可用作类法尼醇x受体调节剂的取代酰胺化合物
阅读说明：本技术 可用作类法尼醇x受体调节剂的取代酰胺化合物 (Substituted amide compounds useful as farnesoid X receptor modulators ) 是由 D·A·威克 S·J·奈良 S·切鲁库 K·萨库南 F·A·杰普里 S·坦加尔 R·纳拉 于 2020-02-14 设计创作，主要内容包括：公开了式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物,其中Q是：(i)卤代、氰基、羟基、-NR～(x)R～(x)、-C(O)OH、-C(O)NH-(2)、被零至6个R～(1a)取代的C-(1-6)烷基或-P(O)R～(1c)R～(1c)；或(ii)-L-R～(1)；并且A、X～(1)、X～(2)、X～(3)、X～(4)、Z～(1)、Z～(2)、R～(1)、R～(1a)、R～(1c)、R～(2)、R～(3a)、R～(3b)、R～(x)、L、a、b和d在本文中有定义。还公开了使用这些化合物调节类法尼醇X受体(FXR)的活性的方法；包含这些化合物的药物组合物；以及通过使用所述化合物和药物组合物治疗与FXR调节异常相关的疾病、障碍或病症如病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症和炎性障碍的方法。(Disclosed are compounds of formula (I): or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Q is: (i) halo, cyano, hydroxy, -NR x R x 、‑C(O)OH、‑C(O)NH 2 From zero to 6R 1a Substituted C 1‑6 Alkyl or-P (O) R 1c R 1c (ii) a Or (ii) -L-R 1 (ii) a And A, X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、Z 1 、Z 2 、R 1 、R 1a 、R 1c 、R 2 、R 3a 、R 3b 、R x L, a, b and d are defined herein. Also disclosed are methods of using these compounds to modulate the activity of Farnesoid X Receptor (FXR); pharmaceutical compositions comprising these compounds; and methods of treating diseases, disorders, or conditions associated with dysregulation of FXR such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders by using the compounds and pharmaceutical compositions.)
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年2月15日提交的美国临时申请序列号62/806,060的权益，将所述临时申请以其整体并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及可用作类法尼醇X受体(FXR)调节剂的取代酰胺化合物、包含此类化合物的药物组合物，并且涉及它们在疗法中，特别是在治疗或预防FXR调节剂适应的疾病、障碍和病症中的用途。
背景技术
FXR或NR1H4(核受体亚家族1H组成员4)是一种能以配体依赖性方式激活特定靶基因表达的核受体。FXR在人体内的肝脏中，在整个胃肠道、结肠、卵巢、肾上腺、肾脏中，以及在胆囊和胆管树中有表达。FXR与类视黄醇X受体(RXR)形成异二聚体，并且与靶基因中的特定应答元件结合以调节基因转录(B.M.Forman等人,Cell 1995；81:687；W.Seol等人,Mol.Endocrinol.1995；9:72)。FXR/RXR异二聚体通常与由单个核苷酸隔开的共有六核苷酸序列(AGGTCA)的反向重复序列(即IR-1序列)结合。FXR的相关生理配体是胆汁酸，包括鹅去氧胆酸及其牛磺酸缀合物(D.J.Parks等人,Science 1999；284:1365；M.Makishima等人,Science 1999；284:1362)。FXR激活调节编码参与胆汁酸合成、流入和流出肝脏和肠道的酶和转运蛋白的多个基因的表达，从而导致负反馈回路中总内源性胆汁酸的净减少。FXR通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子15(啮齿动物)或19(灵长类动物)的表达来参与旁分泌和内分泌信号传递，这也可以有助于调节胆汁酸浓度(Holt等人,Genes Dev.2003；17:1581；Inagaki等人,Cell Metab 2005；2:217)。因此，FXR被认为是胆汁酸稳态的主要调节因子。
FXR激动剂的一种用途是用于治疗胆汁酸调节异常的疾病，包括胆汁淤积性疾病(例如，原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎)，其可能导致纤维化、硬化、胆管癌、肝细胞癌、肝衰竭和死亡。虽然肝脏中的胆汁酸浓度升高具有有害作用，但胆汁酸还影响小肠的微生物区系和完整性。人类或啮齿动物体内胆汁流动的阻塞引起肠道细菌增殖和粘膜损伤，从而可能导致跨粘膜屏障的细菌易位和全身性感染(Berg,Trends Microbiol.1995；3:149-154)。缺乏FXR的小鼠具有增加的回肠细菌水平和受损的上皮屏障，而肠道FXR的激活在防止细菌过度生长和维持肠道上皮完整性方面起重要作用(Inagaki等人,Proc NatlAcad Sci 2006；103:3920-3925)。随着时间的推移，FXR缺陷型小鼠自发地患上肝细胞癌，并且该情形可以通过选择性地重新激活肠道中的FXR来消除(Degirolamo等人,Hepatology61:161-170)。在啮齿动物胆汁淤积症模型中，用小分子激动剂药物激活FXR或在肠道中转基因表达FXR可以使胆汁酸浓度正常化，减少肝胆管中的细胞增殖并且减少炎性细胞浸润、坏死面积和肝纤维化(Liu等人,J.Clin.Invest.2003；112:1678-1687；Modica等人,Gastroenterology.2012；142:355-365)。在胆汁淤积症的临床前模型中观察到的这些有益作用中的一些已转移至人类患者，并且FXR激动剂奥贝胆酸(OCA或OCALIVATM)已被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化(https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm503964.htm)。
除了控制胆汁酸稳态，FXR激动剂还调节数百个编码参与以下方面的蛋白质的基因的肝表达：胆固醇和脂质代谢和转运、葡萄糖稳态、炎症、趋化性和细胞凋亡以及其他途径(Zhan等人,PLoS One 2014；9:e105930；Ijssennagger等人,J Hepatol 2016；64:1158-1166)。与对基因表达的这些广泛影响一致，还已在纤维化、癌症、炎性疾病和代谢性障碍(包括血脂异常、肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和代谢综合征)的临床前模型中研究了FXR激动剂(Crawley,Expert Opin.Ther.Patents 2010；20:1047-1057)。
还正在人类临床试验中研究FXR激动剂用于治疗NAFLD(脂肪性肝病的更晚期形式)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和相关并发症。NAFLD是当今世界上慢性肝病的最常见的原因之一(Vernon等人,Aliment Pharmacol Ther 2011；34:274-285)。患上NAFLD的风险因素包括肥胖症、2型糖尿病(T2DM)、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常。在患有NAFLD的T2DM患者的6周临床试验中，FXR激动剂OCA在统计学上显著改善胰岛素敏感性并且减轻体重，显示出对这些风险因素中的一些的有益作用(Mudaliar等人,Gastroenterology 2013；145:574-582)。NASH是NAFLD的最严重且进展性形式，并且包括肝脂肪变性、炎症和伴有细胞周围纤维化量改变的气球样变性(Sanyal等人,Hepatology 2015；61:1392-1405)。在患有NASH的患者的72周临床试验中，OCA在统计学上显著改善肝脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变和纤维化，如通过肝活检的组织学分析评估的(Neuschwander-Tetri等人,Lancet2015；385:956-965)。鉴于NASH是美国肝细胞癌(HCC)和肝移植的第二大主要原因，这些数据还表明FXR激动剂可能在临床结局上显示出益处(Wong等人,Hepatology 2014；59:2188-2195)。
申请人已发现了可用于治疗有需要的患者的与类法尼醇X受体(FXR)活性相关的疾病、障碍或病症的化合物。提供的这些化合物可用作具有对其成药性重要的所希望的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明内容
本发明提供了式(I)的化合物及其亚属和种类，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和溶剂化物，它们可用作FXR调节剂。
本发明还提供了包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。
所述式(I)的化合物和包含所述式(I)的化合物的组合物可以单独地或与一种或多种另外的治疗剂组合用于疗法中。
本发明还提供了用于制备所述式(I)的化合物和/或其盐的方法和中间体。
本发明的化合物可以用于通过以下方式治疗需要这种治疗的患者的与类法尼醇X受体(FXR)的活性相关的疾病、障碍或病症：通过向所述患者施用治疗有效量的所述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。所述疾病、障碍或病症可以与病理性纤维化有关。本发明的化合物可以单独地使用，与一种或多种本发明的化合物组合使用，或与一种或多种(例如，一种至两种)其他治疗剂组合使用。
本发明的化合物可以作为单一药剂或与其他药剂组合用于治疗选自以下的疾病、障碍或病症：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病肾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性肝硬化(PBC)。本发明的化合物可以作为单一药剂或与其他药剂组合用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
本发明的化合物可以用于制造用以治疗需要这种治疗的患者的疾病、障碍或病症的药物。
根据以下
具体实施方式
和权利要求，本发明的其他特征和优点将变得清楚。
具体实施方式
本申请提供了根据式(I)的化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药以及药学上可接受的盐和溶剂化物形式。本申请还提供了含有至少一种根据式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物以及任选的至少一种另外的治疗剂的药物组合物。此外，本申请提供了用于通过以下方式来治疗患有FXR调节的疾病或障碍(例如像胆纤维化、肝纤维化、肾纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)和胰腺纤维化)的患者的方法：向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物(以及任选地与至少一种另外的治疗剂组合)。
本发明的第一方面提供了至少一种式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中：
X1是CR5a或N；
X2是CR5b或N；
X3是CR5c或N；
X4是CR5d或N；前提是X1、X2、X3和X4中的零个、1个或2个是N；
Z1和Z2独立地是CH2或O；前提是Z1和Z2中的至少一个是CH2；
a是零或1；
b是零、1或2；
d是零、1或2；前提是当a、b和d各自是零时，Z1和Z2各自是CH2；
Q是：
(i)卤代、氰基、羟基、-NRxRx、-C(O)OH、-C(O)NH2、被零至6个R1a取代的C1-6烷基或-P(O)R1cR1c；或
(ii)-L-R1；
L是-O-、-OCR1dR1dC(O)-、-C(O)--C(O)O-、-C(O)NR1e-、-C(O)NR1eC(O)-、-NR1e-、-NR1eC(O)-、-NR1eC(O)O-、-NR1eC(O)NR1e-、-NR1eS(O)2-、-S(O)2-或-S(O)2NR1e-；
R1是被零至6个R1a取代的C1-6烷基或选自3至8元碳环基、6至10元芳基、4至10元杂环基和5至10元杂芳基的环状基团，其中所述环状基团被零至3个R1b取代；前提是当R1是所述环状基团时，Z1和Z2各自是CH2；
每个R1a独立地是卤代、羟基、-NRwRw、氧代、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw或-NRxC(O)Ry；
每个R1b独立地是卤代、氧代、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NRxC(O)(C1-6烷基)或C3-6环烷基，其中所述烷基、烷氧基和环烷基中的每一个被零至6个R1a取代；
每个R1c独立地是C1-6烷基；
每个R1d独立地是氢、卤代、C1-3烷基或C3-6环烷基；
每个R1e独立地是氢、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R2是：
(i)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或-NRvRv，其中所述烷基、烯基、炔基和烷氧基中的每一个被零至6个R2a取代；
(ii)C3-8碳环基、C6-8螺二环基、4至7元杂环基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述碳环基、螺二环基、杂环基、苯基和杂芳基中的每一个被零至3个R2b取代；或
(iii)-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C5-8二环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C5-8螺二环烷基)、-NRx(CH2)0-2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(5至6元杂芳基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-O(CH2)0-2(C5-8二环烷基)、-O(CH2)0-2(C5-8螺二环烷基)、-O(CH2)0-2(4至6元杂环基)、-O(CH2)0-2(5至6元杂芳基)或-O(CH2)0-2(苯基)，其中所述环烷基、杂环基、二环烷基、螺二环烷基、芳基和杂芳基中的每一个被零至3个R2b取代；
每个R2a独立地是卤代、烷基、氰基、羟基、氧代、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NRxRx、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2(C1-3氟烷基)、-NRxS(O)2(C1-3烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz或-P(O)RyRy；
每个R2b独立地是卤代、氰基、羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3烷基)或-S(O)2(C1-3烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R2a取代；
R3a和R3b独立地是氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基，或者R3a和R3b与它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
A是：
(i)氰基；
(ii)苯基或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基中的每一个被零至3个R4a取代；或
每个R4a独立地是卤代、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-2N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基、烷氧基、烯基和炔基中的每一个被零至6个R4d取代，并且所述碳环基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；
R4b是C1-6烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基中的每一个被零至6个R4d取代，并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；
每个R4c独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；
每个R4d独立地是卤代、羟基、-NRxRx、氧代、氰基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
每个R4e独立地是卤代、氧代、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R4d取代；
R5a、R5b、R5c和R5d中的每一个独立地是氢、卤代、羟基、氰基、被零至6个R5e取代的C1-6烷基、被零至6个R5e取代的C1-6烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz或被零至3个R5f取代的苯基；
R5e中的每一个独立地是卤代、羟基、-NRxRx、氧代、氰基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
每个R5f独立地是卤代、氧代、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R5e取代；
每个Rv独立地是氢、C1-6烷基，或者可替代地，两个Rv与它们所附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的额外杂原子的4至7元二环或螺环环部分，其中每个环可以被零至6个R2a取代；
每个Rw独立地是氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者可替代地，两个Rw与它们所附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的额外杂原子的4至7元环部分；
每个Rx独立地是氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
Ry是C1-6烷基或C3-6环烷基；并且
每个Rz独立地是氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者可替代地，两个Rz与它们所附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的额外杂原子的4至7元环部分。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中：
Q是：
(i)F、Cl、Br、氰基、羟基、-NRxRx、-C(O)OH、-C(O)NH2、被零至6个R1d取代的C1-4烷基或-P(O)R1cR1c；或
(ii)-L-R1；
L是-O-、-OCR1aR1aC(O)-、-C(O)--C(O)O-、-C(O)NR1b-、-NR1b-、-NR1bC(O)-、-NR1bC(O)NR1b-、-NR1bS(O)2-、-S(O)2-或-S(O)2NR1b-；
R1是被零至6个R1a取代的C1-6烷基或选自C3-6环烷基、苯基、4至10元杂环基和5至10元杂芳基的环状基团，其中所述环状基团被零至3个R1b取代；
每个R1a独立地是F、Cl、羟基、-NRwRw、氧代、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O(C1-2烷基)；
每个R1b独立地是F、Cl、氰基、羟基、氧代、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NRxC(O)(C1-6烷基)或C3-4环烷基，其中所述烷基、烷氧基和环烷基中的每一个被零至6个R1a取代；
每个R1c独立地是C1-4烷基；
R2是：
(i)C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NRvRv，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R2a取代；
(ii)C3-8碳环基、C6-8螺二环基、苯基或4至7元杂环基，其中所述碳环基、螺二环基和杂环基中的每一个被零至3个R2b取代；或
(iii)-CH2(C3-5环烷基)、-CH2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-5环烷基)、-NRx(CH2)0-2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)或-O(苯基)，其中所述环烷基、杂环基、苯基和吡啶基中的每一个被零至3个R2b取代；
每个R2a独立地是F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或-C(O)OH；
每个R2b独立地是F、Cl、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-2烷基)或-S(O)2(C1-2烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R2a取代；
A是：
(i)氰基；
(ii)苯基或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基中的每一个被零至3个R4a取代；或
每个R4a独立地是F、Cl、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-3N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R4d取代；并且所述碳环基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；
R4b是C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基中的每一个被零至4个R4d取代，并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；
每个R4c独立地是氢、C1-3烷基或C3-6环烷基；
每个R4d独立地是F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代、氰基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；
每个R4e独立地是F、Cl、氧代、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R4d取代；
R5a、R5b、R5c和R5d中的每一个独立地是氢、F、Cl、羟基、氰基、被零至4个R5e取代的C1-3烷基、被零至4个R5e取代的C1-3烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz或被零至3个R5f取代的苯基；
R5a、R5b、R5c和R5d中的每一个独立地是氢、F、Cl、羟基、氰基、被零至4个R5e取代的C1-3烷基、被零至4个R5e取代的C1-3烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz或被零至3个R5f取代的苯基；
每个Rw独立地是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；或者可替代地，两个Rw与它们所附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的额外杂原子的4至7元环部分；
每个Rx独立地是H、C1-4烷基或C3-6环烷基；
Ry是C1-4烷基或C3-6环烷基；并且
每个Rz独立地是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；或者可替代地，两个Rz与它们所附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的额外杂原子的4至7元环部分。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中X1是CR5a；X2是CR5b；X3是CR5c；X4是CR5d。此实施方案的化合物具有式(Ia)的结构：
在此实施方案中包括这样的化合物，其中R5a、R5b、R5c和R5d中的每一个独立地是氢、F、Cl、氰基、-CH3或-CF3。在此实施方案中还包括这样的化合物，其中R5a、R5b、R5c和R5d中的一个是F、Cl、氰基、-CH3或-CF3；并且R5a、R5b、R5c和R5d中的三个是氢。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中X1是CR5a或N；X2是CR5b或N；X3是CR5c或N；X4是CR5d或N；并且X1、X2、X3和X4中的一个是N。此实施方案的化合物具有以下结构中的一种：式(Ib)的结构、式(Ic)的结构、式(Id)的结构和式(Ie)的结构:
在此实施方案中包括这样的化合物，其中R5a、R5b、R5c和R5d中的每一个独立地是氢、F、Cl、氰基、-CH3或-CF3。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中X1是CR5a或N；X2是CR5b或N；X3是CR5c或N；X4是CR5d或N；并且X1、X2、X3和X4中的两个是N。此实施方案的化合物具有以下结构中的一种：式(If)的结构、式(Ig)的结构、式(Ih)的结构、式(Ii)的结构、式(Ij)的结构和式(Ik)的结构：
在此实施方案中包括这样的化合物，其中R5a、R5b、R5c和R5d中的每一个独立地是氢、F、Cl、氰基、-CH3或-CF3。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中Z1和Z2各自是CH2。此实施方案的化合物具有式(Il)的结构：
在此实施方案中包括这样的化合物，其中a、b和d中的每一个是1。在此实施方案中还包括这样的化合物，其中a、b和d中的每一个是零或1。此外，在此实施方案中还包括这样的化合物，其中a、b和d中的每一个是1或2。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中Z1和Z2中的一个是CH2，并且Z1和Z2中的另一个是O。此实施方案的化合物具有式(Im)的结构和式(In)的结构中的任一种：
在此实施方案中包括这样的化合物，其中a、b和d中的每一个是1。在此实施方案中还包括这样的化合物，其中a、b和d中的每一个是零或1。此外，在此实施方案中还包括这样的化合物，其中a、b和d中的每一个是1或2。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中Q是：(i)F、Cl、Br、氰基、羟基、-NRxRx、-C(O)OH、-C(O)NH2、被零或6个R1d取代的C1-4烷基或-P(O)R1cR1c；或(ii)-L-R1。在此实施方案中包括这样的化合物，其中Q是：(i)F、Cl、Br、氰基、羟基、-CF3、-C(CH3)2OH、-CH2CH2C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)NH2或-P(O)(CH3)2；或(ii)-L-R1；L是-O-、-OCR1aR1aC(O)O-、-C(O)O-、-C(O)NR1b-、-NR1b-、-NR1bC(O)O-、-NR1bS(O)2-、-S(O)2-或-S(O)2NR1b-；R1是被零至4个R1a取代的C1-4烷基，C3-4环烷基，或选自苯基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基的环状基团，其中所述环状基团被零至1个R1b取代。在此实施方案中还包括这样的化合物，其中R1是-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CHF2、环丙基、噻唑基或被-CHF2、-CF3、-CH2CH3或-OCH2CH3取代的苯基。此外，在此实施方案中包括这样的化合物，其中Q是：(i)F、Cl、Br、氰基、-CF3、-CH2CH2C(O)OCH3、-C(O)NH2或-P(O)(CH3)2；或(ii)-C(O)OCH3、-C(O)NH(CH2CH3)、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2C(O)OCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH(环丙基)、-S(O)2NH(CH3)、-P(O)(CH3)2、-C(O)NH(噻唑基)、-NH(三氟甲基苯基)、-NH(乙基苯基)、-NH(乙氧基苯基)或-NH(二氟甲基苯基)。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中A是氰基。在此实施方案中包括这样的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的每一个是CH。在此实施方案中还包括这样的化合物，其中Z1和Z2中的每一个是CH2。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中A是：(i)苯基或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基中的每一个被零至3个R4a取代；或(ii) 在此实施方案中包括这样的化合物，其中每个R4a独立地是F、Cl、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-3N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R4d取代；并且所述碳环基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；R4b是C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基中的每一个被零至4个R4d取代，并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；每个R4c独立地是氢、C1-3烷基或C3-6环烷基；每个R4d独立地是F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代、氰基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；并且每个R4e独立地是F、Cl、氧代、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R4d取代。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中A是苯基或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基中的每一个被零至3个R4a取代。在此实施方案中包括这样的化合物，其中A是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，其各自被零至3个R4a取代。在此实施方案中还包括这样的化合物，其中A是噁二唑基、噁唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基，其各自被零至2个独立地选自以下的取代基取代：氮杂环丁烷基、氟二环[1.1.1]戊基、C1-4烷基、C1-2氟烷基、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2OH、-OCH3、-N(CH3)2、-CH2(环丙基)、环丙基、三氟甲基环丙基、氰基环丙基、二氟环丙基、甲基环丙基、吗啉基、甲基氧杂环丁烷基和四氢吡喃基。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中A是含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的被零至3个R4a取代的5元杂芳基。在此实施方案中包括这样的化合物，其中A是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基或噁三唑基，其各自被零至3个R4a取代。在此实施方案中还包括这样的化合物，其中A是吡唑基、噁二唑基、噁唑基或噻唑基，其各自被零至2个独立地选自以下的取代基取代：Cl、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CF2CH3、-N(CH3)2、环丙基和氟环丙基。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中A是：
在此实施方案中包括这样的化合物，其中A是：
在此实施方案中还包括这样的化合物，其中R4b是C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基中的每一个被零至4个R4d取代，并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；每个R4c独立地是氢、C1-3烷基或C3-6环烷基；每个R4d独立地是F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代、氰基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；并且每个R4e独立地是F、Cl、氧代、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R4d取代。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中R2是(i)C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NRvRv，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R2a取代；(ii)C3-8碳环基、C6-8螺二环基、苯基或4至7元杂环基，其中所述碳环基、螺二环基和杂环基中的每一个被零至3个R2b取代；或(iii)-CH2(C3-5环烷基)、-CH2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-5环烷基)、-NRx(CH2)0-2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(苯基)或-S(O)2(C3-6环烷基)，其中所述环烷基、杂环基和苯基中的每一个被零至3个R2b取代。在此实施方案中包括这样的化合物，其中R2是C1-3烷基、C1-3烷氧基或-NRvRv，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R2a取代；(ii)C3-8碳环基、C6-8螺二环基、苯基或4至7元杂环基，其中所述碳环基、螺二环基和杂环基中的每一个被零至3个R2b取代；或(iii)-CH2(C3-5环烷基)、-CH2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-5环烷基)、-NRx(CH2)0-2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(苯基)或-S(O)2(C3-6环烷基)，其中所述环烷基、杂环基和苯基中的每一个被零至3个R2b取代。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中R2是(i)C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NRvRv，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R2a取代；或(ii)C3-8碳环基、C6-8螺二环基、苯基或4至5元杂环基，其中所述碳环基、螺二环基和杂环基中的每一个被零至3个R2b取代。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中R2是C3-5碳环、C6-8螺二环基、-NRx(CH2)0-2(C3-6环烷基)或具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4至5元杂环基，其中所述环烷基、碳环和杂环基中的每一个独立地被零至3个R2b取代。此外，在此实施方案中包括这样的化合物，其中R2是-NH(甲基-羟基环丙基)或选自环丙基、环丁基、环己基、四氢吡喃基、二环[1.1.1]戊基和二氧代四氢噻喃基的环状基团，每个环状基团被零至2个独立地选自F、-OH、-CH3和-CF3的取代基取代。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中R2是：
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中R2是：
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中R2是：
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中：
Q是：
(i)F、Cl、Br、氰基、羟基、-NRxRx、-C(O)OH、-C(O)NH2、被零至6个R1d取代的C1-4烷基或-P(O)R1cR1c；或
(ii)-L-R1；
L是-O-、-OCR1aR1aC(O)-、-C(O)--C(O)O-、-C(O)NR1b-、-NR1b-、-NR1bC(O)-、-NR1bC(O)NR1b-、-NR1bS(O)2-、-S(O)2-或-S(O)2NR1b-；
R1是被零至6个R1a取代的C1-6烷基或选自C3-6环烷基、苯基、4至10元杂环基和5至10元杂芳基的环状基团，其中所述环状基团被零至3个R1b取代；
R2是(i)C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NRvRv，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R2a取代；(ii)C3-5碳环基或具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4至5元杂环基，其中所述环烷基、碳环和杂环基中的每一个独立地被零至3个R2b取代；或(iii)-NRx(CH2)0-2(C3-5环烷基)或-NRx(CH2)0-2(苯基)；并且
A是含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的被零至3个R4a取代的5元杂芳基。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中：
Q是：
(i)F、Cl、Br、氰基、-CF3、-CH2CH2C(O)OCH3、-C(O)NH2或-P(O)(CH3)2；或
(ii)-L-R1；
L是-O-、-OCR1aR1aC(O)O-、-C(O)O-、-C(O)NR1b-、-NR1b-、-NR1bC(O)O-、-NR1bS(O)2-、-S(O)2-或-S(O)2NR1b-；
R1是-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CHF2、环丙基、噻唑基或被-CHF2、-CF3、-CH2CH3或-OCH2CH3取代的苯基；
R2是-NH(甲基-羟基环丙基)或选自环丙基、环丁基和二环[1.1.1]戊基的环状基团，每个环状基团被零至2个独立地选自F、-OH、-CH3和-CF3的取代基取代；
A是含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的被零至3个R4a取代的5元杂芳基。
在此实施方案中包括这样的化合物，其中A是吡唑基或噁二唑基，其各自被零至3个R4a取代。在此实施方案中还包括这样的化合物，其中Q是：(i)-CF3、-CH2CH2C(O)OCH3、-C(O)NH2或-P(O)(CH3)2；或(ii)-C(O)OCH3、-C(O)NH(CH2CH3)、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2C(O)OCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH(环丙基)、-S(O)2NH(CH3)、-P(O)(CH3)2、-C(O)NH(噻唑基)、-NH(三氟甲基苯基)、-NH(乙基苯基)、-NH(乙氧基苯基)或-NH(二氟甲基苯基)。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中A是吡唑基、噁二唑基、苯基、吡啶基或吲唑基，其各自被零至3个R4a取代；并且Q是：(i)-CF3、-CH2CH2C(O)OCH3、-C(O)NH2或-P(O)(CH3)2；或(ii)-C(O)OCH3、-C(O)NH(CH2CH3)、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2C(O)OCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH(环丙基)、-S(O)2NH(CH3)、-P(O)(CH3)2、-C(O)NH(噻唑基)、-NH(三氟甲基苯基)、-NH(乙基苯基)、-NH(乙氧基苯基)或-NH(二氟甲基苯基)。在此实施方案中包括这样的化合物，其中A是吡唑基或噁二唑基，其各自被零至3个R4a取代；
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中Z1和Z2中的每一个是CH2；a是1；b是1；d是1；并且A是吡唑基、噁二唑基、苯基、吡啶基或吲唑基，其各自被零至3个R4a取代。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中R3a和R3b独立地是氢、C1-3烷基、C1-3氟烷基或C3-6环烷基；或者R3a和R3b与它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基。在此实施方案中包括这样的化合物，其中R3a和R3b独立地是氢、C1-2烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3或C3-4环烷基；或者R3a和R3b与它们所附接的碳原子一起形成C3-4环烷基。在此实施方案中还包括这样的化合物，其中R3a和R3b独立地是氢、-CH3或环丙基；或者R3a和R3b与它们所附接的碳原子一起形成环丙基。此外，在此实施方案中包括这样的化合物，其中R3a和R3b中的一个是氢或-CH3，并且R3a和R3b中的另一个是氢。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中：
X1是CH；X2是CH；X3是CH；X4是CR5d或N；
a是1；
b是1；
d是1；
Q是：
(i)F、Cl、Br、氰基、羟基、-CF3、-C(CH3)2OH、-CH2CH2C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)NH2或-P(O)(CH3)2；或
(ii)-L-R1；
L是-O-、-OCR1aR1aC(O)O-、-C(O)O-、-C(O)NR1b-、-NR1b-、-NR1bC(O)O-、-NR1bS(O)2-、-S(O)2-或-S(O)2NR1b-；
R1是-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CHF2、环丙基、噻唑基或被-CHF2、-CF3、-CH2CH3或-OCH2CH3取代的苯基；
A是吡唑基、噁二唑基、苯基、吡啶基或吲唑基，其各自被零至3个R4a取代。
每个R4a独立地是Cl、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CF2CH3、-N(CH3)2、环丙基或氟环丙基；
R5d是氢、F或Cl。
在此实施方案中包括这样的化合物，其中A是吡唑基或噁二唑基，其各自被零至3个R4a取代。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中A是：
