发明内容

本公开提供了一种药物组合物，包含利匹韦林纳米颗粒和表面稳定剂，其中表面稳定剂包含第一表面稳定剂聚乙二醇硬脂酸酯或其衍生物和第二表面稳定剂，第二表面稳定剂选自脱氧胆酸钠、胆酸钠、羟甲基纤维素钠、多库酯钠中的一种或多种，优选脱氧胆酸钠、羟甲基纤维素钠中的一种或多种，更优选脱氧胆酸钠。

本公开的聚乙二醇硬脂酸酯或其衍生物包括但不限于聚乙二醇-660-羟基硬脂酸酯、15- 羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙二醇-400-单硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(包括但不限于 Cremophor EL,Cremophor RH40,Cremophor RH60)等，优选15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。

本公开的药物组合物包含利匹韦林纳米颗粒、第一表面稳定剂、第二表面稳定剂，还可包含另外的表面稳定剂、pH调节剂、抗氧剂、抗光解剂、乳化剂、冻干保护剂、抑菌防腐剂、等渗调节剂、沉降抑制剂，液体介质等。

其中表面活性剂可以是非离子、阴离子、阳离子和两性离子化合物或表面活性剂，选自聚维酮、聚氧乙烯脱水山梨糖脂肪酸酯、脱氧胆酸钠、聚乙二醇硬脂酸酯、泊洛沙姆、15- 羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙烯醇、多库酯钠、羟丙甲基纤维素、卵磷脂、胆酸钠、羟甲基纤维素钠中的一种或多种。本公开所述的非离子表面稳定剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、聚维酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯脱水山梨糖脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。本公开所述的阴离子表面稳定剂包括但不限于二辛基琥珀酸钠(DOSS)、多库酯钠、胆酸钠、脱氧胆酸钠和羟甲基纤维素钠。本公开所述的阳离子表面稳定剂包括但不限于聚合物、生物聚合物、聚-N-甲基吡啶鎓、硫酸吡啶鎓氯化物、阳离子磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、己基甲基三甲基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸二甲酯硫酸盐。本公开所述的两性离子表面稳定剂包括但不限于蛋白质、磷脂、两性离子聚合物和两性离子表面活性剂分子，例如可以是磷脂酰胆碱、卵磷脂、明胶等。本公开所述的表面稳定剂不只包含传统意义上的如上所述的表面稳定剂，还包含一些与上述表面稳定剂等效的添加剂，例如脱氧胆酸和磷酸钠的混合物与脱氧胆酸钠等效。

其中pH调节剂包括但不限于盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、醋酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸钠、精氨酸等；抗氧剂包括但不限于L-半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、维生素E、硫脲等；冻干保护剂包括但不限于甘露醇、精氨酸、聚维酮、葡聚糖等，等渗调节剂包括但不限于氯化钠、葡萄糖、山梨醇、磷酸盐、枸橼酸钠等；沉降抑制剂包括但不限于甘露醇、葡萄糖蔗糖、聚乙二醇、右旋糖酐40、海藻糖、甘油、聚维酮、甘氨酸、羟丙基-β-环糊精等；液体介质包括但不限于水、盐水溶液，红花籽油、乙醇、叔丁醇、己烷和乙二醇等。

纳米颗粒可以通过共研磨、高压均质或反溶剂法制备得到，优选共研磨法。共研磨所用的液体介质选自水、盐水溶液、红花籽油、乙醇、叔丁醇、己烷和乙二醇，优选水、盐水溶液、红花籽油、最优选水或盐水溶液。本公开的一个实施方案是用水做液体介质，利匹韦林与表面稳定剂共研磨得到纳米颗粒。

表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:0.01～1:100，优选1:1～1:80，更优选1:5～1:30，最优选1:6.5～1:20。

第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:0.01～1:100，优选1:1～1:100，更优选1:6～1:60，最优选1:10～1:30。

第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:0.01～1:100，优选1:1～1:100，更优选1:10～1:60，最优选1:20～1:60。

第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自0.1:1～10:1，优选1:1～6:1，更优选1:1～2:1，最优选2:1。

