具体实施方式

定义

本说明书中所引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请均以引用方式并入本文，如同在本文中完整给出。

应当理解，本文所用的术语只是为了描述具体实施方案，并非旨在进行限制。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。

虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等效的任意方法和材料都可以用于检验本发明的实践中，然而本文中描述示例性材料和方法。在描述和要求保护本发明时，将使用以下术语。

当提供一个列表时，除非另行指出，否则应当理解，该列表中的每个单独元素和该列表的每种组合都是单独的实施方案。例如，作为“A、B或C”呈现的实施方案的列表将被理解为包括实施方案“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或者“A、B或C”。

“约”是指处于如本领域的普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围之内，其将部分取决于该值是如何测量或确定的，即测量系统的限制。在特定测定、结果或实施方案的上下文中，除非实施例或说明书其他地方内另有明确说明，否则“约”意指在根据本领域惯例的一个标准偏差之内、或多至5％的范围(无论哪个更大)。

“约每周一次”或“每周一次”是指在约一周的时间内施用一次。约一周时间是指7天±2天，即5天至9天。因此，“约每周一次”的给药频率可以是每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次或每9天一次。

“约每两周一次”是指在约两周的时间内施用一次。约两周时间是指14天±2天，即12天至16天。因此，“约每两周一次”的给药频率可以是每12天一次、每13天一次、每14天一次、每15天一次或每16天一次。

如本说明书和所附权利要求中所用，除非内容另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数指代。因此，例如，对“一个细胞”的提及包括两个或更多个细胞的组合等等。

多个列举的要素之间的连接术语“和/或”被理解为包含单个选项和组合选项两者。例如，在两个要素由“和/或”连接的情况下，第一种选项是指在没有第二个要素的情况下适用第一个要素。第二种选项是指在没有第一个要素的情况下适用第二个要素。第三种选项是指适合一起使用第一要素和第二要素。这些选项中的任一种均被理解为落在含义内，并且因此满足如本文所用的术语“和/或”的要求。多于一种选项的并行适用性也被理解为落在含义内，并且因此满足术语“和/或”的要求。

“拮抗剂”或“抑制剂”是指当与细胞蛋白质结合时抑制由蛋白质的天然配体诱导的至少一种反应或活性的分子。当至少一种反应或活性被抑制的程度比不存在拮抗剂(例如，阴性对照)时抑制的至少一种反应或活性多至少约20％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％时，或当与不存在拮抗剂时的抑制相比抑制在统计学上是显著的时，所述分子是拮抗剂。

“抗体”广义上是指并包括免疫球蛋白分子，具体包括单克隆抗体(包括鼠科动物单克隆抗体、人单克隆抗体、人源化单克隆抗体和嵌合单克隆抗体)，抗原结合片段，多特异性抗体诸如双特异性、三特异性或四特异性抗体，二聚、四聚或多聚抗体，单链抗体，结构域抗体，以及包含具有所需特异性的抗原结合位点的免疫球蛋白分子的任何其他经修饰构型。“全长抗体”包含由二硫键互连的两条重链(HC)与两条轻链(LC)以及它们的多聚体(例如IgM)。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区(由结构域CH1、铰链、CH2和CH3构成)构成。每条轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)构成。VH区和VL区可进一步细分为超变区，该超变区称为互补决定区(CDR)并间插有框架区(FR)。各个VH和VL由三个CDR和四个FR片段构成，并按以下顺序从氨基端至羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。免疫球蛋白可根据重链恒定结构域氨基酸序列被指定为五种主要种类，即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。IgA和IgG进一步亚分类为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。基于其恒定域的氨基酸序列，可将任何脊椎物种的抗体轻链指定为两种完全不同的类型即κ和λ中的一种。

