吉米沙星侧链化合物的制备方法
阅读说明：本技术 吉米沙星侧链化合物的制备方法 (Preparation method of gemifloxacin side chain compound ) 是由 刘宇晶 马昂 罗桓 张文腾 张强 赵隋红 孙跃军 袁伟锋 童元峰 谌宗永 于 2021-10-12 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种吉米沙星侧链化合物的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：S1、1-N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮与甲氧基胺盐酸盐进行反应得到式(Ⅴ)所示化合物；S2、在惰性气氛中,在10～50℃的温度下、在钯碳存在的条件下,式(Ⅴ)所示化合物在0.1～0.5Mpa氢气氛围下进行加氢还原反应1～3h；再加入Boc酸酐,于10～50℃和0.1～0.5Mpa的条件下继续进行加氢还原反应4～8h,得到式(Ⅵ)所示化合物；S3、式(Ⅵ)所示化合物与酸反应脱除保护基,即得式(Ⅰ)所示吉米沙星侧链化合物。本发明制备方法,工艺简单,反应条件非常温和,很容易实现；(2)原料价格低廉,成本低；(3)开创一种新的、有效的吉米沙星侧链的合成工艺路线。(The invention discloses a preparation method of gemifloxacin side chain compound. The preparation method comprises the following steps: s1, reacting 1-N-tert-butyloxycarbonyl-4-cyano-3-pyrrolidone with methoxyamine hydrochloride to obtain a compound shown as a formula (V); s2, carrying out hydrogenation reduction reaction on the compound shown in the formula (V) in an inert atmosphere at the temperature of 10-50 ℃ in the presence of palladium carbon for 1-3 h under the hydrogen atmosphere of 0.1-0.5 Mpa; adding Boc anhydride, and continuously carrying out hydrogenation reduction reaction for 4-8 h at 10-50 ℃ and 0.1-0.5 Mpa to obtain a compound shown in a formula (VI); s3, reacting the compound shown in the formula (VI) with acid to remove a protecting group, and obtaining the gemifloxacin side chain compound shown in the formula (I). The preparation method has simple process, very mild reaction conditions and easy realization; (2) the raw materials are low in price and low in cost; (3) a new and effective synthesis process route of the gemifloxacin side chain is created.)
技术领域
本发明涉及一种吉米沙星侧链化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
吉米沙星是韩国LG化学品公司开发的第四代新氟喹诺酮类抗菌剂，如化合物(III)所示：7-(4-氨基甲基-3-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢[1,8]二氮杂萘-3-羧酸，商品名Factive，具有疗效好，毒副作用小的优点。
吉米沙星是首个获准用于多药耐药肺炎链球菌菌株(MDRSP)所引起的社区获得性肺炎的抗生素。用于治疗由肺炎链球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌或黏膜炎莫拉菌和肺炎球菌所致的急性支气管炎、慢性支气管炎、上呼吸道感染，肺炎衣原体引起的社区获得性肺炎，也用于厌氧菌所致的泌尿系统、生殖系统、消化系统、皮肤和软组织感染。
吉米沙星作为一种强效的新喹诺酮抗菌药，其原因在于7-位侧链的吡咯烷基取代增加了衍生物的亲脂性，可加强对革兰氏附性菌的作用，而且使化台物既具有抗菌活性，又兼具抗肿瘤活性。同时，7-位侧链具有独特的甲肟(CH3O-N＝C)结构，构效关系表明这一特殊结构对其抗菌谱影响突出，可提高抗革兰氏阳性菌的活性。吉米沙星全新的结构带来的是强力的药效和较高的安全性。
