氯化制备2,3-二氯吡啶的方法
阅读说明：本技术 氯化制备2,3-二氯吡啶的方法 (Method for preparing 2,3-dichloropyridine by chlorination ) 是由 王兵波 张森 王伟 张晓弟 宋立雪 于 2021-07-16 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种氯化制备2,3-二氯吡啶的方法。所述方法在传统的3-氨基吡啶氯化步骤中引入氧化石墨烯催化剂,降低了盐酸和双氧水的浓度及用量,提高了2-位氯化的选择性,减少了2,6-二氯-3-氨基吡啶的生成。因此,所述方法能够高产率地获得具有较高品质的2-氯-3-氨基吡啶。同时,所述方法具有较好的环保性和经济性,适合在工业上推广使用。(The invention relates to a method for preparing 2,3-dichloropyridine by chlorination. According to the method, the graphene oxide catalyst is introduced in the traditional 3-aminopyridine chlorination step, so that the concentration and the dosage of hydrochloric acid and hydrogen peroxide are reduced, the selectivity of 2-site chlorination is improved, and the generation of 2, 6-dichloro-3-aminopyridine is reduced. Therefore, the method can obtain 2-chloro-3-aminopyridine with higher quality in high yield. Meanwhile, the method has better environmental protection and economical efficiency, and is suitable for industrial popularization and use.)
技术领域
本发明涉及化工领域，具体而言，本发明涉及一种氯化制备2,3-二氯吡啶的方法。
背景技术
2,3-二氯吡啶(2,3-Dichloropyridine,C5H3Cl2N)是一种重要的精细化工中间体，是合成杀虫剂氯虫苯甲酰胺最重要的原料之一，广泛的应用于农药和医药等化工领域。
2,3-二氯吡啶的合成方法众多，大致包括以下几种：
1)由2,3,6-三氯吡啶催化还原：以用氢气为还原剂，还原2,3,6-三氯吡啶为2,3-二氯吡啶，反应所用的催化剂包括钯、铂、钌、雷米镍、雷米铜。该反应原料不易获得、价格较高，催化加氢反应操作复杂，危险性较高，不适合工业化生产。
2)由2-氯吡啶合成：2-氯吡啶与醇反应生成2-烷氧基吡啶，氯化后获得2-烷氧基-3-氯吡啶，最后氯化转变为2,3-二氯吡啶。该方法总收率低，并且反应过程中还产生较难分离的2,5-二氯吡啶，不具备工业化的生产价值。
3)由3-氯吡啶合成：以C2Cl6为氯化剂，在BuLi-LiDMAE存在下进行。但是，该反应收率较低，原料也较为昂贵，不适宜进行大规模工业生产。
