具体实施方式

以下，对本发明的1个实施方式进行详细说明。

将本实施方式的制备方法表示于方案1中。

方案1

在式(1)~(6)中，PG¹表示氨基的保护基。在式(1)~(6)中，R¹表示氢原子、可被取代的C1~C6的烷基或可被取代的C3~C8的环烷基。在式(1)~(6)中，R²表示C1~C6的烷基，优选为C1~C4的烷基。在式(1)~(6)中，X表示离去基，优选为卤素原子。

本说明书中所示的“Cn~Cm”是指碳原子数为n~m个，n和m分别为独立的自然数，m是比n大的数字。例如，“C1~C6”是指碳原子数1~6个。

本说明书中所示的“氨基的保护基”无特殊限制，只要是通常作为氨基的保护基已知的保护基即可，例如可列举出苄基和对甲氧基苄基等芳烷基，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基等烷氧基羰基，苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基等芳烷氧基羰基，甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、1-(乙氧基)乙基、甲氧基异丙基等1-(烷氧基)烷基，乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基和甲基苯甲酰基等酰基等。

其中，作为氨基的保护基优选芳烷氧基羰基或烷氧基羰基，更优选芳烷氧基羰基，进一步优选苄氧基羰基。

本说明书中所示的“可被取代的C1~C6的烷基”是指：具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1~C6的烷氧基、可被取代的芳氧基、C1~C6的烷基羰基、C1~C6的烷氧基羰基、C1~C6的烷硫基、氨基、单或二取代的C1~C6的烷基氨基、可含有1~3个杂原子的C4~C9的环状氨基、甲酰基氨基、C1~C6的烷基羰基氨基、C1~C6的烷氧基羰基氨基、C1~C6的烷基磺酰氨基和可被取代的芳基磺酰氨基的相同或不同的1~5个取代基的C1~C6的烷基，或未取代的C1~C6的烷基。

上述“C1~C6的烷基”是指直链或分支的烷基。作为C1~C6的烷基，例如可列举出甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙烷-1-基、叔丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、丁基和己基等。其中，作为C1~C6的烷基，优选乙基或叔丁基。

本说明书中所示的“可被取代的C3~C8的环烷基”是指：具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1~C6的烷氧基、可被取代的芳氧基、C1~C6的烷基羰基、C1~C6的烷氧基羰基、C1~C6的烷硫基、氨基、单或二取代的C1~C6的烷基氨基、可含有1~3个杂原子的C4~C9的环状氨基、甲酰基氨基、C1~C6的烷基羰基氨基、C1~C6的烷氧基羰基氨基、C1~C6的烷基磺酰氨基和可被取代的芳基磺酰氨基的相同或不同的1~5个取代基的C3~C8的环烷基，或未取代的C3~C8的环烷基。

上述“C3~C8的环烷基”是指具有环烷基环的烷基。作为C3~C8的环烷基，例如可列举出环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。作为C3~C8的环烷基，优选为环丙基。

作为上述“C1~C6的烷氧基”，例如可列举出甲氧基、乙氧基、丁氧基和己氧基等。

上述“可被取代的芳氧基”是指：具有选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基和C1~C6的烷硫基的相同或不同的1~5个取代基的芳氧基，或未取代的芳氧基。

作为上述“芳氧基”，例如可列举出苯氧基和萘氧基等。

作为上述“C1~C6的烷基羰基”，例如可列举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和己酰基等。

作为上述“C1~C6的烷氧基羰基”，例如可列举出甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基等。

作为上述“C1~C6的烷硫基”，例如可列举出甲硫基、乙硫基、丙硫基和异丙硫基等。

上述“单或二取代的C1~C6的烷基氨基”是指：具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1~C6的烷氧基、C1~C6的烷硫基、氨基、可含有1~3个杂原子的C4~C9的环状氨基、甲酰基氨基、C1~C6的烷基羰基氨基、C1~C6的烷基磺酰氨基和可被取代的芳基磺酰氨基等的1~2个取代基的C1~C6的烷基氨基。

作为上述“C1~C6的烷基氨基”，例如可列举出甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、正戊基氨基和正己基氨基等。