“抗原结合片段”是指免疫球蛋白分子的结合抗原的部分。抗原结合片段可以是合成的、可酶促获得的或经遗传工程改造的多肽，并且含有VH、VL、VH和VL、Fab、F(ab')2、Fd和Fv片段、由一个VH结构域或一个VL结构域组成的结构域抗体(dAb)、鲨鱼可变IgNAR结构域、驼峰化VH结构域、由模拟抗体的CDR诸如FR3-CDR3-FR4部分、HCDR1、HCDR2和/或HCDR3以及LCDR1、LCDR2和/或LCDR3的氨基酸残基组成的最小识别单元。VH和VL结构域可经由合成接头连接在一起以形成各种类型的单链抗体设计，其中在VH和VL结构域由单独的单链抗体构建体表达的情况下，VH/VL结构域可在分子内或分子间配对，以形成单价抗原结合位点，诸如单链Fv(scFv)或双价抗体；例如在国际专利公布WO1998/44001、WO1988/01649、WO1994/13804和WO1992/01047中所述。

“双特异性”是指特异性结合两个不同抗原或同一抗原内的两个不同表位的抗体。双特异性抗体可能对其他相关的抗原具有交叉反应性，例如，对来自其他物种(同源)(诸如人或猴，例如食蟹猕猴(Macaca fascicularis)(cynomolgus,cyno)或黑猩猩(Pantroglodytes))的相同抗原具有交叉反应性，或者可结合两个或更多个不同抗原之间所共享的表位。

“双特异性抗EGFR/c-Met抗体”或“双特异性EGFR/c-Met抗体”是指具有特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c-Met的第二结构域的双特异性抗体。特异性结合EGFR和c-Met的结构域通常是VH/VL对。根据结构，该双特异性抗体在结合至EGFR和c-Met方面可以是一价、二价或多价的；即，可具有结合EGFR的一个或多个域以及结合c-Met的一个或多个域。

“生物样本”是指从受试者分离的类似流体、细胞或组织的集合，以及存在于受试者体内的流体、细胞或组织。示例性样本是生物流体，诸如血液、血清和浆膜液、血浆、淋巴液、尿液、唾液、囊液、泪液、排泄物、痰、分泌组织和器官的粘膜分泌物、阴道分泌物、腹水、胸膜液、心包液、腹膜液、腹腔液和其他体腔液、由支气管灌洗液收集的流体、滑液、与受试者或生物来源接触的液体溶液(例如细胞和器官培养基(包括细胞或器官条件培养基)、灌洗液等)、组织活检物、肿瘤组织活检物、肿瘤组织样本、细针抽吸物、手术切除组织、器官培养物或细胞培养物。

“互补决定区”(CDR)是结合抗原的抗体区域。CDR可使用各种描绘来定义，诸如Kabat(Wu等人，(1970)J Exp Med 132:211-50)(Kabat等人，“Sequences of Proteins ofImmunological Interest”，第5版，Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.,1991)、Chothia(Chothia等人，(1987)JMol Biol 196:901-17)、IMGT(Lefranc等人，(2003)Dev Comp Immunol27:55-77)和AbM(Martin和Thornton，(1996)JBmol Biol 263:800-15)。描述了各种描绘和可变区编号之间的对应关系(参见例如Lefranc等人，(2003)Dev Comp Immunol27:55-77；Honegger和Pluckthun，(2001)JMolBiol 309:657-70；国际免疫遗传学(IMGT)数据库；Web资源，http://www_imgt_org)。可用程序(诸如UCL Business PLC的abYsis)可用于描绘CDR。除非说明书中另有明确地说明，否则如本文所用，术语“CDR”、“HCDR1”、“HCDR2”、“HCDR3”、“LCDR1”、“LCDR2”和“LCDR3”包括由任何上述方法(Kabat、Chothia、IMGT或AbM)定义的CDR。

过渡术语“包括”、“基本上由……组成”和“由……组成”旨在暗示它们在专利用语中的公认含义；即，(i)“包括”与“包含”、“含有”或“其特征在于”同义，并且是包括端值在内或末端开放的，并且不排除附加的、未列出的要素或方法步骤；(ii)“由……组成”排除权利要求书未指定的任何要素、步骤或成分；以及(iii)“基本上由……组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤“以及本质上不影响受权利要求书保护的发明的基本及新颖特征的材料或步骤”。还提供了以短语“包括”(或其等同形式)描述的实施方案，如以“由……组成”和“基本上由……组成”独立描述的那些实施方案。