每个R4a独立地是F、Cl、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-3N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R4d取代；并且所述碳环基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；R4b是C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基中的每一个被零至4个R4d取代，并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；每个R4c独立地是氢、C1-3烷基或C3-6环烷基；每个R4d独立地是F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代、氰基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；并且每个R4e独立地是F、Cl、氧代、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R4d取代。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中每个Rw独立地是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；或者可替代地，两个Rw与它们所附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的额外杂原子的4至7元环部分。在此实施方案中包括这样的化合物，其中每个Rw独立地是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基。在此实施方案中还包括这样的化合物，其中两个RW与它们所附接的氮原子一起形成选自以下的4至7元环部分：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中每个Rz独立地是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；或者可替代地，两个Rz与它们所附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的额外杂原子的4至7元环部分。在此实施方案中包括这样的化合物，其中每个Rz独立地是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基。在此实施方案中还包括这样的化合物，其中两个RW与它们所附接的氮原子一起形成选自以下的4至7元环部分：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中所述化合物是N-(3-氯苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(1)；N-(3-氯苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(2)；N-(3-氯苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(3)；N-(3-氰基苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(4)；N-(3-氰基苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(5)；N-(3-氰基苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(6)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(7)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(8)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-氟苯基)环己烷-1-甲酰胺(9)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(10)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(11)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(12)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(13)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(14)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(15)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(16)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(17)；N-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(18)；(1S,3S)-N-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(19)；N-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(20)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(21)；(1S,3S)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(22)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(23)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(24)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(25)；(1S,3S)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(26)；3-(N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(27)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(乙基氨基甲酰基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(28)；N-(3-氨基甲酰基苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(29)；1-(3-溴苯基)-1-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)脲(30)；N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(31)；(3-(N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(32)；N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(33)；N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(34)；N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(35)；(1S,3S)-N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(36)；N-(3-溴-4-氯苯基)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(37)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-氰基苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(38)；(1S,3S)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-氰基苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(39)；(1S,3S)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-氰基苯基)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺(40)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-氰基苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(41)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-氰基苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(42)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(43)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(44)；(1S,3S)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(45)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(46)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(47)；N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(48)；N-(3-氰基苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(49)；(1S,3S)-N-(3-氰基苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺(50)；(1S,3S)-N-(3-氰基苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(51)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-乙氧基苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(52)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-乙氧基苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(53)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-乙氧基苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(54)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-乙氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(55)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-乙氧基苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(56)；(1S,3S)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(57)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-甲氧基苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(58)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3,3-二氟-N-(3-甲氧基苯基)环丁烷-1-甲酰胺(59)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(60)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(61)；N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(62)；(1S,3S)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(63)；N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(64)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3,3-二氟-N-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(65)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(66)；(1S,3S)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(67)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(68)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(69)；N-(3-氰基苯基)-N-(1-(4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)乙基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(70)；N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丙烷磺酰胺(71)；N-(3-氰基苯基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(72)；N-(3-氰基苯基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(73)；(1S,3S)-N-(3-氰基苯基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺(74)；(1S,3S)-N-(3-氰基苯基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(75)；(1S,3S)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(76)；N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(77)；N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(78)；2-(3-(N-((4-(3-氯-4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯氧基)乙酸甲酯(79)；2-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯氧基)乙酸甲酯(80)；2-(3-(N-((1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)苯氧基)乙酸甲酯(81)；3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(82)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((4-乙氧基苯基)氨基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(83)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(84)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((4-乙氧基苯基)氨基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(85)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((4-乙基苯基)氨基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(86)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(87)；3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯(88)；3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯(89)；(1S,3S)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(90)；(1S,3S)-N-(3-((4-(1-氰基环丙基)苯基)氨基)苯基)-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(91)；(1S,3S)-N-(3-((4-((2-氰基丙-2-基)氧基)苯基)氨基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(92)；(1S,3S)-N-(3-((4-(1-氰基环丙基)苯基)氨基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(93)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(5-氰基吡啶-3-基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(94)；1-(3-氰基苯基)-1-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)脲(95)；1-(3-氰基苯基)-1-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基环己基)脲(96)；1-(3-氰基苯基)-1-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)脲(97)；1-(3-氰基苯基)-1-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基环己基)脲(98)；1-(3-氰基苯基)-1-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)脲(99)；1-(3-氰基苯基)-1-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)脲(100)；1-(3-溴-4-氟苯基)-1-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基环己基)脲(101)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(102)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((2-环丙基嘧啶-5-基)氨基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(103)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(104)；N-(3-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(105)；N-(3-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(106)；N-(3-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(107)；N-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(108)；N-(3-((5-环丙基吡啶-2-基)氨基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(109)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-羟基苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(110)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(氰基甲氧基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(111)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(112)；2-(3-(N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-2-甲基丙酸(113)；N-(3-氰基苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(114)；(1S,3S)-N-(3-氰基苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)-N-((4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺(115)；N-(3-氰基苯基)-N-((4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(116)；(1S,3S)-N-(3-氰基苯基)-3-羟基-3-甲基-N-((4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺(117)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(118)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(119)；3-(N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯甲酸(120)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(121)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-氟苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(122)；(1S,3S)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-异丙氧基苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(123)；(1S,3S)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-异丙氧基苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(124)；(1S,3S)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-异丙氧基苯基)-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺(125)；(1S,3S)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-异丙氧基苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(126)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-异丙氧基苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(127)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-氟-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(128)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-甲氧基苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(129)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-乙氧基苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(130)；(S)-1-(3-溴苯基)-1-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)脲(131)；N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(132)；(1s,3s)-N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(133)；N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-羟基丙-2-基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(134)；N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(135)；(1S,3S)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(136)；N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(137)；N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(138)；3-(4-(((1S,3S)-N-(3-溴苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)二环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(139)；或3-(4-((N-(3-溴苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)二环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(140)。
在不背离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明可以体现为其他具体形式。本发明涵盖本文所述的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何一个或多个其他实施方案结合来描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
定义
在阅读以下详细描述后，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应理解，出于清楚的原因，在分开的实施方案的上下文中所述的本发明的某些特征也可以组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁的原因，在单个实施方案的上下文中所述的本发明的各种特征也可以组合以形成其子组合。在本文中标识为示例性或优选的实施方案旨在是说明性的而非限制性的。
除非本文另有明确说明，否则以单数形式提及的提及项也可以包括复数形式。例如，“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”可以指代一个/一种或者一个/一种或多个/多种。
如本文所用，短语“化合物和/或其盐”是指至少一种化合物、所述化合物的至少一种盐或其组合。例如，式(I)的化合物和/或其盐包括式(I)的化合物；两种式(I)的化合物；式(I)的化合物的盐；式(I)的化合物和式(I)的化合物的一种或多种盐；以及式(I)的化合物的两种或更多种盐。
除非另有指示，否则具有不饱和化合价的任何原子被假定为具有足以满足所述化合价的氢原子。
本文阐述的定义优先于通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请公开案中阐述的定义。
下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书中单独地或作为更大基团的一部分使用的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域使用的惯例，在本文的结构式中使用
来描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。
如本文所用，术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氧代”是指基团＝O。
如本文所用，术语“烷基”是指含有例如从1至12个碳原子、从1至6个碳原子和从1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，下标更具体地定义了特定基团可能含有的碳原子的数目。例如，“C1-4烷基”表示具有一至四个碳原子的直链和支链烷基。
如本文所用的术语“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤原子取代的支链和直链饱和脂族烃基两者。例如，“C1-4卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤原子取代的C1、C2、C3和C4烷基。卤代烷基的代表性例子包括但不限于-CF3、-CCl3、-CHF2和-CF2CCl3。
如本文所用的术语“氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基两者。例如，“C1-4氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性例子包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
如本文所用的术语“羟基烷基”旨在包括被一个或多个羟基取代的支链和直链饱和脂族烃基两者。例如，“C1-4羟基烷基”旨在包括被一个或多个羟基取代的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性例子包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH和-C(CH3)2OH。
术语“烯基”是指含有从2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃自由基。示例性的此类基团包括乙烯基或烯丙基。例如，“C2-6烯基”表示具有二至六个碳原子的直链和支链烯基。
术语“炔基”是指含有从2至12个碳原子和至少一个碳至碳三键的直链或支链烃自由基。示例性的此类基团包括乙炔基。例如，“C2-6炔基”表示具有二至六个碳原子的直链和支链炔基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示具有一至三个碳原子的烷氧基。
术语“卤代烷氧基”和“-O(卤代烷基)”表示通过氧键联(-O-)附接的如上文定义的卤代烷基。例如，“C1-4卤代烷氧基”旨在包括C1、C2、C3和C4卤代烷氧基。
术语“氟烷氧基”和“-O(氟烷基)”表示通过氧键联(-O-)附接的如上文定义的氟烷基。例如，“C1-4氟烷氧基”旨在包括C1、C2、C3和C4氟烷氧基。
如本文所用，术语“环烷基”是指通过从饱和环碳原子上除去一个氢原子而由非芳族单环或多环烃分子衍生的基团。环烷基的代表性例子包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，下标更具体地定义了特定环烷基可能含有的碳原子的数目。例如，“C3-6环烷基”表示具有三至六个碳原子的环烷基。
术语“碳环(carbocyclo)”、“碳环(carbocyclic)”或“碳环基”可以互换使用，并且是指具有至少一个饱和或部分饱和的非芳族环的环状基团，其中所有环的所有原子均是碳，并且包括具有一个或多个桥接环的基团，其中当一个或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，出现桥接环。所述术语包括非芳族环，例如像环烷基和环烯基、二环[1.1.1]戊基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基和四氢萘基。
如本文所用，术语“二环烷基”是指具有至少一个桥的碳环基。二环烷基的代表性例子包括但不限于二环[1.1.1]戊基、二环[2.2.2]辛基和金刚烷基。
如本文所用，术语“芳基”是指通过除去与一个或多个芳族环键合的一个氢而由含所述一个或多个芳族环的分子衍生的一组原子。芳基的代表性例子包括但不限于苯基和萘基。芳基环可以是未取代的或者在化合价允许的情况下可以含有一个或多个取代基。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环(heterocyclo)”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环基”可以互换使用，并且是指具有至少饱和或部分饱和的非芳族环的环状基团，其中一个或多个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子环优选地具有1至3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。这个含杂原子的基团的环可以含有一或两个氧或硫原子和/或从一至四个氮原子，前提是每个环中的杂原子总数是四个或更少，并且进一步的前提是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可以任选地是氧化的，并且氮原子可以任选地是季铵化的。杂环基团可以附接在任何可用的氮或碳原子上。杂环可以是未取代的或者在化合价允许的情况下可以含有一个或多个取代基。
示例性的单环杂环基包括吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、1,3-二氧戊环、四氢-1,1-二氧代噻吩基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。
术语“螺二环基”和“螺二环”可以互换使用，并且是指这样的二环基团，其中两个环附接在作为两个环中每一个的成员的单个碳原子上。所述术语既包括螺二环烷基，其中两个环是附接在作为两个环中每一个的成员的单个碳原子上的环烷基环；又包括螺二环杂烷基，其中一个环是杂环基环，并且另一个环是附接在作为两个环中每一个的成员的单个碳原子上的环烷基环，或者其中两个环均是附接在作为两个环中每一个的成员的单个碳原子上的杂环基环。螺二环基的例子包括螺[3.3]庚烯基、螺[3.4]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂-氮杂螺[3.3]庚基和氮杂螺[3.4]辛基。
术语“杂芳基”是指取代和未取代的芳族5元或6元单环基团和9元或10元二环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子环优选地具有1、2或3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可以含有一或两个氧或硫原子和/或从一至四个氮原子，前提是每个环中的杂原子总数是四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。完成二环基团的稠环是芳族的，并且可以仅含有碳原子。氮和硫原子可以任选地是氧化的，并且氮原子可以任选地是季铵化的。二环杂芳基必须仅包括芳族环。杂芳基可以附接在任何环的任何可用的氮或碳原子上。杂芳基环系统可以是未取代的或者可以含有一个或多个取代基。
示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
示例性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基和吡咯并吡啶基。
如本文所用，术语“互变异构体”是指化合物的两种或更多种异构体中的每一种，所述两种或更多种异构体一起平衡存在并且通过原子或基团在分子内的迁移而容易地互换。例如，本领域技术人员应容易地理解，1,2,3-三唑以如上文定义的两种互变异构形式存在：
因此，即使当结构仅描绘所有可能的互变异构体中的一种时，本公开文本也旨在涵盖所有可能的互变异构体。例如，式(Ia)的化合物其中当R5c是羟基并且R5a、R5b和R5d中的每一个是氢时可以以互变异构形式存在：
短语“药学上可接受的”在本文中用于指代在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
式(I)的化合物可以形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有指示，否则提及本发明化合物应理解为包括提及其一种或多种盐。术语“一种或多种盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语“一种或多种盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式(I)的化合物含有碱性部分(如胺或吡啶或咪唑环)以及酸性部分(如羧酸)时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如像其中的阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其他盐可以例如可用于在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此考虑在本发明的范围内。式(I)的化合物的盐可以例如通过以下方式来形成：使式(I)的化合物与一定量(如当量量)的酸或碱在介质(如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，之后冻干。合适的盐的列表发现于Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，将所述文献的公开内容通过引用特此并入。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤乙酸(例如，三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与氢溴酸形成)、氢碘酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如本文提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(如甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。
示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如，有机胺)的盐，所述有机碱如三烷基胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N,N′-二苄乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)等试剂季铵化。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
式(I)的化合物可以作为无定形固体或结晶固体来提供。可以采用冻干来提供呈固体的式(I)的化合物。
还应当理解，式(I)的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。这种物理缔合物包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将是能够分离的，例如当一个或多个溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物两者。示例性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法是本领域已知的。
各种形式的前药是本领域熟知的，并且描述于：
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人,第31章,(Academic Press,1996)；
b)Design of Prodrugs,由H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard编辑第5章,第113-191页(Harwood Academic Publishers,1991)；以及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa和JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
e)Rautio,J.等人,Nature Review Drug Discovery,17,559-587,(2018)。
此外，可以在式(I)的化合物制备之后将其分离并且纯化以获得含有按重量计等于或大于99％的量的式(I)的化合物(“基本上纯的”)的组合物，然后如本文所述使用或配制所述组合物。此类“基本上纯的”式(I)的化合物在本文中也被考虑作为本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示化合物足够稳健以经受住从反应混合物中分离至有用程度的纯度并且配制成有效的治疗剂。本发明旨在体现稳定的化合物。
“治疗有效量”旨在包括单独的本发明化合物的量或所要求保护的化合物的组合的量或与其他活性成分组合的本发明化合物的量，所述其他活性成分有效充当FXR激动剂，或有效治疗或预防与胆汁酸调节异常相关的障碍，如病理性纤维化、癌症、炎性障碍、代谢性障碍或胆汁淤积性障碍。
本发明的化合物旨在包括在本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替原本采用的未标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如在确定潜在药物化合物与靶蛋白或受体结合的能力时作为标准品和试剂或用于在体内或体外成像与生物受体结合的本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文定义的药物组合物，其还包含一种或多种另外的治疗剂。
实用性
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗需要这种治疗的患者的与胆汁酸调节异常相关的疾病、障碍或病症的方法，并且所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗需要这种治疗的患者的与类法尼醇X受体(FXR)的活性相关的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗所述疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物(单独地或任选地与另一种本发明的化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合)。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患者体内引发类法尼醇X受体(FXR)激动效应的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，与FXR功能障碍相关的所述疾病、障碍或病症包括病理性纤维化、癌症、炎性障碍、代谢性障碍或胆汁淤积性障碍。
在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症与纤维化相关，所述纤维化包括肝、胆、肾、心脏、皮肤、眼和胰腺纤维化。
在其他实施方案中，所述疾病、障碍或病症与细胞增殖性障碍(如癌症)相关。在一些实施方案中，所述癌症包括实体瘤生长或瘤形成。在其他实施方案中，所述癌症包括肿瘤转移。在一些实施方案中，所述癌症是肝癌、胆囊癌、小肠癌、大肠癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、生殖器癌症、泌尿生殖道癌症、头癌、喉癌、肺癌、肌肉组织癌症、颈癌、口腔或鼻粘膜癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、脾癌、胃癌、睾丸癌或甲状腺癌。在其他实施方案中，所述癌症是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
可以根据本发明预防、调节或治疗的与FXR的活性相关的疾病、障碍或病症的例子包括但不限于移植注射、纤维化障碍(例如，肝纤维化、肾纤维化)、炎性障碍(例如，急性肝炎、慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD))以及细胞增殖性障碍(例如，癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝细胞癌、结直肠癌、前列腺癌、白血病、卡波西肉瘤、实体瘤)。
适合由本发明的化合物预防或治疗的纤维化障碍、炎性障碍以及细胞增殖性障碍包括但不限于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物诱导的肝炎、胆汁性肝硬化、门静脉高压症、再生衰竭、肝机能减退、肝血流障碍、肾病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰腺分泌异常、良性前列腺增生、神经性膀胱疾病、糖尿病肾病(diabeticnephropathy)、局灶性节段性肾小球硬化症、IgA肾病、药物或移植诱导的肾病、自身免疫性肾病、狼疮性肾炎、肝纤维化、肾纤维化、慢性肾病(CKD)、糖尿病肾病(diabetic kidneydisease，DKD)、皮肤纤维化、瘢痕疙瘩、系统性硬化症、硬皮病、病毒诱导的纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、非特异性间质性肺炎(NSIP)、寻常型间质性肺炎(UIP)、放射诱导的纤维化、家族性肺纤维化、气道纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、脊髓肿瘤、椎间盘突出症、椎管狭窄、心力衰竭、心脏纤维化、血管纤维化、血管周纤维化、口蹄疫、癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝细胞癌、结直肠癌、前列腺癌、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、卡波西肉瘤、实体瘤、脑梗死、脑出血、神经性疼痛、周围神经病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、眼纤维化、角膜瘢痕形成、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕形成、克罗恩病或系统性红斑狼疮；由伤口愈合异常引起的瘢痕疙瘩形成；器官移植后发生的纤维化、骨髓纤维化和纤维瘤。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物(单独地或任选地与另一种本发明的化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合)。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，用于在疗法中使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，用于在用以治疗其纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的疗法中使用。
在另一个实施方案中，本发明还提供了本发明的化合物用于制造用以治疗其纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的药物的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一治疗剂和第二治疗剂，其中所述第一治疗剂是本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，用于在疗法中同时、分开或顺序使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，用于在治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍中同时、分开或顺序使用。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂(如一种或多种抗纤维化和/或抗炎性治疗剂)组合采用。
在一个实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途中的一种或多种另外的治疗剂选自以下治疗剂中的一种或多种，优选地一至三种：TGFβ受体抑制剂(例如，加尼舍替(galunisertib))、TGFβ合成抑制剂(例如，吡非尼酮)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体激酶抑制剂(例如，尼达尼布)、人源化抗αVβ6整合素单克隆抗体(例如，3G9)、人重组穿透素-2、重组人血清淀粉样蛋白P、针对TGFβ-1、TGFβ-2和TGFβ-3的重组人抗体、内皮素受体拮抗剂(例如，马西替坦)、干扰素γ、c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂(例如，4-[[9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-8-[(2,4,6-三氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-反式环己醇、3-戊基苯乙酸(PBI-4050)、含锰(III)的四取代卟啉衍生物、靶向嗜酸性粒细胞趋化因子-2的单克隆抗体、白介素-13(IL-13)抗体(例如，来金珠单抗(lebrikizumab)、曲罗芦单抗(tralokinumab))、靶向白介素4(IL-4)和白介素13(IL-13)的双特异性抗体、NK1速激肽受体激动剂(例如，Sar9、Met(O2)11-物质P)、Cintredekin Besudotox、针对结缔组织生长因子的人重组DNA衍生的IgG1κ单克隆抗体和对CC趋化因子配体2具有选择性的全人IgG1κ抗体(例如，卡芦单抗(carlumab)、CCX140)、抗氧化剂(例如，N-乙酰半胱氨酸)、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂(例如，西地那非)、用于治疗阻塞性气道疾病的药剂如毒蕈碱拮抗剂(例如，噻托溴铵、异丙托溴铵)、肾上腺素能β2激动剂(例如，沙丁胺醇、沙美特罗)、皮质类固醇(例如，曲安西龙、地塞米松、氟替卡松)、免疫抑制剂(例如，他克莫司、雷帕霉素、吡美莫司)以及可用于治疗纤维化病症(如肝纤维化、胆纤维化和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NALFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心脏纤维化、特发性肺纤维化(IPF)和系统性硬化症)的治疗剂。可用于治疗此类纤维化病症的治疗剂包括但不限于FXR激动剂(例如OCA、GS-9674和LJN452)、LOXL2抑制剂(例如辛妥珠单抗(simtuzumab))、LPA1拮抗剂(例如，BMS-986020和SAR 100842)、PPAR调节剂(例如，埃菲卟喏(elafibrinor)、吡格列酮和沙罗格列扎(saroglitazar)、IVA337)、SSAO/VAP-1抑制剂(例如，PXS-4728A和SZE5302)、ASK-1抑制剂(例如GS-4997或塞隆塞替(selonsertib))、ACC抑制剂(例如，CP-640186和NDI-010976或GS-0976)、FGF21模拟物(例如，LY2405319和BMS-986036)、半胱天冬酶抑制剂(例如，恩利卡生(emricasan))、NOX4抑制剂(例如，GKT137831)、MGAT2抑制剂(例如，BMS-963272)、αV整合素抑制剂(例如，阿比妥珠单抗(abituzumab))和胆汁酸/脂肪酸缀合物(例如阿雷美罗(aramchol))。本发明的各种实施方案的FXR激动剂还可以与诸如以下的一种或多种治疗剂组合使用：CCR2/5抑制剂(例如，森尼韦若(cenicriviroc))、半乳糖凝集素-3抑制剂(例如，TD-139、GR-MD-02)、白三烯受体拮抗剂(例如，泰鲁斯特(tipelukast)、孟鲁司特)、SGLT2抑制剂(例如，达格列净、瑞格列净(remogliflozin))、GLP-1受体激动剂(例如，利拉鲁肽和司美鲁肽(semaglutide))、FAK抑制剂(例如，GSK-2256098)、CB1反向激动剂(例如，JD-5037)、CB2激动剂(例如，APD-371和JBT-101)、自家趋化素(autotaxin)抑制剂(例如，GLPG1690)、脯氨酰基t-RNA合成酶抑制剂(例如，卤夫酮(halofugenone))、FPR2激动剂(例如，ZK-994)和THR激动剂(例如，MGL:3196)。在另一个实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途中的一种或多种另外的治疗剂选自诸如以下的免疫肿瘤剂中的一种或多种，优选地一至三种：阿仑单抗、阿特珠单抗、易普利姆玛、纳武单抗、奥法木单抗、派姆单抗和利妥昔单抗。