上述“可含有1~3个杂原子的C4~C9的环状氨基”是指：在环内含有1个以上且3个以下的氮原子，而且在环内氧原子、硫原子与氮原子合计可在3个以下的范围内存在的环状氨基。作为C4~C9的环状氨基，例如可列举出氮丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、噁唑基、氮杂双环庚基和氮杂双环辛基等。

作为上述“C1~C6的烷基羰基氨基”，例如可列举出乙酰基氨基、丙酰基氨基和丁酰基氨基等。

作为上述“C1~C6的烷氧基羰基氨基”，例如可列举出甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基和己氧基羰基氨基等。

作为上述“C1~C6的烷基磺酰氨基”，例如可列举出甲基磺酰氨基和乙基磺酰氨基等。

上述“可被取代的芳基磺酰氨基”是指：具有选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基和C1~C6的烷硫基的相同或不同的1~5个取代基的芳基磺酰氨基，或未取代的芳基磺酰氨基。

作为上述“芳基磺酰氨基”，例如可列举出苯基磺酰氨基、4-甲基苯基磺酰氨基和萘基磺酰氨基等。

本说明书中所示的“C1~C4的烷基”是指直链或分支的烷基。作为“C1~C4的烷基”，例如可列举出甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙烷-1-基、叔丁基和丁基等。其中，作为C1~C4的烷基，优选甲基或乙基，更优选为乙基。

作为本说明书中所示的“碱金属”，例如可列举出锂、钠和钾等。

作为本说明书中所示的“离去基”，例如可列举出卤素原子、对甲基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基等。其中，作为离去基，优选卤素原子。

作为本说明书中所示的“卤素原子”，可列举出碘原子、溴原子、氯原子和氟原子。其中，作为卤素原子，优选氯原子。

作为本说明书中所示的“环状醚类”，可列举出1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)和四氢吡喃等。其中，作为环状醚类，优选四氢呋喃。

工序C的反应是向用式(4)表示的化合物中引入保护基，得到用式(2)表示的化合物的工序。

在工序C的反应中，关于所使用的保护基的种类、引入，例如可列举出Theodra W.Green & Peter G. M. Wuts编著，“Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis”，第四版，WiLey-Interscience，2006年中记载的方法。

其中，优选用苄氧基羰基进行保护，在这种情况下，可使用氯甲酸苄酯、碱、溶剂来制备。相对于用式(4)表示的化合物，氯甲酸苄酯的量无特殊限制，通常优选1~5当量，更优选为1~2当量，最优选为1.05当量。作为碱，只要是不阻碍反应的碱即可，例如可列举出碳酸氢钠，通常优选1~5当量，更优选为2~3当量，最优选为2.2当量。作为溶剂，例如可列举出乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯等酯类，1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、叔丁基甲基醚(TBME)、二甲氧基乙烷(DME)和二甘醇二甲醚等醚类，水，以及它们的混合物。反应温度通常优选为-20℃~所使用的溶剂的沸点的范围，更优选为0℃~溶剂的沸点的范围，进一步优选为30~50℃。

工序B是在碱存在下将用式(5)表示的化合物与用式(6)表示的胺化合物缩合，得到用式(3)表示的化合物的工序。缩合反应可使用一般所使用的缩合条件。

作为用式(6)表示的胺的使用量，无特殊限定，但相对于用式(5)表示的化合物，通常优选1~3当量，更优选为1.0~1.5当量。

作为碱，只要是不阻碍反应的碱即可，例如可列举出三乙胺、三甲胺、三丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷和4-二甲基氨基吡啶这样的有机碱。

其中，作为工序B的碱，优选N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷或三乙胺，更优选三乙胺。

工序B的反应通常优选使用溶剂。作为溶剂，例如可列举出乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类，苯、甲苯、二甲苯等芳族化合物类，己烷、庚烷和环己烷等烃类，1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、四氢吡喃等环状醚类，叔丁基甲基醚(TBME)、二甲氧基乙烷(DME)和二甘醇二甲醚等醚类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈等腈类，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等酰胺类，以及它们的混合物。

其中，作为工序B中优选使用的溶剂，优选乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类，四氢呋喃，四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，或2-甲基四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，更优选为乙酸乙酯。