“癌症”是指细胞的异常生长，它们倾向于以不受控制的方式增殖，并且在一些情况下，会转移(扩散)到患者身体的其他区域。

“共同施用”、“与......一起施用”、“与......组合施用”、“与......组合”、“组合疗法”等涵盖向单个患者施用一个或多个治疗剂，并且旨在包括将这些治疗剂通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用的治疗方案。

“诊断”是指确定受试者是否患有给定疾病或病症或者是否可能在将来发展成给定疾病或病症或者是否可能响应先前诊断的疾病或病症的治疗(即根据响应治疗的可能性对患者群体进行分层)的方法。诊断通常由医师基于待诊断的疾病的一般指南或指示受试者可能响应特定治疗的其他标准来执行。

“给药方案”是指受试者要服用的治疗剂或药物的量和受试者要服用的治疗剂的次数的频率的信息。

“剂量”是指每次要服用的治疗剂或药物的量或用量。

“表达EGFR或c-Met的癌症”是指具有可检测的EGFR或c-Met表达或者具有EGFR或c-Met突变或扩增的癌症。EGFR或c-Met表达、扩增和突变状态可使用已知方法检测，诸如测序、荧光原位杂交、免疫组织化学、流式细胞术或使用肿瘤活组织检查或血样的蛋白质印迹。还可通过对循环肿瘤DNA(ctDNA)进行测序来检测表达。

“表皮生长因子受体”或“EGFR”指具有GenBank登录号NP_005219中所示的氨基酸序列的人EGFR(也称为HER1或ErbB1(Ullrich等人，Nature 309:418-425,1984))，以及其天然存在的变体。

“岩藻糖含量”是指抗体制剂中Asn297处糖链内的岩藻糖单糖的量。

如本文所用，“肝细胞生长因子受体”或“c-Met”是指具有GenBank登录号NP_001120972中所示的氨基酸序列的人c-Met及其天然变体。

“人抗体”是指当施用于人受试者时被优化以具有最小限度的免疫应答的抗体。人抗体的可变区来源于人免疫球蛋白序列。如果人抗体包含恒定区或恒定区的一部分，则该恒定区也来源于人免疫球蛋白序列。如果人抗体的可变区由使用人种系免疫球蛋白或重排免疫球蛋白基因的系统获得，则该人抗体包含“来源于”人起源序列的重链可变区和轻链可变区。此类示例性系统为在噬菌体上展示的人免疫球蛋白基因文库，以及转基因非人动物，诸如携带人免疫球蛋白基因座的小鼠或大鼠。由于用于获得人抗体和人免疫球蛋白基因座的系统之间的差异，体细胞突变的引入或有意将置换引入框架或CDR中或两者，因此“人抗体”与在人中表达的免疫球蛋白相比通常包含氨基酸差异。通常，“人抗体”的氨基酸序列与由人种系免疫球蛋白基因或重排免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列具有至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性。在一些情况下，“人抗体”可包含由人框架序列分析得到的共有框架序列(例如Knappik等人，(2000)J Mol Biol 296:57-86中所述)；或结合到展示在噬菌体上的人免疫球蛋白基因文库中的合成HCDR3(例如Shi等人，(2010)J Mol Biol397:385-96和国际专利公开WO2009/085462中所述)。“人抗体”的定义中不包括至少一个CDR来源于非人物种的抗体。

“分离的”是指已与分子在其中产生的系统(诸如重组细胞)的其他组分基本上分开和/或从这些组分中纯化出来的分子(诸如合成多核苷酸、多肽、载体或病毒)的同质群体，以及已经受至少一个纯化或分离步骤的蛋白质的同质群体。“分离的”是指基本上不含其他细胞材料和/或化学物质的分子，并且涵盖分离至更高纯度(诸如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％纯度)的分子。