可以通过以下任何合适的方式施用本发明的化合物用于任何本文所述的用途：例如口服，如片剂、胶囊剂(其中的每一种包括持续释放或定时释放配制品)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂；舌下地；经颊地；肠胃外地，如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)；经鼻地，包括施用至鼻膜，如通过吸入喷雾；局部地，如以乳膏或软膏的形式；或经直肠地，如以栓剂的形式。它们可以单独施用，但是通常将与基于所选择的施用途径和标准药学实践而选择的药物载体一起施用。
术语“药物组合物”意指包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域普遍接受的用于向动物(特别是哺乳动物)递送生物活性剂的介质，根据施用方式和剂型的性质，包括即佐剂、赋形剂或媒介物，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。根据很好地在本领域普通技术人员的认知范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体还可以包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂的稳定化)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体的描述及其选择涉及的因素发现于各种可容易获得的来源，例如像Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(1990)。
如本文所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指用于通过使用本发明的化合物或组合物获得有益或所需结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益或所需临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：降低由疾病、障碍或病症引起的一种或多种症状的严重性和/或频率；减少疾病、障碍或病症的程度或导致其消退；稳定疾病、障碍或病症(例如，预防或延迟疾病、障碍或病症的恶化)；延迟或减缓疾病、障碍或病症的进展；改善疾病、障碍或病症状态；减少治疗疾病、障碍或病症所需的一种或多种其他药物的剂量；和/或提高生活质量。
根据很好地在本领域普通技术人员的认知范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体还可以包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂的稳定化)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体的描述及其选择涉及的因素发现于各种可容易获得的来源，例如像Allen,L.V.Jr.等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2卷),第22版(2012),Pharmaceutical Press。
当然，本发明的化合物的剂量方案将根据诸如以下的已知因素而变化：特定药剂的药效学特征及其施用方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾和肝功能和所需效果。
通过一般指导的方式，当用于所指示的作用时，每种活性成分的每日口服剂量的范围将在约0.01至约5000mg/天之间，优选地在约0.01至约1000mg/天之间，最优选地在约0.01至约250mg/天之间。静脉内地，在恒定速率输注期间，最优选的剂量的范围将为从约0.01至约10mg/kg/分钟。可以将本发明的化合物以单一日剂量施用，或者可以将总日剂量以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
所述化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)混合施用，所述药物稀释剂、赋形剂或载体关于施用的预期形式(例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当选择，并且与常规的药学实践一致。
适用于施用的剂型(药物组合物)可以含有从约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，活性成分将通常以基于组合物的总重量按重量计约0.1％-95％的量存在。
用于口服施用的典型胶囊含有至少一种本发明的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛并且装入1号明胶胶囊中。
通过将至少一种本发明的化合物(250mg)无菌放入小瓶中、无菌冷冻-干燥和密封来产生典型的可注射制剂。为了使用，将小瓶的内容物与2mL生理盐水混合以产生可注射制剂。
本发明在其范围内包括包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物(单独的或与药物载体组合)作为活性成分的药物组合物。任选地，本发明的化合物可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或与一种或多种(优选地一至三种)其他治疗剂(例如，ASK-1抑制剂、CCR2/5拮抗剂、自家趋化素抑制剂、LPA1受体拮抗剂或其他药物活性材料)组合使用。
当与本发明的化合物组合采用时，上述其他治疗剂可以例如以在Physicians'Desk Reference中指出的、如在上文列出的专利中的或如由本领域普通技术人员另外确定的那些量使用。
特别是当作为单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。出于这种原因，当将本发明的化合物和第二治疗剂以单一剂量单位组合时，将它们配制成使得尽管活性成分以单一剂量单位组合，但活性成分之间的物理接触是最小化的(也就是说，减少的)。例如，一种活性成分可以是肠溶包衣的。通过对活性成分中的一种进行肠溶包衣，不仅可以使组合的活性成分之间的接触最小化，而且还可以控制这些组分中的一种在胃肠道中的释放，使得这些组分中的一种不在胃中释放，而是在肠道中释放。也可以将活性成分中的一种用这样的材料包衣，所述材料在整个胃肠道中实现持续释放并且还用于使组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，可以将持续释放的组分另外进行肠溶包衣，使得此组分的释放仅在肠道中发生。再另一种方法将涉及配制组合产品，其中将一种组分用持续释放和/或肠溶释放聚合物包衣，并且也将另一种组分用聚合物(如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC))或如本领域已知的其他适当材料包衣，以进一步将活性组分分开。聚合物包衣用于形成针对与另一种组分相互作用的另外的屏障。
在了解本公开文本之后，使得无论以单一剂型施用还是以分开的形式但在相同时间以相同方式施用的本发明的组合产品的组分之间的接触最小化的这些以及其他方式对于本领域技术人员而言应是容易地清楚的。
本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种(优选地一至三种)另外的治疗剂组合施用。“组合施用”或“组合疗法”意指将本发明的化合物和一种或多种(优选地一至三种)另外的治疗剂同时地施用至所治疗的哺乳动物。当组合施用时，每种组分可以在相同时间施用或在不同时间点以任何顺序顺序施用。因此，每种组分可以分开施用，但是在时间上足够接近以便提供所需治疗效果。
组合疗法旨在包括以顺序方式施用这些治疗剂(即，其中在不同时间施用每种治疗剂)以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种。基本上同时施用可以例如通过向受试者施用具有固定比率的每种治疗剂的单一剂型或以各治疗剂的多个单一剂型来实现。顺序或基本上同时施用每种治疗剂可以通过任何适当的途径来实现，所述适当的途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径以及通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径施用。例如，所选组合的第一治疗剂可以通过静脉内注射施用，而所述组合的其他治疗剂可以口服施用。可替代地，例如，可以口服施用所有治疗剂或者可以通过静脉内注射施用所有治疗剂。组合疗法还可以包括将如上所述的治疗剂进一步与其他生物活性成分和非药物疗法(例如，手术或放射治疗)组合施用。在组合疗法还包括非药物治疗的情况下，所述非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要从治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用实现有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂的施用中移除时(也许是数天或甚至数周)，仍然实现所述有益效果。
本发明的化合物在涉及FXR激动剂的测试或测定中也可用作标准或参比化合物，例如作为质量标准或对照。可以将此类化合物以商业试剂盒提供，例如用于在涉及FXR激动剂活性的药物研究中使用。例如，可以将本发明的化合物在测定中用作参比，以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。这将确保实验者正确地进行测定，并且提供比较基础，特别是如果测试化合物是参比化合物的衍生物的话。当开发新的测定或方案时，可以使用根据本发明的化合物来测试它们的有效性。
本发明还涵盖制品。如本文所用，制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)包装插页，其说明所述药物组合物可以用于治疗血脂异常及其后遗症。在另一个实施方案中，所述包装插页说明所述药物组合物可以与用于治疗纤维化及其后遗症的第二治疗剂组合(如先前所定义)使用。所述制品还可以包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内，并且组分(c)位于第二容器内或外。位于第一容器和第二容器内意指相应的容器将物品保持在其边界内。
第一容器是用于保持药物组合物的接收容器。此容器可以用于制造、储存、运输和/或单独/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)或用于制造、保持、储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器是用于保持第一容器和任选的包装插页的容器。第二容器的例子包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和大袋。所述包装插页可以经由胶带、胶水、订书钉或另一种附接方法物理地附接到第一容器的外侧，或者它可以静置在第二容器的内侧而无需与第一容器附接的任何物理装置。可替代地，所述包装插页位于第二容器的外侧。当位于第二容器的外侧时，优选的是，所述包装插页经由胶带、胶水、订书钉或另一种附接方法物理地附接。可替代地，它可以与第二容器的外侧相邻或接触，而不是物理地附接。
所述包装插页是标签(label)、签条(tag)、标记(marker)，其列举了与位于第一容器内的药物组合物有关的信息。所列举的信息将通常由管理销售制品的地区的管理机构(例如，美国食品和药物管理局)来确定。优选地，所述包装插页具体列举了已被批准药物组合物所针对的适应症。所述包装插页可以由人可以阅读其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，所述包装插页是可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、粘合剂背衬的纸或塑料)，在其上已形成(例如，印刷或施加)所需的信息。
制备方法
本发明的化合物可以通过有机化学领域的技术人员可用的多种方法合成。下文描述了用于制备本发明的化合物的通用合成方案。这些方案是说明性的，并不意在限制本领域技术人员可用于制备本文所公开化合物的可能技术。制备本发明的化合物的不同方法对于本领域技术人员而言应是清楚的。通过通用方案中所述的方法制备的本发明化合物的实施例在下文列出的实施例部分中给出。同手性实施例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术进行。例如，可以通过经由手性相制备型HPLC分离外消旋产物或非对映异构体来制备同手性化合物。可替代地，可以通过已知的方法制备实施例化合物，以得到对映异构体或非对映异构体富集的产物。
本章节所述的反应和技术在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在下文给出的合成方法的描述中，应理解，所有提出的反应条件(包括选择溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序)被选择为对于该反应为标准的条件，本领域技术人员应当容易地认识到这一点。有机合成领域的技术人员应理解，分子的各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的此类限制对于本领域技术人员而言应是容易地清楚的，其中当存在不相容的取代基时需要替代方案。这有时将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定的方法方案而不是另一种，以便获得本发明的化合物。还应认识到，在此领域中任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明所述的化合物中存在的反应性官能团的保护基团。为受过培训的从业者描述许多替代方案的权威解释是Wuts和Greene,Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis,第四版,Wiley and Sons(2007)。
实施例
以下实施例说明了本发明的具体和优选实施方案，并不限制本发明的范围。除非另有指明，否则化学缩写和符号以及科学缩写和符号具有其通常和惯常的含义。下文定义了实施例和本申请其他地方采用的另外的缩写。常见的中间体通常可用于制备多于一个实施例，并且被顺序地标识(例如，中间体1、中间体2)，并且缩写为Int.1或I1、Int.2或I2。实施例的化合物通过制备它们的实施例和步骤来标识(例如，“1-A”表示实施例1步骤A)，或者在化合物是实施例的标题化合物的情况下仅通过实施例来标识(例如，“1”表示实施例1的标题化合物)。在一些情况下，描述了中间体或实施例的替代性制备。通常，合成领域的化学技术人员可以基于诸如以下的一种或多种考虑因素设计可能希望的替代制备：较短的反应时间、较低廉的起始材料、易于操作或分离、提高产率、适合于催化、避免毒性试剂、专用仪器的可得性和减少数目的线性步骤。描述替代制备的目的是进一步使得能够制备本发明的实施例。在一些情况下，在所概述的实施例和权利要求中的一些官能团可以被本领域已知的众所周知的生物电子等排替代物替代，例如用四唑或磷酸酯部分替代羧酸基团。在氘代二甲基亚砜中收集的1H NMR数据在数据处理时使用水抑制。所报告的光谱未针对水抑制作用进行校正。与3.35ppm的水抑制频率相邻的质子展现出降低的信号强度。
缩写
以下缩写用于方案、实施例和本文其他地方中：
EtOAc＝乙酸乙酯
PE＝石油醚
DMF＝二甲基甲酰胺
THF＝四氢呋喃
K2CO3＝碳酸钾
Na2CO3＝碳酸钠
MgSO4＝硫酸镁
DCM＝CH2Cl2＝二氯甲烷
MeOH＝甲醇
HCl＝盐酸
AcOH＝乙酸
Cs2CO3＝碳酸铯
DMSO＝二甲基亚砜
TEA＝三乙胺
BOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
2-DMAP＝2-二甲基氨基吡啶
PCC＝氯铬酸吡啶鎓盐
PDC＝重铬酸吡啶鎓盐
DIBAL-H＝二异丁基氢化铝
rotovap＝旋转蒸发
min＝分钟
h或hr＝小时
d＝天
rt＝室温
mL＝毫升
g＝克
mg＝毫克
mmol＝毫摩尔
LRMS＝低分辨率质谱
NMR＝核磁共振
HPLC＝高效液相色谱
合成
本发明的化合物可以以有机合成领域的技术人员熟知的多种方式制备。本发明的化合物可以使用下文所述的方法连同有机化学领域已知的合成方法或如本领域技术人员所理解的其变型来合成。优选的方法包括但不限于下文所述的那些。将本文引用的所有参考文献均通过引用以其整体特此并入。
可以使用本章节所述的反应和技术来制备新颖的式I的化合物。所述反应在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在下文所述的合成方法的描述中，应理解，所有提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序)被选择为对于该反应为标准的条件，本领域技术人员应当容易地认识到这一点。有机合成领域的技术人员理解，布告分子的各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。并非落入给定类别的所有式I的化合物均可以与一些所述方法中所需的一些反应条件相容。对与反应条件相容的取代基的此类限制对于本领域技术人员而言应是容易地清楚的，并且必须使用替代性方法。
方案1
方案1描述了式I的化合物的合成。中间体3可以通过在还原胺化条件下偶联中间体1和中间体2来合成，所述还原胺化条件是本领域技术人员可认识到的已知方法。可以在室温或回流温度下，在合适的极性质子溶剂(例如MeOH、EtOH等)中，在酸(如乙酸)存在下进行亚胺合成，之后用还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)还原亚胺，以得到中间体3。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法对中间体3进行各种不同的转变，以得到式I的变型，所述许多已知方法包括但不限于以下方法：
酰胺：中间体4可以从商业来源获得或可以通过本领域技术人员可容易地认识到的已知方法来合成。可以在范围在-30℃至回流温度之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，使用本领域技术人员可认识到的任何数目的试剂(例如磷酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、甲基或乙基氯甲酸酯等)活化中间体4以进行酰化。然后，可以在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等或这些中的至少两种的组合)存在下使活化的酸中间体与中间体3反应，以生成式I的化合物。
脲：可以在室温下，在极性非质子溶剂(例如DCM、DCE等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA、吡啶等)存在下用异氰酸酯对中间体3进行处理，以得到由式I表示的脲。可替代地，可以通过在0℃至室温下，在溶剂(例如DCM、DCE等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA等)存在下用三光气处理来活化中间体3。然后，可以在室温下，在溶剂(例如DCM、DCE、THF等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA等)存在下用取代的烷基或芳基或杂芳基胺处理活化的中间体3，以得到由式I表示的脲。
氨基甲酸酯：可以在0℃至室温下，在极性非质子溶剂(例如DCM、DCE、THF等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA、吡啶、t-BuOK等)存在下用氯甲酸酯(或醇，活化为碳酸酯)处理中间体3，以得到由式I表示的氨基甲酸酯。
中间体1(方案1)可以从商业来源获得或可以通过本领域技术人员可容易地认识到的已知方法来合成。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法以如方案2-10中所描绘的各种方式获取中间体1，所述许多已知方法包括但不限于以下方法。
方案2
可以以如方案2中所描绘的各种方式获取中间体1。中间体5、6和7可以从商业来源获得或可以通过本领域技术人员可容易地认识到的已知方法来合成。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法对中间体5、6和7进行金属催化交叉偶联反应，所述许多已知方法包括但不限于Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Armin de Meijere,Diederich,2卷,第二修订和增补版,2004,ISBN:3-527-30518-1,Wiley-VCH和其中引用的参考文献中所述的方法。可以对中间体5、6和7进行各种金属催化反应(包括但不限于诸如Ullmann、Buchwald、Suzuki、Stille、Sonogashira偶联等的反应)。可以根据需要在金属催化剂(例如CuBr、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2等)和适当的配体(包括但不限于诸如脯氨酸、1,10-菲咯啉、三环己基膦、dppf等的配体)存在下进行这些偶联反应。可以与各种偶联配偶体(如烷基或环烷基或杂环基或杂芳基胺、烷基或环烷基或杂环基或杂芳基醇、酚等)进行中间体5的Ullmann和Buchwald偶联反应。可以与各种偶联配偶体(如烯烃、烯基卤化物或三氟甲磺酸酯等)进行中间体6和7的Suzuki、Heck、Chan-Lam偶联反应。可以使中间体5与偶联配偶体(如烷基、烯丙基、烯基硼酸、硼酸酯、三氟硼酸盐；烷基、烯丙基、炔基、有机锡试剂等)进行Suzuki、Stille等交叉偶联。可以在碱(如有需要)(包括但不限于Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、K3PO4、NaOtBu等)和溶剂(例如二噁烷、THF、DME、甲苯、甲醇、DMF、水等或这些溶剂中的两种或三种的混合物)存在下，在加热条件下进行偶联反应，以得到中间体1。可替代地，可以在回流温度下，在钯催化剂存在下和在溶剂(例如甲苯、THF等)中使用六甲基二锡将中间体5转化成有机锡试剂，所述有机锡试剂在与合适的偶联配偶体(如烷基、酰基、烯基、烯丙基卤化物、三氟甲磺酸酯等)以Stille偶联方式偶联后(Sherer,B.等人PCT国际申请,2016/039734,2016)得到由式I表示的化合物。可以在回流温度下，在溶剂(例如二噁烷、DMSO等)中，在钯催化剂(如Pd(dppf)Cl2)和碱(如乙酸钾)存在下使用双(频哪醇合)二硼、双(新戊基乙二醇)二硼等将中间体5转化成有机硼试剂，所述有机硼试剂在与合适的偶联配偶体(如烯烃、烯基卤化物或三氟甲磺酸酯等)以Suzuki偶联方式偶联后得到由式I表示的化合物。可以在溶剂(例如二噁烷、DMSO等)中，在钯催化剂(如双(二亚苄基丙酮)钯)和配体(如XantPhos)和无机碱(如碳酸铯)存在下，在加热条件下使中间体7a与二甲基氧化膦进行偶联反应，以得到相应的氧化膦。
中间体7或7a之后进行如上所述的偶联反应得到硝基中间体，可以使用本领域技术人员认识到的条件还原所述硝基中间体，以产生中间体1，所述条件包括但不限于在环境压力和温度下在催化剂(如Pd)和氢气存在下还原。
方案3
可以以如方案3中所描绘的各种方式获取中间体1a-d。中间体8可以从商业来源获得或可以通过本领域技术人员可容易地认识到的已知方法来合成。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法对中间体8进行各种不同的转变，以得到中间体9-12，所述许多已知方法包括但不限于以下方法：
酰胺：可以在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)存在下使中间体8与活化的酸中间体反应，以生成中间体9。
氨基甲酸酯：可以在0℃至室温下，在极性非质子溶剂(例如DCM、DCE、THF等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA、吡啶、t-BuOK等)存在下用氯甲酸酯(或醇，活化为碳酸酯)处理中间体8，以得到中间体10。
脲：可以在室温下，在极性非质子溶剂(例如DCM、DCE等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA、吡啶等)存在下用异氰酸酯对中间体8进行处理，以得到中间体11。可替代地，可以通过在0℃至室温下，在溶剂(例如DCM、DCE等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA等)存在下用三光气处理来活化中间体8。然后，可以在室温下，在溶剂(例如DCM、DCE等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA等)存在下用取代的烷基或芳基或杂芳基胺处理活化的中间体8，以得到中间体11。
磺酰胺：可以在范围在0℃至90℃之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)存在下用磺酰氯处理中间体8，以生成中间体12。
可以使用本领域技术人员认识到的条件还原中间体9-12，以分别产生中间体1a-d(如方案3中所示)，所述条件包括但不限于在环境压力和温度下在催化剂(如Pd)和氢气存在下还原。
方案4
可以如方案3中所描绘的获取中间体1e。中间体13可以从商业来源获得或可以通过本领域技术人员可容易地认识到的已知方法来合成。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法对中间体13进行烷基化，以得到中间体14，所述许多已知方法包括但不限于在极性非质子溶剂(例如丙酮等)中，在碱(例如K2CO3、Na2CO3等)存在下，在加热条件下与烷基或芳基或杂芳基2-溴乙酸酯反应。可以使用本领域技术人员认识到的条件还原中间体14，以产生中间体1e，所述条件包括但不限于在环境压力和温度下在催化剂(如Pd)和氢气存在下还原。
方案5
方案5描述了中间体1f的合成。中间体15可以从商业来源获得或可以通过本领域技术人员可容易地认识到的已知方法来合成。可以通过在范围在-30℃至回流温度之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，使用本领域技术人员可认识到的任何数目的试剂(但不限于在此所述的试剂)(例如磷酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、甲基或乙基氯甲酸酯等)来由中间体15制备中间体16。然后，可以在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)存在下使活化的酸中间体16与中间体18反应，以生成中间体17。可以使用本领域技术人员认识到的条件还原中间体17，以产生中间体1f，所述条件包括但不限于在环境压力和温度下在催化剂(如Pd)和氢气存在下还原。
方案6
方案6描述了中间体1g的合成。中间体19可以从商业来源获得或可以通过本领域技术人员可容易地认识到的已知方法来合成。然后，可以在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)存在下使中间体19与中间体18反应，以生成中间体20。可以使用本领域技术人员认识到的条件还原中间体20，以产生中间体1g，所述条件包括但不限于在环境压力和温度下在催化剂(如Pd)和氢气存在下还原。
方案7
方案7描述了中间体1h的合成。中间体21可以从商业来源获得或可以通过本领域技术人员可容易地认识到的已知方法来合成。可以使用本领域技术人员认识到的条件还原中间体21，以产生中间体1h，所述条件包括但不限于在环境压力和温度下在催化剂(如Pd)和氢气存在下还原。中间体1h也可以从商业来源获得或可以通过本领域技术人员可容易地认识到的已知方法(包括但不限于在此所述的方法)来合成。
方案8
方案8描述了中间体1i的合成。可以在范围在0℃至90℃之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)存在下使中间体16(如方案5中所述合成)与磺酰胺反应，以生成中间体22。可以使用本领域技术人员认识到的条件还原中间体22，以产生中间体1i，所述条件包括但不限于在环境压力和温度下在催化剂(如Pd)和氢气存在下还原。
方案9
方案9描述了中间体1j的合成。可以在范围在0℃至90℃之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)存在下使中间体16(如方案5中所述合成)与醇或酚反应，以生成中间体23。可以使用本领域技术人员认识到的条件还原中间体23，以产生中间体1j，所述条件包括但不限于在环境压力和温度下在催化剂(如Pd)和氢气存在下还原。
方案10
方案10描述了中间体1k的合成。中间体24可以从商业来源获得或可以通过本领域技术人员可容易地认识到的已知方法来合成。可以在极性质子溶剂(例如水、甲醇、乙醇等)中，在碱(例如K2CO3、Na2CO3等)存在下使中间体24与2-(二甲氧基磷酰基)乙酸烷基酯进行反应，以得到中间体24a。可以使用本领域技术人员认识到的条件对中间体24a进行还原，以得到中间体1k，所述条件包括但不限于所描述的条件，如在极性质子溶剂(如水)中，在二水合氯化锡(II)存在下加热。可以通过使用方案1中所述的步骤将中间体1k转化成式I的化合物。
可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法以如方案11中所描绘的各种方式获取中间体2(方案1)，所述许多已知方法包括但不限于以下方法。
方案11
方案11描述了中间体2的合成。可以对可商购获得的4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25进行杂环合成，以得到中间体26的化合物。
杂环形成(A)。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法将化合物25的甲酸部分转化成各种杂环(A)，所述许多已知方法包括但不限于以下方法：
A＝1,2,4-噁二唑。可以在室温下，在极性非质子溶剂(例如THF、1,4-二噁烷、DMF等)中，使用酰胺键偶联试剂(例如CDI、BOP、EDC等)使中间体25与各种酰胺肟(通过与羟胺反应从相应的腈衍生；参见Hirawat,S.等人WO 2006/110483)偶联。随后可以在升高的温度(60℃至100℃)下将无环中间体环化。可替代地，可以通过在升高的温度(60℃至100℃)下进行酸25与酰胺肟的偶联来实现原位环化。
A＝1,2,5-噁二唑。可以将中间体25转化成1,2,5-噁二唑，如J.等人J.Med.Chem.2012,55,1817-1830和其中描述的参考文献中所述。
A＝1,3,4-噁二唑或A＝1,3,4-噻二唑。可以在极性非质子溶剂(例如THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN等)中，使用酰胺键偶联试剂(例如CDI、BOP、EDC等)使中间体25与乙酸酰肼偶联(在WO 2014/071247,Bradner,J.E.等人中所述)。然后，可以分别使用4-甲苯磺酸(Stabile,P.等人Tetrahedron Lett.2010,51,4801-4805)或Laweson试剂(Kitamura,S.等人PCT国际申请,2008011130,2008)将无环酰肼中间体环化为1,3,4-噁二唑或1,3,4-噻二唑。
A＝3-取代的5-烷基-1-甲基-1H-吡唑。可以用中间体25的碱性和酸性氯化物处理甲基酮以得到二酮，所述二酮在回流温度下，在极性质子溶剂(如乙醇)中与取代或未取代的肼盐反应后得到酯26，其中A是烷基取代或未取代的吡唑。(如Cadilla,R.等人WO 03/074495A1中所述)。
A＝异噁唑。如上所述的由中间体25制备的二酮可以在回流温度下，在极性质子溶剂(如乙醇)中与羟胺盐酸盐反应后得到酯26，其中A是烷基取代的异噁唑(如Cadilla,R.等人WO 03/074495A1中所述)。
A＝5-(3-烷基-1-甲基-1H-吡唑)。如上所述的由中间体25制备的二酮可以在回流温度下，在极性质子溶剂(如乙醇)中与烷基肼反应后得到酯26，其中A是烷基取代的吡唑。
A＝取代的杂芳基。可以在环境温度下，在作为溶剂的DCM(或可用于生成碳中心自由基的任何其他条件)和水混合物中，在硝酸银和过硫酸钾或过硫酸铵存在下使中间体25与取代的杂芳基化合物(如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、吡唑等)进行Minisci反应，以得到酯26(如Ling-Bo,Qu等人Org.Biomol.Chem.,2015,13,2750-2755和Review:Duncton,M.A.J.Med.Chem.Commun.,2011,2,1135-1161和其中描述的参考文献中所述)。
A＝2-苯并噻唑。方法A：可以在极性非质子溶剂(例如DCE、THF等)中，使用酰胺键偶联试剂(例如BOP、T3P、EDC等)使中间体25与取代的2-氨基苯硫醇偶联(大体上参见Chedekel,M.R.等人Synth.Commun.1980,10,167-173；各种2-氨基苯硫醇的合成)。可以在升高的温度(60℃至80℃)下进行偶联反应，从而实现原位形成环化的2-苯并噻唑。
方法B：可替代地，可以使用酰胺键偶联试剂(例如T3P、BOP等)或者通过使用任何数目的试剂(例如草酰氯、POCl3等)活化中间体25以进行酰化，来使中间体25与取代的2-氯苯胺(可商业获得)偶联。可以在升高的温度(120℃)下用Lawesson试剂处理所得的甲酰胺，从而实现原位环化为2-苯并噻唑。
A＝2-苯并噁唑。可以在极性非质子溶剂(例如DMF、THF等)中，使用酰胺键偶联试剂(例如BOP、EDC等)使中间体25与取代的2-氨基酚(可商业获得)偶联。可以在对甲苯磺酸存在下，在回流甲苯中实现环化。
A＝2-苯并咪唑。可以在极性非质子溶剂(例如DMF、NMP等)中，使用酰胺键偶联试剂(例如TBTU、T3P、PyBOP等)使中间体25与3,4-二氨基苯甲酸乙酯偶联，然后在升高的温度(115℃)下在酸性条件(纯AcOH)下环化为2-苯并咪唑。
A＝2-喹唑啉。可以在极性非质子溶剂(例如MeCN、THF等)中，使用酰胺键偶联试剂(例如HBTU、EDC、PyBOP等)使中间体25与4-氨基-3-(氨基甲基)苯甲酸二盐酸盐偶联(Pascal,R.等人Eur.J.Org.Chem.2000,22,3755-3761)。可以在升高的温度(115℃)下，在酸性条件(纯AcOH)下实现环化。可以使用氧化剂(如DDQ)将所得的二氢喹唑啉中间体氧化为2-喹唑啉。
A＝1-三唑。可以经由Curtius重排将中间体25转化成相应的胺(如Shioiri,T.等人J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203-6205中所述)。可以将用试剂(如对甲苯磺酰叠氮化物)处理后的胺转化成相应的叠氮化物，所述相应的叠氮化物在与合适的炔反应后(如Boren,B.C.等人J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8923-8930中所述)得到三唑。
A＝取代的1,2,4-三唑。可以将中间体25转化成相应的酰肼，并且可以使其在三氟甲磺酸酐和2-氟吡啶存在下，在加热条件下与取代的甲酰胺反应，如由Charette,A.B.等人Org.Lett.,2015,17,1184-1187所述。
“A”可以是其他杂环，如取代的以及未取代的噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、三唑、吡唑，并且可以如参考文献Wlochal,J.等人Org.Lett.2014,16,4094-4097和其中引用的参考文献中所述合成。可替代地，可以使用其中描述的方法和文献参考，如方案2-9中所述将中间体25的酸官能团转化成杂环。
可以在氯化或醚类溶剂(例如DCM、乙醚、1,4-二噁烷、THF等)中通过还原剂(例如LAH、DIBAL-H、NaBH4等)对中间体26进行还原，以得到中间体27。可以使用氧化条件(例如戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)、Swern氧化条件、PDC等)，通过本领域技术人员认识到的方法氧化中间体27，以得到中间体2。
方案12
方案12描述了用修改的步骤序列替代合成式I的化合物。可以在基于氢化物的还原剂(例如LAH、DIBAL-H、NaBH4等)存在下对可商购获得的4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25进行还原，以得到中间体28。可以使用氧化条件(例如戴斯马丁氧化剂、Swern氧化条件、PDC或PCC等)，通过本领域技术人员认识到的方法将中间体28氧化为中间体29。可以在室温或回流温度下，在合适的极性质子溶剂(例如MeOH、EtOH等)中，在酸(如乙酸)存在下使中间体1和中间体29反应，之后用还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)还原，以得到中间体30。可以在范围在-30℃至回流温度之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，使用本领域技术人员可认识到的任何数目的试剂(例如亚硫酰氯、磷酰氯、草酰氯、甲基或乙基氯甲酸酯等)活化中间体4以进行酰化。可以在碱存在下使活化的酸中间体与中间体30反应，以生成相应的酰胺。随后用碱性氢氧化物碱水解甲酯可以提供中间体31。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法将中间体31转化成各种杂环(A)，以得到式I的化合物，所述许多已知方法包括但不限于方案11中所述的方法。
可替代地，可以使用本领域技术人员可认识到的许多已知方法对中间体29和中间体5a或5b进行还原胺化。在室温或回流温度下，在合适的极性质子溶剂(例如MeOH、EtOH等)中，在酸(如乙酸)存在下进行亚胺合成，之后用还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)还原亚胺得到中间体30a。可以在范围在-30℃至回流温度之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，使用本领域技术人员可认识到的任何数目的试剂(例如亚硫酰氯、磷酰氯、草酰氯、甲基或乙基氯甲酸酯等)活化中间体4以进行酰化。可以在碱存在下使活化的酸中间体与中间体30a反应，以生成相应的酰胺。随后用碱性氢氧化物碱水解甲酯可以提供中间体31a。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法将中间体31a转化成各种杂环(A)，以得到中间体31b，所述许多已知方法包括但不限于方案11中所述的方法。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法对中间体31b进行金属催化交叉偶联反应，所述许多已知方法包括但不限于Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Arminde Meijere,Diederich,2卷,第二修订和增补版,2004,ISBN:3-527-30518-1,Wiley-VCH和其中引用的参考文献中所述的方法。可以对中间体31b进行各种金属催化反应(包括但不限于诸如Ullmann、Buchwald、Suzuki、Stille、Sonogashira偶联等的反应)。可以根据需要和当需要时在金属催化剂(例如CuBr、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2等)和适当的配体(包括但不限于诸如脯氨酸、1,10-菲咯啉、三环己基膦、dppf等的配体)存在下进行这些偶联反应。可以与各种偶联配偶体(如烷基或环烷基或杂环基或杂芳基胺、烷基或环烷基或杂环基或杂芳基醇、酚等)进行中间体31b的Ullmann和Buchwald偶联反应。可以使中间体31b与偶联配偶体(如烷基、烯丙基、烯基硼酸、硼酸酯、三氟硼酸盐；烷基、烯丙基、炔基、有机锡试剂等)进行Suzuki、Heck、Stille等交叉偶联。可以在碱(如有需要)(包括但不限于Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、K3PO4、NaOtBu等)和溶剂(例如二噁烷、THF、DME、甲苯、甲醇、DMF、水等或这些溶剂中的两种或三种的混合物)存在下，在加热条件下进行偶联反应，以得到式I的化合物。可替代地，可以在回流温度下，在钯催化剂存在下和在溶剂(例如甲苯、THF等)中使用六甲基二锡将中间体31b转化成有机锡试剂，所述有机锡试剂在与合适的偶联配偶体(如烷基、酰基、烯基、烯丙基卤化物、三氟甲磺酸酯等)以Stille偶联方式偶联后(Sherer,B.等人PCT国际申请,2016/039734,2016)得到由式I表示的化合物。可以在回流温度下，在溶剂(例如二噁烷、DMSO等)中，在钯催化剂(如Pd(dppf)Cl2)和碱(如乙酸钾)存在下使用双(频哪醇合)二硼、双(新戊基乙二醇)二硼等将中间体31b转化成有机硼试剂，所述有机硼试剂在与合适的偶联配偶体(如烯烃、烯基卤化物或三氟甲磺酸酯等)以Suzuki偶联方式偶联后得到由式I表示的化合物。可以在溶剂(例如二噁烷、DMSO等)中，在钯催化剂(如双(二亚苄基丙酮)钯)和配体(如XantPhos)和无机碱(如碳酸铯)存在下，在加热条件下使中间体31b与二甲基氧化膦进行偶联反应，以得到相应的氧化膦。
方案13
方案13描述了用修改的步骤序列替代合成式I的化合物。
可以用碱性氢氧化物碱对中间体30(在方案12中描述)进行甲酯水解，以提供中间体32。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法将中间体32转化成各种杂环(A)，以得到式33的化合物，所述许多已知方法包括但不限于方案11中所述的方法。可以在范围在-30℃至回流温度之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，使用本领域技术人员可认识到的任何数目的试剂(例如亚硫酰氯、磷酰氯、草酰氯、甲基或乙基氯甲酸酯等)活化中间体4以进行酰化。可以在碱存在下使活化的酸中间体与中间体33反应，以生成式I的化合物。
可替代地，可以用碱性氢氧化物碱对中间体30a(在方案12中描述)进行甲酯水解，以提供中间体32a。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法将中间体32a转化成各种杂环(A)，以得到式33a的化合物，所述许多已知方法包括但不限于方案11中所述的方法。可以在范围在-30℃至回流温度之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，使用本领域技术人员可认识到的任何数目的试剂(例如亚硫酰氯、磷酰氯、草酰氯、甲基或乙基氯甲酸酯等)活化中间体4以进行酰化。可以在碱存在下使活化的酸中间体与中间体33a反应，以生成中间体33b。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法对中间体33b进行金属催化交叉偶联反应，所述许多已知方法包括但不限于Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Armin de Meijere,Diederich,2卷,第二修订和增补版,2004,ISBN:3-527-30518-1,Wiley-VCH和其中引用的参考文献中所述的方法。可以对中间体33b进行各种金属催化反应(包括但不限于诸如Ullmann、Buchwald、Suzuki、Stille、Sonogashira偶联等的反应)。可以根据需要和当需要时在金属催化剂(例如CuBr、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2等)和适当的配体(包括但不限于诸如脯氨酸、1,10-菲咯啉、三环己基膦、dppf等的配体)存在下进行这些偶联反应。可以与各种偶联配偶体(如烷基或环烷基或杂环基或杂芳基胺、烷基或环烷基或杂环基或杂芳基醇、酚等)进行中间体33b的Ullmann和Buchwald偶联反应。可以使中间体33b与偶联配偶体(如烷基、烯丙基、烯基硼酸、硼酸酯、三氟硼酸盐；烷基、烯丙基、炔基、有机锡试剂等)进行Suzuki、Heck、Stille等交叉偶联。可以在碱(如有需要)(包括但不限于Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、K3PO4、NaOtBu等)和溶剂(例如二噁烷、THF、DME、甲苯、甲醇、DMF、水等或这些溶剂中的两种或三种的混合物)存在下，在加热条件下进行偶联反应，以得到式I的化合物。可替代地，可以在回流温度下，在钯催化剂存在下和在溶剂(例如甲苯、THF等)中使用六甲基二锡将中间体33b转化成有机锡试剂，所述有机锡试剂在与合适的偶联配偶体(如烷基、酰基、烯基、烯丙基卤化物、三氟甲磺酸酯等)以Stille偶联方式偶联后(Sherer,B.等人PCT国际申请,2016/039734,2016)得到由式I表示的化合物。可以在回流温度下，在溶剂(例如二噁烷、DMSO等)中，在钯催化剂(如Pd(dppf)Cl2)和碱(如乙酸钾)存在下使用双(频哪醇合)二硼、双(新戊基乙二醇)二硼等将中间体33b转化成有机硼试剂，所述有机硼试剂在与合适的偶联配偶体(如烯烃、烯基卤化物或三氟甲磺酸酯等)以Suzuki偶联方式偶联后得到由式I表示的化合物。可以在溶剂(例如二噁烷、DMSO等)中，在钯催化剂(如双(二亚苄基丙酮)钯)和配体(如XantPhos)和无机碱(如碳酸铯)存在下，在加热条件下使中间体33b与二甲基氧化膦进行偶联反应，以得到相应的氧化膦。
方案14
方案14描述了中间体40的合成，其中A是3-(5-取代的-1,2,4-噁二唑基)环。可以通过在环境温度下，在溶剂(如DCM、DMF等)和有机碱(如Et3N、DIPEA等)存在下，在氯化铵存在下用活化剂(如BOP、HATU等)处理来对可商购获得的4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25进行酰胺合成，以得到中间体34。可以通过在0℃下用吡啶中的三氟乙酸酐处理或用POCl3和碱(如咪唑)处理来将中间体34转化成中间体35。可以通过中间体35与羟胺的反应来合成中间体36；参见Hirawat,S.等人WO 2006/110483。可以在室温下，在极性非质子溶剂(例如THF、1,4-二噁烷、DMF等)中，使用酰胺键偶联试剂(例如CDI、BOP、EDC等)使各种取代的中间体37与中间体36偶联。随后可以在升高的温度(60℃至100℃)下将无环中间体环化。可替代地，可以通过在升高的温度(60℃至100℃)下进行酸37与酰胺肟36的偶联来实现原位环化，以得到式38的中间体。可以在氯化或醚类溶剂(如DCM、乙醚、1,4-二噁烷、THF等)中，在基于氢化物的还原剂(例如，LAH、DIBAL-H、NaBH4等)存在下实现中间体38的还原，以得到中间体39。可以使用氧化条件(例如戴斯马丁氧化剂、Swern氧化条件、PDC或PCC等)，通过本领域技术人员认识到的方法将中间体39氧化为中间体40。可以通过方案1中所述的步骤将中间体40转化成式I的化合物。
方案15
方案15描述了式I(a-d)的化合物的合成。可以对由式31表示的中间体(合成在方案12中描述)进行酯化。可以在范围在-30℃至回流温度之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，使用本领域技术人员可认识到的任何数目的试剂(例如亚硫酰氯、磷酰氯、草酰氯、甲基或乙基氯甲酸酯等)活化中间体31以进行酰化。可以在碱存在下使活化的酸中间体与醇反应，以生成式Ia的化合物。可以通过在环境温度或加热条件下，在溶剂(例如DCM、DMF等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA等)存在下，在氯化铵或取代胺(例如烷基、环烷基、芳基、杂芳基等)存在下用活化剂(例如BOP、CDI、HATU等)活化酸来对中间体31进行酰胺合成，以得到式Ib的酰胺。可以通过在环境温度下，在溶剂(例如DCM、DMF等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA等)和氯化铵存在下用活化剂(例如BOP、CDI、HATU等)处理来对中间体31进行伯酰胺合成。可以用i)在吡啶中的三氟乙酸酐在0℃下或ii)用POCl3和咪唑处理如此获得的伯酰胺，以得到式Ic的腈。可以在范围在-30℃至回流温度之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，使用本领域技术人员可认识到的任何数目的试剂(例如亚硫酰氯、磷酰氯、草酰氯、甲基或乙基氯甲酸酯等)活化中间体31。可以在范围在0℃至90℃之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)存在下使活化的酸中间体与磺酰胺反应，以生成式Id的酰基磺酰胺。
方案16
方案16描述了中间体2a的合成。可以根据由Singh,S.B.等人(ACSMed.Chem.Lett.2014,5,609-614)所述的方法合成中间体52。可以在温度在-78℃与0℃之间变化的情况下，在醚类溶剂(例如THF、1,4-二噁烷等)中用n-BuLi去质子化中间体53，然后使其与中间体52反应，以产生中间体54。可以在升高的温度(70℃)下，在碱性氢氧化物碱存在下环化中间体54，以形成中间体55。可以使用任何数目的试剂(例如NCS、Hg(ClO4)2、DDQ等)来实现硫缩醛脱保护以提供醛，可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC或PDC、KMnO4等)将所述醛氧化为酸，然后随后通过与碘甲烷反应而酯化，以提供中间体56。随后用碱性氢氧化物碱水解中间体56可以提供中间体57。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法将中间体57转化成各种杂环(A)，以得到中间体58的化合物，所述许多已知方法包括但不限于方案11中所述的方法。可以在升高的温度(120℃)下，在极性非质子溶剂(例如DMF、NMP等)中用乙酸盐(例如CsOAc、KOAc等)处理中间体58以提供相应的乙酸酯，所述相应的乙酸酯随后在酸性条件(HCl)下水解后得到中间体59。可以使用氧化条件(例如戴斯马丁氧化剂、Swern氧化条件、PDC或PCC等)，通过本领域技术人员认识到的方法氧化中间体59，以得到式2a的化合物。可以通过使用方案1中所述的步骤将中间体2a转化成式I的化合物。
