阅读说明：本技术 一种舒必利的合成方法 (Synthetic method of sulpiride ) 是由 殷晓伟 王姝 汤金春 于 2020-12-14 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种舒必利的合成方法,本发明将N-乙基-2-氨甲基吡咯烷、乙二醇、2-甲氧基-5-氨磺酰基苯酸甲酯混合,在催化剂的作用下进行反应,反应后收集得舒必利粗品,将舒必利粗品采用混合溶剂等物质提纯后,得到舒必利精品。本发明优选出适合该反应的催化剂,该催化剂不仅可以显著提高舒必利的反应效率,降低反应时间,而且方便回收,有利于环境保护,更重要的是相比于其它催化剂更有利于产品收率和纯度的提高。本发明选择的混合溶剂进行提纯,更有利于去除杂质,提高纯度,同时还有利于收率的进一步提高。本发明的合成方法制备得到的舒必利精品收率高、纯度高,且对环境友好,具有巨大的经济效益。(The invention provides a synthetic method of sulpiride, which comprises the steps of mixing N-ethyl-2-aminomethyl pyrrolidine, ethylene glycol and 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid methyl ester, reacting under the action of a catalyst, collecting a sulpiride crude product after reaction, and purifying the sulpiride crude product by adopting substances such as a mixed solvent and the like to obtain a sulpiride refined product. The invention preferably selects the catalyst suitable for the reaction, the catalyst not only can obviously improve the reaction efficiency of sulpiride and reduce the reaction time, but also is convenient to recover and beneficial to environmental protection, and more importantly, the catalyst is more beneficial to improving the product yield and purity compared with other catalysts. The mixed solvent selected by the invention is used for purification, thereby being more beneficial to removing impurities and improving the purity, and simultaneously being beneficial to further improving the yield. The sulpiride refined product prepared by the synthesis method has high yield and purity, is environment-friendly and has great economic benefit.)

一种舒必利的合成方法

技术领域

本发明属于药品合成领域，本发明提供了一种舒必利的合成方法。

背景技术

舒必利，化学名称N-(1-乙基-吡咯烷-2-基-甲基)-2-甲氧基-5-氨磺酰-苯甲酰胺，属于抗精神病药。适应症：对淡漠、退缩、木僵、抑郁、幻觉和妄想症状的效果较好，适用于精神分裂症单纯型、偏执型、紧张型、及慢性精神分裂症的孤僻、退缩、淡漠症状。对抑郁症状有一定疗效。作用特点是选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺(DA2)受体，对其他递质受体影响较小，抗胆碱作用较轻，无明显镇静和抗兴奋躁动作用，还具有强止吐和抑制胃液分泌作用。

舒必利的化学结构式为：白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中极微溶解，在水中几乎不溶，在氢氧化钠试液中易溶。

其中，在CN201410713872.2一种舒必利的制备方法中提供了舒必利的合成方法，其以2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯和N-乙基-2氨甲基四氢吡咯烷加入到反应容器中，然后再投入甘油，在90-95℃下反应10小时，反应结束后，加水搅拌，降温至20-30℃停止通入氮气，冰浴降温在0-5℃保持30分钟过滤，滤饼洗涤、真空干燥，得舒必利粗品。该合成方法中，反应时间长，其未说明纯度，收率达到88.4％，难以进一步提高。

因此，如何研究一种高效舒必利的合成方法，该方法还能进一步提高舒必利的收率和纯度，是本发明着重所要解决的技术问题。

发明内容

本发明提供了一种舒必利的合成方法，将N-乙基-2-氨甲基吡咯烷、乙二醇、2-甲氧基-5-氨磺酰基苯酸甲酯混合，在催化剂的作用下进行反应，反应后收集得舒必利的粗品，采用混合溶剂等物质提纯后，得到舒必利精品。本发明的合成方法制备得到的舒必利收率高、纯度高，且对环境友好，具有巨大的经济效益。一种舒必利的合成方法，具体的合成步骤为：

(1)按质量配比，称量N-乙基-2-氨甲基吡咯烷、乙二醇、2-甲氧基-5-氨磺酰基苯酸甲酯，全部投入洁净反应釜中，并向反应釜中加入催化剂，然后向反应釜的夹套内通蒸汽，加热至80～90℃，于80～90℃保温回流4～6小时。

注意保温温度不得过高，最高不要超过90℃；当保温结束后，改用蒸馏装置，除去反应中生成的甲醇；

进一步，N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，2-甲氧基-5-氨磺酰基苯酸甲酯，乙二醇的质量配比为1:1.91～1.95:0.5～1。

进一步，催化剂为HND-62固体碱催化剂，催化剂用量为N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，2-甲氧基-5-氨磺酰基苯酸甲酯和乙二醇总质量的0.1～2％。优选为0.1～0.3％。

本发明通过大量研究实验后发现，在该反应式中加入催化剂为HND-62固体碱催化剂(购于江阴市南大合成化学有限公司)，该催化剂可以显著提高舒必利的反应效率，降低反应时间以及提高产品收率，而且有利于回收利用。

传统的氢氧化钠、碳酸钾、甲醇钠回收困难，后处理复杂，不仅影响产物收率以及纯度，而且还会导致大量碱废水，不利于环境保护。传统的催化剂在产物收率上，也难以得到有效提高。