“低岩藻糖”或“低岩藻糖含量”是指抗体的岩藻糖含量介于约1％至15％之间。

“单克隆抗体”是指从抗体分子的基本上同质的群体获得的抗体，即，除了可能熟知的改变诸如从抗体重链移除C端赖氨酸或翻译后修饰诸如氨基酸异构化或脱酰胺、甲硫氨酸氧化或天冬酰胺或谷氨酰胺脱酰胺之外，构成群体的各个抗体是相同的。单克隆抗体通常结合一个抗原表位。双特异性单克隆抗体结合两个不同的抗原表位。单克隆抗体可在抗体群内具有异质糖基化。单克隆抗体可以是单特异性的或多特异性的，诸如双特异性的、单价的、二价的或多价的。

“新诊断的”是指经诊断患有癌症诸如表达EGFR或c-Met的癌症但尚未接受该癌症治疗的受试者。

“正常岩藻糖”或“正常岩藻糖含量”是指岩藻糖含量超过约50％、通常超过约80％或超过约85％的抗体。

“药物组合物”或“药物组合”是指包含活性成分诸如双特异性EGFR/c-Met抗体和一个或多个药学上可接受的载体，或第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂诸如拉泽替尼、或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体的组合物，其中每种活性成分旨在组合地或顺序地或同时地给予患者。

“药学上可接受的载体”或“赋形剂”是指药物组合物中除活性成分之外的成分，其对受试者无毒。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲液、稳定剂或防腐剂。药学上可接受的载体包括但不限于稀释剂、崩解剂或助流剂；或稀释剂、崩解剂、润湿剂、助流剂或润滑剂。

疾病或障碍的“预防”意指预防障碍在受试者中发生。

“重组体”是指当将来自不同来源的片段连接以产生重组DNA、抗体或蛋白质时，通过重组手段制备、表达、形成或分离的DNA、抗体和其他蛋白质。

“难治性”是指对治疗无缓解的疾病。难治性疾病可在治疗之前或开始时对治疗具有抗性，或者难治性疾病可在治疗期间变得具有抗性。

“复发”是指在先前用治疗剂治疗后改善一段时间之后疾病或疾病的体征和症状的再现。

“响应”、“响应性”或“可能响应”是指任何类型的改善或阳性响应，诸如一种或多种症状的减轻或改善、疾病程度的减弱、疾病状态的稳定(即，未恶化)、疾病传播的预防、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓和以及缓解(不论是部分缓解还是全部缓解)，不论是可检测的还是不可检测的。

“溶剂化物”和“水合物”是本发明的化合物能够形成的溶剂加成形式，由此多组分化合物包含掺入到该结构中的主分子(例如式(I)的化合物或其盐)和客分子(水(“水合物”)或另一种溶剂(“溶剂化物”))。

“特异性结合”或“结合”是指抗体以比对其他抗原更高的亲和力结合抗原或抗原内的表位。通常，抗体以约5×10^-8M或更小(例如约1×10^-9M或更小、约1×10^-10M或更小、约1×10^-11M或更小或者约1×10^-12M或更小)的平衡解离常数(K_D)结合至抗原或抗原内的表位，通常该K_D为该抗体结合至非特异性抗原(如BSA、酪蛋白)的K_D的至多百分之一。解离常数可使用已知方案来测量。然而，结合至抗原或抗原内的表位的抗体可能对其他相关的抗原具有交叉反应性，例如，对来自其他物种(同源)(诸如人或猴，例如食蟹猕猴(Macacafascicularis)(cynomolgus，cyno)或黑猩猩(Pan troglodytes)(chimpanzee，chimp)的相同抗原具有交叉反应性。单特异性抗体结合一个抗原或一个表位，而双特异性抗体结合两个不同的抗原或两个不同的表位。

