一种合成3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的方法
阅读说明：本技术 一种合成3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的方法 (Method for synthesizing 3-chloro-5-trifluoromethyl trifluoro acetophenone ) 是由 赵云 闾肖波 陈鹏飞 刘陈阳 刘杰 于 2021-08-23 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种合成3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的方法,包括：邻氨基三氟甲苯先溴代再氯代,得到4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺；4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺经过重氮化后,用次磷酸或乙醇处理,得到脱氨基化合物1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯；1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯用镁屑做成格氏试剂,与酰化试剂发生亲核反应得到3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮。该路线使用的起始原料邻氨基三氟甲苯为价格便宜的常见化学品,各步反应所得产物纯度好且收率都较高,对环境污染相对较小,有望用于规模化工业生产。(The invention discloses a method for synthesizing 3-chloro-5-trifluoromethyl trifluoro acetophenone, which comprises the following steps: o-amino benzotrifluoride is brominated and then chlorinated to obtain 4-bromo-2-chloro-6-trifluoromethylaniline; diazotizing 4-bromo-2-chloro-6-trifluoromethylaniline, and treating with hypophosphorous acid or ethanol to obtain deamination compound 1-bromo-3-chloro-5- (trifluoromethyl) benzene; preparing the 1-bromo-3-chloro-5- (trifluoromethyl) benzene into a Grignard reagent by using magnesium chips, and carrying out nucleophilic reaction with an acylation reagent to obtain the 3-chloro-5-trifluoromethyl trifluoroacetophenone. The o-amino benzotrifluoride used as the starting material in the route is a common chemical with low price, the product obtained by each step has good purity and higher yield, has relatively small environmental pollution, and is expected to be used for large-scale industrial production.)
技术领域
本发明涉及含有氟元素的农药(例如害虫驱避剂)中间体，具体涉及含氟精细化学品的合成方法。
背景技术
由于氟元素独特的性质，含氟化合物具有优良的性能，在医药、农药、材料等方面的应用越来越广泛。而我国在氟资源上具有天然优势，因此，作为有机中间体的含氟精细化学品正逐渐显示出巨大的增长潜力。
阿福拉纳(Afoxolaner)，商品名为尼可信(NexGard)，是勃林格殷格翰公司于2017年8月在中国上市的首款同时针对蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药。其属于异恶唑啉类化合物，作用原理为通过抑制节肢动物GABA氯离子通道，进而神经高度兴奋导致死亡。目前中国宠物犬数量超过6200万只。犬类生性好动，容易感染各种寄生虫，对自身和饲主的健康都可能造成危害，因此需要一系列措施来驱杀寄生虫。服用阿福拉纳后两小时开始杀蚤致跳蚤无法产卵，避免了环境的污染，并可以持续五周有效预防跳蚤产卵，同时可驱杀8种常见蝉虫，效果持续1月以上。
3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮，是合成阿福拉纳的重要中间体，其含有比较活泼的三氟乙酰基基团，也可用于很多农药的合成。
其结构式如下式(Ⅰ)所示：
但是，关于3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的合成，却是鲜见于文献报道，尤其是，有潜力适用于规模化工业生产(例如生产成本低)的工艺路线，更是没有见诸报道，亟待开发与研究。
发明内容
有鉴于此，本发明致力于探索一种新的3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的合成路线及工艺，能够以价格便宜且易于获得的化合物作为起始原料来有效降低成本，并且使用相对安全的溶剂进行反应，同时取得较高的反应收率，从而更有可能用于工业化生产中。
