一种制备4-异丙基吡啶的新方法
阅读说明：本技术 一种制备4-异丙基吡啶的新方法 (Novel method for preparing 4-isopropyl pyridine ) 是由 吴细兵 刘斌 孙洪亮 于 2019-08-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种制备4-异丙基吡啶的新方法,4-异丙基吡啶的新方法由异烟酸甲酯为起始原料与氯甲烷格氏试剂反应制备得到4-异丙醇吡啶,4-异丙醇吡啶再与氯化亚砜反应得到4-(2-氯)异丙基吡啶,4-(2-氯)异丙基吡啶再与钯碳加氢还原得到4-异丙基吡啶；本发明的优势在于起始原料为大工业原料,氯甲烷格氏试剂比传统的碘甲烷格氏试剂或溴甲烷格氏试剂更加具有价格优势,且由于分子量远小于碘甲烷或溴甲烷,所以用量也大大减少；最后一步加氢还原同样也几乎无三废产生。此工艺操作简单,三废少,对环境友好,同时该工艺转化率高,几乎无副产物生成,成本低廉,市场竞争优势明显。(The invention discloses a new method for preparing 4-isopropyl pyridine, which is characterized in that 4-isopropyl pyridine is prepared by reacting methyl isonicotinate serving as a starting raw material with a chloromethane Grignard reagent, 4-isopropyl pyridine is reacted with thionyl chloride to obtain 4- (2-chloro) isopropyl pyridine, and the 4- (2-chloro) isopropyl pyridine is hydrogenated and reduced with palladium carbon to obtain 4-isopropyl pyridine; the invention has the advantages that the initial raw material is a large industrial raw material, the chloromethane Grignard reagent has more price advantage than the traditional iodomethane Grignard reagent or bromomethane Grignard reagent, and the dosage is greatly reduced because the molecular weight is far less than the iodomethane or bromomethane; the final hydrogenation reduction also hardly generates three wastes. The process has the advantages of simple operation, less three wastes, environmental friendliness, high conversion rate, almost no byproduct generation, low cost and obvious market competitive advantage.)
技术领域
本发明属于一种医药中间体(3-羟基-4-氨基-丁-2-基)-3-(2-噻唑-2-基-吡咯烷基 -1-羰基)苯甲酰胺及其衍生物(β-分泌酶抑制剂，主要用于阿尔兹海默症的治疗)及新型海洋防污杀生剂二苯基-甲基-4-异丙基吡啶基硼(KM-2)的重要中间体的合成及应用，属于医药制造技术领域。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。目前β-分泌酶抑制剂是治疗该病的最常用药物。