“受试者”包括任何人或非人动物。“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人类灵长类、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变的互变异构体)包括经由质子迁移的互变，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过重组成键电子中的一些成键电子进行的互变。

“治疗有效量”是指在所需剂量和时间段有效实现期望的治疗结果的量。治疗有效量可根据以下因素变化：诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重，以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发期望的应答的能力。有效的治疗剂或治疗剂的组合的示例性指标包括例如改善患者的健康。

疾病或障碍诸如癌症的“治疗”是指实现以下项中的一者或多者：降低障碍的严重程度和/或减少其持续时间，抑制所治疗障碍的特征性症状的恶化，限制或防止先前患有障碍的受试者中障碍的复发，或者限制或防止先前有障碍的症状的受试者中症状的复发。

在EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的上下文中，“未接受过治疗”是指尚未接受EGFRTKI治疗的受试者。

“人源化抗体”是指其中至少一个CDR来源于非人物种并且至少一个框架来源于人免疫球蛋白序列的抗体。人源化抗体在框架中可包含置换，使得该框架可能不是表达的人免疫球蛋白或人免疫球蛋白种系基因序列的精确拷贝。

“第1代EGFR酪氨酸激酶抑制剂”(第1代TKI)是指可逆EGFR抑制剂诸如吉非替尼和埃罗替尼，其在携带EGFR激活突变(诸如外显子19和外显子21L858R突变缺失)的NSCLC的一线治疗中是有效的。

“第2代EGFR酪氨酸激酶抑制剂”(第2代TKI)是指共价不可逆EGFR抑制剂诸如阿法替尼和dacomitib，其在携带EGFR激活突变(诸如外显子19和外显子21L858R突变缺失)的NSCLC的一线治疗中是有效的。

“第3代EGFR酪氨酸激酶抑制剂”(第3代TKI)是指共价不可逆EGFR抑制剂诸如奥希替尼和拉泽替尼，其对EGFR激活突变(诸如外显子19和外显子21L858R缺失，单独或与T790M突变组合)具有选择性并且对野生型EGFR具有较低抑制活性。

本公开的方法

NSCLC通常通过EGFR激酶结构域中的激活突变来驱动，最常见的是外显子19的框内缺失或外显子21的L858R突变。具有这些激活的EGFR突变的大多数患者最初对第一代EGFR TKI有响应，诸如吉非替尼和埃罗替尼；然而，抗药性将响应限制在小于1年的平均持续时间(Kobayashi等人，New Engl J Med，2005年，第352卷第8期，第786-792页；Pérez-Soler R等人，J Clin Oncol，2004年，第22卷第16期：第3238-3247页)。EGFR中的T790M继发突变已在约50％的患有抗性疾病的EGFR-突变型NSCLC患者中鉴定(Chen等人，PatholOncol Res，2009年第15卷第4期，第651-658页；Jeffers等人，J Mol Med(Berl).，1996年，第74卷第9期，第505-513页；Pao等人，PLoS Med，2005年，第2卷第3期，第e73页；Sequist等人，Sci Transl Med，2011年，第3卷第75期，第75ra26页)。该突变导致EGFR激酶对腺苷三磷酸具有增加的亲和力，从而降低可逆TKI的效能(Yun等人，Proc NatlAcadSci USA.，2008年，第105卷第6期，第2070-2075页)。另外，抗性肿瘤可通过MET基因扩增、c-Met蛋白表达增加和/或c-Met配体HGF的表达增加来激活c-Met途径(Engelman等人，Science，2007年，第316卷第5827期，第1039-1043页；Yano等人，Cancer Res，2008年，第68卷第22期，第9479-9487页)。刺激c-Met途径提供了激活磷脂酰肌醇-3激酶/Akt信号传导途径的另选机制，从而绕过EGFR的TKI阻断并促进癌细胞的存活。这两种机制在5％至33％的对EGFR TKI具有抗性的NSCLC患者中同时发生(Bean等人，Proc Natl Acad Sci USA，2007年，第104卷第52期，第20932-20937页)。

