一种氨磺必利的制备方法
阅读说明：本技术 一种氨磺必利的制备方法 (Preparation method of amisulpride ) 是由 金鹏 于 2021-07-28 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种氨磺必利的制备方法,包括以下步骤：4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯和N-乙基-2-氨甲基吡咯在70～90℃下进行酯交换反应,边反应边蒸馏出甲醇；当甲醇不再蒸馏出来时,停止反应,进行减压蒸馏,得到氨磺必利粗品,进行重结晶,得到氨磺必利。该制备方法生产成本低,工艺简单,制备过程中不生产废水,对环境友好。应用本发明的制备方法来生产氨磺必利,副反应少,杂质量少,产品收率高,摩尔收率达到95％以上,所得的氨磺必利的纯度高。(The invention discloses a preparation method of amisulpride, which comprises the following steps: carrying out ester exchange reaction on 4-amino-2-methoxy-5-ethylsulfonyl methyl benzoate and N-ethyl-2-aminomethyl pyrrole at 70-90 ℃, and distilling out methanol while carrying out the reaction; when methanol is not distilled out any more, the reaction is stopped, reduced pressure distillation is carried out to obtain crude amisulpride, and recrystallization is carried out to obtain amisulpride. The preparation method has the advantages of low production cost, simple process, no production of wastewater in the preparation process and environmental friendliness. The amisulpride produced by the preparation method has the advantages of less side reaction, less impurity amount, high product yield, molar yield of more than 95 percent and high purity of the amisulpride.)
技术领域
本发明涉及化学化工类原料药合成制备领域，具体涉及一种氨磺必利的制备方法。
背景技术
氨磺必利片用于治疗以阳性症状(例如谵妄幻觉认知障碍)和/或阴性症状 (例如反应迟缓情感淡漠及社会能力退缩)为主的急性或慢性精神分裂症，也包括以阴性症状为特征的精神分裂症。其化学名称为：4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷)甲基]-5-乙基磺酰-2-甲氧基苯甲酰胺。具体结构式为：
中国专利CN103819383A公开了一种氨磺必利的合成方法包括：步骤a：将 2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸(阿米酸)与低级醇，在二氯亚砜催化下酯化得到4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸酯(A-4)；步骤b：将步骤a所得的4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸酯(A-4)与N-乙基-2-氨甲基吡咯缩合得到氨磺必利。该专利用昂贵的阿米酸为原料，先和醇类用腐蚀性的氯化亚砜催化得到酯。再用异丙醇或者乙腈做溶剂得到氨磺必利。该专利生产氨磺必利成本高，氯化亚砜对环境容易造成污染，且生产条件恶劣。
中国专利CN112624951A涉及一种氨磺必利的制备方法，它包括以下步骤：在有机碱作为催化剂的条件下，4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯(A-4), 和N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和溶剂在50～100℃的条件下进行缩合反应，待反应结束后，浓缩反应液以除去溶剂，过滤，干燥，即得氨磺必利；其中，有机碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠。溶剂为常用可回收溶剂，收率达到90％以上，其纯度可达到99.7％，单杂均小于0.1％，达到药用制剂要求，适合工业化生产。由于使用了强碱醇钠，醇钾等作为催化剂，反应后需要中和处理；该专利还使用了溶剂，需要回收，工艺复杂，工业生产不易操作，且需要废水处理，成本高。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种氨磺必利的制备方法，无需加入催化剂和溶剂，生产成本低，工艺简单，既减少了成本，无需中和萃取步骤，还提高了产量，以及制备过程中不产生废水，对环境友好。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种氨磺必利的制备方法，包括以下步骤：4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯和N-乙基-2-氨甲基吡咯在70～90℃下进行酯交换反应，边反应边蒸馏出甲醇；当甲醇不再蒸馏出来时，停止反应，进行减压蒸馏，得到氨磺必利粗品，进行重结晶，得到氨磺必利；
具体的合成路线如下：
进一步，所述减压蒸馏的温度为60～70℃。
再进一步，所述减压蒸馏在3～5mmHg压力下进行。
进一步，所述重结晶的步骤为：在所述氨磺必利粗品中加入丙酮，制成饱和溶液后，冷却结晶，抽滤，得到固体，用水洗涤干净，干燥，得到氨磺必利。其中，所述冷却结晶的温度为10～20℃。所述干燥的温度为50～60℃。
进一步，所述4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯和所述N-乙基-2- 氨甲基吡咯的质量比为1：4～5。
