鸭嘴花碱衍生物在制备抗菌药物中的应用
阅读说明：本技术 鸭嘴花碱衍生物在制备抗菌药物中的应用 (Application of vasicine derivative in preparation of antibacterial drugs ) 是由 亓亮 于 2021-09-26 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药科技技术领域,本发明提供了一类结构通式1表示的新型抗菌药物,该化合物结构具有鸭嘴花碱抑菌结构单元,R1-R5独立的选自H、OH、OMe、t-Bu、卤素。该类药物实验证明,对大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌等具有很强的抑制作用,可以用于制备有效的抗菌药物。(The invention belongs to the technical field of medicine science and technology, and provides a novel antibacterial drug represented by a structural general formula 1, wherein the structure of the compound is provided with a vasicine antibacterial structural unit, and R1-R5 are independently selected from H, OH, OMe, t-Bu and halogen. The drug experiments prove that the compound has strong inhibition effect on escherichia coli, pseudomonas aeruginosa, candida albicans and the like, and can be used for preparing effective antibacterial drugs.)
技术领域
本发明涉及医药科技技术领域，具体为鸭嘴花碱衍生物在制备抗菌药物中的应用。
背景技术
抗菌类药物是目前最常用的一类治疗细菌性感染的药物，多年来随着抗生素在全球的应用，出现了不合理的严重的抗生素滥用现象。无论是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌都已经出现了多种耐药菌株，尤其是出现的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，是当前临床出现的严重问题。
目前，对这些菌株引起的感染，还缺乏有效的治疗药物，迫切需要发展无交叉耐药性和更有效的新结构抗菌药物。
鸭嘴花碱是一类重要的杂环化合物，具有良好的抗菌、驱虫等生物活性，是新药物及新农药开发研究的热点之一，经过我们对母核鸭嘴花碱的结构改造，获得了一类抗菌效果优异的全新药物结构，具有很好的研究前景。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施方式的一些方面以及简要介绍一些较佳实施方式。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
本发明的目的在于提供异色满和鸭嘴花碱酮混合型抗菌药物结构，该类化合物对革兰阳性菌，尤其是对大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌具有很强的抑制作用，可以用于制备有效的抗菌药物。
为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：
鸭嘴花碱衍生物在制备抗菌药物中的应用，其包括包括通式1表示的异色满和鸭嘴花碱酮衍生物，具有如下结构表达式：
R1-R5独立的选自H、OH、OMe、t-Bu、卤素。
作为本发明所述的鸭嘴花碱衍生物在制备抗菌药物中的应用的一种优选方案，其中：所述的鸭嘴花碱衍生物作为制备抗菌药物的应用。
作为本发明所述的鸭嘴花碱衍生物在制备抗菌药物中的应用的一种优选方案，其中：所述的抗菌药物是抗革兰氏阳性菌的药物。
作为本发明所述的鸭嘴花碱衍生物在制备抗菌药物中的应用的一种优选方案，其中：所述的抗菌药物是抗大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌的药物。
作为本发明所述的鸭嘴花碱衍生物在制备抗菌药物中的应用的一种优选方案，其中：一种用于抗菌的药物，该药物含有权利要求1所述的异鸭嘴花碱衍生物以及药学上可以接受的辅助剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：上述药物可以加入一种或多种药物载体或赋形剂，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂或乳剂。通过体外药效学实验证明：该类化合物对革兰阳性菌，尤其是对大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌具有很强的抑制作用。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施方式的限制。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的实施方式作进一步地详细描述。
本发明的药物结构通式如下：