JNJ-61186372(JNJ-372)是通过阻断配体诱导的激活和通过诱导受体降解来抑制EGFR和c-Met信号传导两者的双特异性抗EGFR/c-Met抗体，并且在美国专利9,593,164中有所描述，该专利以引用方式并入本文。另外，在肿瘤细胞的表面上存在高水平的EGFR和c-Met使得免疫效应子细胞能够通过Fc介导的效应子机制诸如抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)靶向这些细胞进行破坏。JNJ-372由以下氨基酸序列定义：EGFR结合结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3；c-Met结合结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3；EGFR结合结构域包含SEQ ID NO:13的重链可变结构域(VH)和SEQ ID NO:14的轻链可变结构域(VL)；c-Met结合结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL；抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:20的第二轻链(LC2)。

>SEQ ID NO:1(HCDR1，EGFR结合臂)

TYGMH

>SEQ ID NO:2(HCDR2，EGFR结合臂)

VIWDDGSYKYYGDSVKG

>SEQ ID NO:3(HCDR3，EGFR结合臂)

DGITMVRGVMKDYFDY

>SEQ ID NO:4(LCDR1，EGFR结合臂)

RASQDISSALV

>SEQ ID NO:5(LCDR2，EGFR结合臂)

DASSLES

>SEQ ID NO:6(LCDR3，EGFR结合臂)

QQFNSYPLT

>SEQ ID NO:7(HCDR1，c-Met结合臂)

SYGIS

>SEQ ID NO:8(HCDR2，c-Met结合臂)

WISAYNGYTNYAQKLQG

>SEQ ID NO:9(HCDR3，c-Met结合臂)

DLRGTNYFDY

>SEQ ID NO:10(LCDR1，c-Met结合臂)

RASQGISNWLA

>SEQ ID NO:11(LCDR2，c-Met结合臂)

AASSLLS

>SEQ ID NO:12(LCDR3，c-Met结合臂)

QQANSFPIT

>SEQ ID NO:13(VH，EGFR结合臂)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWDDGSYKYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGITMVRGVMKDYFDYWGQGTLVTVSS

>SEQ ID NO:14(VL，EGFR结合臂)

AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSESGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIK

>SEQ ID NO:15(VH，c-Met结合臂)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCETSGYTFTSYGISWVRQAPGHGLEWMGWISAYNGYTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDLRGTNYFDYWGQGTLVTVSS

>SEQ ID NO:16(VL，c-Met结合臂)

DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISNWLAWFQHKPGKAPKLLIYAASSLLSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPITFGQGTRLEIK

>SEQ ID NO:17HC1

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWDDGSYKYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGITMVRGVMKDYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

>SEQ ID NO:18LC1

AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSESGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID NO:19HC2

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCETSGYTFTSYGISWVRQAPGHGLEWMGWISAYNGYTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDLRGTNYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

>SEQ ID NO:20LC2

DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISNWLAWFQHKPGKAPKLLIYAASSLLSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

拉泽替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)；拉泽替尼的结构和合成在美国专利9,593,098中有所描述，该专利以引用方式并入本文。由本文式(I)表示的拉泽替尼游离碱的化学名是N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(本文称为拉泽替尼)。拉泽替尼的甲磺酸盐可由式II表示：

拉泽替尼(例如盐和结晶形式)的实施方案在PCT/KR2018/004473中有所描述，该专利也以引用方式并入本文。

根据特定实施方案，游离碱形式的拉泽替尼对野生型EGFR几乎没有影响，并且是高度选择性且不可逆的EGFR TKI，具有对T790M的单突变和双突变的强抑制活性；例如，其靶向激活的EGFR突变del19和L858R，以及T790M突变。在本发明的一个方面，突变可以是delE746-A750、L858R或T790M，并且其可以是选自delE746-A750/T790M或L858R/T790M的双突变。

本公开的实施方案提供了治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用组合疗法，其中该组合疗法包括治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体和治疗有效量的式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐。