方案17
方案17描述了中间体2b的替代合成。可以根据由Singh,S.B.等人(ACSMed.Chem.Lett.2014,5,609-614)所述的方法合成中间体52。可以在温度在-78℃与0℃之间变化的情况下，在醚类溶剂(例如THF、1,4-二噁烷等)中用碱如(n-BuLi、s-BuLi、MeLi等)处理卤化杂环60(可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法获得)，然后使其与酮52反应，以得到中间体61。可以在升高的温度(70℃)下，在碱性氢氧化物碱存在下环化中间体61，以得到中间体62。可以在升高的温度(120℃)下，在极性非质子溶剂(例如DMF、NMP等)中用乙酸盐(例如CsOAc、KOAc等)处理中间体62以提供相应的乙酸酯，所述相应的乙酸酯随后在酸性条件(HCl)下水解后得到中间体63。可以使用氧化条件(例如戴斯马丁氧化剂、Swern氧化条件、PDC或PCC等)，通过本领域技术人员认识到的方法氧化中间体63，以得到中间体2b。可以通过使用方案1中所述的步骤将中间体2b转化成式I的化合物。
方案18A
方案18A描述了式I的化合物的替代合成。可以在基于氢化物的还原剂(例如LAH、DIBAL-H、NaBH4等)存在下对中间体57(合成在方案16中描述)进行还原，以得到中间体64。可以使用氧化条件(例如戴斯马丁氧化剂、Swern氧化条件、PDC或PCC等)，通过本领域技术人员认识到的方法将中间体64氧化为醛65。可以在室温或回流温度下，在合适的极性质子溶剂(例如MeOH、EtOH等)中，在酸(如乙酸)存在下使用本领域技术人员可认识到的许多已知方法对中间体1和中间体65进行还原胺化，之后用还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)还原亚胺得到中间体66。可以在升高的温度(120℃)下，在极性非质子溶剂(例如DMF、NMP等)中用乙酸盐(例如CsOAc、KOAc等)处理中间体66以提供相应的乙酸酯，所述相应的乙酸酯随后在酸性条件(HCl)下水解后得到中间体67。可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC或PDC、KMnO4等)将中间体67氧化为酸，之后使用本领域技术人员认识到的许多已知方法合成各种杂环(A)，以得到中间体68，所述许多已知方法包括但不限于方案11中所述的方法。可以在范围在-30℃至回流温度之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，使用本领域技术人员可认识到的任何数目的试剂(例如亚硫酰氯、磷酰氯、草酰氯、甲基或乙基氯甲酸酯等)活化中间体4以进行酰化。可以在碱存在下使活化的酸中间体与中间体68反应，以生成式I的化合物。
方案18B
方案18B描述了式I的化合物的替代合成。可以在室温或回流温度下，在合适的极性质子溶剂(例如MeOH、EtOH等)中，在酸(如乙酸)存在下使用本领域技术人员可认识到的许多已知方法对中间体86和中间体65(如方案18A中所述)进行还原胺化，之后用还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)还原亚胺得到中间体66a。可以在升高的温度(120℃)下，在极性非质子溶剂(例如DMF、NMP等)中用乙酸盐(例如CsOAc、KOAc等)处理中间体66a以提供相应的乙酸酯，所述相应的乙酸酯随后在酸性条件(HCl)下水解后得到中间体67a。可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC或PDC、KMnO4等)将中间体67a氧化为酸，之后使用本领域技术人员认识到的许多已知方法合成各种杂环(A)，以得到中间体68a，所述许多已知方法包括但不限于方案11中所述的方法。可以通过方案13中所述的以下步骤将中间体68a经由顺序酰胺合成和偶联转化成式I的化合物。
方案19
方案19描述了式I的化合物的替代合成。可以在温度在-78℃与0℃之间变化的情况下，在醚类溶剂(如Et2O、THF等)中用有机镁试剂对中间体2进行处理，以得到中间体70。可以在使用氧化剂(如戴斯马丁氧化剂、PDC或PCC等)的氧化条件下，通过本领域技术人员认识到的方法将中间体70氧化为中间体71。可以在环境温度下用三乙基硅烷和氯化铟处理在极性质子溶剂如(MeOH、EtOH等)中的中间体71和中间体1，以得到式72的中间体。可以在范围在-30℃至回流温度之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，使用本领域技术人员可认识到的任何数目的试剂(例如亚硫酰氯、磷酰氯、草酰氯、甲基或乙基氯甲酸酯等)活化中间体4以进行酰化。可以在碱存在下使活化的酸中间体与中间体72反应，以生成式I的化合物。
方案20
方案20描述了式I(e-g)的化合物的合成(其中“A”是酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯)。可以经由Curtius重排将中间体25转化成中间体73(如Shioiri,T.等人J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203-6205中所述)。可以在基于氢化物的还原剂(例如LAH、DIBAL-H、NaBH4等)存在下对中间体73进行还原，以得到中间体74。可以使用氧化条件(例如戴斯马丁氧化剂、Swern氧化条件、PDC或PCC等)，通过本领域技术人员认识到的方法将中间体74氧化为醛75。可以在室温或回流温度下，在合适的极性质子溶剂(例如MeOH、EtOH等)中，在酸(如乙酸)存在下使用本领域技术人员可认识到的许多已知方法对中间体1和中间体75进行还原胺化，之后用还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)还原亚胺，以得到中间体76。可以在范围在-30℃至回流温度之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，使用本领域技术人员可认识到的任何数目的试剂(例如亚硫酰氯、磷酰氯、草酰氯、甲基或乙基氯甲酸酯等)活化中间体4以进行酰化。可以在碱存在下使活化的酸中间体与中间体76反应，以生成相应的酰胺。可以在室温下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中使用三氟乙酸对酰胺中间体进行Boc脱保护，以得到中间体77。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法对中间体77进行各种不同的转变，以得到式I的变型，所述许多已知方法包括但不限于以下方法：
酰胺：可以在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)存在下使中间体77与活化的酸中间体反应，以生成式Ie的酰胺。
磺酰胺：可以在范围在0℃至90℃之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)存在下用磺酰氯处理中间体77，以生成式If的磺酰胺。
脲：可以在室温下，在极性非质子溶剂(例如DCM、DCE等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA、吡啶等)存在下用异氰酸酯对中间体77进行处理，以得到由式Ig表示的脲。可替代地，可以通过在0℃至室温下，在溶剂(例如DCM、DCE等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA等)存在下用三光气处理来活化中间体77。然后，可以在室温下，在溶剂(例如DCM、DCE等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA等)存在下用取代的烷基或芳基或杂芳基胺处理活化的中间体77，以得到由式Ig表示的脲。
氨基甲酸酯：可以在0℃至室温下，在极性非质子溶剂(例如DCM、DCE、THF等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA、吡啶、t-BuOK等)存在下用氯甲酸酯(或醇，活化为碳酸酯)处理中间体77，以得到由式Ih表示的氨基甲酸酯。
方案21
方案21描述了中间体82的合成，其中A是3-(5-取代的-1,2,4-噁二唑基)环。可以用碱性氢氧化物碱水解中间体30a(如方案12所述合成)，以得到中间体78。可以通过在环境温度下，在极性非质子溶剂(DCM、DMF等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA等)存在下，在氯化铵存在下用活化剂(BOP、CDI、HATU等)活化酸来对中间体78进行伯酰胺合成，以得到中间体79。可以使用本领域技术人员认识到的各种方法将中间体79转化成中间体80，所述各种方法包括但不限于用试剂(POCl3、SOCl2、TFAA等)和碱(咪唑、Et3N、DIPEA等)处理。可以通过中间体80与羟胺的反应来合成中间体81；参见Hirawat,S.等人WO 2006/110483。中间体37可以从商业来源获得或可以通过本领域技术人员可容易地认识到的已知方法来合成。可以在室温下，在极性非质子溶剂(例如THF、1,4-二噁烷、DMF等)中，使用酰胺键偶联试剂(例如CDI、BOP、EDC等)使中间体37与中间体81偶联。随后可以在升高的温度(60℃至100℃)下将无环中间体环化。可替代地，可以通过在升高的温度(60℃至100℃)下进行中间体37与中间体81的偶联来实现原位环化，以得到噁二唑82。可以如方案13中所述经由顺序酰胺合成和偶联将中间体82转化成式I的化合物。
方案22
方案22描述了式I的化合物的合成(其中“A”是苯基)。可以在作为溶剂的二溴甲烷中，在氧化汞存在下，在加热条件下使可商购获得的4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25与溴进行溴化反应，以得到中间体90(如由Owen等人PCT国际申请,2014113485,2014所述)。可以在由Piyasena等人PCT国际申请,2015005901,2015所述的条件下，在AlCl3存在下，在苯中将中间体90转化成中间体91。可以在室温下，在CHCl3中，在三氟乙酸银和溴存在下对中间体91进行溴化，以得到中间体92(由Piyasena等人PCT国际申请,2015005901,2015所述)。可以在基于氢化物的还原剂(例如LAH、DIBAL-H、NaBH4等)存在下对中间体92进行还原，以得到中间体93。可以使用氧化条件(例如戴斯马丁氧化剂、Swern氧化条件、PDC或PCC等)，通过本领域技术人员认识到的方法将中间体93氧化为醛94。可以在室温或回流温度下，在合适的极性质子溶剂(例如MeOH、EtOH等)中，在酸(如乙酸)存在下使用本领域技术人员可认识到的许多已知方法对中间体1和中间体94进行还原胺化，之后用还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)还原亚胺得到中间体95。可以在范围在-30℃至回流温度之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，使用本领域技术人员可认识到的任何数目的试剂(例如亚硫酰氯、磷酰氯、草酰氯、甲基或乙基氯甲酸酯等)活化中间体4以进行酰化。可以在碱存在下使活化的酸中间体与中间体95反应，以生成中间体96。在必要时，可以在金属催化剂(例如CuBr、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2)和适当的配体(包括但不限于诸如三环己基膦、dppf等的配体)存在下，对中间体96进行各种金属催化反应(包括但不限于诸如Ullmann、Suzuki、Buchwald、Stille偶联等的反应)。可以与各种偶联配偶体(如烷基或芳基或杂芳基胺、硫醇和醇等)进行中间体96的Ullmann和Buchwald偶联反应。可以与各种偶联配偶体(如烯基、芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯、有机锡试剂等)进行中间体96的Suzuki、Stille偶联反应。可以在碱(每当需要时)(包括但不限于Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、K3PO4、NaOtBu等)和溶剂(例如二噁烷、THF、DME、甲苯、甲醇、DMF、水等或这些溶剂中的两种或三种的混合物)存在下，在加热条件下进行偶联反应，以得到式I的化合物。
方案23
方案23描述了中间体99的合成。可以如方案22中所述对可商购获得的4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25进行溴化，之后在适当取代的芳烃存在下进行Friedel-Crafts芳基化，以得到中间体97。可替代地，可以经由脱羧Negishi或Suzuki型交叉偶联反应合成中间体97。可以将中间体25活化为N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯或N-羟基苯并三唑酯等以作为氧化还原活性酯，并且可以在金属催化剂(例如Fe(acac)3、FeCl3、NiCl2甘醇二甲醚等)存在下用有机锌或有机硼酸或各种取代的芳基的Grignard试剂处理，如由Torriyama,F.等人J.Am.Chem.Soc.2016,138,11132-11135和其中引用的参考文献所述，以得到中间体97。可以在基于氢化物的还原剂(例如LAH、DIBAL-H、NaBH4等)存在下对中间体97进行还原，以得到中间体98。可以使用氧化条件(例如戴斯马丁氧化剂、Swern氧化条件、PDC或PCC等)，通过本领域技术人员认识到的方法将中间体98氧化为醛99。可以通过使用方案1中所述的步骤将中间体99转化成式I的化合物(其中“A”是苯基)。
方案24
方案24描述了式I的化合物的替代合成(其中“A”是酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯)。可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC或PDC、KMnO4等)氧化中间体67(如方案18A所述合成)，以得到中间体100。可以经由Curtius重排将中间体100转化成中间体101(如Shioiri,T.等人J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203-6205中所述)。可以如方案20中所述对中间体101进行顺序酰胺合成和boc脱保护，以得到胺中间体102。可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法对中间体102进行各种不同的转变，以得到式I的变型(其中“A”是酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯)，所述许多已知方法包括但不限于方案20中所述的方法。
方案25
方案25描述了式I(i,j,k,m)的化合物的合成(其中“A”是酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯)。可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC或PDC、KMnO4等)氧化中间体67a(如方案18B所述合成)，以得到中间体100a。可以经由Curtius重排将中间体100a转化成中间体101a(如Shioiri,T.等人J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203-6205中所述)。可以如方案20中所述对中间体101a进行顺序酰胺合成和boc脱保护，以得到胺中间体102a。
可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法对中间体102a进行各种不同的转变，以得到式I的变型，所述许多已知方法包括但不限于以下方法：
酰胺：可以在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)存在下使中间体102a与活化的酸中间体反应，以生成中间体103。
磺酰胺：可以在范围在0℃至90℃之间的温度下，在极性非质子溶剂(例如DCM、THF等)中，在碱(例如吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)存在下用磺酰氯处理中间体102a，以生成中间体104。
脲：可以在室温下，在极性非质子溶剂(例如DCM、DCE等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA、吡啶等)存在下用异氰酸酯对中间体102a进行处理，以得到中间体105。可替代地，可以通过在0℃至室温下，在溶剂(例如DCM、DCE等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA等)存在下用三光气处理来活化中间体102a。然后，可以在室温下，在溶剂(例如DCM、DCE等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA等)存在下用取代的烷基或芳基或杂芳基胺处理活化的中间体102a，以得到中间体105。
氨基甲酸酯：可以在0℃至室温下，在极性非质子溶剂(例如DCM、DCE、THF等)中，在碱(例如Et3N、DIPEA、吡啶、t-BuOK等)存在下用氯甲酸酯(或醇，活化为碳酸酯)处理中间体102a，以得到中间体106。
可以使用本领域技术人员认识到的许多已知方法对中间体103-106进行金属催化交叉偶联反应，所述许多已知方法包括但不限于Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions,Armin de Meijere,Diederich,2卷,第二修订和增补版,2004,ISBN:3-527-30518-1,Wiley-VCH和其中引用的参考文献中所述的方法。可以对中间体103-106进行各种金属催化反应(包括但不限于诸如Ullmann、Buchwald、Suzuki、Stille偶联等的反应)。可以根据需要和当需要时在金属催化剂(例如CuBr、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2等)和适当的配体(包括但不限于诸如脯氨酸、1,10-菲咯啉、三环己基膦、dppf等的配体)存在下进行这些偶联反应。可以与各种偶联配偶体(如杂环基或杂芳基胺等)进行中间体103-106的Ullmann和Buchwald偶联反应。可以使中间体103-106与偶联配偶体(如环烷基或烯基或芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯、有机锡试剂等)进行Suzuki、Stille等交叉偶联。可以在碱(如有需要)(包括但不限于Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、K3PO4、NaOtBu等)和溶剂(例如二噁烷、THF、DME、甲苯、甲醇、DMF、水等或这些溶剂中的两种或三种的混合物)存在下，在加热条件下进行偶联反应，以得到式I的化合物。可替代地，可以在回流温度下，在钯催化剂存在下和在溶剂(例如甲苯、THF等)中使用六甲基二锡将中间体103-106转化成有机锡试剂，所述有机锡试剂在与合适的偶联配偶体(如环烯基、芳基或杂芳基卤化物、三氟甲磺酸酯等)以Stille偶联方式偶联后(Sherer,B.等人PCT国际申请,2016/039734,2016)得到由式I表示的化合物。可以在回流温度下，在溶剂(例如二噁烷、DMSO等)中，在钯催化剂(如Pd(dppf)Cl2)和碱(如乙酸钾)存在下使用双(频哪醇合)二硼、双(新戊基乙二醇)二硼等将中间体103-106转化成有机硼试剂，所述有机硼试剂在与合适的偶联配偶体(如环烯基、芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯等)以Suzuki偶联方式偶联后得到由式I(i,j,k,m)表示的化合物。
涉及基团“Q”和“A”的安装的步骤的序列可以在适当的情况下在方案中互换进行。可以通过使用方案11和14中所述的附接至氧杂二环环系统的序列生成噁二唑区域异构体。
实施例1
N-(3-氯苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体1A.4-氨基甲酰基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在氮气气氛下向4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(0.5g，2.35mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(1.26g，23.56mmol)、TEA(1.3mL，9.42mmol)和BOP(1.0g，2.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(20mL)中并且用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(0.4g，1.89mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.95(br.s.,1H),6.74(br.s.,1H),3.57(s,3H),1.74-1.61(m,12H)。MS(ESI)212(M+H)。
步骤B.中间体1B.4-氰基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
将中间体1A(0.35g，1.65mmol)在吡啶(7mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。逐滴添加三氟乙酸酐(1.74g，8.28mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物用10％NaHCO3水溶液淬灭，用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝24mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.25g，1.22mmol，74％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.58(s,3H),1.93-1.83(m,6H),1.78-1.68(m,6H)。
步骤C.中间体1C.4-氰基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
向中间体1B(0.25g，1.29mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加羟胺(50％水溶液，0.32mL，5.17mmol)。将反应混合物在80℃下回流2h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，并且将残余物用水(10mL)稀释。将沉淀的固体过滤并且真空干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(0.28g，1.18mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.88(s,1H),5.15(s,2H),3.57(s,3H),1.73-1.62(m,12H)。MS(ESI)227(M+H)。
步骤D.中间体1D.4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在室温下向中间体1C(5g，22.10mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二氟丙酸(3.16g，28.7mmol)、TEA(12.32mL，88mmol)和BOP(10.75g，24.31mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱(40g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝24mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈无色胶状固体的标题化合物(4.2g，11.75mmol，53％产率)。MS(ESI)301(M+H)。
步骤E.中间体1E.(4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
在-78℃下向中间体1D(4.2g，13.99mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIBAL-H(35mL，35.0mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。允许将反应混合物温热至0℃并且用1.5N HCl水溶液(100mL)淬灭。将水溶液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱(40g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝40mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈无色液体的标题化合物(3g，10.58mmol，76％产率)。MS(ESI)273(M+H)。
步骤F.中间体1F.4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
在0℃下向中间体1E(3g，11.02mmol)在DCM(70mL)中的搅拌溶液中添加戴斯马丁氧化剂(5.6g，13.22mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。允许将反应混合物温热至室温，用DCM(50mL)稀释，用10％碳酸氢钠水溶液(3x20mL)洗涤。将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝24mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈无色白色胶状固体的标题化合物(2g，7.40mmol，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(br.s.,1H),2.16(t,J＝19.6Hz,3H),1.94-1.76(m,12H)。
步骤G.中间体1G.3-氯-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
向中间体1F(50mg，0.18mmol)在MeOH(1mL)中的搅拌溶液中添加3-氯苯胺(23mg，0.18mmol)、AcOH(0.02mL，0.37mmol)，之后添加分子筛(5mg)。将反应混合物加热至60℃并且搅拌过夜。允许反应混合物回到室温，然后冷却至0℃。将氰基硼氢化钠(23.25mg，0.37mmol)添加至反应混合物中。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤并且减压浓缩。通过快速柱色谱(4g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝24mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈棕色固体的标题化合物(60mg，0.14mmol，78％产率)。MS(ESI)382(M+H)。
步骤H.实施例1.N-(3-氯苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在室温下向中间体1G(20mg，0.05mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中添加3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(10.22mg，0.08mmol)，之后添加吡啶(0.03mL，0.36mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并且添加POCl3(0.02mL，0.16mmol)。在0℃下搅拌1h后，将反应混合物用DCM(25mL)稀释。将有机层用10％碳酸氢钠水溶液(2x15mL)、之后用盐水溶液(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。使用以下条件经由制备型LC/MS纯化粗材料：柱：WatersXBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：在30％B下保持2分钟，经25分钟30％-75％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以得到标题化合物(4.8mg，9.72μmol，19％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.41(dt,J＝5.7,2.7Hz,1H),3.59(br.s.,1H),3.51(br.s.,1H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.88(br.s.,6H),1.84-1.62(m,6H),1.53-1.32(m,6H)。FXR EC50(nM)＝11。MS(ESI)494(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体1G和相应的酸来制备以下实施例：
实施例4
N-(3-氰基苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体4A.3-(((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苄腈的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和3-氨基苄腈来制备标题化合物：(60mg，0.15mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.18(m,1H),6.97-6.92(m,2H),6.85(dt,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.01(t,J＝6.0Hz,1H),2.86(d,J＝6.0Hz,2H),2.15(t,J＝19.6Hz,3H),1.91-1.82(m,6H),1.61-1.53(m,6H)。MS(ESI)373(M+H)。
步骤B.实施例4.N-(3-氰基苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体4A来制备标题化合物：(7mg，0.06mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.84-7.77(m,1H),7.71-7.59(m,1H),3.58(br.s.,2H),2.14(t,J＝19.6Hz,3H),1.87(br.s.,6H),1.84-1.66(m,6H),1.53-1.30(m,6H)。FXR EC50(nM)＝12。MS(ESI)485(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体4A和相应的酸来制备以下实施例：
实施例7
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体7A.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和3-氟苯胺来制备标题化合物：(60mg，0.16mmol，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.05-6.98(m,1H),6.43(d,J＝8.5Hz,1H),6.39-6.33(m,1H),6.25-6.18(m,1H),5.78(s,1H),2.81(d,J＝6.0Hz,2H),2.21-2.09(m,3H),1.90-1.83(m,6H),1.60-1.53(m,6H)。MS(ESI)366(M+H)。
步骤B.实施例7.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体7A来制备标题化合物：(7mg，0.06mmol，27％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(td,J＝8.1,6.7Hz,1H),7.39(dt,J＝10.1,2.1Hz,1H),7.34-7.19(m,2H),3.61(br.s.,1H),3.50(br.s.,1H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.89(br.s.,6H),1.84-1.56(m,6H),1.54-1.35(m,6H)。FXR EC50(nM)＝30。MS(ESI)478(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体7A和相应的酸来制备以下实施例：
实施例10
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体10A.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3,4-二氟苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和3,4-二氟苯胺来制备标题化合物：(48mg，0.12mmol，68％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.13-7.00(m,1H),6.62-6.50(m,1H),6.38(d,J＝9.1Hz,1H),5.66(t,J＝5.6Hz,1H),2.78(d,J＝5.9Hz,2H),2.25-2.07(m,3H),1.95-1.80(m,6H),1.66-1.46(m,6H)。MS(ESI)384(M+H)。
步骤B.实施例10.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体10A来制备标题化合物：(4.0mg，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78-7.63(m,1H),7.59-7.45(m,1H),7.39-7.22(m,1H),3.59(br.s.,1H),3.45(br.s.,1H),2.14(t,J＝19.6Hz,3H),1.91(br.s.,6H),1.86-1.58(m,6H),1.57-1.32(m,6H)。FXR EC50(nM)＝124。MS(ESI)496(M+H)。
实施例11
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体10A来制备标题化合物：(2mg，7％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77-7.66(m,1H),7.57-7.46(m,1H),7.39-7.29(m,1H),3.59-3.49(m,2H),2.42-2.34(m,1H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),2.00-1.87(m,2H),1.82-1.73(m,6H),1.73-1.64(m,2H),1.63-1.48(m,4H),1.45-1.37(m,6H)。FXR EC50(nM)＝881。MS(ESI)530(M+H)。
实施例12
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体12A.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(二氟甲氧基)苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和3-(二氟甲氧基)苯胺来制备标题化合物：(50mg，0.12mmol，65％产率)。MS(ESI)414(M+H)。
步骤B.实施例12.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体12A来制备标题化合物：(9.0mg，0.02mmol，35％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57-7.50(m,1H),7.33-7.14(m,4H),3.55(d,J＝16.1Hz,2H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.87(br.s.,6H),1.82-1.63(m,6H),1.54-1.33(m,6H)。FXR EC50(nM)＝73。MS(ESI)526(M+H)。
实施例13
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体12A来制备标题化合物：(8mg，0.01mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.13(m,5H),6.53(s,1H),3.62(s,2H),2.76(t,J＝8.9Hz,1H),2.35-2.26(m,2H),2.21-1.99(m,5H),1.87-1.69(m,6H),1.54-1.31(m,6H)。FXR EC50(nM)＝302。MS(ESI)580(M+H)。
实施例14
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体14A.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和3-(三氟甲基)苯胺来制备标题化合物：(65mg，0.13mmol，69％产率)。MS(ESI)416(M+H)。
步骤B.实施例14.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体14A来制备标题化合物：(4mg，7.58μmol，16％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.81-7.74(m,2H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),3.67-3.48(m,2H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.90-1.72(m,12H),1.50-1.36(m,6H)。FXR EC50(nM)＝29。MS(ESI)528(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体14A和相应的酸来制备以下实施例：
实施例17
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体17A.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-2-甲氧基吡啶-4-胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和2-甲氧基吡啶-4-胺来制备标题化合物：(20mg，0.05mmol，28％产率)。MS(ESI)380.2(M+H)。
步骤B.实施例17.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体17A来制备标题化合物：(2mg，3.80μmol，7％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝5.6Hz,1H),7.09(dd,J＝1.8,5.5Hz,1H),6.96(d,J＝1.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.56(s,2H),2.14(t,J＝19.6Hz,3H),1.97(d,J＝2.4Hz,6H),1.84-1.71(m,6H),1.48-1.34(m,6H)。FXREC50(nM)＝149。MS(ESI)491(M+H)。
实施例18
N-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体18A.N-环丙基-3-硝基苯磺酰胺的制备
在0℃下向3-硝基苯磺酰氯(250mg，1.128mmol)和TEA(0.472mL，3.38mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中添加环丙胺(0.08mL，1.13mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应混合物倒入水(10mL)中并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝24mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(200mg，0.82mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56-8.49(m,2H),8.30-8.20(m,2H),7.94(t,J＝7.8Hz,1H),2.18(tt,J＝6.8,3.5Hz,1H),0.55-0.48(m,2H),0.43-0.36(m,2H)。
步骤B.中间体18B.3-氨基-N-环丙基苯磺酰胺的制备
将中间体18A(200mg，0.82mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液脱气并用氩气回填，并且将10％Pd-C(44mg，0.04mmol)添加至反应混合物中。在氢气(1atm，气球)下搅拌过夜后，将反应混合物经硅藻土垫过滤，并且将滤液减压浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(150mg，0.67mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(s,1H),7.24-7.16(m,1H),7.01(t,J＝2.0Hz,1H),6.93-6.87(m,1H),6.76(ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz,1H),5.57(s,2H),2.08(tt,J＝6.8,3.5Hz,1H),0.52-0.36(m,4H)。
步骤C.中间体18C.N-环丙基-3-(((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯磺酰胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和中间体18B来制备标题化合物：(90mg，0.18mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.04(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.03(t,J＝5.8Hz,1H),2.86(d,J＝5.5Hz,2H),2.22-2.09(m,3H),2.09-2.03(m,1H),1.92-1.80(m,6H),1.65-1.54(m,4H),1.49-1.42(m,2H),0.51-0.37(m,4H)。MS(ESI)467(M+H)。
步骤D.实施例18.N-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体18C来制备标题化合物：(8mg，0.014mmol，34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝3.2Hz,1H),7.86-7.79(m,1H),7.78-7.66(m,3H),3.82-3.64(m,1H),3.47(br s,1H),2.14(t,J＝19.7Hz,4H),1.99-1.82(m,6H),1.78(br t,J＝7.8Hz,6H),1.51-1.33(m,6H),0.58-0.26(m,4H)。FXR EC50(nM)＝1563。MS(ESI)579(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体18C和相应的酸来制备以下实施例：
实施例21
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体21A.N-甲基-3-硝基苯磺酰胺的制备
根据针对中间体18A的合成所述的方法，通过在适当的地方代入3-硝基苯磺酰氯和甲胺盐酸盐来制备标题化合物：(220mg，0.97mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.48(m,2H),8.23-8.19(m,1H),7.96-7.90(m,1H),7.84(br.s.,1H),2.47(s,3H)。
步骤B.中间体21B.3-氨基-N-甲基苯磺酰胺的制备
根据针对中间体18B的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体21A来制备标题化合物：(180mg，0.822mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28-7.17(m,2H),6.96(t,J＝2.0Hz,1H),6.88-6.83(m,1H),6.76(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),5.57(s,2H),2.39(s,3H)。
步骤C.中间体21C.3-(((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和中间体21B来制备标题化合物：(60mg，0.116mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.20(m,2H),7.00(t,J＝2.0Hz,1H),6.88-6.82(m,2H),6.02(t,J＝6.0Hz,1H),2.85(d,J＝6.0Hz,2H),2.40(d,J＝5.0Hz,3H),2.21-2.09(m,3H),1.93-1.83(m,6H),1.65-1.54(m,6H)。MS(ESI)441(M+H)。
步骤D.实施例21.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体21C来制备标题化合物：(11mg，0.020mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.78(m,1H),7.76-7.62(m,4H),3.77-3.59(m,1H),3.56-3.42(m,1H),2.43(d,J＝5.1Hz,3H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.97-1.82(m,6H),1.81-1.69(m,6H),1.50-1.33(m,6H)。FXR EC50(nM)＝4000。MS(ESI)553(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体21C和相应的酸来制备以下实施例：
实施例24
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体24A.二甲基(3-硝基苯基)氧化膦的制备
在室温下向1-碘-3-硝基苯(200mg，0.80mmol)在无水1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌悬浮液中添加二甲基氧化膦(62mg，0.80mmol)、XantPhos(465mg，0.80mmol)和碳酸铯(260mg，0.80mmol)。将反应混合物脱气并用氩气回填三次。将双(二亚苄基丙酮)钯(462mg，0.803mmol)添加至反应混合物中，并且密封反应小瓶。将反应混合物加热至90℃并且搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。通过快速柱色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至20％B；流速＝24mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(150mg，0.72mmol，89％产率)。MS(ESI)200(M+H)。
步骤B.中间体24B.(3-氨基苯基)二甲基氧化膦的制备
将中间体24A(200mg，1mmol)在甲醇(5mL)中的溶液脱气并用氮气回填，并且将10％Pd-C(53mg，0.05mmol)添加至反应中。在氢气(1atm，气球)下搅拌过夜后，将反应混合物经硅藻土垫过滤，并且将滤液减压浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(150mg，0.84mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13(td,J＝7.7,3.8Hz,1H),6.97-6.91(m,1H),6.85-6.78(m,1H),6.69(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),5.30(s,2H),1.54(s,3H),1.57(s,3H)。
