一种4-(4-吡啶基)吗啉的合成方法
阅读说明：本技术 一种4-(4-吡啶基)吗啉的合成方法 (Synthetic method of 4- (4-pyridyl) morpholine ) 是由 阚洪柱 海龙 刘云英 徐久振 于 2021-08-03 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种4-(4-吡啶基)吗啉的合成方法：在20～25℃条件下,在有机溶剂中依次加入吗啉、4-氯吡啶盐酸盐、碘化钠,加完后开始慢慢升温,控制内温120～130℃搅拌至熟成；将得到的反应液冷却至室温,加入到氢氧化钠溶液中,搅拌,乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到粗品；将得到的粗品加入到丙酮与异丙醚的混合溶剂中,加热回流,加入活性炭,进行过滤,滤液冷却10～15℃,抽滤,得到滤饼进行真空干燥,即得到白色晶体4-(4-吡啶基)吗啉。本发明制得的4-(4-吡啶基)吗啉,GC纯度能达到99.9％以上,总收率80％以上。(The invention discloses a method for synthesizing 4- (4-pyridyl) morpholine, which comprises the following steps: sequentially adding morpholine, 4-chloropyridine hydrochloride and sodium iodide into an organic solvent at the temperature of 20-25 ℃, slowly heating after the addition, and stirring at the internal temperature of 120-130 ℃ until the mixture is mature; cooling the obtained reaction liquid to room temperature, adding the reaction liquid into a sodium hydroxide solution, stirring, extracting with ethyl acetate, washing, drying and concentrating to obtain a crude product; and adding the obtained crude product into a mixed solvent of acetone and isopropyl ether, heating and refluxing, adding activated carbon, filtering, cooling the filtrate at 10-15 ℃, carrying out suction filtration, and carrying out vacuum drying on the obtained filter cake to obtain the white crystal 4- (4-pyridyl) morpholine. The GC purity of the 4- (4-pyridyl) morpholine prepared by the invention can reach more than 99.9 percent, and the total yield is more than 80 percent.)
技术领域
本发明涉及一种合成4-(4-吡啶基)吗啉的工艺方法，属于有机医药中间体工艺方法开发应用的合成技术领域。
背景技术
哌啶、吡咯、吡啶、吗啉类衍生物是一种重要的含氮杂化化合物，其作为母核结构常常出现在大量的天然产物、活性生物碱、药物以及农业制剂之中，此外，含氮杂环类化合物也常作为生物活性化合物的合成中间体重要研究对象。正是基于这类含氮杂化合物的如此重要用途，因此，开发哌啶、吡咯、吡啶、吗啉类衍生物的制备方法日益成为有机合成领域的热点问题。4-(4-吡啶基)吗啉是一种重要的精细有机化工产品与医药有机合成中间体，用途广泛，主要用于合成吡啶、吗啉类衍生物的重要起始原料，也可以应用于医药行业中的新药合成以及农药杀虫剂、橡胶新材料等的开发研究中。随着经济和科学技术的不断发展，4-(4-吡啶基)吗啉的市场需求会逐年增加。因此，需要开发一种合成4-(4-吡啶基)吗啉的经济实用性好、成本低、转化率高并能适合工业化生产的工艺方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种低成本、环境友好、反应可控性好、转化率高、设备工艺简单并适合于工业化生产的合成4-(4-吡啶基)吗啉的工艺方法。
为了解决上述问题，本发明提供了一种4-(4-吡啶基)吗啉的合成方法，包括如下步骤：
步骤1)：在20～25℃条件下，在有机溶剂中依次加入吗啉、4-氯吡啶盐酸盐、碘化钠，加完后开始慢慢升温，控制内温120～130℃搅拌至熟成；
步骤2)：将步骤1)得到的反应液冷却至室温，加入到氢氧化钠溶液中，搅拌，乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到粗品；
步骤3)：将步骤2)得到的粗品加入到丙酮与异丙醚的混合溶剂中，加热回流，加入活性炭，进行过滤，滤液冷却10～15℃，抽滤，得到滤饼进行真空干燥，即得到白色晶体4-(4-吡啶基)吗啉。
优选地，所述步骤1)具体为：在容器中先加入DMF，在20～25℃条件下，边搅拌边分别加入吗啉、4-氯吡啶盐酸盐、碘化钠，加完后开始缓慢升温到120～130℃回流搅拌12h熟成；DMF与4-氯吡啶盐酸盐的比例为5～6L/kg，吗啉与4-氯吡啶盐酸盐的摩尔比为(1.5～2)：1，碘化钠与4-氯吡啶盐酸盐的摩尔比为0.1：1。在工艺优化过程中，也可使用甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯等常规有机溶剂进行反应，效果欠佳，反应转化率不到30％，杂质多导致产品难以提纯，但使用高沸点的DMF作为反应溶剂，并采用碘化钠作为反应催化剂后能达到转化率高、副反应少、后处理简单等优点。