本公开的实施方案还提供了治疗患有表达EGFR或c-Met癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用组合疗法，其中该组合疗法包括治疗有效量的分离的双特异性抗EGFR/c-Met抗体和治疗有效量的式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐。

本公开的实施方案提供了药物组合，该药物组合包括治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体和治疗有效量的式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以用作药物，特别是用作受试者的药物。

本公开的实施方案提供了药物组合，该药物组合包括治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体和治疗有效量的式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以用于治疗癌症，特别是用于治疗受试者的癌症。

本公开的实施方案提供了药物组合，该药物组合包括治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体和治疗有效量的式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以用于治疗表达EGFR或c-Met的癌症，特别是用于治疗受试者的表达EGFR或c-Met的癌症。

本公开的实施方案提供了组合的用途，该组合包括治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体和治疗有效量的式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以用于制造治疗癌症的药物，特别是用于治疗受试者的癌症的药物。

本公开的实施方案提供了组合的用途，该组合包括治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体和治疗有效量的式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以用于制造治疗表达EGFR或c-Met的癌症的药物，特别是用于治疗受试者的表达EGFR或c-Met的癌症的药物。

本公开的实施方案提供了药物组合，该药物组合包括治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体和治疗有效量的式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐。

本公开的实施方案提供了产品，该产品包含治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体和治疗有效量的式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，作为同时、分开或顺序用于治疗癌症的组合制剂，特别是治疗受试者的癌症的组合制剂。

本公开的实施方案提供了产品，该产品包含治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体和治疗有效量的式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，作为同时、分开或顺序用于治疗表达EGFR或c-Met的癌症的组合制剂，特别是治疗受试者的表达EGFR或c-Met的癌症的组合制剂。

本公开的实施方案提供了分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体，特别是治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体，用于与式(I)的化合物组合使用，特别是与治疗有效量的式(I)的化合物组合使用，

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以用于治疗癌症，特别是用于治疗受试者的癌症。

本公开的实施方案提供了分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体，特别是治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体，用于与式(I)的化合物组合使用，特别是与治疗有效量的式(I)的化合物组合使用，

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以用于治疗表达EGFR或c-Met的癌症，特别是用于治疗受试者的表达EGFR或c-Met的癌症。

在每个实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体和拉泽替尼化合物、或其溶剂化物、水合物、互变异构体、或药学上可接受的盐可同时(例如作为相同药物组合物的一部分，或在单独的药物组合物中)或在不同时间施用，如本文所述。

药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性盐/阴离子盐或碱性盐/阳离子盐。药学上可接受的酸性盐/阴离子盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物盐。药学上可接受的碱性盐/阳离子盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、二乙醇胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐、铵盐、乙醇胺盐、哌嗪盐和三乙醇胺盐。

药学上可接受的酸式盐通过式(I)的化合物的游离碱形式与合适的无机酸或有机酸反应形成，该无机酸或有机酸包括但不限于氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸(诸如2-萘磺酸)或己酸。式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐可包括或是例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)或己酸盐。

式(I)的化合物的游离酸或游离碱形式可分别由对应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如，酸加成盐形式的本发明化合物可通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而转化为对应的游离碱形式。碱加成盐形式的本发明化合物可通过用合适的酸(例如盐酸等)处理而转化为对应的游离酸。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含：结合EGFR的第一结构域，该第一结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ IDNO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ IDNO:6的LCDR3；以及结合c-Met的第二结构域，该第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。

在一些实施方案中，结合EGFR的第一结构域包含SEQ ID NO:13的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:14的轻链可变区(VL)，并且结合c-Met的第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体是IgG1同种型。IgG1恒定结构域内存在一些变异(例如熟知的同种异型)，其中变异位于位置214、356、358、422、431、435或436(根据EU编号的残基编号)(参见例如IMGT Web资源；IMGT组库(IG和TR)；蛋白质和等位基因；同种异型)。双特异性抗EGFR/c-Met抗体可以是任何IgG1同种异型，诸如G1m17、G1m3、G1m1、G1m2、G1m27或G1m28。示例性IgG1恒定结构域的氨基酸序列示出在SEQ ID NO:21中。