步骤C.中间体24C.(3-(((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和中间体24B来制备标题化合物：(85mg，0.19mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(td,J＝7.8,3.5Hz,1H),6.97-7.00(m,1H),6.86-6.73(m,2H),5.74(t,J＝5.8Hz,1H),2.85(d,J＝5.5Hz,2H),2.16(t,J＝19.6Hz,3H),1.92-1.82(m,6H),1.64-1.54(m,12H)。MS(ESI)424(M+H)。
步骤D.实施例24.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体24C来制备标题化合物：(10mg，0.02mmol，36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.71(m,2H),7.67-7.55(m,2H),3.61(br d,J＝1.0Hz,2H),2.32-2.22(m,1H),2.21-2.07(m,3H),2.02-1.88(m,2H),1.82-1.64(m,15H),1.64-1.55(m,3H),1.45-1.36(m,6H)。FXR EC50(nM)＝4000。MS(ESI)570(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体24C和相应的酸来制备以下实施例：
实施例27
3-(N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯
步骤A.中间体27A.3-(((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和3-氨基苯甲酸甲酯来制备标题化合物：(75mg，0.17mmol，68％产率)。MS(ESI)406.3(M+H)。
步骤B.实施例27.3-(N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体27A来制备标题化合物：(75mg，0.14mmol，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.91-7.86(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.66-7.57(m,1H),3.90(s,3H),3.66-3.50(m,2H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.84(br s,6H),1.80-1.66(m,6H),1.50-1.35(m,6H)。FXR EC50(nM)＝72。MS(ESI)518.3(M+H)。
实施例28
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(乙基氨基甲酰基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体28A.3-(((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和3-氨基苯甲酸甲酯来制备标题化合物：(75mg，0.18mmol，68％产率)。MS(ESI)406(M+H)。
步骤B.中间体28B.3-(N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体28A来制备标题化合物：(75mg，0.143mmol，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.91-7.86(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.66-7.57(m,1H),3.90(s,3H),3.66-3.50(m,2H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.84(br s,6H),1.80-1.66(m,6H),1.50-1.35(m,6H)。MS(ESI)518(M+H)。
步骤C.中间体28C.3-(N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备
向中间体28B(65mg，0.126mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中添加氢氧化钠(20mg，0.502mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩。将残余物用水(5mL)稀释，用1.5NHCl水溶液酸化并且用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，以得到呈灰白色固体的标题化合物(50mg，0.01mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝7.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.70-7.62(m,1H),7.61-7.54(m,1H),3.58(s,2H),2.13(t,J＝19.6Hz,3H),1.83(br s,6H),1.81-1.73(m,6H),1.49-1.37(m,6H)(可交换质子被隐藏在溶剂峰下。)。MS(ESI)504(M+H)。
步骤D.实施例28.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(乙基氨基甲酰基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在室温下向中间体28C(20mg，0.040mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加乙胺(0.06mL，0.12mmol)、TEA(0.02mL，0.16mmol)，之后添加BOP(17.57mg，0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入水(10mL)中并且用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。使用以下条件经由制备型LC/MS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，150mmx19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：在20％B下保持0分钟，经20分钟20％-59％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以得到标题化合物(11mg，0.02mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(t,J＝5.3Hz,1H),7.90-7.85(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.61-7.49(m,2H),3.68-3.50(m,2H),3.32-3.26(m,2H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.84(br s,6H),1.81-1.75(m,6H),1.49-1.40(m,6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。FXR EC50(nM)＝210。MS(ESI)531(M+H)。
实施例29
N-(3-氨基甲酰基苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
根据针对实施例28的合成所述的方法(步骤D)，通过在适当的地方代入中间体28C和氯化铵来制备标题化合物：(15mg，0.03mmol，75％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.93-7.87(m,1H),7.86(s,1H),7.62-7.49(m,3H),3.67-3.50(m,2H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.88-1.70(m,12H),1.53-1.35(m,6H)。FXR EC50(nM)＝902。MS(ESI)503(M+H)。
实施例30
1-(3-溴苯基)-1-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)脲
步骤A.中间体30A.3-溴-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和3-溴苯胺来制备标题化合物：(300mg，0.70mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01-6.93(m,1H),6.78(t,J＝2.0Hz,1H),6.65-6.57(m,2H),5.81-5.73(m,1H),2.81(d,J＝6.0Hz,2H),2.16(t,J＝19.6Hz,3H),1.93-1.81(m,6H),1.62-1.52(m,6H)。MS(ESI)427.9(M+H)。
步骤B.实施例30.1-(3-溴苯基)-1-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)脲的制备
将中间体30A(15mg，0.035mmol)和TEA(0.02mL，0.17mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。将作为在DCM(1mL)中的溶液的三光气(10mg，0.03mmol)添加至反应混合物中。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌12h。向上述反应混合物中添加反式-4-氨基-1-甲基环己醇(5.46mg，0.04mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物减压浓缩。使用以下条件经由制备型LC/MS纯化粗化合物：柱：Waters XBridge C18，150mm x19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：在18％B下保持2分钟，经25分钟18％-62％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(6mg，10.84μmol，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.37-7.27(m,2H),5.44(d,J＝7.8Hz,1H),4.20(s,1H),3.53(s,2H),3.49-3.42(m,1H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.82-1.68(m,6H),1.65-1.53(m,2H),1.45-1.23(m,12H),1.06(s,3H)。FXREC50(nM)＝150；MS(ESI)581(M+H)。
实施例31
N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(外消旋体)
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体30A来制备标题化合物：(8mg，0.015mmol，21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75-7.65(m,1H),7.59(br d,J＝7.1Hz,1H),7.51-7.34(m,2H),3.87(br d,J＝13.9Hz,1H),3.47(br d,J＝14.4Hz,1H),2.37-2.28(m,1H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),2.00-1.89(m,1H),1.78(br t,J＝7.9Hz,7H),1.49-1.30(m,6H)。FXR EC50(nM)＝261。MS(ESI)530(M+H)。
实施例32
(3-(N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A.中间体32A.(3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下向3-硝基苯胺(5g，36.2mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加boc-酸酐(8.40mL，36.2mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并且分批添加DMAP(4.86g，39.8mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且将有机溶液用水(50mL)、之后用盐水溶液(2x50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱(80g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至70％B；流速＝40mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈棕色固体的标题化合物(8g，33.6mmol，93％产率)。MS(ESI)237(M-H)。
步骤B.中间体32B.(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下向中间体32A(1g，4.20mmol)在乙醇(20mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(3.37g，63mmol)，之后添加锌(4.12g，63mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物经硅藻土垫过滤，并且将滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释。然后，将有机溶液用盐水溶液(2x25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱(40g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至60％B；流速＝40mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈棕色固体的标题化合物(800mg，3.73mmol，89％产率)。MS(ESI)209(M+H)。
步骤C.中间体32C.(3-(((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和中间体32B来制备标题化合物：(40mg，0.08mmol，45％产率)。MS(ESI)463(M+H)。
步骤D.实施例32.(3-(N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体32C来制备标题化合物：(15mg，0.027mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),7.47(br d,J＝8.6Hz,1H),7.43(t,J＝1.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),3.59-3.42(m,2H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.87(br d,J＝9.8Hz,6H),1.82-1.71(m,6H),1.49(s,9H),1.47-1.36(m,6H)。FXR EC50(nM)＝62。MS(ESI)575(M+H)。
实施例33
N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体33A.4-(羟基甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在0℃下向4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(10g，47.1mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加BH3.DMS(14.3mL，141mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃并且小心地用甲醇淬灭。将所得溶液减压浓缩，并且将残余物用水(50mL)稀释。将水溶液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。通过快速柱色谱(80g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至70％B；流速＝40mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到标题化合物(7g，35.3mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.12(dd,J＝28.40,Hz,1H),3.65(s,3H),3.29(s,2H),1.82-1.77(m,6H),1.47-1.42(m,6H)。
步骤B.中间体33A.4-甲酰基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备。
根据针对中间体1F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体33A来制备标题化合物。(900mg，4.59mmol，91％产率)，呈胶状液体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),3.59(s,3H),1.78-1.57(m,12H)。MS(ESI)197(M+H)。
步骤C.中间体33C.4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入3-溴苯胺和中间体33B来制备标题化合物。(6.4g，18.17mmol，79％产率)，呈棕色胶状液体。MS(ESI)353(M+H)。
步骤D.中间体33D.4-((N-(3-溴苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体33C和相应的酸来制备标题化合物。(2.5g，5.38mmol，54％产率)，呈棕色胶状液体。MS(ESI)464(M+H)。
步骤E.中间体33E.4-((N-(3-溴苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸的制备
根据针对中间体28C的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体33D来制备标题化合物。(2.1g，4.66mmol，98％产率)，呈棕色胶状液体。MS(ESI)452(M+H)。
步骤F.中间体33F.4-((N-(3-溴苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的制备
根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体33E来制备标题化合物。(1.6g，3.56mmol，97％产率)。MS(ESI)450(M+H)。
步骤G.中间体33G.N-(3-溴苯基)-N-((4-氰基二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对中间体1B的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体33F来制备标题化合物。(850mg，1.97mmol，55％产率)，呈淡棕色胶状液体。MS(ESI)431(M+H)。
步骤H.中间体33H.(E)-N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(N'-羟基甲脒基(carbamimidoyl))二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对中间体1C的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体33G来制备标题化合物。(820mg，1.766mmol，92％产率)，呈白色固体。MS(ESI)464(M+H)。
步骤I.实施例33.N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对中间体1D的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体33H来制备标题化合物。(9.6mg，0.017mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74-7.68(m,1H),7.61(dt,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.49-7.36(m,2H),3.58(br.s.,1H),3.51(br.s.,1H),2.23-2.05(m,3H),1.88(br.s.,6H),1.82-1.69(m,6H),1.53-1.33(m,6H)。FXR EC50(nM)＝13。MS(ESI)538(M+H)。
实施例34
N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
根据针对中间体1D的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体33H来制备标题化合物：(450mg，0.845mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75-7.67(m,1H),7.61(dt,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.50-7.36(m,2H),3.58(br.s.,1H),3.50(br.s.,1H),1.87(br.s.,6H),1.81-1.61(m,8H),1.52-1.31(m,8H)。FXR EC50(nM)＝20。MS(ESI)533(M+H)。
实施例35
N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
根据针对中间体1D的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体33H来制备标题化合物：(1.2g，2.18mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(t,J＝1.8Hz,1H),7.61(dt,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.50-7.37(m,2H),3.59(br.s.,1H),3.52(br.s.,1H),1.88(br.s.,6H),1.84-1.67(m,6H),1.54-1.35(m,6H)。FXR EC50(nM)＝42。MS(ESI)543(M+H)。
实施例36
(1S,3S)-N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体36A.4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1D的合成所述的方法，通过在适当的地方代入4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸和N'-羟基新戊酰亚胺酰胺(pivalimidamide)来制备标题化合物。(2.2g，7.52mmol，97％产率)，呈白色固体。MS(ESI)293(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.61(s,3H),1.96-1.87(m,6H),1.87-1.79(m,6H),1.29(s,9H)。
步骤B.中间体36B.(4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体1E的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体36A来制备标题化合物。(1.5g，5.62mmol，75％产率)，呈白色固体。MS(ESI)265(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.43(t,J＝5.5Hz,1H),3.09(d,J＝5.5Hz,2H),1.94-1.79(m,6H),1.52-1.39(m,6H),1.29(s,9H)。
步骤C.中间体36C.4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体1F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体36B来制备标题化合物。(1.1g，3.44mmol，60％产率)，呈白色固体。MS(ESI)263(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),1.97-1.88(m,6H),1.76-1.65(m,6H),1.29(s,9H)。
步骤D.中间体36D.3-溴-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体36C和3-溴苯胺来制备标题化合物：(350mg，0.83mmol，72％产率)。MS(ESI)419(M+H)。
步骤E.实施例36.(1S,3S)-N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体36D来制备标题化合物：(46.3mg，0.08mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.26(m,2H),6.54(s,1H),3.60(br.s.,2H),2.79-2.68(m,1H),2.40-2.24(m,2H),2.13-1.93(m,2H),1.90-1.61(m,6H),1.56-1.31(m,6H),1.31-1.14(m,9H)。FXR EC50(nM)＝135。MS(ESI)584(M+H)。
实施例37
N-(3-溴-4-氯苯基)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体37A.3-溴-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4-氯苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体36C和3-溴-4-氯苯胺来制备标题化合物：(620mg，1.37mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝2.5Hz,1H),6.67-6.62(m,1H),5.95(t,J＝5.8Hz,1H),2.81(d,J＝6.0Hz,2H),1.95-1.84(m,6H),1.60-1.49(m,6H),1.28(s,9H)。MS(ESI)452.2(M+H)。
步骤B.实施例37.N-(3-溴-4-氯苯基)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体37A来制备标题化合物：(500mg，0.88mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),3.56(br s,2H),1.91(brs,6H),1.84-1.77(m,6H),1.46-1.36(m,6H),1.27(s,9H)。FXR EC50(nM)＝1078。MS(ESI)564(M+H)。
实施例38
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-氰基苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体38A.3-(((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苄腈的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体36C和3-氨基苄腈来制备标题化合物：(110mg，0.3mmol，78％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.25-7.16(m,1H),6.98-6.90(m,2H),6.88-6.81(m,1H),6.03(t,J＝6.1Hz,1H),2.86(d,J＝5.9Hz,2H),1.95-1.81(m,6H),1.61-1.49(m,6H),1.28(s,9H)。MS(ESI)365.2(M+H)。
步骤B.实施例38.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-氰基苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体38A来制备标题化合物：(9mg，0.018mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝1.5Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.82-7.77(m,1H),7.70-7.62(m,1H),3.65-3.49(m,2H),1.87(s,6H),1.82-1.74(m,6H),1.47-1.34(m,6H),1.27(s,9H)。FXR EC50(nM)＝142。MS(ESI)477(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体38A和相应的酸来制备以下实施例：
实施例43
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体43A.(3-(((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体36C和中间体24B来制备标题化合物：(100mg，0.23mmol，77％产率)。MS(ESI)416(M+H)。
步骤B.实施例43.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体43A来制备标题化合物：(16mg，0.03mmol，63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.71(m,2H),7.66-7.55(m,2H),3.65-3.48(m,2H),1.91-1.75(m,12H),1.70(br d,J＝13.4Hz,6H),1.50-1.35(m,6H),1.31-1.20(m,9H)。FXR EC50(nM)＝4000。MS(ESI)528(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体43A和相应的酸来制备以下实施例：
实施例48
N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体48A.3-(1,1-二氟乙基)吡啶的制备
在室温下向1-(吡啶-3-基)乙-1-酮(2g，16.51mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加DAST(17.45mL，132mmol)。将反应混合物加热至50℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且逐滴倒入冷却的2N NaOH水溶液(50mL)中。将所得溶液用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱(40g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝40mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，浓缩并且真空干燥，以得到呈淡黄色液体的标题化合物(1.95g，13.35mmol，81％产率)。注意：旋转蒸发在30℃下减压进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝1.0Hz,1H),8.72(d,J＝4.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),2.10-1.97(m,3H)。MS(ESI)145.2(M+H)。
步骤B.中间体48B.4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在室温下向4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2.3g，10.84mmol)和中间体48A(1.86g，13mmol)在DCM(70mL)和水(70mL)中的搅拌溶液中添加过硫酸铵(2.47g，10.84mmol)，之后添加硝酸银(0.37g，2.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物用DCM(25mL)稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液用水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱(40g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至60％B；流速＝40mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(1.6g，5.12mmol，47％产率)。MS(ESI)310(M+H)。
步骤C.中间体48C.(4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体1E的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体48B来制备标题化合物(1.4g，4.98mmol，96％产率)，呈棕色胶状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),7.89(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),4.36(t,J＝5.5Hz,1H),3.10(d,J＝5.5Hz,2H),2.08-1.93(m,3H),1.89-1.79(m,6H),1.52-1.42(m,6H)。
步骤D.中间体48D.4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体1F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体48C来制备标题化合物(0.9g，3.22mmol，64％产率)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.72(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.51-7.44(m,1H),2.01(t,J＝19.1Hz,3H),1.94-1.85(m,6H),1.76-1.67(m,6H)。
步骤E.中间体48E.3-溴-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体48D和3-溴苯胺来制备标题化合物：(300mg，0.60mmol，68％产率)。MS(ESI)435(M+H)。
步骤F.实施例48.N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体48E来制备标题化合物：(300mg，0.548mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.61(m,1H),7.87(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.70(t,J＝1.7Hz,1H),7.61(td,J＝1.8,7.2Hz,1H),7.49-7.35(m,3H),3.68-3.56(m,1H),3.55-3.43(m,1H),1.99(t,J＝19.1Hz,3H),1.88(brs,6H),1.81-1.68(m,6H),1.52-1.35(m,6H)。FXR EC50(nM)＝288。MS(ESI)549(M+H)。
实施例49
N-(3-氰基苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体49A.3-(((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苄腈的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体48D和3-氨基苄腈来制备标题化合物：(150mg，0.32mmol，90％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.26-7.16(m,1H),6.98-6.91(m,2H),6.88-6.82(m,1H),6.01(t,J＝5.4Hz,1H),2.86(d,J＝5.9Hz,2H),2.08-1.92(m,3H),1.91-1.81(m,6H),1.62-1.52(m,6H)。MS(ESI)382(M+H)。
步骤B.实施例49.N-(3-氰基苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体49A来制备标题化合物：(12.8mg，0.026mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.83-7.78(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),3.68-3.44(m,2H),1.99(t,J＝19.1Hz,3H),1.92-1.68(m,12H),1.51-1.29(m,6H)。FXR EC50(nM)＝327。MS(ESI)494(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体49A和相应的酸来制备以下实施例：
实施例52
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-乙氧基苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体52A.4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1D的合成所述的方法，通过在适当的地方代入4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸和(Z)-N'-羟基环丙烷甲酰亚胺酰胺(carboximidamide)(可商购获得)来制备标题化合物。(490mg，1.66mmol，71％产率)。MS(ESI)277(M+H)。
步骤B.中间体52B.(4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体1E的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体52A来制备标题化合物。(500mg，1.08mmol，61％产率)。MS(ESI)249(M+H)。
步骤C.中间体52C.4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体1F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体52B来制备标题化合物。(350mg，1.421mmol，71％产率)。MS(ESI)247(M+H)。
步骤D.中间体52D.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-乙氧基苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体52C和3-乙氧基苯胺来制备标题化合物：(120mg，0.31mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90(t,J＝8.0Hz,1H),6.18(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.14(t,J＝2.0Hz,1H),6.04(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),5.39(t,J＝6.0Hz,1H),3.91(q,J＝7.0Hz,2H),2.78(d,J＝6.0Hz,2H),2.06(tt,J＝8.3,4.8Hz,1H),1.91-1.79(m,6H),1.59-1.48(m,6H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H),1.06-0.98(m,2H),0.89-0.81(m,2H)。MS(ESI)368.3(M+H)。
步骤E.实施例52.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-乙氧基苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体52D来制备标题化合物：(8mg，0.017mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.29(m,1H),7.00-6.88(m,3H),4.13-3.99(m,2H),3.63-3.55(m,1H),3.49-3.41(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.94-1.81(m,6H),1.81-1.71(m,6H),1.49-1.38(m,6H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),1.05-0.97(m,2H),0.86-0.79(m,2H)。FXR EC50(nM)＝102。MS(ESI)480(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体52D和相应的酸来制备以下实施例：
实施例57
(1S,3S)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体57A.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲氧基苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体52C和3-甲氧基苯胺来制备标题化合物：(85mg，0.23mmol，56％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.92(t,J＝8.0Hz,1H),6.20(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),6.16(t,J＝2.0Hz,1H),6.06(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),5.44(t,J＝6.0Hz,1H),3.66(s,3H),2.78(d,J＝6.0Hz,2H),2.11-2.02(m,1H),1.90-1.81(m,6H),1.59-1.50(m,6H),1.06-1.00(m,2H),0.89-0.83(m,2H)。MS(ESI)354.3(M+H)。
步骤B.实施例57.(1S,3S)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体57A来制备标题化合物：(1mg，1.92μmol，5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.29(m,1H),6.98-6.86(m,3H),6.51(s,1H),3.77(s,3H),3.63-3.53(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.13-2.00(m,4H),(br dd,J＝7.1,8.3Hz,6H),1.44-1.34(m,6H),1.04-0.98(m,2H),0.88-0.77(m,2H)。FXR EC50(nM)＝304。MS(ESI)520(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体57A和相应的酸来制备以下实施例：
实施例62
N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体62A.3-(((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)-5-氟苄腈的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体52C和3-氨基-5-氟苄腈来制备标题化合物：(90mg，0.246mmol，48％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.85(s,1H),6.80-6.71(m,1H),6.66-6.60(m,1H),6.40-6.35(m,1H),2.87(d,J＝6.0Hz,2H),2.11-2.03(m,1H),1.90-1.82(m,6H),1.57-1.50(m,6H),1.06-1.00(m,2H),0.88-0.82(m,2H)。MS(ESI)367.2(M+H)。
步骤B.实施例62.N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体62A来制备标题化合物：(7.1mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝1.2Hz,1H),7.95-7.84(m,2H),3.66-3.45(m,2H),2.05(tt,J＝4.7,8.3Hz,1H),1.98-1.84(m,6H),1.82-1.69(m,6H),1.48-1.30(m,6H),1.06-0.96(m,2H),0.87-0.76(m,2H)。FXR EC50(nM)＝185。MS(ESI)479(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体62A和相应的酸来制备以下实施例：
实施例65
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3,3-二氟-N-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体65A.(3-(((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体32B和中间体52C来制备标题化合物：(360mg，0.82mmol，68％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),6.91-6.78(m,2H),6.54(d,J＝7.5Hz,1H),6.22(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),5.38(t,J＝5.8Hz,1H),2.75(d,J＝6.0Hz,2H),2.10-2.01(m,1H),1.91-1.80(m,6H),1.59-1.49(m,6H),1.46(s,9H),1.06-0.97(m,2H),0.89-0.80(m,2H)。MS(ESI)439(M+H)。
步骤B.中间体65B.N1-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯-1,3-二胺的制备
在0℃下向中间体65A(60mg，0.13mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(0.10mL，0.41mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物用10％碳酸氢钠水溶液(2mL)碱化。将所得水溶液用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，以得到标题化合物(40mg，0.118mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.71-6.64(m,1H),5.87-5.82(m,2H),5.80-5.74(m,1H),5.01(t,J＝6.0Hz,1H),4.68(br.s.,2H),2.73(d,J＝6.0Hz,2H),2.11-2.02(m,1H),1.90-1.80(m,6H),1.58-1.48(m,6H),1.07-0.99(m,2H),0.89-0.82(m,2H)。MS(ESI)339(M+H)。
步骤C.中间体65C.N-(3-(((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)甲磺酰胺的制备
