一种含有氨基酸衍生物的组合物

文档序号：427368 发布日期：2021-12-24 浏览：33次 >En<

阅读说明：本技术 一种含有氨基酸衍生物的组合物 (Composition containing amino acid derivative ) 是由李德富王卓异戚陈陈陈爱军于 2020-06-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种含有氨基酸衍生物的组合物。一种药物组合物,包括氨基酸衍生物、氨基酸和维生素B6族化合物。本发明选择特定的氨基酸酸衍生物、氨基酸和维生素B6族化合物的配伍,根据药效试验结果,针对慢性肾病,两者可以产生增加药效的协同作用。(The invention discloses a composition containing amino acid derivatives. A pharmaceutical composition comprises an amino acid derivative, an amino acid and a compound of vitamin B6 family. The invention selects the compatibility of specific amino acid derivatives, amino acid and vitamin B6 family compounds, and according to the result of a pharmacodynamic test, the two can generate a synergistic effect of increasing the pharmacodynamic action aiming at chronic nephropathy.)

一种含有氨基酸衍生物的组合物

技术领域

本发明属于医药生物领域，涉及一种含有氨基酸衍生物的组合物。

背景技术

慢性肾脏病(CKD)是指各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍(肾脏损害病史大于3个月)，包括肾GFR正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常，或不明原因GFR下降(<60ml/min·1.73m2)超过3个月。其高发病率(目前我国40岁以上人群的患病率超过了10％)和高病死率的特点，使其已成为严重影响我国人民健康的一种疾病。

慢性肾病发展的最终结果是终末期肾衰竭(ESRF)，患者将不得不依赖肾替代治疗维持生命。由于ESRF患者的死亡率较高，生存质量较低，因此延缓慢性肾功能不全进展，避免或推迟进入ESRF状态是目前CKD的主要治疗方法。

低蛋白饮食治疗作为延缓慢性肾功能不全的重要治疗手段，其可以降低肾小球内高灌注、高血压及高滤过，减少蛋白尿，从而减慢CRF患者肾小球硬化及间质纤维化的进展。但是如果仅仅简单的通过控制饮食来实现低蛋白饮食治疗，患者在接受低蛋白饮食治疗过程中需要面对必需氨基酸摄入不足和蛋白质中非优质氨基酸代谢产生的尿素加重肾脏负担等问题。因此，20世纪70年代以约翰斯·霍普金斯医学院Mackenzie Walser为代表的学者在氨基酸-酮酸循环的理论基础上提出了使用必需氨基酸的酮酸衍生物配合低蛋白饮食治疗慢性肾病的设想并展开了相关研究。在此基础上，费森尤斯公司于1975年申请首个用于慢性肾病治疗的酮酸/氨基酸组合物专利(专利DE2531299)。从上个世纪70年代末开始，费森尤斯公司和Clintec公司分别上市了酮酸/氨基酸药物Alfa Kappa和相关处方如下：处方(费森尤斯)

原料药	用量(mg)
		消旋酮异亮氨酸钙	67
酮亮氨酸钙	101
		酮苯丙氨酸钙	68
酮缬氨酸钙	86
		消旋羟蛋氨酸钙	59
L-赖氨酸醋酸盐	105
		L-苏氨酸	53
L-色氨酸	23
		L-组氨酸	38
L-酪氨酸	30

Alfa Kappa处方(费森尤斯)

原料药	用量(mg)
		消旋酮异亮氨酸钙	67
酮亮氨酸钙	101
		苯丙酮酸钙	68
酮缬氨酸钙	86
		消旋羟蛋氨酸钙	59
L-赖氨酸醋酸盐	105
		L-苏氨酸	53
L-组氨酸	38
		L-酪氨酸	30

处方(Clintec)

原料药	用量(mg)
		酮异亮氨酸，L-鸟氨酸盐	153
酮亮氨酸，L-赖氨酸盐	162
		酮亮氨酸，L-组氨酸盐一水合物	51
酮缬氨酸，L-鸟氨酸盐	73
		酮缬氨酸，L-赖氨酸盐	77
消旋羟蛋氨酸钙	28
		L-苏氨酸	74
L-酪氨酸	151

上述处方中苏氨酸、酪氨酸、组氨酸、色氨酸、赖氨酸等为肾病患者所需的氨基酸，直接以氨基酸的形式进行补充；缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸和蛋氨酸以酮酸/羟基衍生物以钙盐或氨基酸盐的形式存在，其中酮缬氨酸、酮亮氨酸、消旋酮异亮氨酸、酮苯丙氨酸摄入人体后在转氨酶和辅酶(维生素B6族化合物)的作用下利用多余的非必需氨基酸上的氨基直接生产对应的氨基酸，消旋羟蛋氨酸则需要先在脱氢酶的作用下生成酮酸再发生上述反应。氨基酸衍生物的转氨基作用不但能够生成对应的氨基酸满足了患者对此类氨基酸的需求，同时转氨基作用还提高了患者体内的氮的利用率，改善患者的氮平衡，降低非必需氨基酸代谢产生的尿素对残存肾功能的负担。