(2)步骤(1)回流反应结束后回收催化剂，并将反应液冷却至50℃以下，加入物料4～5倍质量的水，继续冷却至10℃以下结晶，放料入离心机甩滤，收集滤渣并用水洗涤至滤水近中性，得舒必利粗品。

(3)将得到的舒必利粗品进行提纯，具体提纯步骤为：

将舒必利粗品和混合溶剂投入反应釜，在搅拌条件下缓慢升温至60～80℃，搅拌后加入活性炭，搅拌脱色10～20min，过滤，将滤液加入到结晶釜内，慢慢冷却至20℃以下析出结晶，甩滤，用纯化水洗涤至滤水近中性，用适量的混合溶剂漂洗一次，甩干后放入真空干燥箱中，在75～85℃，真空度≤-0.08MPa条件下真空干燥5～7h，干燥后得到舒必利。

进一步，舒必利粗品和混合溶剂的质量比为1:5～6；进一步活性炭加入量为舒必利粗品和混合溶剂总质量的1～3％。

进一步，选择的混合溶剂为乙醇、异丙醇和丙酮按体积比1～2:1：0.3～0.5混合，其中乙醇、异丙醇和丙酮之间的极性存在区别，加入混合溶剂可以分别去除不同极性的杂质，有利于纯度的提高。除此之外，由于舒必利微溶在乙醇中，而加入异丙醇和丙酮混合后，可以降低舒必利的溶解损失率，从而有利于进一步提高舒必利的收率。

反应方程式为：

与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明提供了一种舒必利的合成方法，优选出适合该反应的催化剂，该催化剂不仅可以显著提高舒必利的反应效率，降低反应时间，而且方便回收，有利于环境保护，更重要的是相比于其它催化剂更有利于产品收率和纯度的提高。且本发明选择特定的混合溶剂进行提纯，更有利于去除杂质，提高纯度，同时还有利于收率的进一步提高。

具体实施方式

通过以下实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

本发明中舒必利制备的化学反应式如下：

实施例1

(1)将按配比，将称量好的200kg N-乙基-2-氨甲基吡咯烷、150kg乙二醇、382kg2-甲氧基-5-氨磺酰基苯酸甲酯全部投入洁净反应釜中，并向反应釜中加入0.73kg的HND-62固体碱催化剂，然后向反应釜的夹套内通蒸汽，加热至80℃，于80℃保温回流4小时。

(2)步骤(1)回流反应结束后回收催化剂，并将反应液冷却至45℃，加入物料4～5倍质量的水，继续冷却至5℃结晶1h，放料入离心机甩滤，收集滤渣并用水洗涤至滤水近中性，得舒必利粗品。

(3)将得到的舒必利粗品和混合溶剂(乙醇、异丙醇和丙酮按体积比1～2:1：0.3～0.5混合得混合溶剂)按质量比1：5倍投入反应釜，在搅拌条件下缓慢升温至70℃，搅拌后加入舒必利粗品和混合溶剂总质量的1％活性炭，搅拌脱色20min，过滤，将滤液加入到结晶釜内，慢慢冷却至20℃以下析出结晶1h，甩滤，用纯化水洗涤至滤水近中性，用混合溶剂漂洗一次，甩干后放入真空干燥箱中，在75℃，真空度≤-0.08MPa条件下真空干燥5h，干燥后得到舒必利精品。

实施例1最终得到的舒必利的收率为95.2％，舒必利的纯度达到99.95％。

实施例2

(1)将按配比，将称量好的200kg N-乙基-2-氨甲基吡咯烷、200kg乙二醇、390kg2-甲氧基-5-氨磺酰基苯酸甲酯全部投入洁净反应釜中，并向反应釜中加入1.2kg的HND-62固体碱催化剂，然后向反应釜的夹套内通蒸汽，加热至85℃，于85℃保温回流4小时。

(2)步骤(1)回流反应结束后回收催化剂，并将反应液冷却至40℃，加入物料5倍质量的水，继续冷却至5℃结晶，放料入离心机甩滤，收集滤渣并用水洗涤至滤水近中性，得舒必利粗品。

(3)将舒必利粗品和混合溶剂(乙醇、异丙醇和丙酮按体积比1～2:1：0.3～0.5混合)按质量比1:6投入反应釜，在搅拌条件下缓慢升温至80℃，搅拌后加入舒必利粗品和混合溶剂总质量的1.5％活性炭，搅拌脱色10～20min，过滤，将滤液加入到结晶釜内，慢慢冷却至20℃以下析出结晶1h，甩滤，用纯化水洗涤至滤水近中性，用混合溶剂漂洗一次，甩干后放入真空干燥箱中，在75℃，真空度≤-0.08MPa条件下真空干燥7h，干燥后得到舒必利精品。

实施例2最终得到的舒必利收率为96.1％，舒必利的纯度达到99.96％。

对比例1

对比例1与实施例1相比，区别在于：将HND-62固体碱催化剂替换成NaOH催化剂，其它操作都相同。

对比例1最终得到的舒必利收率为89.6％，舒必利的纯度达到99.58％。

对比例2

对比例2与实施例1相比，区别在于：将HND-62固体碱催化剂替换成甲醇钠催化剂，其它操作与实施例1相同。

对比例2最终得到的舒必利收率为90.2％，舒必利的纯度达到99.36％。

对比例3

对比例3与实施例1相比，区别在于：将混合溶剂替换成乙醇溶剂，其它操作与实施例1相同。

对比例3最终得到的舒必利收率为93.8％，舒必利的纯度达到99.82％。