一种移除氮杂环化合物取代基中酮片段的方法
阅读说明：本技术 一种移除氮杂环化合物取代基中酮片段的方法 (Method for removing ketone fragment in nitrogen heterocyclic compound substituent ) 是由 周锡庚 王圣克 于 2021-04-06 设计创作，主要内容包括：本发明属于化工技术领域,涉及氢解氮杂环侧链非张力非极性碳-碳单键的方法,具体涉及一种简便的移除氮杂环化合物取代基中酮片段的方法。本发明在稀土催化体系下,以二级醇或二级胺或硅氢烷作为氢源,实现高选择性转移氢解氮杂环侧链碳-碳单键的方法,其中所述反应是利用其它已知方法不能或难以实现的；所述方法为复杂天然产物的结构简化和有机合成的逆合成路线设计提供了新策略,可广泛应用；本发明方法具有原子经济性好,操作简便,位置选择性和化学选择性可控等优点,为氮杂环侧链取代基简化提供了实用的新方法。(The invention belongs to the technical field of chemical industry, and relates to a method for hydrogenolysis of a non-tension nonpolar carbon-carbon single bond on a nitrogen heterocyclic side chain, in particular to a simple method for removing a ketone fragment in a nitrogen heterocyclic compound substituent. In the invention, under a rare earth catalytic system, secondary alcohol or secondary amine or silane is used as a hydrogen source to realize the method for highly selectively transferring and hydrogenolyzing the nitrogen heterocyclic side chain carbon-carbon single bond, wherein the reaction can not be or is difficult to realize by other known methods; the method provides a new strategy for the structure simplification of complex natural products and the reverse synthetic route design of organic synthesis, and can be widely applied; the method has the advantages of good atom economy, simple and convenient operation, controllable position selectivity, chemical selectivity and the like, and provides a practical new method for simplifying the side chain substituent of the nitrogen heterocyclic ring.)
技术领域
本发明属于化工技术领域，涉及氢解氮杂环侧链非张力非极性碳-碳单键的方法，具体涉及一种简便的移除氮杂环化合物取代基中酮片段的方法，尤其是一种缩短氮杂环化合物取代基碳链的方法。
背景技术