工序B的反应温度通常优选为-20℃~所使用的溶剂的沸点的范围，更优选为0℃~溶剂的沸点的范围，进一步优选为0~10℃。

工序A的反应是通过用选自碱金属氨基化物、碱金属的氢化物和碱金属醇盐的至少1种碱处理用式(2)表示的化合物和用式(3)表示的化合物，得到用式(1)表示的4-氧代吡咯烷-3-甲酰胺衍生物的工序。

“碱金属氨基化物”是指将胺类的氢原子置换为金属原子而得到的化合物。作为碱金属氨基化物，例如可列举出氨基锂、氨基钠、氨基钾、二乙基氨基锂、二异丙基氨基锂、环己基异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂、六甲基二硅氮烷锂盐(LHMDS)、六甲基二硅氮烷钠盐(NaHMDS)和六甲基二硅氮烷钾盐(KHMDS)。其中，作为碱金属氨基化物，优选六甲基二硅氮烷锂盐、六甲基二硅氮烷钠盐或六甲基二硅氮烷钾盐，更优选为六甲基二硅氮烷钾盐。

“碱金属醇盐”是指用碱金属取代醇类的羟基而得到的化合物。作为碱金属醇盐，例如可列举出甲醇钠(NaOMe)、乙醇钠(NaOEt)、乙醇钾(KOEt)、叔丁醇钠(tBuONa)、叔丁醇钾(tBuOK)、叔丁醇锂(tBuOLi)、叔戊醇钠(C₂H₅C(CH₃)₂ONa)和叔戊醇钾(C₂H₅C(CH₃)₂OK)等。

其中，作为碱金属醇盐，优选叔丁醇钾、叔戊醇钠或叔戊醇钾，更优选为叔丁醇钾。

作为“碱金属的氢化物”，例如可列举出氢化锂、氢化钠和氢化钾等。

作为碱的使用量，无特殊限定，但相对于用式(2)表示的化合物，通常优选为1~4当量，更优选为1~1.5当量。

工序A的反应温度通常优选为-20~100℃的范围，更优选为30~65℃，进一步优选为40~50℃。

工序A的反应通常优选使用溶剂。作为溶剂，例如可列举出甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇和二甘醇等醇类，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类，苯、甲苯和二甲苯等芳族化合物类，己烷、庚烷和环己烷等烃类，1,4-二噁烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃等环状醚类，叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚等醚类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈等腈类，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等酰胺类，以及它们的混合物。

其中，作为工序A中优选使用的溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或甲苯，更优选为四氢呋喃。

如上，根据本实施方式，可以更短的工序得到吡咯烷衍生物。

另外，本实施方式的方法与专利文献1中记载的方法相比，收率更好，无需使用昂贵的试剂，而且反应的副产物少。因此，本实施方式的方法更适合于用式(1)表示的吡咯烷衍生物的工业制备。

通过本实施方式的方法得到的4-氧代吡咯烷-3-甲酰胺衍生物可通过公知的方法(日本专利第5844739号公报和国际公开第2007/102567号)转化为作为药物制备中间体有用的(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷的光学活性体或其镜像异构体。

因此，根据本实施方式，可提供更适合于(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷的光学活性体或其镜像异构体的工业制备的方法。

实施例

以下，示出实施例来更详细地说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的限定。

在实施例、参考例和比较例中，“倍量”是指相对于底物的质量(g)的溶剂的量(mL)。

(实施例1)

[工序C]

N-苄氧羰基甘氨酸甲酯的制备

在甘氨酸乙酯盐酸盐(50.0g，358mmoL)中投入水(200mL)进行溶解，在室温下缓慢加入碳酸氢钠(66.2g，376mmoL)后，投入乙酸乙酯(200mL)。在室温下滴加氯甲酸苄酯(53.0mL，376mmoL)，加热后，在内温45℃~50℃下搅拌2小时。

将反应液冷却至室温，分离出有机层。在有机层中加入10%氯化钠溶液(200mL)，分离出有机层后，减压浓缩。在浓缩残留物中投入乙酸乙酯(150mL)进行溶解后，减压浓缩，得到91.5g的无色油状物的标题化合物。

[工序B]

