一种制备杂环邻碘硫醚的方法
阅读说明：本技术 一种制备杂环邻碘硫醚的方法 (Method for preparing heterocyclic o-iodosulfide ) 是由 张士磊 胡敏 胡延维 姜远锐 方春辉 祝文静 陈鑫 黄加文 于 2021-08-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种制备杂环邻碘硫醚的方法,以杂环硫酚与邻二碘苯为底物,在金属氢化物存在下、溶剂中反应,制备杂环邻碘硫醚。传统的无金属C-S偶联反应,需要预先制备碘鎓、硫鎓前体等活性物种,制备成本高、难度大。本发明在氢化钠作用下,邻二碘苯能够与硫酚反应合成杂环邻碘硫醚。邻二碘苯原料价廉易得、反应温和；同时,杂环邻碘硫醚可以进行下一步广泛转化,制备多样的1,2-二取代苯,为复杂的天然产物和药物分子合成提供了一条简捷途径。(The invention discloses a method for preparing heterocyclic o-iodosulfide, which takes heterocyclic thiophenol and o-diiodobenzene as substrates to react in a solvent in the presence of metal hydride to prepare the heterocyclic o-iodosulfide. The traditional metal-free C-S coupling reaction needs to prepare active species such as iodonium, sulfonium precursors and the like in advance, and has high preparation cost and great difficulty. Under the action of sodium hydride, o-diiodobenzene can react with thiophenol to synthesize heterocyclic o-iodosulfide. The o-diiodobenzene raw material is cheap and easy to obtain, and the reaction is mild; meanwhile, the heterocyclic o-iodosulfide can be widely converted in the next step to prepare various 1, 2-disubstituted benzenes, thereby providing a simple way for the synthesis of complex natural products and drug molecules.)
技术领域
本发明属于有机合成，具体涉及一种制备杂环邻碘硫醚的方法。
背景技术
众多科学家对芳基硫醚化合物的建设已做出了重大努力，且取得可观的成果。传统上，通过预功能化的芳烃(如芳基卤化物)与硫醇或二硫化物通过金属催化（主要有钯、铜、铁、镍、钴、铑等）的交叉偶联反应获得芳基硫化物，是一种十分有效的C-S构建方法。然而，与成熟的C-O、C-N等金属催化交叉偶联反应相比，C-S间的金属偶联并不是那么顺利，有机硫试剂由于硫元素的特殊电性容易与金属催化剂形成过度配位，造成金属催化剂中毒失活。因此，大部分已知的金属催化C-S偶联的方法均要求十分严苛的反应条件，需强碱(如t-BuONa)、或特定的空气敏感型、高成本配体以及高温（80-140℃）等，这类方法实用性较差。因此，需要寻找形成C-S键更好的替代方案。
发明内容
本发明公开了一种制备杂环邻碘硫醚的方法，为一种底物易得、条件温和、原子利用率高的新方法，解决了无过渡金属偶联反应难以大规模应用的难题，是目前此领域重要的研究方向。
本发明采用如下技术方案：
一种制备杂环邻碘硫醚的方法，以杂环硫酚与邻二碘苯为底物，在金属氢化物存在下、溶剂中反应，得到杂环邻碘硫醚。
本发明中，杂环硫酚的化学结构式为RSH；
邻二碘苯的化学结构式如下：
杂环邻碘硫醚的化学结构式如下：
所述R为杂环或者取代杂环，杂环或者取代杂环含有氮、氧、硫中的一种或几种；取代杂环的取代基为卤素、烷基、卤素烷基、氰基、硝基、烷氧基、苯基、氨基、酰氨基等；进一步的，杂环硫酚结构式中的环可以为一个，也可以为多个，至少包括一个杂环。
本发明公开的杂环硫酚与邻二碘苯的反应在金属氢化物存在下、溶剂中进行，无需其他物质，室温下反应1～4小时，得到产物杂环邻碘硫醚为单一产物。
本发明中，金属氢化物为氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢化锂等；金属氢化物的用量为杂环硫酚摩尔量的3～5倍，优选为4倍。进一步的，邻二碘苯的用量为杂环硫酚摩尔量的1～3倍。
本发明中，溶剂为二甲基乙酰胺DMA、四氢呋喃THF、乙腈CH3CN、乙二醇二甲醚DME、甲苯Toluene中的一种或几种，优选为THF和DMA，两者体积比优选为（3～8）∶1。
氢化钠从化学结构上看，形式非常简单，市面上购买的氢化钠价格十分低廉，使用很方便。因此，从成本经济上讲，氢化钠一直很受化学家们喜爱。但是氢化钠的应用范围十分有限，虽然氢化钠本身是一个蕴藏很大能量的物种，但是想要很好的发挥其活性，使其成为还原剂，仍然需要不断努力的探索。本发明公开的NaH作用邻二碘苯用于合成杂环邻碘硫醚产物，无需过渡金属，无需额外碘源，更具有实用价值。
附图说明
图1为化合物3ac的核磁谱图。
具体实施方式
本发明以杂环硫酚与邻二碘苯为底物，在金属氢化物以及溶剂存在下，即可完成反应，高收率得到产物杂环邻碘硫醚，无需其他物质，解决了现有技术需要金属催化剂、格式试剂等问题。
本发明涉及的原料都是现有产品，可市购，也可根据现有方法制备。
核磁谱图1H NMR使用Agilent 400 MHz和Bruker 400 MHz仪器测定，13C NMR使用Bruker 400 MHz仪器测定，样品溶剂为CDCl3或氘代DMSO，其溶剂中含有TMS内标。LR-MS质谱仪为ESI源。TLC监测使用烟台黄海化工厂生产的薄层硅胶板，快速柱层析使用硅胶为200-300目。试剂均为市售分析纯或化学纯，无特殊说明，直接使用。无水溶剂均为重蒸溶剂或市售干燥溶剂（百灵威）。
实施例一
室温下，将NaH（1.2 mmol, 4.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水THF（0.8 mL）中磁力搅拌，在搅拌过程中滴加杂环硫酚1（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 mL DMA），加完后在室温下搅拌3min，然后加入二碘苯2a（0.6 mmol, 2.0 equiv，溶于0.2mL THF），继续在室温下搅拌，TLC监测反应。反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得到杂环邻碘硫醚产品3，常规计算收率。
产物结构式下方的收率为分离收率，标注的时间为TLC监测反应完全的时间。图1为产物3ac的核磁谱图。
化合物1为杂环硫酚，其结构式可根据产物确定，将产物中的含碘苯环更换为H即可，比如产物3ac对应的原料杂环硫酚的结构式如下：
产物3ad对应的原料杂环硫酚的结构式如下：
其余产物-原料杂环硫酚照上规律，所有杂环硫酚都为现有产品。
产物数据表征