再进一步，所述酯交换反应中，还加入水作为N-乙基-2-氨甲基吡咯的溶剂。其中，所述4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯和所述N-乙基-2-氨甲基吡咯的质量比为1：1～2。所述N-乙基-2-氨甲基吡咯与所述水的质量比为2～2.5：1。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明采用4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯为原料，直接和 N-乙基-2-氨甲基吡咯进行酯交换反应，无需加入催化剂和有机溶剂(现有技术中用于该酯交换反应的有机溶剂基本上是有毒的)，就能得到氨磺必利，生产成本低，工艺简单，制备过程中不生产废水，对环境友好。应用本发明的制备方法来生产氨磺必利，副反应少，杂质量少，产品收率高，摩尔收率达到95％以上，仅需要一次重结晶即可得到符合药典要求的氨磺必利的纯度。
(2)在本发明的氨磺必利的制备方法中，减压蒸馏回收的N-乙基-2-氨甲基吡咯，可套用于下次反应。
(3)在本发明的氨磺必利的制备方法中，进行酯交换反应的成分还包括水，水作为N-乙基-2-氨甲基吡咯的溶剂，若不加入水，则需要过量的N-乙基-2-氨甲基吡咯与4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯反应，保证4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯反应完全，若加入水，则可以减少N-乙基-2-氨甲基吡咯的加入量。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
本发明提供一种氨磺必利的制备方法，具体的合成路线如下：
原理是：采用4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯(A-4)为原料，直接和N-乙基-2-氨甲基吡咯进行酯交换反应，得到氨磺必利。具体可分为不加水和加水进行酯交换反应两个方法，具体如下：
(不加水)方法一：在常压蒸馏装置中，加入4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯(A-4)和N-乙基-2-氨甲基吡咯，在70～90℃进行酯交换反应，边反应边蒸馏出甲醇。当馏分甲醇不再蒸馏出来时，停止反应，进行减压蒸馏，将过量的N-乙基-2-氨甲基吡咯在3-5mmHg压力、60-70℃下减压蒸馏出来。减压蒸馏回收的N-乙基-2-氨甲基吡咯，可套用于下次反应。蒸馏瓶中得到氨磺必利粗品，加入丙酮制成饱和溶液，再进行重结晶，得到氨磺必利产品。其中， 4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯和所述N-乙基-2-氨甲基吡咯的质量比为1：4～5。
(加水)方法二：在常压蒸馏装置中，加入4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯(A-4)、水和N-乙基-2-氨甲基吡咯，在70～90℃进行酯交换反应，边反应边蒸馏出甲醇。当馏分甲醇不再蒸馏出来时，停止反应。换减压蒸馏，将水和过量的N-乙基-2-氨甲基吡咯在3-5mmHg压力、60-70℃下减压蒸馏出来。减压蒸馏回收的N-乙基-2-氨甲基吡咯水溶液，可套用于下次反应。蒸馏瓶中得到氨磺必利粗品，加入丙酮制成饱和溶液，再进行重结晶，得到氨磺必利产品。其中，所述4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯和所述N-乙基-2-氨甲基吡咯的质量比为1：1～2。所述N-乙基-2-氨甲基吡咯与所述水的质量比为2～2.5：1。
实施例1
在5L三口烧瓶中，先加入4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯(A-4)500g，再加入N-乙基-2-氨甲基吡咯2000g(4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯与N-乙基-2-氨甲基吡咯的质量比为1：4)，在出口配常压蒸馏装置。在 80℃进行酯交换反应，边反应边蒸馏出甲醇。10小时后，当馏分甲醇不再蒸馏出来时，停止反应。再进行减压蒸馏，将过量的N-乙基-2-氨甲基吡咯在3mmHg 压力、60℃下减压蒸馏出来。减压蒸馏回收的N-乙基-2-氨甲基吡咯，可套用于下次反应。减压蒸馏后三口烧瓶中得到氨磺必利粗品，加入2000g丙酮，得到溶液后，再进行重结晶操作，具体为：先将溶液在10℃下冷却结晶，抽滤，得到固体，再用水洗涤三次固体后，在50℃下进行真空干燥，得到氨磺必利产品650g，收率：96.2％。HPLC分析，纯度：99.85％，单一杂质均小于0.1％。
实施例2
在100L不锈钢反应釜瓶中，加入4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯(A-4)10kg，再加入N-乙基-2-氨甲基吡咯50Kg(4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯与N-乙基-2-氨甲基吡咯的质量比为1：5)，在70℃进行酯交换反应，边反应边蒸馏出甲醇。12小时后，当馏分甲醇不再蒸馏出来时，停止反应。换减压蒸馏，将过量的N-乙基-2-氨甲基吡咯在5mmHg压力、70℃下减压蒸馏出来。减压蒸馏回收的N-乙基-2-氨甲基吡咯，可套用于下次反应。减压蒸馏后反应釜内得到氨磺必利粗品，加入40kg丙酮，得到溶液，再进行重结晶操作，具体为：先将溶液在20℃下冷却结晶，抽滤，得到固体，再用水洗涤三次固体后，在60℃下进行真空干燥，得到氨磺必利产品13.2g，收率：97.1％。 HPLC分析，纯度：99.9％，单一杂质均小于0.1％。
实施例3
在5L三口烧瓶中，加入4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯(A-4) 500g，再加入N-乙基-2-氨甲基吡咯1000g(4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯与N-乙基-2-氨甲基吡咯的质量比为1：2)和纯化水3000g，出口配常压蒸馏装置。在90℃进行酯交换反应，边反应边蒸馏出甲醇。8小时后，当馏分甲醇不再蒸馏出来时，停止反应。换减压蒸馏，将过量的N-乙基-2-氨甲基吡咯水溶液在4mmHg压力、65℃下减压蒸馏出来。减压蒸馏回收的N-乙基-2-氨甲基吡咯水溶液，可套用于下次反应。减压蒸馏后三口烧瓶中得到氨磺必利粗品，加入2500g丙酮得到溶液后，再进行重结晶操作，具体为：先将溶液在15℃下冷却结晶，抽滤，得到固体，再用水洗涤三次固体后，在55℃下进行真空干燥，得到氨磺必利产品642g，收率：95.1％。HPLC分析，纯度：99.88％，单一杂质均小于0.1％。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。