N-环丙基丙烯酰胺的制备

在乙酸乙酯(300mL)中投入环丙胺(39.9mL，473mmoL)和三乙胺(71.9mL，516mmoL)。冷却，在内温10℃以下滴加丙烯酰氯(34.7mL，430mmoL)/乙酸乙酯(75.0mL)溶液后，在内温10℃以下搅拌1小时。

滤除不溶物，用乙酸乙酯(200mL)洗涤后，将滤液和洗涤液减压浓缩，得到52.6g的黄色油状物的标题化合物。

[工序A]

3-(环丙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备

在四氢呋喃(200mL)中投入通过工序C合成的N-苄氧羰基甘氨酸甲酯(91.5g)和通过工序B合成的N-环丙基丙烯酰胺(52.6g)。加热，在内温45℃~50℃下滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1.0moL/L，394mL，394mmoL)后，在内温45℃~50℃下搅拌2.5小时。

将反应液冷却后，在内温0℃~10℃下分别滴加水(350mL)和甲苯(350mL)，在内温0℃~10℃下搅拌30分钟。在内温0℃~10℃下分离出水层后，在内温0℃~10℃下向水层中滴加2-丙醇(250mL)。在内温0℃~10℃下滴加1moL/L盐酸(350mL)，待溶液白浊，则中断滴加。确认结晶后，在内温0℃~10℃下搅拌30分钟，在内温0℃~10℃下分别滴加剩余的1moL/L盐酸和水(250mL)。加热，在内温30℃~35℃下搅拌30分钟后，冷却，在内温0℃~10℃下搅拌30分钟。滤取析出的结晶，用水(500mL)洗涤后，得到165g的标题化合物的湿润结晶。

在甲醇(300mL)/水(1.10L)混合液中投入标题化合物的湿润粗结晶后，加热，在内温45℃~50℃下搅拌1小时。冷却，在内温0℃~10℃下搅拌30分钟后，滤取结晶，用水(500mL)洗涤。在50℃下减压干燥，得到81.0g (收率为74.8%)的白色粉末的标题化合物。

EI-MS m/z：413 (M^＋).

¹H-NMR (400MHz，CDCl₃) δ：0.50-0.59 (2H，m)，0.75-0.86 (2H，m)，2.70-2.77(1H，m)，3.41 (1H，brs)，3.89 (1H，d，J=19.9Hz)，4.04 (1H，d，J=19.5Hz)，4.17-4.27 (2H，m)，5.15-5.18 (2H，m)，6.62-6.69 (1H，m)，7.31-7.38 (5H，m)。

(实施例2)

3-(环丙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备

在四氢呋喃(300mL)中投入通过实施例1的工序C合成的N-苄氧羰基甘氨酸甲酯(93.9g)和通过实施例1的工序B合成的N-环丙基丙烯酰胺(52.5g)。加热，在内温45℃~50℃下滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(21%，211g)后，在内温45℃~50℃下搅拌2.5小时。

将反应液冷却后，在内温0℃~10℃下分别滴加水(350mL)和甲苯(350mL)，在内温0℃~10℃下搅拌30分钟。在内温0℃~10℃下分离出水层后，在内温0℃~10℃下向水层中滴加2-丙醇(250mL)。在内温0℃~10℃下滴加1moL/L盐酸(350mL)，待溶液白浊，则中断滴加。确认结晶后，在内温0℃~10℃下搅拌30分钟，在内温0℃~10℃下分别滴加剩余的1moL/L盐酸和水(250mL)。加热，在内温30℃~35℃下搅拌30分钟后，冷却，在内温0℃~10℃下搅拌30分钟。滤取析出的结晶，用水(500mL)洗涤后，得到154g的标题化合物的湿润结晶。

在甲醇(300mL)中投入标题化合物的湿润粗结晶后，加热使其溶解。在内温45℃~50℃下滴加水(1.10L)，待溶液白浊，则中断滴加。确认结晶后，在内温45℃~50℃下搅拌30分钟，在内温45℃~50℃下滴加剩余的水后，在内温45℃~50℃下搅拌30分钟。冷却，在内温0℃~10℃下搅拌30分钟后，滤取结晶，用水(500mL)洗涤。在50℃下减压干燥，得到81.0g (收率为71.5%)的白色粉末的标题化合物。

产业上的可利用性

根据本实施方式，可以短工序且收率良好地提供吡咯烷衍生物，在产业上有用。