本发明考虑通过衍生自下式(Ⅱ)所示的3-溴-5-氯三氟甲苯的相对应有机金属试剂与酰化试剂反应来制备3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮。
但是，式(Ⅱ)所示的化合物3-溴-5-氯三氟甲苯不是可容易获得的化合物，其在市场上售价昂贵(chemical book显示：3-溴-5-氯三氟甲苯，98％纯度，100g包装，售价为2120元)。这一售价相当昂贵，接近甚至超过产品3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的价格，从而使得以3-溴-5-氯三氟甲苯为起始原料的工艺路线的生产成本非常高，显然不可能用于规模化的工业生产。同时，在当前文献中也没有关于3-溴-5-氯三氟甲苯的合成工艺的报道，由此也可以窥见其制备存在相当的技术难度。基于上述现实，绝大多数研究对于该合成路线的探索就止步于此。
然而，本发明在反复探索中意外地发现了一条新的合成路线：以邻氨基三氟甲苯为起始原料，通过简单的三步处理，即可低成本制备3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮，而且，单步收率可高达97％，各中间产物以及最终产物的纯度均达98～99％，有望应用于规模化的工业生产中。
具体而言，本发明是采用以下技术方案来实现上述目的：
一种合成3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的方法，包括以下步骤：
步骤S1：邻氨基三氟甲苯先溴代再氯代，得到4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺；
步骤S2：4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺经过重氮化后，用次磷酸或乙醇处理，得到脱氨基化合物1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯；
步骤S3：1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯用镁屑做成格氏试剂，与酰化试剂发生亲核反应，得到3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮。
上述的合成方法可用以下合成路线表示：
在某一些具体实例中，步骤S1包括：
将邻氨基三氟甲苯、第一溶剂和第一催化剂依次加入到第一反应容器中，持续搅拌下，控制内温在0～5℃，向其中加入溴代试剂，加完后保温1～4h；再自然升温至内温在25～30℃，保温进行溴代反应1～6h；所述溴代反应完毕后，控制内温在25～30℃，向其中加入氯代试剂，加完后保温进行氯代反应5～20h；所述氯代反应完毕后，对所得第一反应液进行第一后处理，得到4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺；
所述第一溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、正己烷和DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的至少一种；所述第一催化剂选自硫酸、甲磺酸、三氯化铝、三氟化硼、三氯化硼、三氯化铁、三溴化铁和铁粉中的一种；所述溴代试剂选自一氯化溴、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)和二溴海因中的一种；所述氯代试剂选自TCCA(三氯异氰尿酸)、NCS(N-氯代丁二酰亚胺)和磺酰氯中的一种；
其中，第一溶剂与邻氨基三氟甲苯的质量比为(2～10)：1，第一催化剂与邻氨基三氟甲苯的摩尔比为(0.001～0.01)：1，溴代试剂中有效溴与邻氨基三氟甲苯的摩尔比为(0.95～1.15)：1，氯代试剂中有效氯与邻氨基三氟甲苯摩尔比为(0.95～1.15)：1。
在某一些具体实例中，步骤S1中，所述溴代试剂缓慢加入，例如可以采取逐滴滴加或分批多次加入的方式；所述氯代试剂缓慢加入，例如可以采取逐滴滴加或分批多次加入的方式。
在某一些具体实例中，步骤S1中，所述第一后处理过程为：将第一反应液倒入到冰水或水中，并在第一萃取溶剂中搅拌后静置分液，分离所得有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥、过滤，最后旋转蒸干，得到第一中间体产物4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺。
所述的第一萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或正己烷。在某一些具体实例中，当所述第一溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或正己烷时，第一后处理中可不必再加入第一萃取溶剂。
在某一些具体实例中，步骤S1中，所述第一反应容器带有尾气吸收装置。
在某一些具体实例中，步骤S2包括：
取步骤S1制得的4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺和水依次加入到第二反应容器中，持续搅拌下，向其中滴加硫酸并控制内温在20～30℃，滴加完毕后保温1～2h；然后，降温至0～5℃，向其中滴加亚硝酸钠水溶液并控制内温在0～5℃，滴加完毕后保温反应1～2h，得到重氮盐溶液；
向第三反应容器中加入次磷酸水溶液，持续搅拌下，向其中滴加所述重氮盐溶液并控制内温在20～30℃，滴加完毕后保温反应5～20h，反应结束后得到第二反应液，对所述第二反应液进行第二后处理，得到1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯；