4)由3-氨基吡啶合成：首先，将3-氨基吡啶氯化为2-氯-3-氨基吡啶，然后再重氮化并在亚铜盐的存在下经桑德迈尔反应生成2,3-二氯吡啶。3-氨基吡啶的氯化方法有三种：a.浓盐酸-双氧水条件下进行氯化反应，生成2-氯-3-氨基吡啶；b.3-氨基吡啶在浓盐酸-氯气-氯化铁条件下进行氯化反应，生成2-氯-3-氨基吡啶；c.3-氨基吡啶在稀盐酸-次氯酸钠条件下进行氯化反应，生成2-氯-3-氨基吡啶。这些方法成本较低、收率较高，特别是浓盐酸-双氧水体系在操作上更为简便，是目前应用较多的工艺；但是，该工艺仍存在2-氯-3-氨基吡啶转化率不够高以及过度氯化同时发生的情形。例如，CN1910152A报道了氯化反应中3-氨基吡啶的转化率只有90％左右，并且还有约有5～15％的过度氯化产物(2,6-二氯-3-氨基吡啶)。虽然可通过在特定pH值条件下甲苯萃取来除去部分2,6-二氯-3-氨基吡啶杂质，但在最终产品中仍有相当量的2,6-二氯-3-氨基吡啶残留(3％)。在实际生产中，2,6-二氯-3-氨基吡啶的含量甚至可达4％以上。
因此，亟待寻找能够更有效地制备2,3-二氯吡啶的工艺。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种氯化制备2,3-二氯吡啶的方法，所述方法能够方便地高产率制备中间体2-氯-3-氨基吡啶，进而易于制备2,3-二氯吡啶。
在本发明中，所述方法包括以下步骤：
3-氨基吡啶、浓度为20～35％的盐酸、浓度为20～30％的双氧水在氧化石墨烯的存在下反应生成2-氯-3-氨基吡啶；
随后，将2-氯-3-氨基吡啶转化为2,3-二氯吡啶。
在本发明的一个实施方案中，所述方法包括：将氧化石墨烯加入到浓度为20～35％的盐酸中，然后加入3-氨基吡啶，混合后降温至10～20℃，滴加浓度为20～30％的双氧水并在该温度下保温反应；反应结束后，过滤回收氧化石墨烯，中和未反应的双氧水，用碱将体系pH调至2～3，有机溶剂1萃取并分去有机层；水层用碱将pH调至6～7，有机溶剂2萃取，合并有机层得到包含2-氯-3-氨基吡啶的有机层。
优选的，双氧水的浓度为25～30％，更优选27.5％。双氧水的用量为双氧水中过氧化氢的摩尔量与3-氨基吡啶的摩尔量之比为1～1.5：1，优选1.1～1.2：1。本发明中，在没有其他说明的情况下，双氧水的浓度指其质量浓度。
优选的，盐酸的浓度为25～33％，优选30～32％，更优选31～32％。盐酸的用量为每摩尔3-氨基吡啶使用250～450g的盐酸，优选使用300～420g的盐酸，更优选使用350～400g的盐酸。本发明中，在没有其他说明的情况下，盐酸的浓度指其质量浓度。
优选的，氧化石墨烯的用量为每摩尔3-氨基吡啶使用2～10g的氧化石墨烯，优选使用4～8g的氧化石墨烯，更优选使用5～7.5g的氧化石墨烯。
本发明中，氧化石墨烯没有特殊要求，可以是市售的，也可以是自制的。为了经济性，优选采用自制的氧化石墨烯。可以采用本领域熟知的氧化石墨烯制备方法，例如，将鳞片石墨或石墨粉分散于浓硫酸中，然后加入硝酸钠、高锰酸钾，先在5～20℃的低温下反应，再在30～45℃的温度下反应，最后在85～100℃的高温下反应，固体经洗涤可得到氧化石墨烯。
本发明中，在反应过程中氧化石墨烯的损失很小，并且回收的氧化石墨烯可重复使用，效力损失较小。非限制性的，本发明的方法中，氧化石墨烯在重复使用10次后，仍具有较佳的催化性能。
优选的，滴加双氧水前降温的温度为13～18℃。滴加和反应温度过高，容易导致各种副反应增加、杂质变多。
本发明中，中和未反应的双氧水的方法是本领域已知的。优选的，采用亚硫酸盐进行中和，亚硫酸盐可以以固体形式使用，也可以以溶液形式使用。优选的，所述亚硫酸盐为亚硫酸钠粉末。中和的程度以双氧水消耗光为止，也就是不再使淀粉碘化钾试纸变蓝为止。