吉米沙星主要由母核化合物(II)1-环丙基-7-氯-6氟-4-氧代-1,4-二氢[1,8]二氮杂萘-3-羧酸与侧链化合物(I)4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷缩合而得到的，合成路线如下：
关于母核化合物研究比较成熟，有诸多报道，但对于侧链化合物的合成，鲜有报道，而目前的合成方法大都采用柱层析的方法进行纯化，在工业生产中不易操作，且成本较高。
如欧洲专利EP0688771A1公开了一种吉米沙星侧链化合物4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯的合成方法，合成路线如下：
该路线以N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮为起始原料，经还原、保护、氧化、肟化、去保护步骤，路线长，收率低，中间多步的纯化需要借助柱分离完成，同时用到氢化铝锂、琼斯试剂等不利于工业生产的试剂，成本高，污染大。
专利CN1149192C保护了一种吉米沙星侧链化合物4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯的合成路线：
该路线包括5步化学反应，起始原料N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮需经过雷尼镍和钯碳两步还原，还原压力在4Mpa以上，不利于工业生产。
综上所述，现有的合成技术均存在路线长，收率低，不利于工业化生产的弊端，急需要开发一条新的路线解决该问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种吉米沙星侧链化合物的制备方法，该方法条件温和，操作步骤简单，有利于工业生产。
本发明提供的式(Ⅰ)所示吉米沙星侧链化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1、1-N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮与甲氧基胺盐酸盐进行反应得到式(Ⅴ)所示化合物；
式(Ⅴ)中，Boc表示叔丁氧羰基；
S2、在惰性气氛中，在10～50℃的温度下、在钯碳存在的条件下，式(Ⅴ)所示化合物在0.1～0.5Mpa氢气氛围下进行加氢还原反应1～3h；再加入Boc酸酐，于10～50℃和0.1～0.5Mpa的条件下继续进行加氢还原反应4～8h，得到式(Ⅵ)所示化合物；
氢气氛围优选为0.1～0.2Mpa；
S3、式(Ⅵ)所示化合物与酸反应脱除保护基，即得式(Ⅰ)所示吉米沙星侧链化合物；
上述的制备方法中，步骤S1中，所述1-N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮的结构式如(IV)所示：
步骤S1中，所述反应在吡啶的催化下进行；
所述N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮、所述甲氧基胺盐酸盐与所述吡啶的摩尔比为1：1～2：1～2，如1：1.2：1.2。
上述的制备方法中，步骤S1中，所述反应的温度为20～25℃，时间为3～15h。
上述的制备方法中，步骤S2中，所述钯碳中钯的质量百分含量为1～20％，优选10％。
所述钯碳的用量可为式(Ⅴ)所示化合物质量的1～30％，优选5～20％，最优选15％。
上述的制备方法中，步骤S2中，所述加氢还原反应的温度优选为20～25℃，压力优选1～2个大气压。
上述的制备方法中，步骤S2中，所述Boc酸酐的用量为式(Ⅴ)所示化合物摩尔量的1～5倍，优选1～1.5倍，最优选1.05倍；
步骤S2中所述加氢还原反应的反应体系为中性。
上述的制备方法中，步骤S2中，所述加氢还原反应采用的溶剂科为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃和1,4-二氧六环中至少一种，优选甲醇；
所述溶剂的用量为：5～20mL/g式(Ⅴ)所示化合物，优选10mL/g式(Ⅴ)所示化合物。
上述的制备方法中，步骤S3中，所述酸可为盐酸、甲磺酸和三氟乙酸中至少一种，优选甲磺酸。
本发明制备方法的合成路线如下：
本发明具有以下有益的技术效果：
(1)本发明制备方法，工艺简单，反应条件非常温和，很容易实现；
(2)原料价格低廉，成本低；
(3)开创一种新的、有效的吉米沙星侧链的合成工艺路线。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的化合物V的LC-Ms图谱。
图2为本发明实施例1制备的化合物VI的LC-Ms图谱。
图3为本发明实施例1制备的化合物I的LC-Ms图谱。
图4为本发明实施例1制备的化合物I的HPLC图谱。
图5为本发明实施例1制备的化合物I的NMR图谱。
图6为本发明实施例2制备的化合物III的Ms图谱。
图7为本发明实施例2制备的化合物III的NMR图谱。
图8为本发明实施例2制备的化合物III的HPLC图谱。
图9为本发明实施例1制备的化合物IV的中间态1的LC-Ms图谱。
图10为本发明实施例1制备的化合物IV的中间态2的LC-Ms图谱。