其中，水与4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺的质量比为(3～5)：1；硫酸与4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺的摩尔比为(1～3)：1，硫酸的质量浓度为80～98.3％；亚硝酸钠与4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺的摩尔比为(1～1.4)：1，亚硝酸钠水溶液中溶质(亚硝酸钠)与溶剂(水)的质量比为(0.5～1)：1；次磷酸水溶液的质量浓度为30～50％。
在某一些具体实例中，步骤S2中，硫酸的质量浓度为98.3％。
在某一些具体实例中，步骤S2中，硫酸采取缓慢滴加的方式加入。例如，在某一具体实施例中，246g质量分数98.3％的浓硫酸的滴加用时为1～3h。
在某一些具体实例中，步骤S2中，次磷酸水溶液的质量浓度为50％。
在某一些具体实例中，步骤S2中，所述第二后处理过程为：
向所述第二反应液中加入二氯甲烷，搅拌后静置分液，分离所得有机相依次用质量浓度为1～20％的NaOH溶液洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，最后旋转蒸干，再进行减压精馏，顶温为85～86℃。
在某一些具体实例中，步骤S2中，NaOH溶液的质量浓度为3％。
或者，步骤S2也可以采取另一种方案：
即，在另一些具体实例中，步骤S2包括：
依次向第二反应容器中加入步骤S1制得的4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺以及乙醇，持续搅拌下，向其中滴加硫酸并控制内温在20～30℃，滴加完毕后保温0.5～2h；在20～30℃向所述第二反应容器中分批加入NaNO2固体，加完后加热至回流，保持回流温度下反应4～7h，得到第二反应液，经第二后处理得到1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯；
其中，乙醇与4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺的质量比为(3～5)：1；硫酸与4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺的摩尔比为(1～3)：1，硫酸的质量浓度为80～98.3％；亚硝酸钠的总用量与4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺的摩尔比为(1～1.4)：1。
步骤S2中，分批加入NaNO2固体，是指若干次间隔且单次少量投料，例如，在某具体实例中，每次加料2g，64gNaNO2固体的加料用时为2h。
在某一些具体实例中，步骤S2中，硫酸采取缓慢滴加的方式加入。例如，在某一具体实施例中，72.9g质量分数98.3％的浓硫酸的滴加用时为2h。
在某一些具体实例中，步骤S2中，硫酸的质量浓度为98.3％。
在某一些具体实例中，步骤S2中，所述第二后处理过程为：
将所述第二反应液进行旋蒸，以回收大部分乙醇；向旋蒸后产物中加入水和甲基叔丁基醚，搅拌后静置分液，分离所得有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，最后旋转蒸干，再进行减压精馏，顶温为85～86℃。
在某一些具体实例中，步骤S3包括：
氮气保护下，将第二溶剂、镁屑和引发剂加入第四反应容器中，先向其中加入第一批次量的步骤S2制得的1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯，加热至50～60℃，引发后停止加热，利用反应放热维持内温50～60℃，反应完后，再取第二批次量的步骤S2制得的1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯滴入其中，滴加完毕后保温反应1～3h，反应完毕后降温至15～25℃，即得格氏试剂溶液；
氮气保护下，持续搅拌下，向第五反应容器中加入第三溶剂和酰化试剂并控制内温在-85℃～-55℃，再向其中滴入所述格氏试剂溶液并控制内温在-80℃～-60℃，滴加完毕后保温反应1～4h，得到第三反应液；对所述第三反应液进行第三后处理，得到3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮；
所述第二溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种，所述引发剂为碘或/和1，2-二溴乙烷，所述第三溶剂与所述第二溶剂相同，所述酰化试剂选自三氟乙酰氯、三氟乙酸酐和三氟乙酸乙酯中的一种；
其中，所述第二溶剂与1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的总量的质量比为(3～9)：1，所述第三溶剂与1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的总量的质量比为(1～5)：1，镁屑与1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的摩尔比为(1～1.5)：1，引发剂与1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的摩尔比为(0.001～0.01)：1，酰化试剂与1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的摩尔比为(1～1.5)：1；第一批次量的1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯为1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的总量的1/30～1/10，所述1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的总量是指第一批次量与第二批次量之和。
