100mL饱和盐水洗一次。无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，溶液减压蒸干得无色油状物化合物式(Ⅱ，二甲酯，S构型化合物)209.8克，收率97.6％。99.9％ee；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.31(m,1H),6.26(dd,1H，J＝1.9，3.2Hz),6.19(d,1H，J＝3.3Hz),4.91-4.84(m,2H),4.34(m,1H),3.87(d,1H,J＝7.8Hz)3.70(s,3H),3.63(s,3H)。

(2)氮气保护下，在1L的三口瓶中加入100.0g式(Ⅱ，二甲酯)化合物，500mL甲醇，和20克雷尼镍(湿重，含约50-60％wt的水)。开启搅拌，用氢气置换三次。保持1atm的氢气压力，反应加热到30-40℃反应16小时。降温结束后，过滤去固体。滤液减压蒸馏至干。得干品68.3g的化合物式(Ⅲ，甲酯)产品。收率88.4％；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.34(s,1H),6.96(bs，1H，NH)，6.29-6.28(m,1H),6.15(d,1H，J＝3.2Hz),4.21-4.14(m,1H),3.81(s,3H)，3.72–3.76(m,1H)，3.60(m，1H)，3.48–3.52(m,1H)。

(3)氮气保护下，在500mL的三口瓶中加入50.0g化合物式(Ⅲ，甲酯)和100mL甲醇。开启搅拌并加入水150mL，控制温度在20℃以下分次加入48克NaOH固体。加完后在室温反应2小时至反应完全。在20-25℃反应物减压蒸馏去约一半体积溶剂(收集约130mL馏份)。加入225mL水溶解析出的固体。溶液用120mLMTBE提取1次，得到的水相用浓盐酸调pH＝2-3，然后用2-Me-THF(150mLx3)提取3次。有机相合并然后用无水Na₂SO₄干燥。过滤去固体。滤液减压蒸馏至干。得油状物43.4g的中间体酸。收率92.9％；

在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入得到的中间体酸(43.4克)，加入150mL的1，4-二氧六环和150mL甲苯。反应加热到105℃回流3小时至反应完全。溶剂蒸馏至干然后加入200mL甲叔醚MTBE溶解。过硅胶垫(50g硅胶)滤去不溶物后，硅胶垫用50mL的MTBE漂洗。滤液合并用饱和NaHCO₃(50mLx2)洗二次。有机相加无水硫酸钠干燥。抽滤，MTBE漂洗，滤液减压浓缩至无流量。往体系中加入100.0mL的MTBE重结晶。过滤干燥得产品26.9克化合物式(Ⅳ)。收率80％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.33(bs,1H，NH),7.12(m，1H)，6.31-6.27(m,1H),6.16(d,1H，J＝3.1Hz),4.20-4.15(m,1H),3.72–3.76(m,2H)，3.61(m，1H)，3.48–3.52(m,1H)。

(4)氮气保护下，在500mL的三口瓶中加入LiAlH₄和200mL的四氢呋喃。开启搅拌，氮气保护下将体系降温至0℃以下。加料漏斗里加入20.0g化合物式(Ⅳ)溶解在80mL四氢呋喃中的溶液。控制温度30℃以下滴加化合物式(Ⅳ)的四氢呋喃溶液。加完后体系加热升温到60-65℃反应至完全。将体系降温至0℃以下，滴加10mL的甲醇，搅拌15min后加50mL的水。然后加50mL的10％NaOH至体系澄清。完毕室温搅拌30min分液漏斗分离。水相用2-Me-THF(100mLx3)提取3次。有机相合并用100mL的饱和盐水洗一次，分出水层弃去。有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，2-Me-THF漂洗，滤液减压浓缩至无流量。得油状物16.5克中间体还原产物胺(X)。收率90.7％；