优选的，所述碱包括氢氧化物、碳酸氢盐或碳酸盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。所述碱可以以固体形式使用，也可以以溶液形式使用。优选的，所述碱选自30～50％的氢氧化钠溶液。
在中和双氧水之后，优选用碱将体系pH调至3左右。过高的pH值会使得有机溶剂1萃取时，2-氯-3-氨基吡啶也大量进入到萃取液中。因此，该pH值最好不超过4，理想地控制在3.5或3以下。
有机溶剂1用于将杂质2,6-二氯-3-氨基吡啶萃取至有机相中，该有机溶剂1选自与水不混溶的溶剂，例如芳烃、烷烃、卤代烃、醚、酯等，优选的，所述有机溶剂1选自苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯等。必要时，收集的有机相可以用盐酸反萃取，以将其中包含的少量2-氯-3-氨基吡啶萃取到酸水层中。
对于上述有机溶剂1萃取后的水层，优选用碱将pH调至7左右。过低的pH值会使得有机溶剂2萃取时，2-氯-3-氨基吡啶不能充分地进入到萃取液中。因此，该pH值最好不低于6，理想地控制6.5以上或7左右。
有机溶剂2用于将2-氯-3-氨基吡啶萃取至有机相中，该有机溶剂2选自与水不混溶的溶剂，例如芳烃、烷烃、卤代烃、醚、酯等，优选的，所述有机溶剂2选自苯、甲苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯等。
优选的，有机溶剂1和有机溶剂2可以相同，也可以不同。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法还包括将所获得的包含2-氯-3-氨基吡啶的有机层用盐酸反萃以获得包含2-氯-3-氨基吡啶的酸水层的步骤。通过盐酸反萃，既纯化了2-氯-3-氨基吡啶，又获得了重氮化步骤所需的反应液，提高了生产的效率。
优选的，盐酸的浓度为25～33％，优选30～32％，更优选31～32％。优选的，采用与氯化步骤相同的盐酸。盐酸以能够完全萃取2-氯-3-氨基吡啶，又适宜于重氮化反应的量为宜。盐酸的用量为每摩尔3-氨基吡啶使用200～500g的盐酸，优选使用300～450g的盐酸。
本发明中，所述的将2-氯-3-氨基吡啶转化成2,3-二氯吡啶的方法是本领域已知的，本领域技术人员可以选择本领域已报道的任何方法，例如，将2-氯-3-氨基吡啶先重氮化再经桑德迈尔反应生成2,3-二氯吡啶。
优选的，所述方法可包括以下步骤：
向包含2-氯-3-氨基吡啶的酸水层中加入亚硝酸钠搅拌反应，然后将其缓慢滴入包含盐酸和亚铜盐的溶液中，反应得到2,3-二氯吡啶。
优选的，所述亚铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的至少一种，优选为氯化亚铜。
在本发明的另一个方面，本发明还提供一种制备2-氯-3-氨基吡啶的方法，所述方法包括以下步骤：
3-氨基吡啶、浓度为20～35％的盐酸、浓度为20～30％的双氧水在氧化石墨烯的存在下反应生成2-氯-3-氨基吡啶。
优选的，所述方法可以为本发明前述方法的任意一种。
还优选的，所述方法包括将反应液后处理以得到固体形式的2-氯-3-氨基吡啶。优选的，在获得包含2-氯-3-氨基吡啶的有机层后，将溶液浓缩以获得2-氯-3-氨基吡啶固体。
有益效果：
本发明的方法中，3-氨基吡啶氯化时添加的氧化石墨烯催化剂具有激发氯化体系活性、增强2-位氯化选择性的作用，因此能够降低盐酸和双氧水的浓度及用量，其中盐酸的用量至少降低44％以上；并且能够提高3-氨基吡啶在2-位氯化的选择性。同时，由于盐酸和双氧水的浓度较低、用量较少，3-氨基吡啶的2-位氯化后，反应液中氢化氢/过氢化氢浓度下降较快，进一步发生6-位氯化反应的几率降低。因此，本发明的方法中3-氨基吡啶的转化率以及2-氯-3-氨基吡啶的产率高，而2,6-二氯-3-氨基吡啶的生成量显著降低。此外，氧化石墨烯可多次重复利用，在套用10次后仍能较好的发挥催化作用。