在某一些具体实例中，步骤S3中，第一批次量的1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)采取快速滴入的方式加入，第二批次量的1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯采取缓慢滴加的方式加入。
在某一些具体实例中，步骤S3中，格氏试剂溶液采取缓慢滴加的方式加入。
在某一些具体实例中，步骤S3中，所述第三后处理过程为：
将所述第三反应液自然升温至内温在10～20℃，向其中滴入质量浓度为5～10％的稀盐酸溶液，再加入第三萃取溶剂，搅拌后静置分液，分离所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，旋干，减压精馏，顶温82～83℃。
在某一些具体实例中，所述第三萃取溶剂为甲基叔丁基醚或2-甲基四氢呋喃。
在某一些具体实例中，稀盐酸溶液的质量浓度为7％。
本发明中，所述内温是指反应容器内的溶液的温度。
本发明中，溴代试剂中有效溴，是指溴代试剂中能产生溴正离子所对应的溴元素，也可以说是指溴代试剂中所含有的氧化态溴。
本发明中，氯代试剂中有效氯，是指氯代试剂中能产生氯正离子所对应的氯元素，也可以说是指氯代试剂中所含有的氧化态氯。
本发明还提供了由上述合成方法制得的3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮。
本发明的合成方法中，步骤S1中，利用氨基定位效应巧妙地将溴、氯分别上在氨基的对位和邻位，有效避免了副反应的发生，所合成的1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的纯度大于95％，可见其有效避免了与中间体性质相近的1,3-二氯-5-三氟甲基苯和1,3-二溴-5-三氟甲基苯两个杂质的产生，大大减低了后处理纯化的难度；而且，溴代和氯代连续进行，可以在同一反应容器中完成，溴代中间体无需分离，从而可以减少后处理的繁琐步骤；步骤S2中，利用重氮化直接脱氨基，无需采取先保护氨基再脱氨基的复杂进程；步骤S3中，采取逐滴滴加的方式加入浓硫酸，保证了反应的安全性，从而在安全的反应条件中进行低温格氏反应，制得3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮。该合成方法以来源广泛、价格低廉的邻氨基三氟甲苯为反应原料，每一步反应都能最大化得到纯度高达98～99％的中间体，使得整个反应的总收率高，而最终产物的纯度更是高达98％，经济效益非常明显，对环境污染较小，有潜力应用在大规模的工业化生产中。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
1、本发明的合成方法中，整体路线步骤不多，只需要进行三次后处理，简化工业生产的后处理过程，大大节省生产时间和成本，且反应机理明确，副反应副产物少，反应条件易于调控，方法稳定，产品收率高，产品质量稳定，方便进行扩大生产。
2、本发明方法中起始原料来源广泛、易于获得且价格低廉，能够有效降低生产成本，各步骤反应收率高，符合原子经济性原则，有潜力用于规模化工业生产中。
3、本发明方法中反应条件温和，不存在高温高压的情况，且通过酸碱中和减少了废水废液的处理负担，能够降低生产处理成本，减少环境污染，适合用于工业生产。
附图说明
图1是实施例1中步骤(一)所得产物的核磁氢谱，经鉴定为4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺。
图2是实施例1中步骤(二)所得产物的核磁氢谱，经鉴定为1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的核磁氢谱。
图3是实施例1中步骤(三)所得产物的核磁氢谱，经鉴定为3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的核磁氢谱。
具体实施方式
为了更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施例，对本发明作进一步详细说明。应理解，下述的实施实例仅用于说明本发明，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。
以下实施例中所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市场购得的常规产品。本发明中，所使用的原料均为市售产品。其中，邻氨基三氟甲苯的市售价格约为6万元/吨。
以下实施例中，气相监控反应进程，是指气相监控反应原料剩余量，通过监测GC谱图上原料出峰积分面积/(原料出峰积分面积+产物出峰积分面积)的值来实现。当监控到该值＜0.5％时，就意味着反应原料剩余量＜0.5％，可视为(原料)已经反应完毕。
实施例1
(一)4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺的合成
向带有尾气吸收装置的2L三口瓶中依次加入200g邻氨基三氟甲苯(1eq)，1kg二氯甲烷和0.1g铁粉；开启搅拌，并降温至0℃，向三口瓶中滴加144.7g冷的(约-15℃)一氯化溴(1.01eq)，控制内温在0～5℃，1～3h滴加完毕后再保温2h；然后，自然升温至25℃，保温进行溴代反应，气相监控溴代反应中原料邻氨基三氟甲苯的反应进程，监控显示：溴代反应进行2h，原料邻氨基三氟甲苯反应完毕。