而目前船底、渔网、海水的供排水管、水中结构物等如果长时间暴露在水中，会在其表面附着、繁殖牡蛎、贻贝，藤壶等动物类、海苔等植物类或者细菌类等各种水生生物，则可能会破坏其功能。特别是如果在船底附着、繁殖这样的水生生物，则船体表面粗糙度增加，可导致船速下降，燃料费增加。此外，为从船底除去这些生物需要大量的人力和作业时间。此外，如果这些水生生物附着、繁殖与养殖网或其他固定网上，则可能会产生网眼的阻塞，引起渔猎或养殖生物的缺氧，从而死亡，造成损失。另外，这些生物附着、繁殖在火力或核能发电厂等海水的供排水管上，则可能会对冷却水的供给循环产生恶略影响。KM-2是最新型的海洋防污杀生剂，它可以有效的防止海洋生物的附着与繁殖，并对环境友好。
发明内容
本发明提供一种制备4-异丙基吡啶的新方法，该方法由异烟酸甲酯为起始原料与氯甲烷格氏试剂反应制备得到4-异丙醇吡啶，再与氯化亚砜反应得到4-(2-氯)异丙基吡啶，再与钯碳加氢还原得到4-异丙基吡啶；该方法原料简单易得，并克服了以前工艺的高污染，环境友好，适合大工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种制备4-异丙基吡啶的新方法， 4-异丙基吡啶的新方法由异烟酸甲酯为起始原料与氯甲烷格氏试剂反应制备得到4-异丙醇吡啶，4-异丙醇吡啶再与氯化亚砜反应得到4-(2-氯)异丙基吡啶，4-(2-氯)异丙基吡啶再与钯碳加氢还原得到4-异丙基吡啶；4-异丙基吡啶的新方法具体包括如下步骤：
步骤1：将定量的氯甲烷格氏试剂控温30℃以下滴入异烟酸甲酯中，反应制得4-异丙醇吡啶；
步骤2：4-异丙醇吡啶与氯化亚砜在回流条件下制得4-(2-氯)异丙基吡啶；反应结束后蒸出过量的氯化亚砜，再减压蒸馏得到4-(2-氯)异丙基吡啶；
步骤3：4-(2-氯)异丙基吡啶在80％乙醇溶液中用钯碳加氢还原制备4-异丙基吡啶盐酸盐，中和后得到4-异丙基吡啶。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤1的具体步骤为：将氯甲烷在0℃以下通入适量的THF中配制氯甲烷/THF混合液，将干燥的镁加入反应釜中，控温5-15℃滴加氯甲烷 /THF混合液，滴加完毕，保温10-15℃反应1小时，再缓慢升温至30℃反应2小时，另一台反应釜中加入适量的四氢呋喃及适量的异烟酸甲酯，控温30℃以下滴加制备好的氯甲烷格氏试剂，滴加完毕保温25-30℃反应12小时，常压回收THF至90℃基本不出，降温30℃以下，滴加盐酸水溶液至体系PH至6-7，离心得到4-异丙醇吡啶，烘干得到4-异丙醇吡啶，含量≥98％。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤2的具体步骤为：将甲苯抽入反应釜，加入4- 异丙醇吡啶，控温30℃以下滴加氯化亚砜，滴加完控温50-60℃反应5小时，常压回收氯化亚砜至液温90℃，降温至30℃以下，控温10℃以下滴入装有水的后处理釜中，分出水层，有机层再用水洗一次，有机层减压蒸馏收集110℃-140℃馏分(-0.095mpa)，可得4- (2-氯)异丙基吡啶。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤3的具体步骤为：将4-(2-氯)异丙基吡啶加入装有80％乙醇的加氢釜中，加入钯碳(10％)，控温55-60℃，0.5-1mpa加氢反应至基本无压降，滤出反应液，滤饼用少量水淋洗，常压回收乙醇至液温100℃基本不出，用30％氢氧化钠水溶液调PH值大于9，分出水层，有机层为4-异丙基吡啶，含量≥99％。
与现有技术相比，本发明能达到的有益效果是：本发明的优势在于起始原料为大工业原料，氯甲烷格氏试剂比传统的碘甲烷格氏试剂或溴甲烷格氏试剂更加具有价格优势，且由于分子量远小于碘甲烷或溴甲烷，所以用量也大大减少；选择氯化亚砜进行卤代，反应除产生一定量的氯化氢及二氧化硫气体外几乎无其他三废生成，而产生的氯化氢及二氧化硫经处理、纯化后可用于氯乙烷及亚硫酸钠的制备，用于其他化工产品的合成。最后一步加氢还原同样也几乎无三废产生。此工艺操作简单，三废少，对环境友好，同时该工艺转化率高，几乎无副产物生成，成本低廉，市场竞争优势明显。
附图说明
图1为本发明所述4-异丙基吡啶的化学反应式图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明公开了一种制备4-异丙基吡啶的新方法，4-异丙基吡啶的新方法由异烟酸甲酯为起始原料与氯甲烷格氏试剂反应制备得到4-异丙醇吡啶，4-异丙醇吡啶再与氯化亚砜反应得到4-(2-氯)异丙基吡啶，4-(2-氯)异丙基吡啶再与钯碳加氢还原得到4-异丙基吡啶；4-异丙基吡啶的新方法具体包括如下步骤：