氮气保护下，在250mL的三口瓶中加入16.5g中间体还原产物胺(X)和25mL四氢呋喃。开启搅拌溶解并加入80mL的1N NaOH水溶液，控制温度在5℃以下滴加24.2克Cbz-Cl。加完后在室温搅拌5小时至反应完全。反应液中加入N,N-二甲氨基丙胺(DMAPA，3.3克)在室温搅拌1小时。反应液用MTBE(100mLx3)提取三次。有机相合并，依次用1N HCl(80mLx2)洗二次，水(80mLx2)洗二次，饱和盐水(80mL)洗一次。有机相用无水Na₂SO₄干燥。过滤去固体。滤液减压蒸馏至干。得油状物27.1g的式(Ⅴ)化合物(P＝Cbz)。收率83％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.40-7.33(m,5H),7.13(m，1H)，6.29-6.27(m,1H),6.17(d,1H，J＝3.2Hz),5.11(s,2H),3.55-3.41(m,2H)，3.42–3.37(m,2H)，3.10-3.04(m，1H)，2.08–2.01(m,2H)。

(5)氮气保护下，在250mL的三口瓶中加入20.0g化合物式(Ⅴ)，160克叔丁醇和40mL水。开启机械搅拌。控制温度在30-40℃分批加入58克的KMnO₄固体。加完后在35-40℃搅拌3小时至反应完全。反应冷确到室温，用1N HCl调pH＝1。MTBE(150mLx3)提取三次，有机相合并用水(100mL)洗一次，饱和盐水(100mL)洗一次。有机相用无水Na₂SO₄干燥。过滤去固体。滤液减压蒸馏至干。得油状物13.8g的式(Ⅵ)化合物，即为R型手性四氢吡咯-3-羧酸。收率75.1％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.39-7.31(m,5H),5.07(s,2H),3.53-3.43(m,2H)，3.40–3.30(m,2H)，3.09-3.05(m，1H)，2.10–2.00(m,2H)。本实施例制得的式(Ⅵ)所示的化合物的氢谱图¹HNMR谱图如图1所示。

实施例2

(1)氮气保护下，在1L的三口瓶中加入100.0g硝基烯烃式(Ⅰ)，113.7克丙二酸二甲酯和500mL四氢呋喃。开启搅拌，加入催化剂(结构式为式(IX)10g。反应物在室温下反应约24h。反应结束后，加入水30克和乙酸乙酯40克。分液漏斗分去水层。有机层用100mL半饱和盐水洗一次，然后用1N HCl(100mLx2)洗两次，再用100mL饱和盐水洗一次。无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，溶液减压蒸干得无色油状物化合物式(Ⅱ，二乙酯，R构型化合物)190.9克，收率98％。99.5％ee；；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.31(d,1H,J＝2.0Hz),6.26(dd,1H,J＝2.9,2.0Hz),6.20(d,1H,J＝2.9Hz),4.90-4.84(m,2H),4.34(dd,1H,J＝7.8,7.8,5.4Hz),.4.18(q,2H,J＝7.2,2.0Hz),4.11(q,2H,J＝7.2Hz),3.86(d,1H,J＝7.8Hz)1.23(t,3H,J＝7.1Hz),1.17(t,3H,J＝7.1Hz)。

(2)氮气保护下，在1L的三口瓶中加入100.0g式(Ⅱ，二乙酯)化合物，500mL乙醇，和15克雷尼镍(湿重，含约50-60％wt的水)。开启搅拌，用氢气置换三次。保持1atm的氢气压力，反应加热到30-40℃反应20小时。降温结束后，过滤去固体。滤液减压蒸馏至干。得干品74.1g的化合物式(Ⅲ，乙酯)产品。收率90％；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.33(s,1H),6.97(bs，1H，NH)，6.27-6.25(m,1H),6.14(d,1H，J＝3.2Hz),4.22-4.13(m,1H),4.17(q,2H,J＝7.2,2.0Hz)，3.73–3.77(m,1H)，3.60(m，1H)，3.48–3.51(m,1H)，1.16(t,3H,J＝7.1Hz)；

(3)同实施例1；

(4)内酰胺还原成胺反应所用还原剂为NaBH₄/BF₃·Et₂O，其余同实施例1；

(5)KMnO₄的用量是4.0当量；叔丁醇和水的混合溶剂中叔丁醇与水的体积比为1：1，叔丁醇和水的混合溶剂的用量是10体积，其余同实施例1，得到S型手性四氢吡咯-3-羧酸，收率77％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。