邻氨基三氟甲苯反应完毕后，在25℃向反应液中滴加169.2g磺酰氯(1.01eq)，控制内温在25～30℃，1～3h滴加完毕后再保温进行氯代反应，气相监控氯代反应中原料4-溴-2-三氟甲基苯胺的反应进程，监控显示：氯代反应进行12h，原料4-溴-2-三氟甲基苯胺反应完毕。
4-溴-2-三氟甲基苯胺反应完毕后，将得到的第一反应液倒入到1kg冰水中，搅拌后静置分液，分离所得有机相依次用500g饱和NaHCO3溶液洗一次、500g饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥、过滤，旋转蒸干，得337g油状液体。
对所得油状液体进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测，以确定其结构式和纯度。核磁共振氢谱谱图如图1所示，图1中，1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ＝7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),5.90(s,2H)。根据对图1的解析，可以确定所得油状液体为4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺。GC测得纯度98％，计算收率为97％。
(二)1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的合成
向5L三口瓶中依次加入337g的4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺(1eq)和1.35kg水，开启搅拌。室温(20～30℃)下，向其中缓慢滴加246g质量分数98.3％的浓硫酸(2eq)，控制内温在20～30℃，1～3h滴加完毕后再保温1h。然后，降温至0℃，滴加NaNO2水溶液(93.2gNaNO2溶于93.2g水)(1.1eq)，控制内温在0～5℃，1～4h滴加完毕后再保温反应1h，淀粉碘化钾试纸检测反应液具有氧化性，表明已做成重氮盐水溶液。
向另外一个5L三口瓶中加入486g质量浓度为50％的次磷酸水溶液(3eq)，开启搅拌，室温(20～30℃)下，滴入上述重氮盐水溶液，控制内温在20～30℃，2～4h滴加完毕后再保温反应12h，得到第二反应液。
向第二反应液中加入1.3kg二氯甲烷，搅拌后静置分液，分离所得有机相用500g质量浓度为3％的NaOH溶液洗一次，再用1kg饱和氯化钠溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥、过滤，旋转蒸干，最后用水泵减压精馏，顶温85～86℃，得到226g无色液体。
对所得无色液体进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测，以确定其结构式和纯度。核磁共振氢谱的谱图如图2所示，图2中，1H NMR(400MHz；CDCl3)δ＝7.70(s,1H),7.66(s,1H),7.56(s,1H)。根据对图2的解析，可以确定所得无色液体为1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯。GC测得纯度99％，计算收率为71％。
(三)3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的合成
氮气保护下，向3L三口瓶中加入1kg的2-甲基四氢呋喃，24.6g镁屑(1.16eq)和1g1,2-二溴乙烷，先向其中加入22.6g的1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯(0.1eq，总共1eq)，加热至50～60℃，引发后，停止加热，利用反应放热维持内温50～60℃，瓶内原料反应完后，再缓慢滴加剩余的203.4g 1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯(0.9eq，总共1eq)，1～3h滴加完毕后再保温反应，气相监控1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的反应进程，监控显示：反应进行2h，1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯反应完毕，此时，将反应液降温至20℃，即得格氏试剂溶液。
氮气保护下，持续搅拌下，向另外一个3L三口瓶中加入500g的2-甲基四氢呋喃后，降温至内温-80℃并保持，再通入127g三氟乙酰氯气体(1.1eq)，然后，向其中缓慢滴加上述格氏试剂溶液，控制内温在-80℃～-70℃，1～2h滴加完毕后再保温反应2h，得到第三反应液。
将第三反应液自然升温至20℃，向第三反应液中滴入1kg质量浓度为7％的稀盐酸溶液，滴加用时20min，再加入300g甲基叔丁基醚，搅拌后静置分液，分离所得有机相用500g饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥、旋干，最后用水泵减压精馏，顶温82～83℃，得到180g无色液体。
对所得无色液体进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测，以确定其结构式和纯度。核磁共振氢谱的谱图如图3所示，图3中，1H NMR(400MHz；CDCl3)δ＝8.21-8.19(m,2H),7.95(s,1H)。根据对图3的解析，可以确定所得无色液体为3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮，GC测得纯度99％，计算收率为75％。
实施例2