R1-R5独立的选自H、OH、OMe、t-Bu、卤素；一种优选的方案是R1-R5中三个取代基为氢，一个为卤素，另一个为OH，例如：R1为Br,R2、R3、R5为H，R4为OH。另一种优先方案是R1-R5中三个取代基为H，一个为卤素，另一个为OMe，例如：R1为F,R2、R3、R5为H，R4为OMe。所属的卤素为Br、Cl或F。最优选的方案是，R1为OH，R2为F,R3、R5为H，R4为OH。
上述化合物的合成以R1-R5取代的邻苯二甲酰亚胺、1-碘甲基-2-硝基苯、Pd/C、NaH、无水AlCl3等为原料进行缩合反应，具体合成路线如下所示：
根据上述合成途径，可得到下述结构药物：
上述药物可以加入一种或多种药物载体或赋形剂，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂或乳剂。通过体外药效学实验证明：该类化合物对革兰阳性菌，尤其是对大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌具有很强的抑制作用。
下面是本发明部分化合物的药理学试验及数据：
应用琼脂稀释法测定试验化合物的MIC(μg/mL)值。
1.抗菌药物原液的配制：原液浓度为测定最高浓度的10倍以上，配好以后用滤过法除菌，小量分装备用。
2.含药琼脂的制备：用半稀释法将原液稀释为10个浓度梯度。分别取1mL加入一系列已做好标记，内径为90mm的平板内。再取已经灭菌50℃的MH琼脂19mL，加入平板内，混匀后冷却。
3.接种：用接种器在划好标记的含药平板上逐个接种，每次接种量为1-2μL(含菌量约为106CFU/mL)。最后接种不含药物的生长对照板，以检查整个试验过程中测试菌的存活状态。
4.孵育：待接种点菌液干后，平板置于37℃孵育18-24h。
5.结果判断：菌落生长被完全抑制的最低药物浓度为该药对检测菌的MIC值。单一菌落生长可忽略不计。
试验结果见表1
表1本发明部分化合物抗菌活性测定结果
其中化合物1-7为阳性药物阿莫西林。从上述数据可以看出，本发明的化合物具有一定的抗菌效果，尤其是对大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌具有很强的抑制作用。
实施例1：
化合物1-1的合成方法
将1-碘甲基-4-溴-2-硝基苯3.41g(10mmol)和30mgPd/C(10％)加入到到100mL圆底双口瓶中，加入无水甲醇35mL，氢气球提供氢源，50℃反应6h，反应结束后过滤，滤液直接旋干，得2-碘甲基-5-溴苯胺，然后溶解到无水DMF中备用。在100mL圆底双口瓶中，加入无水DMF35mL，NaH100mg，5-羟基丁二酰亚胺1.63g(10mmol)，室温反应1h，然后加入2-碘甲基-5-溴苯胺，反应8h，用DCM萃取，然后加水洗三次，旋干后直接转移到100mL圆底双口瓶中，加入无水DCM50mL，AlCl3800mg，反应3h后，加入10mL饱和食盐水，静置分液，滤液直接浓缩旋干，乙酸乙酯和石油醚的混合液进行重结晶，得目标产物1.85g，总收率为56.5％。
1H-NMR(400M,DMSO-d6):4.46(s,2H),7.16-7.19(m,1H),7.34-7.42(m,2H),7.88-7.91(m,3H),9.45(s,1H).
实施例2：
化合物1-2的合成方法
将1-碘甲基-4-氟-2-硝基苯2.81g(10mmol)和30mgPd/C(10％)加入到到100mL圆底双口瓶中，加入无水甲醇35mL，氢气球提供氢源，50℃反应6h，反应结束后过滤，滤液直接旋干，得2-碘甲基-5-氟苯胺，然后溶解到无水DMF中备用。在100mL圆底双口瓶中，加入无水DMF35mL，NaH100mg，5-羟基丁二酰亚胺1.63g(10mmol)，室温反应1h，然后加入2-碘甲基-5-氟苯胺，反应8h，用DCM萃取，然后加水洗三次，旋干后直接转移到100mL圆底双口瓶中，加入无水DCM50mL，AlCl3800mg，反应3h后，加入10mL饱和食盐水，静置分液，滤液直接浓缩旋干，乙酸乙酯和石油醚的混合液进行重结晶，得目标产物1.63g，总收率为60.8％。
1H-NMR(400M,DMSO-d6):4.44(s,2H),7.17-7.19(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.81-7.87(m,3H),9.41(s,1H).
实施例3：
化合物1-3的合成方法
将1-碘甲基-4-氟-5-溴-2-硝基苯3.59g(10mmol)和30mgPd/C(10％)加入到到100mL圆底双口瓶中，加入无水甲醇35mL，氢气球提供氢源，50℃反应6h，反应结束后过滤，滤液直接旋干，得2-碘甲基-4-溴-5-氟苯胺，然后溶解到无水DMF中备用。在100mL圆底双口瓶中，加入无水DMF35mL，NaH100mg，5-羟基丁二酰亚胺1.63g(10mmol)，室温反应1h，然后加入2-碘甲基-4-溴-5-氟苯胺，反应8h，用DCM萃取，然后加水洗三次，旋干后直接转移到100mL圆底双口瓶中，加入无水DCM50mL，AlCl3800mg，反应3h后，加入10mL饱和食盐水，静置分液，滤液直接浓缩旋干，乙酸乙酯和石油醚的混合液进行重结晶，得目标产物1.91g，总收率为55.2％。
1H-NMR(400M,DMSO-d6):4.47(s,2H),7.17-7.19(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.81-7.87(m,2H),9.43(s,1H).