另外，本发明将2,3-二氯吡啶生产过程中的氯化步骤和重氮化步骤给合起来，用盐酸反萃有机层中的2-氯-3-氨基吡啶，既省略了浓缩有机层析出2-氯-3-氨基吡啶的过程，又将2,6-二氯-3-氨基吡啶尽可能留在有机层中，同时所得的酸水溶液可直接用于下一步的重氮化反应。因此，本发明的氯化步骤能够获得高质量的2-氯-3-氨基吡啶中间体。
最后，本发明由于可以使用比较廉价的低浓度盐酸和低浓度双氧水，并且大幅减少了盐酸用量，三废排放量和处理量也大大减少，产品收率和纯度提高，具有显著的经济价值。
具体实施方式
以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进行，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。
制备例1：氧化石墨烯的制备
将180mL的98％浓硫酸用冰水浴冷却至0℃，搅拌下加入20g天然鳞片石墨、15g的硝酸钠以及40g的高锰酸钾。将反应液温度控制在10～15℃，搅拌反应15分钟，然后升温至35～40℃继续搅拌1小时，最后再升温至90℃充分搅拌1小时。用去离子水将反应液稀释至800mL后再加适量5％双氧水，趁热过滤，用5％盐酸、无水乙醇及去离子水充分洗涤直至滤液中无SO4 2-，得到氧化石墨烯17.6g。
实施例1：2-氯-3-氨基吡啶的制备
将31％的盐酸150g加入氯化釜中，搅拌下加入氧化石墨烯2g，然后加入3-氨基吡啶38g，搅拌30分钟，降温至13～18℃，滴加27.5％双氧水55g，约2小时滴加完毕，保温反应30分钟，再滴加27.5％双氧水5g，约10分钟滴加完毕，于13～18℃保温反应1小时。反应结束后，过滤回收氧化石墨烯，向反应液中加入无水亚硫酸钠粉末，中和未反应的双氧水，直至反应液不能使淀粉碘化钾试纸变蓝为止。用HPLC分析，结果显示3-氨基吡啶转化率约为97.5％，氯化产物中2-氯-3-氨基吡啶的含量大于97％，2,6-二氯-3-氨基吡啶的含量约为2％。用30％氢氧化钠溶液调pH至3，二氯乙烷100g萃取杂质2,6-二氯-3-氨基吡啶后，分去有机层；水层再用30％氢氧化钠溶液调pH至7，二氯乙烷萃取产品2次，每次100g二氯乙烷。合并有机层，通过31％的盐酸160g将2-氯-3-氨基吡啶反萃取至酸水层中，所得溶液可直接用于下一步的重氮化反应。用HPLC分析，其中含2-氯-3-氨基吡啶47.9g，摩尔产率为93.2％(以3-氨基吡啶计，下同)，氯化产物中，2,6-二氯-3-氨基吡啶的含量约为0.3％。
实施例2：2-氯-3-氨基吡啶的制备
将31％的盐酸150g加入氯化釜中，搅拌下加入氧化石墨烯3g，然后加入3-氨基吡啶38g，搅拌30分钟，降温至13～18℃，滴加27.5％双氧水55g，约2小时滴加完毕，保温反应30分钟，再滴加27.5％双氧水5g，约10分钟滴加完毕，于13～18℃保温反应1小时。反应结束后，过滤回收氧化石墨烯，向反应液中加入无水亚硫酸钠粉末，中和未反应的双氧水，直至反应液不能使淀粉碘化钾试纸变蓝为止。用50％氢氧化钠溶液调pH至3，甲苯100g萃取杂质2,6-二氯-3-氨基吡啶后，分去有机层；水层再用50％氢氧化钠溶液调pH至7，二氯乙烷萃取产品2次，每次100g二氯乙烷。合并有机层，通过31％的盐酸160g将2-氯-3-氨基吡啶反萃取至酸水层中，所得溶液可直接用于下一步的重氮化反应。用HPLC分析，其中含2-氯-3-氨基吡啶48.4g，摩尔产率为94.1％，氯化产物中，2,6-二氯-3-氨基吡啶的含量约为0.4％。