上述药物制剂自上世纪70年代末上市至今，在延缓慢性肾病进展的治疗中均获得了一定的效果，但是仍然存在着氨基酸衍生物利用率低，短期内作用不够明显等缺陷。究其原因，是由于氨基酸酮酸衍生物的转氨基作用需要转氨酶和辅酶(维生素B6族化合物)共同的作用下完成，但是慢性肾病患者由于从食物中摄取维生素B6族化合物能力下降，肾小管再吸收能力变差等因素的影响，慢性肾病常伴有维生素B6缺乏问题。因此氨基酸酮酸衍生物在患者体内的转氨基作用往往会受到一定的影响。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种药物组合物，包括氨基酮酸衍生物、氨基酸和维生素B6族化合物。

本发明的另一目的是提供该药物组合物的应用。

一种药物组合物，包括氨基酸衍生物、氨基酸和维生素B6族化合物。

作为本发明的一种优选，所述的氨基酸衍生物为氨基酸α位氨基被酮羰基或羟基取代产物的游离酸、矿物盐或有机盐；优选缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸、酪氨酸中任意一种或多种的α为酮羰基或羟基取代产物的游离酸、矿物盐或有机盐。

作为本发明的一种优选，所述的矿物盐为钙盐、钠盐或镁盐，优选钙盐。

作为本发明的一种优选，所述的有机盐为氨基酸α位氨基被酮羰基或羟基取代产物与碱性氨基酸所成的盐，或者为氨基酸α位氨基被酮羰基或羟基取代产物与维生素B6族化合物游离碱所成的盐。

作为本发明的一种优选，所述的氨基酸选自必需氨基酸或慢性肾病患者所需的氨基酸，优选赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、组氨酸、鸟氨酸中的多种。

作为本发明的一种优选，所述的维生素B6组化合物选自吡哆胺、吡哆醛或吡哆醇的盐酸盐、磷酸酯或其他形式的盐。

作为本发明的一种优选，所述的药物组合物中异亮氨酸衍生物：亮氨酸衍生物：苯丙氨酸衍生物：缬氨酸衍生物：蛋氨酸衍生物：赖氨酸衍生物：色氨酸衍生物：酪氨酸衍生物：赖氨酸：苏氨酸：色氨酸：组氨酸：酪氨酸：鸟氨酸：维生素B6族化合物的摩尔比为200～700：300～900：0～300：280～700：50～300：400～600：0～150：0～900：850～950：400～700：0～200：0～400：100～900：0～900：1～50；优选200～600：300～800：0～200：300～600：50～200：450～550：0～150：0～900：450～950：400～650：0～150：0～300：150～850：0～900：1～20。

作为本发明的一种优选，所述的组合物还包括将其制备为口服给药和肠道外给药制剂所需的药物辅料。

作为本发明的进一步优选，所述的组合物还包括将其制备为片剂、胶囊剂或颗粒剂所需的药物辅料。

本发明所述的药物组合物在制备治疗慢性肾病药物中的应用。

本发明的有益效果是：由于氨基酸酮酸衍生物的转氨基作用需要转氨酶和辅酶(维生素B6族化合物)共同的作用下完成，但是慢性肾病患者由于从食物中摄取维生素B6族化合物能力下降，肾小管再吸收能力变差等因素的影响，慢性肾病常伴有维生素B6缺乏。本发明针对上述问题，选择特定的氨基酸衍生物、氨基酸和维生素B6族化合物的配伍，根据药效试验结果，针对慢性肾病，两者可以产生增加药效的协同作用。

具体实施方式

下述实施例举例说明本发明，不应被认为是对本发明的限制。

参考例

按照市售复方α-酮酸片处方给定剂量使用下面的原料制成口服制剂：

原料药	活性物质酸根/碱基物质的量(μmol)	物质的量(μmol)	用量(mg)
				消旋酮异亮氨酸钙	449.14	224.57	67
酮亮氨酸钙	677.06	338.53	101
				酮苯丙氨酸钙	371.20	185.60	68
酮缬氨酸钙	636.35	318.18	86
				消旋羟蛋氨酸钙	348.65	174.32	59
L-赖氨酸醋酸盐	509.12	509.12	105
				L-苏氨酸	444.93	444.93	53
L-色氨酸	112.62	112.62	23
				L-组氨酸	244.92	244.92	38
L-酪氨酸	165.57	165.57	30