优选地，所述步骤2)具体为：将步骤1)熟成后的反应液冷却降温至20～25℃，加入到质量浓度10％氢氧化钠溶液中，边加边搅拌，加入乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机相，有机相依次经饱和氯化钠洗涤、硫酸镁干燥、抽滤、浓缩、真空干燥处理，得到淡黄色固体，即为目的物粗品。
优选地，所述步骤3)具体为：将步骤2)得到的粗品加入到丙酮与异丙醚的混合溶剂中，加热至55℃回流，加入活性炭，趁热50℃进行过滤，然后滤液冷却10～15℃，静置3h后，有大量白色晶体析出，抽滤，将得到滤饼进行50℃真空干燥，即得到白色晶体目的物4-(4-吡啶基)吗啉。
经检测，4-(4-吡啶基)吗啉含量GC纯度可达到99.9％，总收率80％以上。其中，在化合物提纯过程中，尝试过单一溶剂丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、四氢呋喃、醚类等，以及其他混合溶剂，最终产品纯度都无法达到90％以上。
更优选地，所述丙酮与异丙醚的体积比均为1:4。
更优选地，所述丙酮与异丙醚的混合溶剂与粗品的比例为10L/kg。
本发明采用工业上廉价易得的吗啉、4-氯吡啶盐酸盐为主原料，碘化钠、DMF、乙酸乙酯、丙酮、异丙醚等常用辅料，通过控制合适的配比，来合成得到目标产物粗品，再经过混合溶剂进行重结晶提纯，得到高纯度产品4-(4-吡啶基)吗啉，GC纯度达到99.9％，总收率为80％以上。本发明具有合成原料成本低、工艺简单并环境友好、反应可控性好、反应转化率高等优点，适合于工业化生产。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明采用的合成所需原料吗啉、4-氯吡啶盐酸盐、碘化钠、DMF、乙酸乙酯、丙酮、异丙醚等均属廉价易得、工业化产品，合成工艺具有反应条件温和，操作方便；反应易于控制，副反应少，反应转化率高；目标产品纯化简单等优点，整个工艺适合于工业化生产。
2、本发明采用高沸点的DMF作为反应溶剂，并以廉价的碘化钠作为反应催化剂，无需使用昂贵的金属钯催化剂，然后通过控制好反应的温度、物料吗啉和4-氯吡啶盐酸盐的投量比，来减少副反应的发生，提高转化率，得到粗品4-(4-吡啶基)吗啉；最终产品的纯化，采用丙酮：异丙醚(体积比1:4)的混合溶剂重结晶，收集10～15℃条件下析出的晶体，产品4-(4-吡啶基)吗啉的GC纯度达到99.9％，总收率为80％以上。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，作详细说明如下。
实施例1、2提供了一种合成4-(4-吡啶基)吗啉的工艺方法。其合成过程的化学方程式如下：
一种合成4-(4-吡啶基)吗啉的工艺方法，其步骤如下：
(1)准备10L玻璃反应釜，在20～25℃条件下，先加入5.0L DMF，搅拌，然后分别加入4-氯吡啶盐酸盐(1.0kg，6.66mol)、吗啉(0.87kg，10.0mol)、碘化钠(0.1kg，0.67mol)；加完后开始慢慢加热，升温到120～130℃，回流搅拌12h熟成；
(2)熟成结束后，将反应液冷却降温至20～25℃，加入到9L 10wt％NaOH溶液中，然后采用乙酸乙酯(5L×4)进行萃取，合并有机相，再经饱和氯化钠(6L×1)洗涤、硫酸镁(200g)干燥、过滤、40℃真空浓缩干后得到淡黄色目的物粗品940g，收率为86％。
(3)准备10L玻璃反应釜，先加入9.4L混合溶剂(1.88L丙酮+7.52L异丙醚)，然后边搅拌边慢慢滴加940g目的物粗品，加完后开始加热升温；当内温上升到50～55℃时，固体全部溶解澄清后，加入50g活性炭，继续回流1h后，稍微冷却至50℃趁热过滤；滤液慢慢降温冷却至10～15℃，静置3h后，有大量白色晶体析出，抽滤，滤饼50℃真空干燥12h后得到干品900g化合物，收率为95.7％。
上述制得的化合物的核磁共振处理数据、GC、MP，经检测如下：
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：δ＝8.28～8.29(2H，dd)，6.63～6.64(2H，dd)，3.80～3.82(4H，m)，3.25～3.26(4H，m)ppm
GC：99.9％
MP：106～107℃
由上述数据可知，上述制得的化合物即为4-(4-吡啶基)吗啉，总收率为82％。
实施例2
一种合成4-(4-吡啶基)吗啉的工艺方法，其步骤如下：
(1)准备10L玻璃反应釜，在20～25℃条件下，先加入5.0L DMF，搅拌，然后分别加入4-氯吡啶盐酸盐(1.0kg，6.66mol)、吗啉(1.16kg，13.3mol)、碘化钠(0.1kg，0.67mol)；加完后开始慢慢加热，升温到120～130℃，回流搅拌12h熟成；
(2)熟成结束后，将反应液冷却降温至20～25℃，加入到9L 10wt％NaOH溶液中，然后采用乙酸乙酯(5L×4)进行萃取，合并有机相，再经饱和氯化钠(6L×1)洗涤、硫酸镁(200g)干燥、过滤、40℃真空浓缩干后得到淡黄色目的物粗品950g，收率为87％。
(3)准备10L玻璃反应釜，先加入9.5L混合溶剂(1.9L丙酮+7.6L异丙醚)，然后边搅拌边慢慢滴加950g目的物粗品，加完后开始加热升温；当内温上升到50～55℃时，固体全部溶解澄清后，加入50g活性炭，继续回流1h后，稍微冷却至50℃趁热过滤；滤液慢慢降温冷却至10～15℃，静置3h后，有大量白色晶体析出，抽滤，滤饼50℃真空干燥12h后得到干品905g化合物，收率为95.3％。
上述制得的化合物的核磁共振处理数据、GC、MP，经检测如下：
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：δ＝8.28～8.30(2H，dd)，6.64～6.65(2H，dd)，3.81～3.82(4H，m)，3.26～3.28(4H，m)ppm
GC：99.9％
MP：106～107℃
由上述数据可知，上述制得的化合物即为4-(4-吡啶基)吗啉，总收率为82.5％。
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