在0℃下向中间体65B(60mg，0.17mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.08mL，0.53mmol)，之后添加甲磺酰氯(30mg，0.26mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应混合物用DCM(5mL)稀释，用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，以得到呈棕色固体的标题化合物(100mg，粗品)。MS(ESI)417(M+H)。
步骤D.实施例65.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3,3-二氟-N-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体65C来制备标题化合物：(17mg，0.03mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.46-7.37(m,1H),7.22-7.08(m,3H),3.58(s,2H),3.03(s,3H),2.91-2.83(m,1H),2.79-2.63(m,2H),2.45-2.35(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.84-1.68(m,6H),1.48-1.27(m,6H),1.07-0.97(m,2H),0.86-0.80(m,2H)。FXR EC50(nM)＝1279。MS(ESI)535(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体65C和相应的酸来制备以下实施例：
实施例68
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体68A.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(甲基磺酰基)苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体52C和3-(甲基磺酰基)苯胺来制备标题化合物：(110mg，0.25mmol，63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.25(m,1H),7.09(t,J＝2.0Hz,1H),6.97(d,J＝6.0Hz,1H),6.91(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),6.11(t,J＝5.8Hz,1H),3.12(s,3H),2.87(d,J＝5.5Hz,2H),2.11-2.03(m,1H),1.90-1.84(m,6H),1.61-1.53(m,6H),1.06-1.00(m,2H),0.88-0.83(m,2H)。MS(ESI)402(M+H)。
步骤B.实施例68.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体68A来制备标题化合物：(7mg，0.014mmol，23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.84-7.78(m,1H),7.77-7.70(m,1H),3.58(s,2H),3.31(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.85(br s,6H),1.80-1.70(m,6H),1.47-1.33(m,6H),1.06-0.98(m,2H),0.86-0.79(m,2H)。FXR EC50(nM)＝1488。MS(ESI)534(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体68A和相应的酸来制备以下实施例：
实施例70
N-(3-氰基苯基)-N-(1-(4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)乙基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体70A.1-(4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)乙-1-醇的制备
在-78℃下在氩气气氛下向中间体52C(1.5g，6.09mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加甲基溴化镁在乙醚中的3M溶液(3mL，9.13mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl溶液淬灭并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。通过快速柱色谱(40g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝40mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈油状物的标题化合物(1.25g，4.53mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.29(d,J＝6.80Hz,1H),3.25-3.21(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.98-1.78(m,6H),1.53-1.37(m,6H),1.04-0.99(m,2H),0.94(d,J＝8.40Hz,3H),0.87-0.85(m,2H)。
步骤B.中间体70B.1-(4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)乙-1-酮的制备
根据针对中间体1F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体70A来制备标题化合物。(1g，3.65mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.09-2.05(m,4H),1.99-1.85(m,6H),1.76-1.71(m,6H),1.06-1.00(m,2H),0.87-0.84(m,2H)。
步骤C.中间体70C.3-((1-(4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)-1l3-乙基)氨基)苄腈的制备
在室温下向中间体70B(198mg，0.762mmol)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液中添加3-氨基苄腈(90mg，0.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将三乙基硅烷(177mg，1.524mmol)和氯化铟(III)(16.85mg，0.076mmol)添加至反应中。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。并且将残余物溶解于EtOAc(20mL)中。将有机溶液用水(10mL)、之后用盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱(12g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝24mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，浓缩并且真空干燥，以得到呈棕色固体的标题化合物(110mg，0.30mmol，40％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.17(m,1H),6.96-6.82(m,3H),3.25(d,J＝6.6Hz,1H),2.09-20.05(d,J＝9.6Hz,1H),1.92-1.71(m,6H),1.50(d,J＝7.3Hz,3H),1.42(br.s.,3H),1.04(dd,J＝8.4,2.5Hz,2H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H),0.85(dd,J＝4.8,2.5Hz,2H)。MS(ESI)363(M+H)。
步骤D.实施例70.N-(3-氰基苯基)-N-(1-(4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)乙基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体70C来制备标题化合物：(0.5mg，1.0μmol，1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.85(m,2H),7.67(t,J＝5.5Hz,1H),3.18(br d,J＝5.5Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.88-1.66(m,12H),1.58-1.40(m,6H),1.06-0.91(m,5H),0.88-0.80(m,2H)。FXR EC50(nM)＝2000。MS(ESI)475(M+H)。
实施例72
N-(3-氰基苯基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体72A.4-(氯羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
将4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2g)在SOCl2(15mL)中的溶液在回流下加热2h。通过TLC监测反应混合物的进程(将少量反应混合物用MeOH淬灭并且进行TLC检查)。TLC显示反应完成后，将反应混合物减压浓缩。将粗材料与DCM共蒸馏两次并且真空干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(1.8g，7.80mmol)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤B.中间体72B.4-(3-环丙基-3-氧代丙酰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在-78℃下向1M LiHMDS在THF中的搅拌溶液(9.10mL，9.10mmol)中添加1-环丙基乙-1-酮(0.38g，4.55mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌45min。在-78℃下将中间体72A(1g，4.33mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液添加至反应混合物中并且搅拌1h。允许将反应混合物温热至0℃，用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝24mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈油状液体的标题化合物(800mg，2.73mmol，63％产率)。MS(ESI)279(M+H)。
步骤C.中间体72C1和72C2.4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯和4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在室温下向中间体72B(800mg，2.87mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加甲基肼硫酸盐(1g，7.19mmol)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝24mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈区域异构体的混合物的标题化合物。通过制备型HPLC分离区域异构体，以得到第一洗脱异构体(RT＝4.31min，峰1)中间体72C1(270mg，0.89mmol，30％产率)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.65(s,1H),3.71(s,3H),3.57(s,3H),1.69-1.81(m,13H),0.88-0.91(m,2H),0.52-0.57(m,2H)；和第二洗脱异构体(RT＝4.90min，峰2)中间体72C2(320mg，1.054mmol，37％产率)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.67(s,1H),3.76(s,3H),3.59(s,3H),1.75-1.83(m,12H),1.69-1.74(m,1H),0.73-0.78(m,2H),0.56-0.57(m,2H)。MS(ESI)289(M+H)。
步骤D.中间体72D.(4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体1E的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体72C2来制备标题化合物。(120mg，0.44mmol，42％产率)，呈淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.65(s,1H),3.75(s,3H),3.05(s,2H),1.68-1.79(m,7H),1.35-1.44(m,6H),0.72-0.78(m,2H),0.50-0.56(m,2H)。
步骤E.中间体72E.4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体1F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体72D来制备标题化合物。(90mg，0.35mmol，76％产率)，呈灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),5.69(s,1H),3.77(s,3H),1.68-1.79(m,7H),1.55-1.61(m,6H),0.73-0.79(m,2H),0.53-0.58(m,2H)。
步骤F.中间体72F.3-(((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苄腈的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体72E和3-氨基苄腈来制备标题化合物：(70mg，0.184mmol，79％产率)。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.17(m,1H),6.97-6.89(m,2H),6.87-6.81(m,1H),6.01(t,J＝5.8Hz,1H),3.76(s,3H),2.83(d,J＝6.0Hz,2H),1.86-1.76(m,6H),1.72(tt,J＝8.5,5.0Hz,1H),1.59-1.49(m,6H),0.80-0.72(m,2H),0.58-0.52(m,2H)。MS(ESI)361(M+H)。
步骤G.实施例72.N-(3-氰基苯基)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体72F来制备标题化合物：(12mg，0.025mmol，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(td,J＝1.0,8.0Hz,1H),7.70-7.61(m,1H),5.64(s,1H),3.73(s,5H),1.96-1.77(m,6H),1.76-1.63(m,7H),1.47-1.31(m,6H),0.80-0.72(m,2H),0.59-0.50(m,2H)。FXR EC50(nM)＝993。MS(ESI)473(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体72F和相应的酸来制备以下实施例：
实施例76
(1S,3S)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体76A.N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(甲基磺酰基)苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体72E和3-(甲基磺酰基)苯胺来制备标题化合物：(20mg，粗品)。MS(ESI)414(M+H)。
步骤B.实施例76.(1s,3s)-N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体76A来制备标题化合物：(17mg，0.03mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.75-7.68(m,1H),6.57(s,1H),5.62(s,1H),3.72(s,3H),3.68-3.59(m,2H),3.27(s,3H),2.78-2.68(m,1H),2.38-2.26(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.79-1.60(m,7H),1.45-1.29(m,6H),0.78-0.70(m,2H),0.57-0.48(m,2H)。FXR EC50(nM)＝4000。MS(ESI)580(M+H)。
实施例77
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)环己烷-1-甲酰胺
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体76A来制备标题化合物：(4mg，7.15μmol，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02-7.94(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.77-7.68(m,1H),5.62(s,1H),3.72(s,3H),3.61(br s,2H),3.30(s,3H),2.58-2.53(m,5H),2.31-2.23(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.78-1.44(m,8H),1.36(br dd,J＝7.2,8.4Hz,6H),0.79-0.68(m,2H),0.58-0.48(m,2H)。FXR EC50(nM)＝4000。MS(ESI)560(M+H)。
实施例78
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体76A来制备标题化合物：(11mg，0.019mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02-7.88(m,2H),7.83-7.78(m,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),5.62(s,1H),3.72(s,3H),3.63-3.48(m,2H),3.31(s,3H),1.94-1.79(m,6H),1.77-1.63(m,7H),1.47-1.34(m,6H),0.77-0.69(m,2H),0.57-0.49(m,2H)。FXR EC50(nM)＝4000。MS(ESI)526(M+H)。
实施例79
2-(3-(N-((4-(3-氯-4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯氧基)乙酸甲酯
步骤A.中间体79A.4-溴二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在室温下向4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1g，4.71mmol)在CH2Br2(10mL)中的搅拌溶液中添加氧化汞(1.73g，8.01mmol)。将反应混合物加热至80℃，并且将Br2(0.36mL，7.07mmol)逐滴添加至反应混合物中并继续搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩以得到标题化合物(1g，4.05mmol，86％产率)。将此化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.56(s,3H),2.25-2.15(m,6H),1.94-1.85(m,6H)。
步骤B.中间体79B.4-苯基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
将苯(12mL，142mmol)冷却至-10℃，并且在氮气气氛下添加氯化铝(2.70g，20.23mmol)。将溶液在-10℃下搅拌5min，并且添加中间体79A(1g，4.0mmol)在苯(12mL)中的溶液。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌12h。将反应混合物倒入碎冰中并且用水(50mL)稀释。将有机层分离，用水(2x10mL)洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩，以得到标题化合物(0.82g，2.10mmol，52％产率)。将此化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.34-7.30(m,4H),7.21(dt,J＝5.8,2.6Hz,1H),3.73(s,3H),1.99-1.84(m,12H)。MS(ESI)445(M+H)。
步骤C.中间体79C.4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
将中间体79B(0.8g，3.27mmol)和三氟乙酸银(0.86g，3.93mmol)的溶液在室温下在氮气气氛下搅拌5min。将Br2(0.17mL，3.27mmol)在CHCl3(40mL)中的溶液添加至反应混合物中并且搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液减压蒸发。将残余物用正己烷研磨并且真空干燥，以得到标题化合物(0.74g，1.58mmol，48％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),3.69(s,3H),1.99-1.78(m,12H)。MS(ESI)323(M+H)。
步骤D.中间体79D.(4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
将中间体79C(0.65g，2.011mmol)在DCM(5mL)中的溶液冷却至-78℃，并且将DIBAL-H(4.0mL，4.02mmol)添加至反应混合物中。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应混合物倒入碎冰中并且用水(10mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到标题化合物(0.59g，1.9mmol，99％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.28(d,J＝8.7Hz,2H),4.35(t,J＝5.3Hz,1H),3.08(d,J＝5.3Hz,2H),1.78-1.66(m,6H),1.51-1.39(m,6H)。
步骤E.中间体79E.(4-(4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
在室温下向中间体79D(200mg，0.677mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加二甲胺(10mL，10.16mmol)、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(28mg，0.068mmol)和叔丁醇钠(195mg，2.032mmol)。将反应混合物脱气并用氩气回填三次，并且将Pd2(dba)3(31.0mg，0.034mmol)添加至反应混合物中，并且密封小瓶(压力释放小瓶)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(4g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(130mg，0.501mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11(dd,J＝2.00,6.80Hz,2H),6.64(dd,J＝2.00,6.80Hz,2H),4.31(t,J＝5.60Hz,1H),3.07(d,J＝5.60Hz,2H),2.77(s,6H),1.66-1.72(m,6H),1.40-1.43(m,6H)。
步骤F.中间体79F.4-(3-氯-4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
在-78℃下在氮气气氛下向草酰氯(0.053mL，0.601mmol)在无水DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中添加DMSO(0.10mL，1.50mmol)在无水DCM(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌15min。将中间体79E(0.13g，0.50mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液经10min的时间段添加至反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌3h。将TEA(0.42mL，3.01mmol)添加至反应中并且再继续搅拌5min。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用水(2x20mL)、盐水溶液(2x10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，以得到呈无色胶状液体的标题化合物(0.11g，0.28mmol，57％产率)。MS(ESI)292(M+H)。
步骤G.中间体79G.2-(3-硝基苯氧基)乙酸甲酯的制备
在室温下向3-硝基酚(2g，14.38mmol)在丙酮(40mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(3.97g，28.8mmol)，之后添加2-溴乙酸甲酯(3.30g，21.57mmol)。将反应混合物加热至60℃并且搅拌7h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，并且通过快速色谱(40g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(3g，14.21mmol，99％产率)。MS(ESI)229(M+18,NH3加合物)。
步骤H.中间体79H.2-(3-氨基苯氧基)乙酸甲酯的制备
将中间体79G(1g，4.74mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液脱气并用氩气回填，并且添加10％Pd/C(150mg，0.141mmol)。将所得溶液在氢气气氛(气球压力，1atm)下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液减压浓缩，以得到呈无色胶状液体的标题化合物(0.8g，4.42mmol，93％产率)。MS(ESI)189(M+H)。
步骤I.中间体79I.2-(3-(((4-(3-氯-4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯氧基)乙酸甲酯的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过代入中间体79D和中间体79H来制备标题化合物。(120mg，0.20mmol，59％产率)，呈黄色液体。MS(ESI)457(M+H)。
步骤J.实施例79.2-(3-(N-((4-(3-氯-4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)乙酸甲酯的制备
在0℃下向中间体79I(0.12g，0.263mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.146mL，1.050mmol)，之后添加环己烷甲酰氯(0.05mL，0.39mmol)。在室温下搅拌2h后，将反应混合物用DCM(20mL)稀释。将有机溶液用水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。用以下条件经由制备型LC/MS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5μm颗粒；流动相A：10mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经25分钟10％-45％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min。将含有所需产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以获得标题化合物(23mg，0.04mmol，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.19-7.11(m,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.00-6.83(m,3H),4.86(s,2H),3.69(s,3H),3.54(s,2H),2.71-2.61(m,6H),1.73-1.54(m,10H),1.49(br.s.,1H),1.43-1.18(m,8H),1.09(d,J＝12.5Hz,1H),0.90(d,J＝13.1Hz,2H)。FXR EC50(nM)＝1,044。MS(ESI)567(M+H)。
实施例80
2-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯氧基)乙酸甲酯
将实施例79(30mg，0.053mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液脱气并用氮气回填，并且添加10％Pd/C(10mg，0.094mmol)。将所得溶液在氢气气氛(气球压力，1atm)下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液减压浓缩。使用以下条件经由制备型LC/MS纯化粗材料：(柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5μm颗粒；流动相A：10mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经20分钟40％-80％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)。将含有所需产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(6mg，0.011mmol，21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),7.00-6.80(m,3H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),3.69(s,3H),3.53(s,2H),2.87-2.77(m,6H),2.23(br.s.,1H),1.71-1.54(m,10H),1.49(br.s.,1H),1.43-1.19(m,8H),1.15-1.02(m,1H),0.90(d,J＝11.7Hz,2H)。FXR EC50(nM)1,597；MS(ESI)533(M+H)。
实施例81
2-(3-(N-((1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)苯氧基)乙酸甲酯
步骤A.中间体81A1和81A2.(5-溴-1-甲基-1H-吲唑和5-溴-2-甲基-2H-吲唑的制备
在室温下向5-溴-1H-吲唑(2g，10.15mmol)在DMSO(20mL)中的搅拌溶液中添加碘甲烷(0.82mL，13.20mmol)，之后添加碳酸钾(7.0g，50.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)稀释，并且将水溶液用EtOAc(3x50)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(40g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈白色固体的中间体81A1(1.2g，5.40mmol，53％产率)和呈灰白色固体的中间体81A2(0.6g，2.70mmol，27％产率)。所需化合物经NOE研究证实。MS(ESI)213(M+H)。
步骤B.中间体81B.5-碘-1-甲基-1H-吲唑的制备
在室温下在氩气气氛下向中间体81A1(1g，4.74mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加碘化钠(1.42g，9.48mmol)、碘化铜(I)(0.05g，0.237mmol)和(1r,2r)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(0.07g，0.474mmol)。将反应混合物加热至110℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且用水(30mL)稀释。将水溶液用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈灰白色结晶固体的标题化合物(1g，3.60mmol，76％产率)。MS(ESI)259(M+H)。
步骤C.中间体81C.(4-羟基-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)的制备
将中间体81B(0.3g，1.163mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃，并且将在己烷中的n-BuLi(0.93mL，2.33mmol)逐滴添加至反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将(4-氧代环己烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(参见ACSMed.Chem.Lett.,5(5),609-614；2014)(0.70g，1.511mmol)在2mL无水THF中的溶液添加至反应中。允许将反应混合物经1h温热至室温。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，并且将水溶液用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至100％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.25g，0.4mmol，34％产率)。MS(ESI)599(M+H)。
步骤D.中间体81D.(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的制备
在0℃下在氮气气氛下向中间体81C(0.25g，0.418mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.050g，1.253mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在回流下加热12h。将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭并且用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(0.18g，0.401mmol，96％产率)。MS(ESI)427(M+H)。
步骤E.中间体81E.(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基乙酸酯的制备
在压力管中向中间体81D(2.5g，5.86mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加乙酸钠(2.88g，35.2mmol)。将反应混合物加热至120℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且用水(50mL)稀释。将水溶液用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。通过快速色谱(40g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.6g，1.813mmol，31％产率)。MS(ESI)315(M+H)。
步骤F.中间体81F.(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲醇的制备
在0℃下向中间体81E(0.6g，1.909mmol)在甲醇(10mL)中的搅溶液中添加碳酸钾(1.32g，9.54mmol)在水(15mL)中的溶液。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将溶剂减压除去，并且将残余物用水(15mL)稀释。将水溶液用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(0.45g，1.57mmol，82％产率)。MS(ESI)273(M+H)。
步骤G.中间体81G.1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-甲醛的制备
在0℃下向中间体81F(0.4g，1.47mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加戴斯马丁氧化剂(0.748g，1.76mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并且将有机溶液用水(10mL)和10％碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈半固体的标题化合物(0.4g，1.40mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),7.98(s,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),7.57-7.53(m,1H),4.03(s,2H),4.01(s,3H),2.23-2.12(m,2H),2.01-1.85(m,6H)。
步骤H.中间体81H.2-(3-(((1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基)氨基)苯氧基)乙酸甲酯的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体81G和中间体79H来制备标题化合物。(0.19g，0.41mmol，56％产率)，呈淡黄色固体。MS(ESI)436(M+H)。
步骤I.实施例81.2-(3-(N-((1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)苯氧基)乙酸甲酯的制备
根据针对实施例79的合成所述的方法(步骤J)，通过在适当的地方代入中间体81H和相应的酸来制备标题化合物。(8mg，0.013mmol，22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.65(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.44-7.30(m,2H),7.10-6.98(m,2H),6.95(d,J＝7.1Hz,1H),4.88(s,2H),3.99(s,3H),3.76(d,J＝8.1Hz,2H),3.70-3.64(m,6H),3.59(s,2H),3.02(t,J＝11.7Hz,2H),2.11-1.95(m,2H),1.90-1.74(m,2H),1.70-1.49(m,6H),1.44(d,J＝13.2Hz,2H)。FXR EC50(nM)4355；MS(ESI)548(M+H)。
实施例82
3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
步骤A.中间体82A.3-硝基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺的制备
在0℃下向噻唑-2-胺(0.27g，2.69mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.12mL，8.08mmol)，之后添加3-硝基苯甲酰氯(0.5g，2.69mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物用EtOAc(30mL)稀释。将有机溶液用水(20mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.35g，1.334mmol，49％产率)。MS(ESI)250(M+H)。
步骤B.中间体82B.3-氨基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺的制备
在室温下向中间体82A(0.35g，1.40mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加氯化锡(II)(1.06g，5.62mmol)。将反应混合物加热至90℃并且搅拌12h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将粗材料溶解于EtOAc(20mL)中，并且将所得溶液用10％NaHCO3水溶液(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(12g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至60％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.15g，0.616mmol，43％产率)。MS(ESI)220(M+H)。
步骤C.中间体82C.4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在室温下向4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2g，9.42mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加(E)-N'-羟基乙酰亚胺酰胺(1.4g，18.85mmol)、BOP(4.17g，9.42mmol)和TEA(4mL，28.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h并且在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(40g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(0.6g，2.27mmol，24％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.60(s,3H),2.29(s,3H),1.95-1.86(m,6H),1.86-1.78(m,6H)。
步骤D.中间体82D.4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在-78℃下在氮气气氛下向中间体82C(0.6g，2.397mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL-H(6mL，5.99mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，用1.5N HCl水溶液(30mL)淬灭并且用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.58g，2.35mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.41(br.s.,1H),3.08(s,2H),2.29(s,3H),1.90-1.80(m,6H),1.50-1.40(m,6H)。
步骤E.中间体82E.4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
在0℃下在氮气气氛下向中间体82D(0.58g，2.61mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加戴斯马丁氧化剂(2.2g，5.22mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。允许将反应混合物温热至室温，用DCM(20mL)稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液用10％碳酸氢钠水溶液(2x20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(0.46g，1.98mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),2.30(s,3H),1.96-1.84(m,6H),1.73-1.66(m,6H)。
步骤C.中间体82C.3-(((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体82B和中间体82E来制备标题化合物。(40mg，0.09mmol，39％产率)，呈淡黄色固体。MS(ESI)424(M+H)。
步骤D.实施例82.3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺的制备
根据针对实施例79的合成所述的方法(步骤J)，通过代入中间体82C和环己烷甲酰氯来制备标题化合物。(32mg，0.06mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.66-7.51(m,2H),7.31(d,J＝3.7Hz,1H),3.67(br.s.,2H),2.27(s,3H),2.21(br.s.,1H),1.88-1.73(m,6H),1.61(br.s.,4H),1.49(br.s.,1H),1.46-1.27(m,8H),1.10(d,J＝13.2Hz,1H),0.90(br.s.,2H)。FXR EC50(nM)＝3011；MS(ESI)534(M+H)。
实施例83
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((4-乙氧基苯基)氨基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体83A：N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对中间体1D的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体33E和(Z)-N'-羟基新戊酰亚胺酰胺来合成标题化合物。(200mg，0.377mmol，68％产率)，呈棕色胶状固体。MS(ESI)530(M+H)。
步骤B.实施例83：N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((4-乙氧基苯基)氨基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在室温下向中间体83A(30mg，0.057mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加4-乙氧基苯胺(8mg，0.057mmol)、碳酸铯(46mg，0.141mmol)和Xantphos(4mg，5.66μmol)。将反应混合物脱气并用氩气回填三次，并且添加双(二亚苄基丙酮)钯(2mg，2.83μmol)。密封反应小瓶。将反应混合物加热至110℃并且搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，以得到残余物。用以下条件经由制备型LC/MS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：在40％B下保持0分钟，经20分钟40％-84％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过MS信号触发的。将含有产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以获得标题化合物(12mg，0.019mmol，34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.96-6.80(m,3H),6.79-6.70(m,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(q,J＝6.9Hz,2H),3.49(d,J＝4.9Hz,2H),1.90(s,6H),1.87-1.67(m,6H),1.55-1.37(m,6H),1.35-1.17(m,12H)；FXR EC50(nM)＝1131；MS(ESI)587(M+H)。