实施例4：
化合物1-4的合成方法
将1-碘甲基-4-氟-5-溴-2-硝基苯3.59g(10mmol)和30mgPd/C(10％)加入到到100mL圆底双口瓶中，加入无水甲醇35mL，氢气球提供氢源，50℃反应6h，反应结束后过滤，滤液直接旋干，得2-碘甲基-4-溴-5-氟苯胺，然后溶解到无水DMF中备用。在100mL圆底双口瓶中，加入无水DMF35mL，NaH100mg，5-甲氧基丁二酰亚胺1.77g(10mmol)，室温反应1h，然后加入2-碘甲基-4-溴-5-氟苯胺，反应8h，用DCM萃取，然后加水洗三次，旋干后直接转移到100mL圆底双口瓶中，加入无水DCM50mL，AlCl3800mg，反应3h后，加入10mL饱和食盐水，静置分液，滤液直接浓缩旋干，乙酸乙酯和石油醚的混合液进行重结晶，得目标产物1.97g，总收率为54.7％。
1H-NMR(400M,DMSO-d6):3.45(s,3H),4.41(s,2H),7.17-7.19(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.81-7.87(m,2H).
实施例5：
化合物1-5的合成方法
将1-碘甲基-2-硝基苯2.63g(10mmol)和30mgPd/C(10％)加入到到100mL圆底双口瓶中，加入无水甲醇35mL，氢气球提供氢源，50℃反应6h，反应结束后过滤，滤液直接旋干，得2-碘甲基苯胺，然后溶解到无水DMF中备用。在100mL圆底双口瓶中，加入无水DMF35mL，NaH100mg，5-甲氧基丁二酰亚胺1.77g(10mmol)，室温反应1h，然后加入2-碘甲基-4-溴-5-氟苯胺，反应8h，用DCM萃取，然后加水洗三次，旋干后直接转移到100mL圆底双口瓶中，加入无水DCM50mL，AlCl3800mg，反应3h后，加入10mL饱和食盐水，静置分液，滤液直接浓缩旋干，乙酸乙酯和石油醚的混合液进行重结晶，得目标产物1.46g，总收率为55.3％。
1H-NMR(400M,DMSO-d6):3.41(s,3H),4.39(s,2H),7.15-7.17(m,1H),7.30-7.41(m,4H),7.79-7.85(m,2H).
实施例6：
化合物1-6的合成方法
将1-碘甲基-4-羟基-5-氟-2-硝基苯2.97g(10mmol)和
30mgPd/C(10％)加入到到100mL圆底双口瓶中，加入无水甲醇35mL，氢气球提供氢源，50℃反应6h，反应结束后过滤，滤液直接旋干，得2-碘甲基-4-羟基-5-氟苯胺，然后溶解到无水DMF中备用。在100mL圆底双口瓶中，加入无水DMF35mL，NaH100mg，5-羟基丁二酰亚胺1.63g(10mmol)，室温反应1h，然后加入2-碘甲基-4-羟基-5-氟苯胺，反应8h，用DCM萃取，然后加水洗三次，旋干后直接转移到100mL圆底双口瓶中，加入无水DCM50mL，AlCl3800mg，反应3h后，加入10mL饱和食盐水，静置分液，滤液直接浓缩旋干，乙酸乙酯和石油醚的混合液进行重结晶，得目标产物1.31g，总收率为46.1％。
1H-NMR(400M,DMSO-d6):4.43(s,2H),7.17-7.19(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.81-7.87(m,2H),9.41(s,1H),9.62(s,1H)。
虽然在上文中已经参考实施方式对本发明进行了描述，然而在不脱离本发明的范围的情况下，可以对其进行各种改进并且可以用等效物替换其中的部件。尤其是，只要不存在结构冲突，本发明所披露的实施方式中的各项特征均可通过任意方式相互结合起来使用，在本说明书中未对这些组合的情况进行穷举性的描述仅仅是出于省略篇幅和节约资源的考虑。因此，本发明并不局限于文中公开的特定实施方式，而是包括落入权利要求的范围内的所有技术方案。
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