实施例3：2-氯-3-氨基吡啶的制备
将31％的盐酸150g加入氯化釜中，搅拌下加入氧化石墨烯2g，然后加入3-氨基吡啶38g，搅拌30分钟，降温至13～18℃，滴加27.5％双氧水50g，约2小时滴加完毕，保温反应30分钟，再滴加27.5％双氧水5g，约10分钟滴加完毕，于13～18℃保温反应1小时。反应结束后，过滤回收氧化石墨烯，向反应液中加入无水亚硫酸钠粉末，中和未反应的双氧水，直至反应液不能使淀粉碘化钾试纸变蓝为止。用30％氢氧化钠溶液调pH至2，甲基叔丁基醚120g萃取杂质2,6-二氯-3-氨基吡啶后，分去有机层；水层再用30％氢氧化钠溶液调pH至6.5，二氯乙烷萃取产品2次，每次120g二氯乙烷。合并有机层，通过31％的盐酸160g将2-氯-3-氨基吡啶反萃取至酸水层中，所得溶液可直接用于下一步的重氮化反应。用HPLC分析，其中含2-氯-3-氨基吡啶47.2g，摩尔产率为91.8％，氯化产物中，2,6-二氯-3-氨基吡啶的含量约为0.5％。
实施例4：2-氯-3-氨基吡啶的制备
与实施例1相同，区别仅在于将氧化石墨烯替换为等量回收的氧化石墨烯，催化剂套用10次后，用HPLC分析最后一次的酸水层，其中含2-氯-3-氨基吡啶46.6g，摩尔产率为90.7％，氯化产物中，2,6-二氯-3-氨基吡啶的含量约为0.7％。
实施例5：2,3-二氯吡啶的制备
取实施例1的酸水层(含2-氯-3-氨基吡啶47.9g)，在搅拌下冰水浴降温至0-5℃，随后将亚硝酸钠26.2g溶于60g水中形成溶液，缓慢滴加至上述酸水层中，控制温度在0～5℃。滴加完毕后，保温反应1小时，制备重氮盐中间体溶液备用。
然后，将31％的盐酸200g和氯化亚铜7.9g，在搅拌下冰水浴降温至0～5℃，然后将上述备用溶液缓慢滴入，TLC跟踪反应。反应完毕后，将反应液进行水蒸气蒸馏，将所获得的粗品用65％甲醇水溶液重结晶，得到最终产品白色晶体的2,3-二氯吡啶46.6g，收率84.6，纯度99.4％。熔点：65-67℃，1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:7.23(m,1H)；7.78(d,1H)；8.32(d,1H)，证实为2,3-二氯吡啶。对比例1：2-氯-3-氨基吡啶的制备
将31％的盐酸150g加入氯化釜中，加入3-氨基吡啶38g，搅拌30分钟，降温至13～18℃，滴加27.5％双氧水55g，约2小时滴加完毕，保温反应1小时，再滴加27.5％双氧水5g，约10分钟滴加完毕，于13～18℃保温反应2小时。反应结束后，向反应液中加入无水亚硫酸钠粉末，中和未反应的双氧水，直至反应液不能使淀粉碘化钾试纸变蓝为止。用HPLC分析，结果显示3-氨基吡啶转化率约为83％，氯化产物中2-氯-3-氨基吡啶的含量约为93％，2,6-二氯-3-氨基吡啶的含量约为6％。用30％氢氧化钠溶液调pH至3，二氯乙烷100g萃取杂质2,6-二氯-3-氨基吡啶后，分去有机层；水层再用30％氢氧化钠溶液调pH至7，二氯乙烷萃取产品2次，每次100g二氯乙烷。合并有机层，通过31％的盐酸120g将2-氯-3-氨基吡啶反萃取至酸水层中。用HPLC分析，其中含2-氯-3-氨基吡啶36.5g，2-氯-3-氨基吡啶摩尔产率为71％，氯化产物中，2,6-二氯-3-氨基吡啶的含量约为2.8％。
最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
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