本公开的一个实施例，第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:0.01～1:100，优选 1:1～1:100，更优选1:6～1:60，最优选1:10～1:30；第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自 1:0.01～1:100，优选1:1～1:100，更优选1:10～1:60，最优选1:20～1:60。

本公开的另一个实施例，第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:0.01～1:100，优选 1:1～1:100，更优选1:6～1:60，最优选1:10～1:30；第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自 1:0.01～1:100，优选1:1～1:100，更优选1:10～1:60，最优选1:20～1:60；第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自0.1:1～10:1，优选1:1～6:1，更优选1:1～2:1，最优选2:1。

本公开的一个实施例，第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:6～1:60，第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:10～1:60，第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自 1:1～6:1。本公开的另一个实施例，第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:6～1:60，第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:10～1:60，第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自1:1～2:1。本公开的另一个实施例，第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:6～1:60，第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:10～1:60，第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自2:1。

本公开的一个实施例，第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:6～1:60，第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:20～1:60，第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自 1:1～6:1。本公开的另一个实施例，第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:6～1:60，第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:20～1:60，第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自1:1～2:1。本公开的另一个实施例，第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:6～1:60，第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:20～1:60，第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自2:1。

本公开的一个实施例，第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:10～1:30，第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:10～1:60，第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自 1:1～6:1。本公开的另一个实施例，第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:10～1:30，第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:10～1:60，第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自1:1～2:1。本公开的另一个实施例，第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:10～1:30，第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:10～1:60，第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自2:1。

本公开的一个实施例，第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:10～1:30，第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:20～1:60，第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自 1:1～6:1。本公开的另一个实施例，第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:10～1:30，第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:20～1:60，第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自1:1～2:1。本公开的另一个实施例，第一表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:10～1:30，第二表面稳定剂与利匹韦林的重量比选自1:20～1:60，第一表面稳定剂与第二表面稳定剂的重量比选自2:1。

本公开所述的药物组合物，其中脱氧胆酸钠、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、利匹韦林的重量比选自1:1～10:1～100，优选1:1～6:10～100，更优选1:1～5:10～80，最优选1:1～3:20～60。

本公开所述的药物组合物还包含沉降抑制剂，所述沉降抑制剂包括但不限于甘露醇、葡萄糖蔗糖、聚乙二醇、右旋糖酐40、海藻糖、甘油、聚维酮、甘氨酸、羟丙基-β-环糊精中的一种或几种，优选甘露醇、葡萄糖、聚乙二醇中的一种或几种，更优选葡萄糖。所述沉降抑制剂与利匹韦林的重量比选自1:0.1～1:50，优选1:0.5～1:30，更优选1:3～1:15，更优选1:3～1:7。

本公开的药物组合物的制备方法，包括：将表面稳定剂、沉降抑制剂与利匹韦林共研磨制备纳米颗粒组合物。

本公开的药物组合物中，包含利匹韦林的含量选自0.01-800mg，优选10-600mg，更优选100-600mg，最优选200-600mg。

本公开的药物组合物还包含液体介质，所述液体介质包括但不限于水、盐水溶液，红花籽油、乙醇、叔丁醇、己烷和乙二醇，优选水、盐水溶液。

本公开的药物组合物中，利匹韦林的含量选自0.01～800mg/mL，优选10～600mg/mL，更优选100～500mg/mL，最优选200～350mg/mL。

利匹韦林纳米颗粒的平均粒径小于1000nm，优选小于500nm，更优选小于250nm，更优选小于220nm，更优选小于200nm，更优选小于160nm，最优选小于150nm。

本公开的药物组合物在2-8℃储存约30天时，利匹韦林纳米颗粒的平均粒径不高于500nm，优选不高于300nm，更优选不高于250nm，最优选不高于200nm。

本公开的药物组合物在2-8℃储存约30天时，利匹韦林纳米颗粒的D50值不高于500nm，优选不高于300nm，更优选不高于250nm，最优选不高于200nm。

本公开的药物组合物在2-8℃储存约30天时，利匹韦林纳米颗粒的D90不高于600nm，优选不高于500nm，更优选不高于350nm，最优选不高于300nm。

本公开的一个实施例中，利匹韦林纳米颗粒的平均粒径小于500nm，优选小于250nm，更优选小于200nm，最优选小于150nm；在2-8℃储存约30天时，利匹韦林纳米颗粒的平均粒径不高于500nm，优选不高于300nm，更优选不高于250nm，最优选不高于200nm；D50值不高于500nm，优选不高于300nm，更优选不高于250nm，最优选不高于200nm；D90不高于600nm，优选不高于500nm，更优选不高于350nm，最优选不高于300nm。