实施例84
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体84A：N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对中间体1D的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体33H和相应的酸来合成标题化合物。(190mg，0.358mmol，83％产率)，呈淡黄色固体。MS(ESI)530(M+H)。
步骤B.中间体84B：N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例83的合成所述的方法(步骤B)，通过在适当的地方代入中间体84A和4-(二氟甲氧基)苯胺来合成标题化合物。(0.4mg，0.61μmol，2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.34-6.86(m,8H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),3.63-3.40(m,2H),1.91(br.s.,6H),1.82-1.70(m,6H),1.55-1.39(m,6H),1.34(s,9H)；FXR EC50(nM)＝84；MS(ESI)609(M+H)。
根据针对实施例83的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体84A和相应的芳基/杂芳基胺来合成以下实施例。
实施例89
3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯
步骤A.中间体89A.4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
在-78℃下在氮气气氛下向草酰氯(0.12mL，1.219mmol)在无水DCM(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DMSO(0.21mL，3.05mmol)在无水DCM(2.5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌15min。将中间体79D(0.3g，1.016mmol)在DCM(5mL)中的溶液经10min的时间段添加至上述反应混合物中。将反应混合物在-78℃下再搅拌3h。将Et3N(0.85mL，6.10mmol)添加至反应中并且在-78℃下再继续搅拌5min。允许将反应混合物温热至0℃并且搅拌1h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释并且倒在碎冰上。将有机层分离，并且将水层用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且减压浓缩，以得到标题化合物(220mg，0.75mmol，74％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.53(s,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),1.95-1.73(m,12H)。
步骤B.中间体89B.(E)-3-(3-硝基苯基)丙烯酸甲酯的制备
在室温下向2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(1.3mL，7.94mmol)在水(6mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.82g，13.23mmol)，之后添加3-硝基苯甲醛(1g，6.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，以得到标题化合物(1g，4.83mmol，73％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝1.7Hz,1H),8.27-8.18(m,2H),7.81(d,J＝16.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝16.2Hz,1H),3.75(s,3H)。
步骤C.中间体89C.(E)-3-(3-氨基苯基)丙烯酸甲酯的制备
在室温下向中间体89B(1.300g，6.27mmol)在水(15mL)中的搅拌溶液中添加二水合氯化锡(II)(8.50g，37.6mmol)。将反应混合物在80℃下加热3h。允许将反应混合物温热至室温。将反应体积减压减少到一半，并且将剩余的溶液倒在碎冰上。将水溶液使用饱和Na2CO3水溶液中和(pH～7)并且用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(1g，3.84mmol，61％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝15.6Hz,1H),7.12-7.01(m,1H),6.87-6.77(m,2H),6.67-6.59(m,1H),6.41(d,J＝16.1Hz,1H),5.18(s,2H),3.71(s,3H)。MS(ESI)178(M+H)。
步骤D.中间体89D.(E)-3-(3-(((4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体89C和中间体89A来制备标题化合物。(100mg，0.178mmol，35％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J＝16.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.00Hz,2H),7.30(d,J＝8.00Hz,2H),7.09(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.85-6.79(m,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.50(d,J＝15.9Hz,1H),5.60-5.54(m,1H),3.72(s,3H),3.18(d,J＝5.4Hz,2H),1.80-1.72(m,6H),1.63-1.53(m,6H)。MS(ESI)455(M+H)。
步骤E.中间体89E.(E)-3-(3-(N-((4-(4-溴苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对实施例79的合成所述的方法(步骤J)，通过在适当的地方代入中间体89D和相应的酸来制备标题化合物。(120mg，0.172mmol，78％产率)。MS(ESI)564(M+H)。
步骤F.中间体89F1和89F2.(E)-3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯和(E)-3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸的制备
在室温下向中间体89E(100mg，0.177mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加二甲胺(0.09mL，1.771mmol)、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(8mg，0.018mmol)和叔丁醇钠(50mg，0.53mmol)。将反应混合物脱气并用氩气回填三次，并且将Pd2(dba)3(8mg，8.86μmol)添加至反应混合物中，并且密封小瓶(压力释放小瓶)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌12h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。使用以下条件经由制备型HPLC纯化粗材料：(柱：watersXBridge C18，19x150mm，5μm颗粒；流动相A：10mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经20分钟40％-80％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min)。将含有所需产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以得到标题化合物(中间体89F1)(9mg，0.016mmol，9％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.75-7.66(m,2H),7.53-7.37(m,2H),7.10-7.00(m,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝16.1Hz,1H),6.65-6.58(m,J＝8.8Hz,2H),3.74(s,3H),3.58(br.s.,2H),2.81(s,6H),1.66-1.53(m,12H),1.42-1.28(m,8H),0.86(d,J＝6.1Hz,3H)。FXR EC50(nM)78；MS(ESI)529(M+H)。中间体89F2(3mg，4.98μmol，3％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(br.s.,1H),7.74(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.60(s,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),6.61(d,J＝9.0Hz,2H),3.58(br.s.,2H),2.81(s,6H),2.20(br.s.,1H),1.65-1.54(m,8H),1.49(d,J＝12.2Hz,2H),1.41-1.33(m,7H),1.32(br.s.,1H),1.24(s,1H),1.08(d,J＝7.1Hz,1H),0.94-0.79(m,2H)。FXR EC50(nM)1517,MS(ESI)515(M+H)。
步骤G.中间体89G.3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙酸的制备
在室温下将中间体89F2(50mg，0.097mmol)在MeOH(3mL)中的溶液脱气并且用氮气回填三次。向上述反应中添加10％Pd-C(20mg，0.019mmol)，并且将反应混合物在氢气(1atm，气球)下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液减压浓缩，以得到粗产物(35mg)。MS(ESI)517(M+H)。
步骤H.实施例89.3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯的制备
在室温下在氮气气氛下向中间体89G(35mg，0.068mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(0.07mL，0.135mmol，在己烷中的2M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌4h。通过添加乙酸(0.5mL)淬灭反应。将反应混合物减压浓缩。使用以下条件经由制备型LC/MS纯化粗材料：(柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5μm颗粒；流动相A：10mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经20分钟10％-45％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min)。将含有所需产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以得到标题化合物(3mg，4.33μmol，6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.29(m,1H),7.25-7.13(m,3H),7.11-7.03(m,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),3.55(s,3H),3.53(s,2H),2.93-2.86(m,2H),2.82(s,6H),2.71-2.62(m,3H),2.19(t,J＝11.5Hz,1H),1.71-1.53(m,10H),1.48(br.s.,1H),1.42-1.20(m,8H),1.08(d,J＝13.2Hz,1H),0.95-0.78(m,2H)；FXR EC50(nM)1118；MS(ESI)531(M+H)。
实施例90
(1S,3S)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体68A和相应的酸来制备标题化合物：(2mg，3.45μmol，6％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.92(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.75-7.68(m,1H),6.57-6.52(m,1H),3.67-3.63(m,2H),3.26(s,1H),2.09-1.99(m,2H),1.80-1.69(m,2H),1.42-1.34(m,6H),1.24(s,9H),1.05-0.97(m,2H),0.89-0.79(m,2H)。FXR EC50(nM)＝4000。MS(ESI)568(M+H)。
实施例91
(1S,3S)-N-(3-((4-(1-氰基环丙基)苯基)氨基)苯基)-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体91A.4-(5-(1-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1D的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1C和相应的酸来制备标题化合物。(2.4g，8.07mmol，91％产率)。MS(ESI)295(M+H)。
步骤B.中间体91B.(4-(5-(1-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体1E的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体91A和相应的酸来制备标题化合物。(1.6g，6.01mmol，80％产率)。MS(ESI)267(M+H)。
步骤C.中间体91C.4-(5-(1-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体1F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体91B来制备标题化合物。(1.6g，6.05mmol，77％产率)MS(ESI)265(M+H)。
步骤D.中间体91D.(3-(((4-(5-(1-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体91C和(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。(350mg，0.767mmol，68％产率)。MS(ESI)457(M+H)。
步骤E.中间体91E.(3-((1S,3S)-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体91D和相应的酸来制备标题化合物。(240mg，0.366mmol，84％产率)。MS(ESI)623(M+H)。
步骤F.中间体91F.(1S,3S)-N-(3-氨基苯基)-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺的制备
向中间体91E(125mg，0.201mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷中的4M HCl(2.00mL，8.00mmol)并且在室温下搅拌4h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物用乙酸乙酯(15mL)稀释。将所得溶液用10％碳酸氢钠水溶液(10mL)、之后用盐水溶液(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，以得到呈棕色固体的标题化合物(95mg，0.178mmol，89％产率)。MS(ESI)523(M+H)。
步骤G.实施例91.(1S,3S)-N-(3-((4-(1-氰基环丙基)苯基)氨基)苯基)-N-((4-(5-(1-氟环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例102的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体91F和相应的芳基卤化物来制备标题化合物：(6.2mg，8.87μmol，16％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.33-7.18(m,3H),7.09-6.90(m,4H),6.82(br d,J＝8.1Hz,1H),6.53(s,1H),3.68-3.46(m,2H),2.87-2.73(m,1H),2.41-2.27(m,2H),2.22-2.05(m,2H),1.86-1.59(m,10H),1.53-1.31(m,10H)。FXR EC50(nM)＝2191。MS(ESI)664(M+H)。
实施例92
(1S,3S)-N-(3-((4-((2-氰基丙-2-基)氧基)苯基)氨基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体92A.(3-(((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体48D和(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。(400mg，0.831mmol，77％产率)。MS(ESI)471(M+H)。
步骤B.中间体92B.(3-((1S,3S)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体92A和相应的酸来制备标题化合物。(250mg，0.369mmol，87％产率)。MS(ESI)637(M+H)。
步骤C.中间体92C.(1S,3S)-N-(3-氨基苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺的制备
根据针对中间体91F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体92B来制备标题化合物。(100mg，0.180mmol，96％产率)，呈棕色固体。MS(ESI)537(M+H)。
步骤D.中间体92D.2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙腈的制备
在室温下向2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酸(2.0g，7.72mmol)和氯化铵(2.064g，38.6mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加BOP(5.12g，11.58mmol)。将反应混合物冷却(0℃-5℃)，并且逐滴添加TEA(3.23mL，23.16mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。然后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并且将水溶液用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，以得到残余物。将残余物溶解于吡啶(20mL)中，并且将溶液冷却至0℃。向上述反应混合物中添加三氟乙酸酐(2.432g，11.58mmol)，并且允许将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用1.5N HCl水溶液(2x50mL)、之后用饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至80％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈棕色油状物的标题化合物(750mg，3.12mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.57(m,2H),7.15-7.13(m,2H),1.69(s,6H)。
步骤E.实施例92.(1S,3S)-N-(3-((4-((2-氰基丙-2-基)氧基)苯基)氨基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例102的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体92C和中间体92D来制备标题化合物：(11.8mg，0.015mmol，28％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.29(s,1H),7.86(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(s,4H),7.02-6.97(m,1H),6.92(s,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.54(s,1H),3.59(s,2H),2.81(t,J＝9.0Hz,1H),2.41-2.27(m,2H),2.22-2.11(m,2H),1.99(t,J＝19.1Hz,3H),1.84-1.74(m,6H),1.67(s,6H),1.51-1.40(m,6H)。FXR EC50(nM)＝2035。MS(ESI)697(M+H)。
实施例93
(1S,3S)-N-(3-((4-(1-氰基环丙基)苯基)氨基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
根据针对实施例102的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体92C和相应的芳基卤化物来制备标题化合物：(8.1mg，0.011mmol，20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.41(s,1H),7.86(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(t,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,2H),7.01(br d,J＝8.1Hz,1H),6.97(s,1H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),6.53(s,1H),3.60(br s,2H),2.87-2.75(m,1H),2.40-2.28(m,2H),2.21-2.10(m,2H),1.99(t,J＝19.1Hz,3H),1.85-1.71(m,6H),1.70-1.64(m,2H),1.52-1.35(m,8H)。FXR EC50(nM)＝1419。MS(ESI)679(M+H)。
实施例94
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(5-氰基吡啶-3-基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体94A.5-(((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)烟腈的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体36C和可商购获得的5-氨基烟腈来制备标题化合物：(200mg，0.547mmol，33％产率)。MS(ESI)366(M+H)。
步骤B.实施例94.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(5-氰基吡啶-3-基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法(步骤H)，通过在适当的地方代入中间体94A来制备标题化合物：(2mg，4.09μmol，3％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝1.7Hz,1H),9.00(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(t,J＝2.1Hz,1H),3.77-3.42(m,2H),2.01-1.66(m,12H),1.47-1.33(m,6H),1.27(s,9H)。FXR EC50(nM)＝1319。MS(ESI)478(M+H)。
实施例95
1-(3-氰基苯基)-1-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)脲
步骤A.中间体95A.4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1D的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1C和可商购获得的2-氟-2-甲基丙酸来制备标题化合物：(8.2g，27.7mmol，63％产率)，呈无色胶状固体。MS(ESI)297(M+H)。
步骤B.中间体95B.(4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体1E的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体95A来制备标题化合物：(6.5g，24.22mmol，96％产率)，呈无色液体。MS(ESI)269(M+H)。
步骤C.中间体95C.4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体1F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体95B来制备标题化合物：(1.9g，7.13mmol，64％产率)，呈无色白色胶状固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50-9.40(m,1H),1.97-1.50(m,18H)。
步骤D.中间体95D.3-(((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苄腈的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体95C和可商购获得的3-氨基苄腈来制备标题化合物：(75mg，0.204mmol，72％产率)。MS(ESI)369(M+H)。
步骤E.实施例95.1-(3-氰基苯基)-1-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)脲的制备
根据针对实施例30的合成所述的方法(步骤B)，通过在适当的地方代入中间体95D和可商购获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇来制备标题化合物：(15.8mg，0.030mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.59-7.49(m,1H),5.65-5.56(m,1H),4.20(d,J＝2.4Hz,1H),3.57(s,2H),3.50-3.39(m,1H),1.80(s,3H),1.77-1.67(m,9H),1.64-1.53(m,2H),1.47-1.18(m,12H),1.07(s,3H)。FXR EC50(nM)＝181。MS(ESI)524(M+H)。
实施例96
1-(3-氰基苯基)-1-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基环己基)脲
根据针对实施例30的合成所述的方法(步骤B)，通过在适当的地方代入中间体95D和可商购获得的(1R,4R)-4-氨基环己-1-醇来制备标题化合物：(16.9mg，0.033mmol，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.59-7.49(m,1H),5.65-5.56(m,1H),4.20(d,J＝2.4Hz,1H),3.57(s,2H),3.50-3.39(m,1H),1.80(s,3H),1.77-1.67(m,9H),1.64-1.53(m,2H),1.47-1.18(m,12H),1.07(s,3H)。FXR EC50(nM)＝181。MS(ESI)524(M+H)。
实施例97
1-(3-氰基苯基)-1-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)脲
根据针对实施例30的合成所述的方法(步骤B)，通过在适当的地方代入中间体95D和可商购获得的3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇来制备标题化合物：(18.4mg，0.037mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(br d,J＝1.0Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.63-7.56(m,1H),5.92(br s,1H),4.59-4.53(m,2H),3.57(s,3H),3.04(d,J＝6.1Hz,2H),2.89(brd,J＝5.4Hz,3H),1.80(s,3H),1.78-1.68(m,6H),1.42-1.33(m,6H),0.73(s,6H)。FXR EC50(nM)＝1003。MS(ESI)498(M+H)。
实施例98
1-(3-氰基苯基)-1-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基环己基)脲
步骤A.中间体98A.3-(((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苄腈的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和可商购获得的3-氨基苄腈来制备标题化合物：(75mg，0.201mmol，73％产率)。MS(ESI)373(M+H)。
步骤B.实施例98.1-(3-氰基苯基)-1-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基环己基)脲的制备
根据针对实施例30的合成所述的方法(步骤B)，通过在适当的地方代入中间体98A和可商购获得的(1R,4R)-4-氨基环己-1-醇来制备标题化合物：(25mg，0.049mmol，23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.58-7.47(m,1H),5.68-5.61(m,1H),4.52-4.39(m,1H),3.56(s,2H),3.40-3.27(m,2H,与水合并),2.13(t,J＝19.7Hz,3H),1.81-1.64(m,10H),1.38(br dd,J＝6.4,9.3Hz,6H),1.26-1.09(m,4H)。FXREC50(nM)＝230。MS(ESI)514(M+H)。
实施例99
1-(3-氰基苯基)-1-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)脲
根据针对实施例30的合成所述的方法(步骤B)，通过在适当的地方代入中间体98A和可商购获得的反式-4-氨基-1-甲基环己醇来制备标题化合物：(19.1mg，0.036mmol，53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.61-7.51(m,1H),5.62(br d,J＝7.6Hz,1H),4.20(s,1H),3.57(s,2H),3.51-3.40(m,1H),2.13(t,J＝19.6Hz,3H),1.82-1.67(m,6H),1.65-1.53(m,2H),1.47-1.21(m,12H),1.07(s,3H)FXR EC50(nM)＝391。MS(ESI)528(M+H)。
实施例100
1-(3-氰基苯基)-1-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)脲
根据针对实施例30的合成所述的方法(步骤B)，通过在适当的地方代入中间体98A和可商购获得的3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇来制备标题化合物：(25.4mg，0.050mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,1H),7.70(t,J＝6.8Hz,2H),7.64-7.54(m,1H),5.92(t,J＝5.5Hz,1H),4.56(t,J＝5.7Hz,1H),3.64-3.51(m,2H),3.04(d,J＝5.9Hz,2H),2.89(d,J＝5.9Hz,2H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.84-1.71(m,6H),1.47-1.30(m,6H),0.73(s,6H)。FXR EC50(nM)＝1479。MS(ESI)502(M+H)。
实施例101
1-(3-溴-4-氟苯基)-1-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基环己基)脲
步骤A.中间体101A.3-溴-4-氟-N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体95C和可商购获得的3-溴-4-氟苯胺来制备标题化合物：(170mg，0.386mmol，59％产率)。MS(ESI)440(M+H)。
步骤B.实施例101.1-(3-溴-4-氟苯基)-1-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((1R,4R)-4-羟基环己基)脲
根据针对实施例30的合成所述的方法(步骤B)，通过在适当的地方代入中间体101A和可商购获得的(1R,4R)-4-氨基环己-1-醇来制备标题化合物：(13.2mg，0.022mmol，23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(dd,J＝1.8,6.2Hz,1H),7.44-7.24(m,2H),5.46(d,J＝7.8Hz,1H),4.46(d,J＝4.4Hz,1H),3.49(s,2H),3.43-3.36(m,1H),3.29-3.20(m,1H),1.86-1.60(m,16H),1.47-1.31(m,6H),1.27-1.10(m,4H)。FXR EC50(nM)＝1520。MS(ESI)581(M+H)。
实施例102
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体102A.4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1D的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1C和相应的酸来制备标题化合物。(650mg，2.22mmol，95％产率)，呈胶状团。MS(ESI)293(M+H)。
步骤B.中间体102B.(4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体1E的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体102A来制备标题化合物。(500mg，1.89mmol，89％产率)，呈白色固体。MS(ESI)265(M+H)。
步骤C.中间体102C.4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体1F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体102B来制备标题化合物。(390mg，1.487mmol，82％产率)，呈淡黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),1.88-1.84(m,6H),1.70-1.66(m,6H),1.35(s,9H)。
步骤C.中间体102C.(3-(((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体102C和(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。(160mg，0.345mmol，53％产率)，呈棕色固体。MS(ESI)455(M+H)。
步骤D.中间体102D.(3-(N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体102C和相应的酸来制备标题化合物。(120mg，0.184mmol，52％产率)，呈白色固体。MS(ESI)567(M+H)。
步骤E.中间体102E.N-(3-氨基苯基)-N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对中间体91F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体102D来制备标题化合物(95mg，0.20mmol，95％产率)，呈棕色胶状固体。MS(ESI)467(M+H)。
步骤F.实施例102.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在室温下向中间体102E(30mg，0.064mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的搅拌溶液中添加2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶(17.41mg，0.096mmol)和叔丁醇钠(18.54mg，0.193mmol)。将反应混合物用氩气吹扫5分钟，并且添加XantPhos(3.72mg，6.43μmol)，之后添加Pd2(dba)3(1.849mg，3.21μmol)。将反应混合物加热至110℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。用以下条件经由制备型LC/MS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：在40％B下保持0分钟，经15分钟40％-76％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过MS信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以得到标题化合物(4.4mg，7.21μmol，11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.50(s,2H),7.76(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.43-6.92(m,3H),3.69-3.57(m,1H),3.51-3.40(m,1H),1.93-1.89(m,6H),1.74(t,J＝7.6Hz,6H),1.45(d,J＝7.6Hz,6H),1.37-1.26(m,9H)。FXR EC50(nM)＝183。MS(ESI)611(M+H)。
根据针对实施例102的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体102E和相应的芳基卤化物来合成以下实施例。
实施例105
N-(3-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体105A.4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在室温下向4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(3g，14.13mmol)和3-(三氟甲基)吡啶(2.495g，16.96mmol)在DCM(90mL)和水(90mL)中的搅拌溶液中添加过硫酸铵(3.23g，14.13mmol)，之后添加硝酸银(0.480g，2.83mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用DCM(25mL)稀释并且通过硅藻土过滤。将有机层分离并且用盐水溶液(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(40g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(2.2g，6.95mmol，49％产率)。MS(ESI)314(M+H)。
步骤B.中间体105B.(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体1E的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体105A来合成标题化合物：(1.6g，5.05mmol，79％产率)，呈白色固体。MS(ESI)286(M+H)。
步骤C.中间体105C.4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体1F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体105B来合成标题化合物。(1.2g，4.24mmol，78％产率)，呈白色固体。MS(ESI)284(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.89(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),8.18-8.07(m,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),1.98-1.83(m,6H),1.76-1.65(m,6H)。
步骤D.中间体105D.(3-(((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体105C和(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。(300mg，0.618mmol，88％产率)，呈棕色固体。MS(ESI)476(M+H)。
步骤E.中间体105E.(3-(3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体105D和相应的酸来制备标题化合物。(300mg，0.510mmol，81％产率)，呈白色固体。MS(ESI)588(M+H)。
步骤F.中间体105F.N-(3-氨基苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对中间体91F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体105E和相应的酸来制备标题化合物。(200mg，0.410mmol，80％产率)，呈棕色胶状固体。MS(ESI)488(M+H)。
步骤G.实施例105：N-(3-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例102的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体105F来制备标题化合物。(7.4mg，0.012mmol，20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.85(s,1H),8.32(s,2H),8.07(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),6.91(d,J＝7.3Hz,1H),3.64(d,J＝11.0Hz,1H),3.47(d,J＝11.5Hz,1H),1.95(br.s.,3H),1.92-1.69(m,10H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H),0.98-0.88(m,2H),0.78-0.67(m,2H)。FXR EC50(nM)＝292。MS(ESI)606(M+H)。
根据针对实施例102的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体105F和相应的芳基卤化物来合成以下实施例。
实施例110
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-羟基苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体110A.3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯胺的制备
在室温下向3-氨基酚(2g，18.33mmol)和咪唑(1.560g，22.91mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加TBDMS-Cl(3.45g，22.91mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将所得溶液用10％碳酸氢钠水溶液(2x50mL)、之后用盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈棕色油状物的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯胺(3.5g，15.51mmol，85％产率)。MS(ESI)224(M+H)。
步骤B.中间体110B.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯胺的制备
根据针对实施例1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体110A和中间体102C来制备标题化合物。(170mg，0.362mmol，63％产率)，呈胶状固体。MS(ESI)470(M+H)。
步骤C.中间体110C.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体110B和相应的酸来制备标题化合物。(170mg，0.280mmol，78％产率)，呈白色固体。MS(ESI)582(M+H)。
步骤D.实施例110.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-羟基苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在室温下向中间体110C(170mg，0.292mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(0.584mL，0.584mmol)。搅拌1h后，将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩。用以下条件经由制备型LC/MS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：在15％B下保持2分钟，经25分钟15％-57％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(120mg，0.257mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),6.78(td,J＝2.2,8.1Hz,2H),6.73-6.67(m,1H),3.56-3.45(m,2H),1.87(d,J＝2.4Hz,6H),1.78-1.67(m,6H),1.47-1.37(m,6H)1.34(s.9H)。FXR EC50(nM)＝65。MS(ESI)468(M+H)。
实施例111
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(氰基甲氧基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
在室温下向实施例110(20mg，0.043mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加2-溴乙腈(6.16mg，0.051mmol)，之后添加K2CO3(14.78mg，0.107mmol)。将反应混合物加热至110℃并且搅拌2h。将反应混合物用水(5mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。用以下条件经由制备型LC/MS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：在18％B下保持2分钟，经25分钟18％-62％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以得到标题化合物(21.3mg，0.042mmol，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.39(m,1H),7.18(t,J＝2.2Hz,1H),7.10(td,J＝2.0,8.2Hz,2H),5.25(s,2H),3.61-3.47(m,2H),1.96-1.81(m,6H),1.78-1.68(m,6H),1.47-1.38(m,6H),1.33(s,9H)。FXR EC50(nM)＝618。MS(ESI)507(M+H)。