步骤1：将定量的氯甲烷格氏试剂控温30℃以下滴入异烟酸甲酯中，反应制得4-异丙醇吡啶；
步骤2：4-异丙醇吡啶与氯化亚砜在回流条件下制得4-(2-氯)异丙基吡啶；反应结束后蒸出过量的氯化亚砜，再减压蒸馏得到4-(2-氯)异丙基吡啶；
步骤3：4-(2-氯)异丙基吡啶在80％乙醇溶液中用钯碳加氢还原制备4-异丙基吡啶盐酸盐，中和后得到4-异丙基吡啶。
步骤1的具体步骤为：将氯甲烷在0℃以下通入适量的THF中配制氯甲烷/THF混合液，将干燥的镁加入反应釜中，控温5-15℃滴加氯甲烷/THF混合液，滴加完毕，保温10-15℃反应1小时，再缓慢升温至30℃反应2小时，另一台反应釜中加入适量的四氢呋喃及适量的异烟酸甲酯，控温30℃以下滴加制备好的氯甲烷格氏试剂，滴加完毕保温25-30℃反应 12小时，常压回收THF至90℃基本不出，降温30℃以下，滴加盐酸水溶液至体系PH至 6-7，离心得到4-异丙醇吡啶，烘干得到4-异丙醇吡啶，含量≥98％。
步骤2的具体步骤为：将甲苯抽入反应釜，加入4-异丙醇吡啶，控温30℃以下滴加氯化亚砜，滴加完控温50-60℃反应5小时，常压回收氯化亚砜至液温90℃，降温至30℃以下，控温10℃以下滴入装有水的后处理釜中，分出水层，有机层再用水洗一次，有机层减压蒸馏收集110℃-140℃馏分(-0.095mpa)，可得4-(2-氯)异丙基吡啶。
步骤3的具体步骤为：将4-(2-氯)异丙基吡啶加入装有80％乙醇的加氢釜中，加入钯碳(10％)，控温55-60℃，0.5-1mpa加氢反应至基本无压降，滤出反应液，滤饼用少量水淋洗，常压回收乙醇至液温100℃基本不出，用30％氢氧化钠水溶液调PH值大于9，分出水层，有机层为4-异丙基吡啶，含量≥99％。
现对步骤1、2和3进行实施例说明；
实施例一：
4-异丙醇吡啶的制备：
将8.7kg的氯甲烷在0℃以下通入30kg的THF中配制氯甲烷/THF混合液，将3.6kg干燥的镁加入50L反应釜中，控温5-15℃滴加氯甲烷/THF混合液，滴加完毕，保温10-15℃反应1小时，再缓慢升温至30℃反应2小时，另一台100升反应釜中加入30kg四氢呋喃及6.85kg异烟酸甲酯，控温30℃以下滴加制备好的氯甲烷格氏试剂，滴加完毕保温 25-30℃反应12小时，常压回收THF至90℃基本不出，降温30℃以下，滴加盐酸水溶液至体系PH至6-7，离心得到4-异丙醇吡啶，烘干得到5.4kg4-异丙醇吡啶，含量≥98％。
4-(2-氯)异丙基吡啶的制备：
将100kg甲苯抽入500L反应釜，加入50kg4-异丙醇吡啶，控温30℃以下滴加65kg氯化亚砜，滴加完控温50-60℃反应5小时，常压回收氯化亚砜至液温90℃，降温至30℃以下，控温10℃以下滴入装有100kg水的后处理釜中，分出水层，有机层再用100kg水洗一次，有机层减压蒸馏收集110℃-140℃馏分(-0.095mpa)，可得55kg4-(2-氯)异丙基吡啶。
4-异丙基吡啶的制备：
将50kg4-(2-氯)异丙基吡啶加入装有200kg80％乙醇的500L加氢釜中，加入5kg钯碳(10％)，控温55-60℃，0.5-1mpa加氢反应至基本无压降，滤出反应液，滤饼用少量水淋洗，常压回收乙醇至液温100℃基本不出，用30％氢氧化钠水溶液调PH值大于9，分出水层，有机层为4-异丙基吡啶，约38kg.含量≥99％。
本发明的优势在于起始原料为大工业原料，氯甲烷格氏试剂比传统的碘甲烷格氏试剂或溴甲烷格氏试剂更加具有价格优势，且由于分子量远小于碘甲烷或溴甲烷，所以用量也大大减少；选择氯化亚砜进行卤代，反应除产生一定量的氯化氢及二氧化硫气体外几乎无其他三废生成，而产生的氯化氢及二氧化硫经处理、纯化后可用于氯乙烷及亚硫酸钠的制备，用于其他化工产品的合成。最后一步加氢还原同样也几乎无三废产生。此工艺操作简单，三废少，对环境友好，同时该工艺转化率高，几乎无副产物生成，成本低廉，市场竞争优势明显。
本发明的实施方式不限于此，按照本发明的上述实施例内容，利用本领域的常规技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，以上优选实施例还可以做出其它多种形式的修改、替换或组合，所获得的其它实施例均落在本发明权利保护范围之内。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种具有AIE效应的纳米组装体的制备方法