在一个实施例中，本公开的药物组合物可制备成注射液或冻干制剂。

本公开所述药物组合物包含，基于组合物的重量体积比计：3％～50％w/v的利匹韦林，优选10％～40％w/v的利匹韦林，更优选20％-40％w/v的利匹韦林；0.1％～10％w/v的第一表面稳定剂，优选0.5％～5％w/v的第一表面稳定剂，更优选0.5～3％w/v的第一表面稳定剂； 0.01％～3％w/v的第二表面稳定剂，优选0.1％～1.5％w/v的第二表面稳定剂，更优选0.5％～1.5％ w/v的第二表面稳定剂；0％～10％w/v的沉降抑制剂，优选3％～8％w/v的沉降抑制剂，更优选4％～6％w/v的沉降抑制剂；40％-80％w/v的液体介质，优选50％-80％w/v的液体介质，更优选60％-75％w/v的液体介质。

本公开所述药物组合物包含，基于组合物的重量体积比计：3％～50％w/v的利匹韦林，优选10％～40％w/v的利匹韦林，更优选20％-40％w/v的利匹韦林；0.1％～10％w/v的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，优选0.5％～5％w/v的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，更优选0.5～3％w/v 的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯；0.01％～3％w/v的脱氧胆酸钠，优选0.1％～1.5％w/v的脱氧胆酸钠，更优选0.5％～1.5％w/v的脱氧胆酸钠；0％～10％w/v的葡萄糖，优选3％～8％w/v的葡萄糖，更优选4％～6％w/v的葡萄糖；40％-80％w/v的水，优选50％-80％w/v的水，更优选 60％-75％w/v的水。

本公开的药物组合物的制备方法，包括将15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和脱氧胆酸钠与利匹韦林共研磨制备利匹韦林纳米颗粒组合物。优选包括将15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、脱氧胆酸钠、葡萄糖与利匹韦林在液体介质中共研磨制备利匹韦林纳米颗粒组合物。

在一个实施例中，研磨时间通常约为15～1小时，优选为10～1小时，更优选为8～1小时，更优选为6-1小时，更优选为5-1小时，最优选为3-1小时。

在一个实施例中，利匹韦林为晶型I，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为9.0°，11.3°， 14.3°,17.1°，19.1°，24.2°和27.6°处有特征峰；所述晶型I为专利CN101743006中记载的多晶型I。

在一个实施例中，利匹韦林为晶型II，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.3°，12.2°， 12.6°，17.3°，20.7°，24.5°，25.5°和27.6°处有特征峰；所述晶型II为专利CN101743006 中记载的多晶型II。

本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.3或±0.2或±0.1。

本公开的药物组合物在制备用于治疗HIV感染或预防处于被HIV感染的危险中的受治疗者中HIV感染的药物中的用途。

本公开所述的药物组合物在制备用于长期治疗HIV感染或者用于长期预防处于被HIV感染的危险之中的受治疗者中HIV感染的药物的用途。

本公开的药物用于通过肌肉或皮下注射施用；其中以一周到两年的时间间隔间歇地施用所述组合物，在一个实施方案中，其中以一周到一个月、一个月到三个月、三个月到六个月、或者六个月到十二个月的时间间隔施用所述组合物。在另一个实施方案中，其中以每一周一次、每两周一次、每四周一次、每个月一次或每三个月施用一次所述组合物。本公开的药物组合物皮下注射后生物利用度高，具有很好的安全性和有效性。

本公开的药物组合物，还可与其他HIV抑制剂联用，其中HIV抑制剂可选自核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶制剂、蛋白酶抑制剂或整合酶抑制剂中的一种或几种。