(一)4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺的合成
依次向2L三口瓶中加入120g邻氨基三氟甲苯(1eq)，800g乙腈和0.1g三氯化铝，开启搅拌。
降温至0℃，分批(每次3g，加料用时2h)加入117.1g二溴海因固体(0.55eq)，控制内温在0～5℃，加完后保温4h；再自然升温至25℃，保温进行溴代反应，气相监控溴代反应中原料邻氨基三氟甲苯的反应进程，监控显示：溴代反应进行5h，原料邻氨基三氟甲苯反应完毕。
邻氨基三氟甲苯反应完毕后，在25℃继续向反应液中分批(每次1g，加料用时3h)加入64g TCCA固体(0.37eq)，控制内温在25～30℃，加完后保温进行氯代反应，气相监控氯代反应中原料4-溴-2-三氟甲基苯胺的反应进程，监控显示：氯代反应进行16h，原料4-溴-2-三氟甲基苯胺反应完毕。
4-溴-2-三氟甲基苯胺反应完毕后，将所得第一反应液倒入到1kg水中，再加入500g乙酸乙酯进行搅拌后，静置分液，分离所得有机相依次用500g饱和NaHCO3溶液洗一次，用500g饱和氯化钠溶液洗三次，再用无水硫酸钠干燥、过滤，旋转蒸干，得200g油状液体。
对所得油状液体进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测，以确定其结构式和纯度。HNMR确定所得油状液体为4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺，GC测得纯度98％，计算收率为96％。
(二)1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的合成
依次向3L三口瓶中加入200g 4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺(1eq)和800g乙醇，开启搅拌。
在20～30℃向上述三口瓶中滴加72.9g质量浓度为98.3％的浓硫酸(1eq)，控制内温在20～30℃，2h滴加完毕后再保温1h。
在20～30℃分批(每次2g)向上述三口瓶中加入50.3g NaNO2固体(1eq)，加料用时2h。
加料完毕后，加热至78℃回流，在此状态下反应6h，反应结束后得到第二反应液。
将第二反应液进行旋蒸，以回收大部分乙醇；向旋蒸后产物中加入500g水和500g甲基叔丁基醚，搅拌后静置分液，分离所得有机相用500g饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠、过滤，旋转蒸干，最后用水泵减压精馏，顶温85～86℃，拿到151g无色液体。
对所得无色液体进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测，以确定其结构式和纯度。HNMR确定所得无色液体为1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯，GC测得纯度99％，计算收率为80％。
(三)3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的合成
氮气保护下，向3L三口瓶中加入700g四氢呋喃，17g镁屑(1.2eq)，1g碘，先向其中加入15.1g 1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯(0.1eq，总共1eq)，加热至50～60℃，引发后，停止加热，利用反应放热维持内温50～60℃，瓶内原料反应完后，再缓慢滴加剩余的135.9g 1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯(0.9eq，总共1eq)，1～3h滴加完毕后再保温进行反应，气相监控1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯的反应进程，监控显示：反应进行2h，1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯反应完毕，此时，将反应液降温至20℃，即得格氏试剂溶液。
氮气保护下，持续搅拌下，向另外一个3L三口瓶中加入350g四氢呋喃，降温至内温-70℃并保持，再加入146.7g三氟乙酸酐(1.2eq)，然后，向其中缓慢滴加上述格氏试剂溶液，控制内温在-70℃～-60℃，1～2h滴加完毕后再保温反应2h，得到第三反应液。
将第三反应液自然升温至20℃，向第三反应液中滴入700g质量分数7％的稀盐酸溶液，滴加用时20min，再加入300g甲基叔丁基醚，搅拌后静置分液，分离所得有机相用500g饱和氯化钠溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥、过滤，旋转蒸干，最后用水泵减压精馏，顶温82～83℃，拿到111g无色液体。
对所得无色液体进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测，以确定其结构式和纯度。HNMR确定所得无色液体为3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮，GC测得纯度99％，计算收率为69％。
上述实施例中，-80～-60℃的内温控制，可通过将装有溶液的反应容器置于液氮乙醇浴中实现；而其他的降温控制，如降温至0℃、20℃或控制内温在0～5℃、20～30℃等，可以通过将装有溶液的反应容器置于冰盐浴中实现。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制，通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：用肉桂油精馏釜底产物生产食品级苯甲醛的方法