现有技术公开了，氮杂环结构单元广泛存在于天然产物和大宗化工产品分子结构中。研究实践中，为了调节其生物活性和功能性质，经常需要对环取代基进行修饰，然而，传统的修饰氮杂环化合物的方法主要是基于C-H活化或已有官能团的衍生化，引入新功能取代基。相反，缩短氮杂环侧链方法报道较少，主要限于碳-杂原子键断裂或杂原子取代碳-碳键断裂。迄今还未见有关直接通过脂肪非活化碳-碳单键氢解反应切除氮杂环取代基的部分片段的报道。其原因主要由于选择性切断侧链C(sp3)-C(sp3)键比延长碳链更具挑战性，尚缺乏行之有效的通用方法(Science 2019,364,681–685；Nature 2020,580,621-627)。氢解非极性非活化C(sp3)-C(sp3)键时往往容易导致碳-氮键优先断裂(Nature Commun.2017,8,1866)。因此，发展能选择性切断C(sp3)-C(sp3)键的方法无论是对天然产物的结构优化还是对有机合成的路线设计都将具有重要影响(Nature 2018,564,244–248；Nature 2016,537,214–219)。羰基广泛存在天然产物和有机合成分子中，并且易通过各种常规反应途径引入。有研究表明，移除天然杂环化合物侧链取代基中的部分酮结构单元不仅可以有效提高天然产物的活性，还可以通过这种策略降低天然产物的毒性(Chem.Rev.2019,119,4180-4220)。遗憾的是，由于移除有机分子中酮结构单元的方法缺乏，现在合成这类天然产物的结构简化类似物都不得不采用多步过程或者从头合成的策略，这不仅降低目标分子合成的原子经济性，而且费时费力(J.Am.Chem.Soc.2010,132,1432-1442；J.Am.Chem.Soc.2004,126,1038-1040)。通过C(sp3)-C(sp3)键还原反应来移除酮结构单元之所以困难，主要原因是羰基比C(sp3)-C(sp3)键更容易还原。因此，急需发展一种高选择性远离羰基的C(sp3)-C(sp3)键氢解策略。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供氢解氮杂环侧链非张力非极性碳-碳单键的方法，具体涉及一种简便的移除氮杂环化合物取代基中酮片段的方法。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术的现状，提供氢解氮杂环侧链非张力非极性碳-碳单键的方法，具体涉及一种简便的移除氮杂环化合物取代基中酮片段的方法。
本发明提供了一种以式(I)所示化合物为原料，以二芳基甲醇类化合物作为氢源，高选择性氢解氮杂环侧链碳-碳单键，获得新的取代杂环化合物的方法。该方法具有原子经济性好，操作简便等优点。
本发明提供氢解氮杂环支链碳-碳单键的方法，具体涉及简便的移除氮杂环化合物取代基中酮片段的方法，其包括步骤：
在氮气保护下，在稀土催化体系中，以式(I)所示化合物为反应物，以二芳基甲醇或二级胺或硅氢烷作为氢源，通过选择性氢解远离羰基的碳-碳单键，得到氢解产物(II)和(Ⅲ)；其反应式为：
上式中，代表性杂环已列于其中；
所述的催化剂为稀土烷基配合物、稀土芳基配合物、稀土胺基配合物、稀土烷氧基配合物、稀土烃硫基配合物、稀土脒基配合物等；
所述稀土金属为Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu；
所述的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、己烷；
所述的氢源包括：二芳基甲醇，二级胺，硅氢烷；所述的氢源优先为：二芳基甲醇、芳基硅烷；
以摩尔比计算：式(I)化合物/稀土催化剂为1/0.005-0.30，式(I)化合物/氢源为1/0.5-2.0；
转移氢解化合物(I)的反应温度为0-120℃；
转移氢解化合物(I)的反应时间2-48h。
本发明的通过非张力非极性碳-碳单键的氢解反应缩短氮杂环化合物侧链取代基的方法。与现有的工艺路线相比较，具有以下优点：
1)原料(式(I)化合物)和氢源来源广泛或易于制备；
2)通过碳-碳键氢解反应直接将杂环取代基的酮片段移除，为从一种取代氮杂环合成另一种取代氮杂环提供了便利途径；
3)通过催化剂控制酮的常规反应性反转，首次实现了碳-碳单键优先羰基被还原；
4)避免了碳-碳键氢解过程中羰基的保护，节省了大量反应试剂和反应步骤，经济性和原子经济性好；
4)该方法具有操作简便，反应条件温和，反应选择性强，产物收率高，制备过程和产物分离提纯简便，具有较好的应用前景。
本发明与现有技术相比较的有益效果为：
采用本发明方法可以直接切断惰性碳-碳单键，得到相应的碳-碳键氢解产物；成功地实现了用其它方法不能或难以实现的众多类型的氮杂环化合物的侧链简化；实现克级的碳-碳键氢解反应；此外，官能团兼容性好；反应条件温和，产物分离提纯方便，且工艺操作简便。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围.