核苷类逆转录酶抑制剂包括阿德福韦、叠氮胸苷、扎西他滨、拉米夫定、恩曲他滨、阿巴卡韦、福齐夫定替酯、阿洛夫定、氨多索韦、艾夫他滨、阿立他滨等；非核苷类逆转录酶抑制剂包括内维拉平、地拉韦啶、依法韦恩茨、GSK2248761、来司韦林、依曲韦林、洛韦胺、奥替普拉、卡普韦林和RDEA-806；蛋白酶抑制剂、例如茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、沙奎那维、佛萨普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、替拉那韦、达芦那韦、贝卡那韦、帕利那韦、拉西那韦；整合酶抑制剂包括雷特格韦、埃替拉韦、Cabotegravir。

本公开所述的HIV感染的治疗涉及对被HIV感染的受治疗者的治疗，也涉及治疗与HIV 感染相关的疾病。所述的HIV感染的预防涉及预防或避免受治疗者被HIV感染。本公开所述的HIV感染的治疗是指借以降低HIV的病毒负荷的治疗。本公开所述的长期治疗或者长期预防HIV感染主要指在至少一周、两周、四周、一个月或更长时间内在治疗HIV感染或者预防 HIV感染。

适用于本公开的研磨装置包括诸如球磨机、磨碎机、振动研磨机等分散研磨机和诸如砂磨机和珠磨机等介质研磨机。这些分散研磨机在本领域中是众所周知的。

发明详述

在本公开的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本公开，下面提供了部分相关术语的定义和解释。

本公开中共研磨时所用的溶剂可为液体介质；注射液中的水性载体可为液体介质，所述的液体介质同前所述。

本公开所述的盐水溶液包括但不限于生理盐水溶液、缓冲盐水溶液(包括但不限于氨-氯化铵缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲液)。

本公开所述的受治疗者尤其指人类。

本公开所述的“重量体积比”(w/v)是指每100mL液体体系中含有所述成分的重量(单位 g)，即g/100mL。当本公开药物组合物中的物质用重量体积比表示时，该药物组合物中还进一步包括液体介质，所述的液体介质同前所述。

本公开所述“D10”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径。“D50”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。“D90”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。

本公开所述“平均粒径”(Z-average Size)例如“平均粒径小于2000nm”是光强平均值，由不同种类粒子所贡献的光强计算而得。所述“平均粒径”可通过本领域技术人员熟知的常规粒度测量技术测量颗粒的平均粒径。这样的技术包括例如沉降场流分级，光子相关光谱，光散射等。

本公开多分散系数“PDI”(Polydispersity Index)体现了粒子粒径均一程度，是粒径表征的一个重要指数。

本公开所述的各种物质的含量(包括百分含量)及相互之间的比例，均允许存在±5％的误差，例如“组合物中利匹韦林的含量选自200～350mg/mL”意味着组合物中利匹韦林纳米颗粒含量为195～355mg/mL均属于本公开的范围；“包含30％利匹韦林纳米颗粒”意味着包含25～ 35％利匹韦林纳米颗粒均属于本公开的范围；“所述的沉降抑制剂与所述的利匹韦林纳米颗粒的重量比选自1:3～1:6”意味着所述的沉降抑制剂与所述的利匹韦林纳米颗粒的重量比选自 1:2.5～1：6.5均属于本公开的范围。本公开中“约”表示包含误差在±5％的方案。

本公开的“混入”、“混合”表示的意思是不限定组分的加入顺序，例如将A混入B，可以表达A加入B的意思，也可以表达B加入A的意思，将A和B混合，可以表达A加入B混合的意思，也可以表达B加入A混合的意思。

发明的有益效果

本公开通过在包含利匹韦林纳米颗粒的注射用药物组合物中加入表面稳定剂，提高了纳米颗粒在混悬液中的分散性。本公开通过在组合物中加入甘露醇、无水葡萄糖等沉降抑制剂可以抑制纳米颗粒发生沉降或聚集。本公开中一些实施方案选用非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、沉降抑制剂等共同制备利匹韦林纳米颗粒，经研磨后利匹韦林纳米颗粒平均粒径小于300nm，在2-8℃的条件下储存30天后，平均粒径径无明显增长，制剂稳定。