一种氟比洛芬酯的纯化方法
阅读说明：本技术 一种氟比洛芬酯的纯化方法 (Method for purifying flurbiprofen axetil ) 是由 李文明 张斌 刘祥伟 姜丽华 秦建政 于 2020-05-11 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种氟比洛芬酯的纯化方法,首次将高压制备的方法应用于氟比洛芬酯的纯化工艺,开发了一种高效、稳定、更易于工业化生产的氟比洛芬酯纯化工艺。(The invention discloses a purification method of flurbiprofen axetil, which is characterized in that a high-pressure preparation method is applied to a purification process of flurbiprofen axetil for the first time, and a high-efficiency, stable and easily industrialized purification process of flurbiprofen axetil is developed.)
技术领域
本发明属于药物合成领域，主要涉及一种氟比洛芬酯的纯化方法。
背景技术
手术后疼痛是机体受到手术刺激等造成组织损伤后，产生的包括生理、心理和行为上的一系列反应。有效的手术后疼痛治疗，不但减轻患者的痛苦，也有利于疾病的康复，有巨大的社会和经济效益。疼痛是癌症患者最常见的症状之一，严重影响癌症患者的生活质量，癌症疼痛如果得不到缓解，患者将感到极度不适，可能会引起或加重患者的焦虑、抑郁、乏力、失眠、食欲减退等症状，严重影响患者日常活动、自理能力、交往能力及整体生活质量。
氟比洛芬酯是一种新型的非甾体类抗炎镇痛药，是氟比洛芬的前体药物，是SFDA批准的首家非甾体类靶向镇痛药物。氟比洛芬酯具有一定的亲脂性，其靶向作用和脂溶性的特征使其易于跨越细胞，进入人体后可以靶向聚集在手术切口及炎症部位，在羧酸酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素合成，同时减少感觉神经纤维对伤害性刺激的敏感性升高痛阈值从而发挥超前镇痛作用。研究发现，环氧化酶抑制剂的超前使用可以消除起效前的潜伏期，使之成为超前镇痛的理想药物，氟比洛芬酯还可减少组织中免疫反应介质缓激肽的升高水平。近年来已经广泛应用于骨科、普外科、神经外科、妇产科、胸外科患者的术后止痛及癌症患者，且其作用时间长,不良反应低。
氟比洛芬酯于2004年由北京泰德制药股份有限公司以商品名“凯纷”在国内上市销售，用于术后及癌症疼痛的治疗。“凯纷”一经上市就凭借其起效时间短、药效强、药效持续时间长等优点，给众多手术创伤和癌症患者减轻了痛苦，创造了巨大的社会效益，弥补了市场非甾体抗炎药注射剂的市场不足，因此具有非常大的临床应用价值。
氟比洛芬酯的化学名称为：(±)-2-（2-氟-4-联苯基）丙酸-1-乙酰氧基乙酯，分子式为 C19H19FO4，分子量为330.36，结构式如下：
氟比洛芬酯合成工艺方面已有较成熟路线报道，纯化方面由于氟比洛芬酯的性状为液体，目前报道的纯化方法主要是通过硅胶柱层析、减压蒸馏和分子蒸馏法。例如文献CN201310079429.X采用减压蒸馏的方法；文献CN201210574448.5报道了一种经过两次分子蒸馏对氟比洛芬酯进行纯化的方法；文献CN201510023365.0和CN2018106098321.1报道了采用普通硅胶进行柱层析的纯化方法；文献CN201110404346.4报道了一种由硅胶和活性炭进行吸附的纯化方法等。实际操作中减压蒸馏的温度过高，传热效率低，样品长时间暴露在高温下会导致氟比洛芬酯分解。分子蒸馏设备价格昂贵，分子蒸馏设备价格昂贵，产能低，制约着工业化生产的产量，分子蒸馏装置必须保证体系压力达到的高真空度，对材料密封要求较高，且蒸发面和冷凝面之间的距离要适中，设备加工难度大，造价高。硅胶柱层析则存在着纯化周期长、所需溶剂量大等缺点，致使产品生产成本高。因此，开发更高效、易于工业化的纯化方法就显得非常重要。
随着高压制备分离技术的进步以及材料设备成本的降低，将其应用于氟比洛芬酯的纯化便成为一种高效、稳定、产品纯度高的纯化方法，具有非常重要的工业化应用价值。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提高生产效率，提高产品质量，以实现操作简单、生产稳定、高效率的纯化方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供的技术方案为：
(1)将（±）-2-（2-氟-4-联苯基）-丙酸、1-氯乙基乙酸酯加入到溶剂中，在无机碱作用下控温反应，反应结束后将反应体系过滤，保留滤液；
(2)将步骤（1）所得滤液减压去除溶剂，再提高温度保持真空搅拌，得到氟比洛芬酯粗品；
(3)将步骤（2）所得的氟比洛芬酯粗品进行高压制备，收集产物组分；
(4)将步骤（3）收集的产物组分减压去除溶剂，得到氟比洛芬酯。
其中所述步骤(2)中的高温真空搅拌温度为80℃～170℃，进一步优选90℃～110℃；步骤(2)中的高温真空搅拌真空度为0～30mbar，进一步优选0～10mbar；步骤(2)中高温真空搅拌持续时间为1～36小时，优选为6～12小时。