实施例112
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体112A.2-(3-(N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯的制备。
根据针对实施例111的合成所述的方法，通过在适当的地方代入实施例110和溴乙酸乙酯来制备标题化合物。(60mg，0.108mmol，75％产率)，呈白色固体。MS(ESI)554(M+H)。
步骤B.实施例112.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例128的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体112A来制备标题化合物。(6.2mg，0.011mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.29(m,1H),7.02-6.85(m,3H),4.64(s,1H),3.77(d,J＝3.2Hz,2H),3.66-3.57(m,1H),3.54-3.39(m,1H),1.87(br d,J＝8.3Hz,6H),1.79-1.66(m,6H),1.47-1.37(m,6H),1.33(s,9H),1.21(s,6H)。FXR EC50(nM)＝63。MS(ESI)540(M+H)。
实施例113
2-(3-(N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-2-甲基丙酸
步骤A.中间体113A：2-(3-(N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
根据针对实施例111的合成所述的方法，通过在适当的地方代入实施例110来制备标题化合物。(50mg，0.086mmol，67％产率)，呈白色固体。MS(ESI)582(M+H)。
步骤B.实施例113：2-(3-(N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-2-甲基丙酸的制备。
根据针对中间体28C的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体113A来制备标题化合物。(19.7mg，0.036mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(dd,J＝2.2,8.1Hz,1H),6.81-6.70(m,1H),3.49(br d,J＝3.2Hz,2H),1.93-1.79(m,6H),1.78-1.64(m,6H),1.59-1.47(m,6H),1.45-1.37(m,6H),1.34(s,9H)。FXR EC50(nM)＝2000。MS(ESI)554(M+H)。
实施例114
N-(3-氰基苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体114A：4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在0℃下向中间体1C(5.0g，22.10mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(8.90mL，110mmol)，之后添加2,2,2-三氟乙酸酐(4.65mL，33.1mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。将反应混合物用冷水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(40g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈胶状固体的4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(4.8g，15.78mmol，71％产率)。MS(ESI)305(M+H)。
步骤B：中间体114B：(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备。
根据针对中间体1E的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体114A来制备标题化合物。(2.1g，7.60mmol，48％产率)，呈胶状液体。MS(ESI)277(M+H)。
步骤C：中间体114C：4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体1F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体114B来制备标题化合物。(1.3g，4.74mmol，66％产率)，呈白色固体。MS(ESI)275(M+H)。
步骤D：中间体114D：3-(((4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苄腈的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体114C来制备标题化合物(180mg，0.478mmol，87％产率)，呈白色胶状固体。MS(ESI)377(M+H)。
步骤E.实施例114：N-(3-氰基苯基)-3-氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体114D和相应的酸来制备标题化合物。(9.3mg，0.019mmol，36％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(dd,J＝1.5,7.3Hz,1H),7.71-7.61(m,1H),3.66-3.47(m,2H),1.87(br s,6H),1.82-1.71(m,6H),1.49-1.34(m,6H)。FXR EC50(nM)＝80。MS(ESI)489(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体114D和相应的芳基卤化物来合成以下实施例。
实施例118
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体118A.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在室温下向中间体84A(180mg，0.339mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加双(新戊基乙二醇)二硼(153mg，0.679mmol)，之后添加乙酸钾(150mg，1.527mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，并且添加Pd(dppf)2Cl2(12.41mg，0.017mmol)。将反应混合物加热至110℃并且搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并且倒入水(10mL)中并且用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(90mg，0.152mmol，45％产率)。MS(ESI)496(M+H)(母体硼酸酯的硼酸片段)。
步骤B.中间体118B.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-羟基苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
将中间体118A(80mg，0.142mmol)在DCM(3mL)中的溶液冷却至0℃，并且添加m-CPBA(29.4mg，0.170mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物减压浓缩。将粗品倒入水(5mL)中并且用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(4g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至60％B)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(60mg，0.122mmol，86％产率)。MS(ESI)468(M+H)。
步骤C.实施例118.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在室温下向中间体118B(25mg，0.053mmol)和2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶(9.65mg，0.053mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(7.39mg，0.053mmol)并且在90℃下搅拌过夜。将反应混合物通过过滤盘过滤。将滤液减压浓缩。用以下条件经由制备型LC/MS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：在15％B下保持2分钟，经25分钟15％-57％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以得到标题化合物(18.3mg，0.030mmol，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,2H),7.58-7.48(m,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.34-7.17(m,3H),3.60(br.s.,1H),3.47(br.s.,1H),1.94(br.s.,6H),1.81-1.65(m,6H),1.43(d,J＝4.9Hz,6H),1.34(s,9H)。FXR EC50(nM)＝361。MS(ESI)612(M+H)
实施例119
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
根据针对实施例118的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体118B和2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶来合成标题化合物。(8.3mg，0.013mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝2.9Hz,1H),7.81(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.56-7.43(m,1H),7.33-7.10(m,5H),3.59(br.s.,1H),3.47(br.s.,1H),1.93(br.s.,6H),1.81-1.58(m,6H),1.43(br.s.,6H),1.34(s,9H)。FXR EC50(nM)＝536。MS(ESI)611(M+H)。
实施例120
3-(N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯甲酸
步骤A.中间体120A.3-(((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和3-氨基苯甲酸甲酯来合成标题化合物。(75mg，0.176mmol，68％产率)，呈淡黄色油状物。MS(ESI)406(M+H)。
步骤B.中间体120B.3-(N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体120A和相应的酸来合成标题化合物。(75mg，0.143mmol，77％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.91-7.86(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.66-7.57(m,1H),3.90(s,3H),3.66-3.50(m,2H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.84(br s,6H),1.80-1.66(m,6H),1.50-1.35(m,6H)。MS(ESI)518(M+H)。
步骤C.实施例120.3-(N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯甲酸的制备
根据针对中间体28C的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体120B来合成标题化合物。(50mg，0.099mmol，79％产率)，呈灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝7.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.70-7.62(m,1H),7.61-7.54(m,1H),3.58(s,2H),2.13(t,J＝19.6Hz,3H),1.83(br s,6H),1.81-1.73(m,6H),1.49-1.37(m,6H)。FXR EC50(nM)＝4000。MS(ESI)504(M+H)。
实施例121
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体121A.5-(((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体36C来合成标题化合物。(280mg，0.674mmol，88％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)416(M+H)。
步骤B.中间体121B.5-(N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)-2-氟苯甲酸甲酯的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体121A和相应的酸来合成标题化合物。(200mg，0.360mmol，75％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)528(M+H)。
步骤C.中间体121C 5-(N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)-2-氟苯甲酸的制备
根据针对中间体28C的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体121B来合成标题化合物。(55mg，0.096mmol，78％产率)，呈固体。MS(ESI)514(M+H)。
步骤D.实施例121.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体121C来合成标题化合物。(10mg，0.020mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.75(m,2H),7.64-7.51(m,2H),7.37(t,J＝9.3Hz,1H),3.60-3.48(m,2H),1.88(br s,6H),1.84-1.75(m,6H),1.48-1.36(m,6H),1.27(s,9H)。FXR EC50(nM)＝412。MS(ESI)513(M+H)。
实施例122
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-氟苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体121C和乙胺来合成标题化合物。(20mg，0.037mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.34(m,1H),7.61-7.50(m,2H),7.42-7.32(m,1H),3.57(br s,1H),3.53-3.44(m,1H),3.31-3.23(m,2H),1.88(br s,6H),1.84-1.70(m,6H),1.50-1.35(m,6H),1.27(s,9H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。FXR EC50(nM)＝123。MS(ESI)540(M+H)。
实施例123
(1S,3S)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-异丙氧基苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体123A.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-异丙氧基苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体36C和3-异丙氧基苯胺来合成标题化合物。(70mg，0.158mmol，69％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)398(M+H)。
步骤B.实施例123.(1S,3S)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-异丙氧基苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体123A和相应的酸来合成标题化合物。(14mg，0.024mmol，47％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.25(m,1H),6.98-6.92(m,1H),6.92-6.80(m,2H),6.53(s,1H),4.72-4.62(m,1H),3.59(s,2H),2.85-2.73(m,1H),2.36-2.25(m,2H),2.09-2.00(m,2H),1.85-1.74(m,6H),1.47-1.38(m,6H),1.29-1.22(m,15H)。FXR EC50(nM)＝2000。MS(ESI)564(M+H)。
实施例124
(1S,3S)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-异丙氧基苯基)-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体123A和相应的酸来合成标题化合物。(12mg，0.024mmol，47％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.28(m,1H),6.99-6.85(m,3H),4.68(quin,J＝6.0Hz,1H),3.59(br s,1H),3.48-3.40(m,1H),1.94-1.71(m,12H),1.53-1.36(m,6H),1.27(s,15H)。FXR EC50(nM)＝2000。MS(ESI)510(M+H)。
实施例125
(1S,3S)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-异丙氧基苯基)-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体125A.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-异丙氧基苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和3-异丙氧基苯胺来合成标题化合物。(60mg，0.141mmol，76％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)406(M+H)。
步骤B.实施例125.(1S,3S)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-羟基-N-(3-异丙氧基苯基)-3-甲基环丁烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体125A和相应的酸来合成标题化合物。(5.2mg，9.34μmol，19％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.95-6.80(m,3H),4.90(s,1H),4.73-4.60(m,1H),3.63-3.53(m,2H),2.55(br d,J＝3.7Hz,1H),2.21-2.04(m,5H),1.84-1.72(m,6H),1.67-1.57(m,2H),1.50-1.36(m,6H),1.26(d,J＝5.9Hz,6H),1.10-0.85(m,3H)。FXR EC50(nM)＝1525。MS(ESI)518(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体125A和相应的酸来合成以下实施例。
实施例128
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(4-氟-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
在0℃下向中间体121B(25mg，0.047mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加在乙醚中的3M甲基溴化镁(0.032mL，0.095mmol)。允许将反应混合物缓慢温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭并且用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。用以下条件经由制备型LC/MS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：在15％B下保持2分钟，经25分钟15％-57％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以得到标题化合物(10.4mg，0.020mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(dd,J＝2.8,7.5Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.20(dd,J＝8.6,11.2Hz,1H),5.46(s,1H),3.60-3.53(m,1H),3.50-3.43(m,1H),1.91-1.76(m,12H),1.50(br d,J＝10.0Hz,6H),1.46-1.37(m,6H),1.27(s,9H)。FXR EC50(nM)＝4000。MS(ESI)528(M+H)。
实施例129
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-甲氧基苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体129A.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲氧基苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和3-甲氧基苯胺来合成标题化合物。(25mg，0.063mmol，57％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)378(M+H)。
步骤B.实施例129.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-甲氧基苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体129A和相应的酸来合成标题化合物。(11mg，0.022mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(t,J＝8.3Hz,1H),7.04–6.88(m,3H),3.80(s,3H),3.68-3.56(m,1H),3.52-3.40(m,1H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.97-1.70(m,12H),1.57-1.34(m,6H)。FXR EC50(nM)＝73。MS(ESI)490(M+H)。
实施例130
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-乙氧基苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体130A.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-乙氧基苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和3-乙氧基苯胺来合成标题化合物。(30mg，0.073mmol，66％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)392(M+H)。
步骤B.实施例130.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-乙氧基苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体130A和相应的酸来合成标题化合物。(12mg，0.024mmol，47％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.29(m,1H),7.00-6.88(m,3H),4.14-4.00(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.51-3.42(m,1H),2.14(t,J＝19.6Hz,3H),1.95-1.82(m,6H),1.82-1.70(m,6H),1.51-1.40(m,6H),1.34(t,J＝6.9Hz,3H)。FXR EC50(nM)＝91。MS(ESI)504(M+H)。
实施例131
(S)-1-(3-溴苯基)-1-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)脲
根据针对实施例30的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体30A和(S)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇来制备标题化合物：(1.2mg，2.093μmol，9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),7.43(td,J＝2.1,6.5Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.24-6.92(m,1H),5.91(t,J＝5.5Hz,1H),4.66(br.s.,1H),4.26-4.11(m,1H),3.61-3.49(m,2H),3.20-3.08(m,1H),2.13(t,J＝19.7Hz,3H),1.82-1.70(m,6H),1.45-1.33(m,6H),1.08(s,6H)。FXR EC50(nM)＝228。MS(ESI)573(M+H)。
实施例132
N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体132A.二环[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯的制备
将二异丙胺(24.52mL，172mmol)在THF(230mL)中的溶液冷却至-20℃，并且逐滴添加正丁基锂在己烷中的2.5M溶液(45.3mL，113mmol)。将混合物在-20℃下搅拌20min，然后冷却至-78℃。向此溶液中逐滴添加无水六甲基磷酰胺(63.0mL，362mmol)。经20min的时间段逐滴添加环戊烷-1,3-二甲酸二甲酯(8.43g，45.3mmol)在THF(40mL)中的溶液，并且允许将反应混合物温热至0℃并搅拌20min。将反应混合物再次冷却至78℃，并且经20min的时间段添加1-溴-2-氯乙烷(6.78mL，81mmol)。移除冷却浴，并且允许将混合物经6h的时间段温热至室温。然后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，减压浓缩至1/5体积并且用H2O(120mL)稀释。将水相分离并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO干燥4，过滤，并且减压浓缩。通过快速色谱(80g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至70％B；流速＝40mL/min)纯化粗化合物。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈灰白色半固体的标题化合物(4.2g，19.79mmol，44％产率)。MS(ESI)213(M+H)。
步骤B.中间体132B.4-(甲氧基羰基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸的制备
将中间体132A(3.5g，16.49mmol)溶解于THF(100mL)中，并且逐滴添加氢氧化钠(0.660g，16.49mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在不加热的情况下减压蒸发。将残余物溶解于水(20mL)中并且用CH2Cl2(3x15mL)萃取。将水层用6N HCl酸化，直到pH＝3。将所得水溶液用DCM(4x50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，以得到呈灰白色半固体的标题化合物(2.6g，13.12mmol，80％产率)。MS(ESI)197(M-H)。
步骤C.中间体132C.4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1D的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体132B和N'-羟基新戊酰亚胺酰胺来制备标题化合物。(900mg，3.23mmol，51％产率)。MS(ESI)279(M+H)。
步骤D.中间体132D.(4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体1E的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体132C来制备标题化合物。(0.9g，3.60mmol，77％产率)，呈灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.53(t,J＝6.40Hz,1H),3.49(d,J＝5.60Hz,2H),1.98-2.02(m,2H),1.81-1.84(m,5H),1.71-1.79(m,2H),1.24-1.37(m,10H)。
步骤E.中间体132E 4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体1F的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体132D来制备标题化合物。(0.4g，1.611mmol，58％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),2.16-2.29(m,4H),1.96-2.01(m,4H),1.67-1.69(m,2H),1.40(s,9H)。
步骤F.中间体132F 3-溴-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体132E和3-溴苯胺来制备标题化合物：(320mg，0.791mmol，66％产率)。MS(ESI)404(M+H)。
步骤G.实施例132.N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备。
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体132F和相应的酸来制备标题化合物：(5.6mg，10.84μmol，22％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.49-7.33(m,2H),4.05-3.72(m,2H),2.05-1.79(m,8H),1.78-1.69(m,2H),1.67-1.49(m,4H),1.42-1.31(m,2H),1.28(s,9H)。FXR EC50(nM)＝498。MS(ESI)516(M+H)。
实施例133
(1s,3s)-N-(3-溴苯基)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体132F来制备标题化合物：(2mg，3.51μmol，10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(s,1H),7.61-7.52(m,1H),7.48-7.34(m,2H),6.54(s,1H),3.96(s,2H),3.17(d,J＝5.1Hz,1H),2.72(br t,J＝8.9Hz,1H),2.37-2.30(m,2H),2.11-2.03(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.66-1.56(m,2H),1.53(s,2H),1.40-1.23(m,12H)。FXR EC50(nM)＝4000。MS(ESI)570(M+H)。
实施例134
N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-羟基丙-2-基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体134A.3-溴-N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体95C和3-溴苯胺来制备标题化合物：(650mg，1.539mmol，82％产率)。MS(ESI)422(M+H)。
步骤B.中间体134B.3-((3-溴苯基)((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基甲酰基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体134A和相应的酸来制备标题化合物：(290mg，0.505mmol，71％产率)。MS(ESI)574(M+H)。
步骤C.实施例134.N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-羟基丙-2-基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在-78℃下向中间体134B(30mg，0.052mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴添加在Et2O中的3M甲基氯化镁(0.174mL，0.522mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。通过添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应混合物。将所得水溶液用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。用以下条件经由制备型LC/MS纯化粗材料：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：在15％B下保持2分钟，经25分钟15％-57％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(4mg，6.96μmol，13％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.63(m,1H),7.57(dt,J＝6.9,1.7Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),4.03(s,1H),3.62-3.43(m,2H),1.82-1.70(m,12H),1.46-1.34(m,12H),0.86(s,6H)。FXR EC50(nM)＝434。MS(ESI)574(M+H)。
实施例135
N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体135A.3-(((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)-5-氟苄腈的制备
根据针对中间体1G的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体1F和可商购获得的3-氨基-5-氟苄腈来制备标题化合物：(80mg，0.205mmol，56％产率)。MS(ESI)391(M+H)。
步骤B.实施例135.N-(3-氰基-5-氟苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)二环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体135A来制备标题化合物：(7.3mg，0.015mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.95-7.87(m,2H),3.65-3.47(m,2H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.93(br s,6H),1.84-1.66(m,6H),1.47-1.35(m,6H)。FXR EC50(nM)＝18,MS(ESI)503(M+H)。
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体135A和相应的酸来合成以下实施例。
实施例139
3-(4-(((1S,3S)-N-(3-溴苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)二环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺
步骤A.中间体139A.4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸的制备
根据针对中间体28C的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体33C来合成标题化合物：(1.9g，5.62mmol，99％产率)，呈白色固体。MS(ESI)338(M+H)。
步骤B.中间体139B.4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的制备
根据针对中间体1A的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体139A来合成标题化合物：(2.0g，5.93mmol，100％产率)。MS(ESI)338(M+H)。
步骤C.中间体139C.4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲腈的制备
向中间体139B(2.0g，5.93mmol)在吡啶(50mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(1.009g，14.83mmol)并且冷却至0℃。向冷却溶液中逐滴添加POCl3(0.608mL，6.52mmol)，并且允许将反应混合物经5h逐渐温热至室温。将反应混合物用冷水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x70mL)萃取。将合并的有机层用1.5N HCl水溶液(4x50mL)、水(100mL)和饱和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速色谱(24g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化粗材料。将纯级分合并，减压浓缩并且真空干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(1.0g，3.13mmol，53％产率)。MS(ESI)336(M+18)(NH4加合物)。
步骤D.中间体139D.(Z)-4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)-N'-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰亚胺酰胺的制备
根据针对中间体1C的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体139C来合成标题化合物：(1.0g，2.84mmol，91％产率)，呈白色固体。MS(ESI)352(M+H)。
步骤E.中间体139E.3-(4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)二环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺的制备
根据针对中间体1D的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体139D和2-氨基-2-氧代乙酸来合成标题化合物：(210mg，52％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)405(M+H)。
步骤F.实施例139.3-(4-(((1S,3S)-N-(3-溴苯基)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)二环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺的制备
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体139E和相应的酸来制备标题化合物：(12.8mg，0.02mmol，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(brd,J＝2.9Hz,1H),8.40-8.23(m,1H),7.71(s,1H),7.55(br d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.30(m,2H),6.63-6.48(m,1H),3.69-3.53(m,2H),3.18(s,1H),2.79-2.67(m,1H),2.39-2.27(m,2H),2.14-1.97(m,2H),1.86-1.69(m,6H),1.50-1.29(m,6H)。FXR EC50(nM)＝1450,MS(ESI)573(M+H)。
实施例140
3-(4-((N-(3-溴苯基)-3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)二环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1的合成所述的方法，通过在适当的地方代入中间体139E和相应的酸来制备标题化合物：(28mg，0.05mmol，44％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.49(m,1H),8.32(br d,J＝1.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.65-7.56(m,1H),7.49-7.36(m,2H),3.63-3.49(m,2H),1.97-1.67(m,10H),1.52-1.29(m,6H)。FXR EC50(nM)＝721,MS(ESI)519(M+H)。
生物学评价
在瞬时人FXR/Gal4-萤光素酶报告测定中测试本发明的例示化合物，并且将测定结果连同其他分析数据一起报告在表1和实施例1至3中。
将Gal4-hFXR融合构建体报告系统用作初步测定以表征化合物活性。在HEK293细胞中稳定表达构建体，所述构建体在萤火虫萤光素酶报告cDNA上游包括5个拷贝的Gal4启动子应答元件。将此报告细胞系在湿润的5％CO2气氛中在37℃下维持在杜尔贝科改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle's medium)(DMEM；Gibco)中，所述培养基补充有1％青霉素-链霉素(P/S)溶液、500μg/mL吉欧霉素和10％活性炭/右旋糖酐处理的胎牛血清(cs-FBS)。构建另一个质粒，其中pcDNA3.1载体中的人巨细胞病毒启动子指导编码融合蛋白的cDNA的表达，所述融合蛋白由与来自人FXR的配体结合结构域融合的来自Gal4转录因子的DNA结合结构域构成。
在转染前一天，将培养中的报告细胞用胰蛋白酶从板脱离，并且以足够的密度铺至T75烧瓶中，以在第二天早上达到大约90％的汇合度。通过以下方式制备转染试剂：分别地将25μg pcDNA3.1-Gal4-FXR质粒稀释至1.87mL Opti-MEM(Thermo-Fisher)中，并且将40μL Lipofectamine 2000(Thermo-Fisher)稀释至1.87mL Opti-MEM中，然后将稀释的DNA溶液添加至稀释的Lipofectamine 2000溶液中，并且在室温下孵育15-20分钟。将混合物用10mL由DMEM、10％cs-FBS和1％P/S构成的溶液进一步稀释，然后立即转移至细胞中。从细胞中吸出维持培养基，并且添加最终的转染混合物，然后将细胞在湿润的5％CO2气氛中在37℃下孵育过夜。此方案可以按比例放大，并且可以以测定准备就绪形式冷冻保存瞬时转染的细胞。
对于化合物测试，将100nL化合物(在DMSO中的系列稀释液)用Echo声学分配器(Labcyte)分配至Corning/Costar透明底384孔白色板的孔中。收获、计数并且稀释转染细胞，使得25μL中的10-25,000个细胞被铺板至384孔化合物测定板的每个孔中。将化合物处理的细胞在湿润的5％CO2气氛中在37℃下孵育过夜。第二天早上，将25μL Steady-Glo(Promega)添加至板的每个孔中，将混合物在摇荡下孵育15min，并且在Envision(PerkinElmer)读板仪上测量发光。从所有原始计数中减去来自用单独DMSO处理的细胞的背景计数，并且将校正值转换为用8μM GW-4064获得的对照反应的百分比。将这些数据拟合至4参数对数激动剂-反应方程来计算EC50值。
体内测试实施例：急性小鼠PK/PD
从Taconic Labs(纽约州哈德逊)购买雄性C57BL6/NTac小鼠(体重为25-28g)，并且使其维持Teklad Global 18％蛋白质啮齿动物饮食(Harlan Laboratories)。适应1周后，将小鼠根据体重分选成组。向小鼠施用单一口服剂量的媒介物或实验化合物。在给药后1小时和在研究结束时(6h)，在从经由下颌下静脉采集的血液衍生的血浆中评价全身性化合物暴露。在研究结束时，对动物实施安乐死并且迅速解剖。将肝的内叶分割，其中将一半匀浆并且分析其化合物暴露，并且将另一半保存在RNAlater(Thermo-Fisher Scientific)中。也将回肠解剖并且保存在RNAlater中。将RNAlater中的组织样品用MP Biomedicals的珠匀浆。根据制造商的方案，使用MagMax-96总RNA分离试剂盒(Thermo-FisherScientific)提取RNA。用Nano-Drop 8000分光光度计(Thermo Fisher)确定RNA浓度。根据制造商的方案，用Invitrogen的VILO cDNA合成试剂盒进行逆转录。根据制造商的方案，用Applied Biosystems的Taqman PCR主混合物进行实时PCR。所有引物均从Thermo-Fisher Scientific购买。所分析的小鼠基因包括肝中的Nr0b2(其编码小异二聚体伴侣SHP)、Abcb11(其编码胆汁盐排泄泵BSEP)、Cyp7a1和Cyp8b1，以及回肠中的Fgf15、Fabp6(其编码回肠胆汁酸结合蛋白I-BABP)、Slc51a(其编码有机溶质转运蛋白α亚基OSTA)和Slc51b(其编码有机溶质转运蛋白β亚基OSTB)。FGF15基因表达的统计学显著变化表示为相对于媒介物对照的倍数增加和作为减少百分比的CYP7A1表达。
在上文对示例性实施方案的描述的过程中，本发明的其他特征应当变得清楚，所述示例性实施方案是为了说明本发明而给出的，并不旨在限制本发明。在不背离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明可以体现为其他具体形式。本发明涵盖本文所述的本发明的优选方面的所有组合。应理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何一个或多个其他实施方案结合来描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独要素均是其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素均意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药