图11为本发明对比例1制备的化合物IV的LC-Ms图谱。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、吉米沙星侧链的制备
(1)化合物V的合成
采购化合物IV，取105.0g化合物IV、50.1g(1.2eq)甲氧基胺盐酸盐和1000ml甲醇加入2L反应瓶中，再加入47.5g(1.2eq)吡啶作催化剂，在20～25℃下反应5h，TLC监控反应，反应完毕，减压蒸馏至干，加水和二氯甲烷分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏至干，得到化合物V(117.8g，收率98.4％)。
化合物V的LC-Ms图谱如图1所示。
(2)化合物VI的合成
将20g化合物V与甲醇200ml和10％钯碳3g加入不锈钢氢化釜中，在20～25℃下，0.1～0.2Mpa氢气氛围下反应2h；再加入Boc酸酐21.9g(1.05eq)，室温搅拌0.5h后，继续在0.1～0.2Mpa氢气氛围下反应4h，TLC监控反应，反应完毕，抽滤，滤去Pd/C，减压浓缩至干，得化合物VI，质量为27.8g，不用纯化，直接用于下一步反应。
化合物VI的LC-Ms图谱如图2所示。
该步反应的收率为96.8％。
实验研究表明，该步骤的反应历程如下：
对各步骤说明如下：
①化合物V经钯碳催化加氢，得到亚胺化合物，即中间态1，LC-Ms显示目标色谱峰的质谱信号为242，为中间态1的M+H峰，如图9所示；
②加入Boc酸酐后，LC-Ms显示，中间态1的色谱峰(15.192min)转化为中间态2的色谱峰(11.560min)，由于中间态2不易电离，未捕捉到其质谱信号，如图10所示；
③继续催化加氢，中间态2转化为目标化合物VI，LC-Ms显示目标色谱峰的质谱信号为366，为化合物VI的M+Na峰，如图2所示；
通过该分步加料方式，可以降低反应压力，避免副反应杂质的产生，提高产品的纯度，有利于后续提高后续成盐步骤的收率。
(3)化合物I的合成
取27.8g化合物VI，用110ml甲醇溶解，加入甲磺酸16.3g(2.1eq)，氮气保护条件下，20～25℃搅拌反应12h，降温至0℃析晶2h，减压抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得到固体化合物I(17.5g)，收率为66.5％。
化合物I的LC-Ms图谱、色谱图和NMR图谱分别如图3、图4和图5所示。
采用HPLC对本实施制备的化合物I进行纯度检测：
色谱柱：CAPCELL PAK C18 150×4.6mm×3um；
进样体积：10ul；
温度：30℃；
波长：210nm；
流速：1.0ml/min；
流动相A：0.005mol/L辛烷磺酸钠和0.5mol/L磷酸二氢钾，用氢氧化钾调节pH至7；
流动相B：乙腈；
洗脱方式：A：B＝90：10等度洗脱。
HPLC图谱如图5所示，分析结果显示，本实施例制备的纯化后的吉米沙星侧链的纯度为97.017％。
本发明对步骤(2)中的催化体系进行了考察，各催化体系、反应条件及结果如表1中所示，由表1中的数据可以看出，钯碳/Boc酸酐的催化体系相比其他传统的催化条件，在较短的反应时间里，原料转化率更高，同时所需要的反应压力更低，大幅降低了生产成本，安全性和可操作性更高。
表1不同催化体系以及催化效果
实施例2、吉米沙星的制备
将14.1mg(5mmol)1-环丙基-7-氯-6氟-4-氧代-1,4-二氢[1,8]二氮杂萘-3-羧酸和15ml水加入反应瓶中，加入三乙胺，再滴加实施例1制备的10.8g(5mmol)4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯，20～25℃反应15小时，过滤，分出沉淀的固体并干燥，得到16.7g(产率：85％)吉米沙星(化合物(III))。
本实施例制备的化合物(III)的Ms图谱、NMR图谱和HPLC图谱分别如图6-图8所示。
其中，HPLC的检测条件如下：
色谱柱：CAPCELL PAK C18 150×4.6mm×5um；
进样体积：20ul；
温度：45℃；
波长：270nm；
流速：1.2ml/min；
流动相A：将2.0g乙酸铵和3.5g高氯酸钠溶于650ml水，用磷酸调节pH至2.2；
流动相B：乙腈；
洗脱方式：洗脱程序如表2所示：
表2梯度洗脱程序
时间(min)
流动相A(％)
流动相B(％)
0
81
19
25
81
19
35
47
53
40
47
53
45
81
19
50
81
19
由图8可知，化合物III中，异构体小于0.5％，其他未知单杂小于0.1％，满足当前的药品申报需求。
对比例1、化合物VI的合成
将20g化合物V与甲醇200ml、10％湿钯碳3g以及BOC酸酐21.9g(1.05eq)加入500ml不锈钢氢化釜中，在20～25℃下，1Mpa氢气氛围下反应20h，TLC监控反应，反应完毕，抽滤，滤去Pd/C，减压浓缩至干，得化合物VI；
实验结果显示，一次性加料方式虽然也可得到目标产物，但LC-Ms显示产品纯度仅为76.8％，产品中有一11.2％的未知杂质(如图11所示)，且反应压力大。
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