其中，步骤(3)中高压制备中含有两种流动相，其中第一流动相为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、异丙醚、四氢呋喃、丙酮等溶剂，在某些实施例中，第一流动相是乙酸乙酯；其中第二流动相选自正庚烷、正己烷或者石油醚，在某些实施例中，第二流动相是正庚烷，在某些实施例中，高压制备使用乙酸乙酯和正庚烷组成的流动相。
其中所述的步骤(3)中高压制备的流动相中第一流动相与第二流动相的体积比为35:65～2:98，某些实施例中，第一流动相与第二流动相的体积比为30:70～3:97,第一流动相与第二流动相的体积比为约为5:95。
其中本发明步骤(3)中高压制备所用填料为硅胶填料，粒径为5～50μm，优选10～20μm。
其中本发明步骤(4)中的减压旋蒸温度为40℃～120℃，优选60℃～80℃；步骤(4)中减压旋蒸真空度为0～10mbar，优选0～5mbar；步骤(4)中减压旋蒸持续时间为1～36小时，更优选为8～16小时。
本发明所述方法对氟比洛芬酯粗品具有较好的纯化效果，该方法制备的氟比洛芬酯纯度为≥99.9％；所述方法中纯化氟比洛芬酯的收率高于69%，所述方法中纯化氟比洛芬酯的收率高于85%，在某些实施例中，所述方法中纯化氟比洛芬酯的收率高于90%。
本发明的合成路线如下式所示：
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附图说明
图1氟比洛芬酯的高分辨质谱；
图2氟比洛芬酯的核磁-H谱图；
图3氟比洛芬酯的核磁-C谱图；
图4实施例2氟比洛芬酯的液相谱图；
图5对比例的氟比洛芬酯的液相谱图。
具体实施方式
下面结合本发明实施例对本发明做进一步说明。有必要在此指出的是以下实施例只用于本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整。
实验材料：
1．试剂：
2．仪器设备
电子天平、旋转蒸发仪、磁力搅拌器、三口瓶、布氏漏斗、抽滤瓶、安捷伦液质联用仪、Waters高效液相色谱仪、Bruker核磁共振仪（400M）、温度计、高压制备液相。
实施例1：氟比洛芬酯的合成。
将氟比洛芬(200.00g)、1-溴代乙酸乙酯(177.75g)和无水碳酸钾（124.48g）加入四氢呋喃800ml，搅拌升温，保持反应体系温度50℃反应12小时（TLC监测反应）至反应完全，反应体系降温至室温，抽滤，用200ml四氢呋喃淋洗滤饼，合并滤液，60℃减压旋蒸，得到氟比洛芬酯粗品为无色液体256.60g，收率94.9%。经HPLC检测：纯度99.449%；高分辨质谱：353.1163 [M+Na]+；HNMR（400M，DMSO-d6）：1.37 (m, 6H)；1.92 (s, 1.5H)；2.05 (s,1.5H)；3.93 (m, 1H)；6.79 (m, 1H)；7.22 (m, 2H)；7.24 (m, 1H)；7.49 (m, 3H)；7.54(m, 2H)；CNMR（400M，DMSO-d6）：18.1855；19.0630；20.4066；43.6811；88.4700；115.2435；123.9570；127.7284；128.5027；128.6362；130.6661；134.7209；141.7928；157.6352；160.0844；168.5392；171.5338。
实施例2：氟比洛芬酯的纯化
流动相的配置：量取正庚烷19L、乙酸乙酯1L将两者混合均匀备用；
制备分离方法设置：仪器型号：DAC100，检测波长：254nm，流速：200ml/min，流动相：乙酸乙酯/正庚烷=5/95；称取氟比洛芬酯粗品(120.00g)溶于正庚烷(2400ml)上样，运行分离制备，收集主峰组分，60℃减压旋蒸，共得到氟比洛芬酯无色油状物111.83g，收率93.2%，HPLC检测纯度99.948%。
实施例3：氟比洛芬酯的纯化
制备分离方法设置：仪器型号：DAC50，检测波长：254nm，流速：50ml/min，流动相：乙酸乙酯/正庚烷=3/97；称取氟比洛芬酯粗品(9.60g)溶于正庚烷(192ml)上样，运行分离制备，收集主峰组分，60℃减压旋蒸，共得到氟比洛芬酯无色油状物8.66g，收率90.2%，HPLC检测纯度99.915%。
实施例4：氟比洛芬酯的纯化
制备分离方法设置：仪器型号：DAC50，检测波长：254nm，流速：50ml/min，流动相：异丙醚/正庚烷=30/70；称取氟比洛芬酯粗品(2.50g)溶于正庚烷(50ml)上样，运行分离制备，收集主峰组分，60℃减压旋蒸，共得到氟比洛芬酯无色油状物2.30g，收率92.0%，HPLC检测纯度99.901%。
实施例5：氟比洛芬酯的纯化
制备分离方法设置：仪器型号：DAC50，检测波长：254nm，流速：50ml/min，流动相：二氯甲烷/正庚烷=35/65；称取氟比洛芬酯粗品(3.00g)溶于正庚烷(60ml)上样，运行分离制备，收集主峰组分，60℃减压旋蒸，共得到氟比洛芬酯无色油状物2.08g，收率69.3%，HPLC检测纯度99.960%。
对比例：氟比洛芬酯的纯化
通过普通的硅胶柱分离，洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷=1/15；称取氟比洛芬酯粗品(10.00g)上样，分离，收集主峰组分，60℃减压旋蒸，共得到氟比洛芬酯无色油状物4.85g，收率48.5%，HPLC检测纯度99.760%。
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