实施例1
从1,3-二苯基-4,4-二(2-吡啶基)-1-丁酮一步合成二(2-吡啶基)甲烷：
氮气保护下，将1,3-二苯基-4,4-二(2-吡啶基)-1-丁酮(0.50mmol)、二苯甲醇(0.50mmol)和催化剂Y[N(SiMe3)2]3(2mol％)溶解于2mL甲苯中，在110℃反应12h，产物二(2-吡啶基)甲烷的分离收率为85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.58–8.45(m,2H),7.58(t,J＝7.6Hz,2H),7.24(d,J＝7.7Hz,2H),7.11(t,J＝6.5Hz,2H),4.32(s,2H)。
实施例2
从1,3-二苯基-4,4-二(2-喹啉基)-1-丁酮一步合成二(2-喹啉基)甲烷：
氮气保护下，将原料1,3-二苯基-4,4-二(2-喹啉基)-1-丁酮(0.50mmol)、4-甲氧基苯基苯甲醇(0.80mmol)和催化剂La[N(SiMe3)2]3(5mol％)溶解于2mL甲苯中，于80℃反应24h，产物二(2-喹啉基)甲烷的分离收率89％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.11(d,J＝8.5Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(t,J＝7.7Hz,2H),7.49(t,J＝7.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),4.73(s,2H)。
实施例3
从1,3-二苯基-4,4-二(2-苯并噻唑基)-1-丁酮一步合成二(2-苯并噻吩基)甲烷：
氮气保护下，将原料1,3-二苯基-4,4-二(2-苯并噻唑基)-1-丁酮(0.50mmol)、苯基硅烷(0.60mmol)和催化剂Sm(SPh)3(5mol％)溶解于2mL二甲苯中，于110℃反应12h，产物二(2-苯并噻吩基)甲烷分离收率59％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.07(d,J＝7.2Hz,2H),7.87(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),4.98(s,2H)。
实施例4
从1,3-二苯基-4,4-二(4-异丙基-4,5-二氢噁唑基)-1-丁酮一步合成二(4-异丙基-4,5-二氢噁唑基)甲烷：
氮气保护下，将原料1,3-二苯基-4,4-二(4-异丙基-4,5-二氢噁唑基)-1-丁酮(0.5mmol)、二异丁胺(0.55mmol)和催化剂YPh3(5mol％)溶解于2mL甲苯中，于100℃反应12h，产物二(4-异丙基-4,5-二氢噁唑基)甲烷分离收率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.25(t,J＝8.5Hz,2H),4.02–3.84(m,4H),3.32–3.26(m,2H),1.78–1.70(m,2H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H),0.85(d,J＝6.8Hz,6H)；
实施例5
从(E)-1,5-二苯基-6,6-二(2-喹啉基)-3-烯基-1-戊酮一步合成二(2-喹啉基)甲烷：
氮气保护下，将原料(E)-1,5-二苯基-6,6-二(2-喹啉基)-3-烯基-1-戊酮(0.50mmol)、二苯甲醇(0.40mmol)和催化剂Y(OCHPh2)3(3mol％)溶解于2mL四氢呋喃中，于80℃反应24h，产物二(2-喹啉基)甲烷分离收率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.11(d,J＝8.5Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(t,J＝7.7Hz,2H),7.49(t,J＝7.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),4.73(s,2H)。
实施例6
从(E)-1,5-二苯基-6,6-二(2-苯并噻唑基)-3-烯基-1-戊酮一步合成二(2-苯并噻吩基)甲烷：
氮气保护下，将原料(E)-1,5-二苯基-6,6-二(2-苯并噻唑基)-3-烯基-1-戊酮(0.50mmol)、二苯甲醇(0.52mmol)和催化剂Y[N(SiMe3)2]3(1mol％)溶解于2mL甲苯中，于110℃反应6h，产物二(2-苯并噻吩基)甲烷分离收率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.07(d,J＝7.2Hz,2H),7.87(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),4.98(s,2H)
实施例7
从1-叔丁基-3-苯基-二(2-吡啶基)-1-丁酮一步合成二(2-吡啶基)甲烷：
氮气保护下，将原料1-叔丁基-3-苯基-二(2-吡啶基)-1-丁酮(0.50mmol)、二苯甲醇(0.55mmol)和催化剂Y[N(SiMe3)2]3(5mol％)溶解于2mL甲苯中，于110℃反应6h，二(2-吡啶基)甲烷分离收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.58–8.45(m,2H),7.58(t,J＝7.6Hz,2H),7.24(d,J＝7.7Hz,2H),7.11(t,J＝6.5Hz,2H),4.32(s,2H)。
实施例8
从1-叔丁基-3-苯基-二(2-喹啉基)-1-丁酮一步合成二(2-喹啉基)甲烷：
氮气保护下，将原料1-叔丁基-3-苯基-二(2-喹啉基)-1-丁酮(0.50mmol)、苯基硅烷醇(2.0mmol)和催化剂Yb[CH2(TMS)]3(10mol％)溶解于2mL甲苯中，于100℃反应48h，二(2-喹啉基)甲烷的分离收率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.11(d,J＝8.5Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(t,J＝7.7Hz,2H),7.49(t,J＝7.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),4.73(s,2H)。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
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