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.8,1.9 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.14 – 6.97 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.79, 150.00, 140.56, 136.99,136.97, 135.82, 130.42, 129.39, 122.12, 120.44, 107.41。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 157.96, 148.69, 140.72, 136.74, 136.45, 136.07, 130.79,129.52, 128.86, 122.69, 107.68。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz,1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz,1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.60, 150.85,140.75, 139.49, 136.32, 136.17, 130.86, 129.54, 123.09, 117.14, 107.80。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9,1.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H),7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 173.25, 159.96, 156.22 (d, J = 37.4 Hz), 140.50, 136.87, 134.23,131.32, 129.24, 120.2 (d, J = 276.7 Hz), 112.57, 108.77. 19F NMR (377 MHz,CDCl3) δ -70.22。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 5.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.22 – 7.13 (m, 2H), 6.83(td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 143.96, 139.35, 137.46, 132.57, 130.50, 128.87, 128.50, 126.93,126.52, 94.88。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 5H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz,1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.79, 140.65, 135.02, 133.97, 133.53,132.93, 131.27, 130.54, 129.89, 129.83, 129.58, 124.41, 104.86。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17– 7.09 (m, 2H), 6.82 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.62 (s,3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 140.63, 139.54, 137.81, 130.64, 129.00,127.44, 127.21, 124.35, 95.65, 33.96。
实施例二
室温下，将NaH（0.9 mmol, 3.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水THF（0.8 mL）中磁力搅拌，在搅拌过程中滴加吡啶硫酚1a（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 mL DMA），加完后在室温下搅拌3min，然后加入二碘苯2a（0.6 mmol, 2.0 equiv，溶于0.2mL THF），继续在室温下搅拌，TLC监测反应。反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得到杂环邻碘硫醚产品3ac，常规计算收率为65%。
室温下，将KH（4.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水THF（0.8 mL）中磁力搅拌，在搅拌过程中滴加吡啶硫酚1a（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 mL DMA），加完后在室温下搅拌3min，然后加入二碘苯2a（0.6 mmol, 2.0 equiv，溶于0.2mL THF），继续在室温下搅拌，反应24小时后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得不到杂环邻碘硫醚产品3ac。
室温下，将CaH2（2.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水THF（0.8 mL）中磁力搅拌，在搅拌过程中滴加吡啶硫酚1a（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 mL DMA），加完后在室温下搅拌3min，然后加入二碘苯2a（0.6 mmol, 2.0 equiv，溶于0.2mL THF），继续在室温下搅拌，TLC监测反应。反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得到杂环邻碘硫醚产品3ac，常规计算收率为19%。
室温下，将NaH（1.2 mmol, 4.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水THF（0.6 mL）中磁力搅拌，在搅拌过程中滴加吡啶硫酚1a（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 mL DMA），加完后在室温下搅拌3min，然后加入二碘苯2a（0.6 mmol, 2.0 equiv，溶于0.2mL THF），继续在室温下搅拌，TLC监测反应。反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得到杂环邻碘硫醚产品3ac，常规计算收率为71%。
本发明对杂环化合物的硫酚进行研究，发现NaH当量为4.0 equiv时，杂环硫酚能很好的与二碘苯反应，产率均在中等以上，产物可直接应用，解决了无过渡金属偶联大规模应用的难题，展现了反应的实用性和工业化应用前景；进一步的，该产物邻位碘具有很大的应用价值，还可以进一步进行广泛的转化，如邻碘可以在Pd催化下与苯硼酸、苯硫酚、苯乙炔等发生偶联反应，制备多样的2-取代苯硫酚，此外，邻碘可以在金属催化下发生分子内成环反应。本发明利用邻二碘苯在NaH作用下，与杂环硫酚发生亲核反应生成杂环邻碘硫醚产物，该方法无需过渡金属参与即完成了C-S键偶联，操作简便，无金属试剂残留、污染等问题，具有很重要的应用前景。