IgG1恒定结构域(SEQ ID NO:21)

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含SEQ ID NO:17的HC1、SEQ IDNO:18的LC1、SEQ ID NO:19的HC2和SEQ ID NO:20的LC2。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体具有岩藻糖含量介于约1％至约15％之间的双分枝聚糖结构。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体具有岩藻糖含量为介于约1％至约15％之间例如15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的双分枝聚糖结构。

岩藻糖的相对量为含岩藻糖的结构相对于所有糖结构的百分比。这些可通过多种方法进行表征和定量，例如：1)使用经N-糖苷酶F处理的样本(例如，复合结构、混合结构及低聚甘露糖结构和高甘露糖结构)的MALDI-TOF，如国际专利公布WO2008/0775462中所述；2)通过酶促释放Asn297聚糖，随后衍生化并通过具有荧光检测的HPLC(UPLC)和/或HPLC-MS(UPLC-MS)进行检测/定量；3)在用或不用Endo S或其它酶处理Asn297聚糖的情况下，对天然或还原后的mAb进行完整蛋白分析，所述其它酶在第一GlcNAc单糖和第二GlcNAc单糖之间进行裂解，留下连接至第一GlcNAc的岩藻糖；4)通过酶消化(例如，胰蛋白酶或肽链内切酶Lys-C)将mAb消化为成分肽，随后通过HPLC-MS(UPLC-MS)进行分离、检测和定量；5)通过用PNGase F在Asn 297处进行特异性酶促去糖基化将mAb低聚糖与mAb蛋白质分离。可通过各种互补技术对由此释放的低聚糖进行荧光团标记、分离并鉴定，这些技术允许：采用基质辅助激光解吸电离(MALDI)质谱法，通过比较实验质量与理论质量来对聚糖结构进行精细表征；通过离子交换HPLC(GlycoSep C)确定唾液酸化程度；通过正相HPLC(GlycoSep N)，根据亲水性标准分离和定量低聚糖形式；以及通过高效毛细管电泳激光诱导荧光(HPCE-LIF)分离和定量低聚糖。

抗体诱导ADCC的能力可以通过工程改造其寡糖成分来增强。人IgG1或IgG3在Asn297处被熟知的双分枝G0、G0F、G1、G1F、G2或G2F形式的大多数聚糖N-糖基化。未工程化的CHO细胞所产生的抗体通常具有约至少85％的聚糖岩藻糖含量。从双分枝复合物型低聚糖中去除核心岩藻糖可经由改善的FcγRIIIa结合来增强抗体的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，而不会改变抗原结合或补体依赖性细胞毒性(CDC)活性。可使用据报道能引起具有双分枝复合物型Fc低聚糖的相对较高去岩藻糖基化抗体成功表达的不同方法来制备岩藻糖含量降低的抗体，诸如控制培养物渗透压(Konno等人，Cytotechnology，第64卷，第249-265页，2012年)、应用变体CHO细胞系Lec13作为宿主细胞系(Shields等人，J BiolChem，第277卷，第26733-26740页，2002年)、应用变体CHO细胞系EB66作为宿主细胞系(Olivier等人，MAbs，2(4),2010；Epub ahead of print；PMID:20562582)，应用大鼠杂交瘤细胞系YB2/0作为宿主细胞系(Shinkawa等人，J Biol Chem，第278卷，第3466-3473页，2003年)，引入特异性针对α-1,6-岩藻糖基转移酶(FUT8)基因的小干扰RNA(Mori等人，Biotechnol Bioeng，第88卷，第901-908页，2004年)，或共表达β-1,4-N-乙酰葡糖胺基转移酶III和高尔基体α-甘露糖苷酶II或有效的α-甘露糖苷酶I抑制剂、几夫碱(Ferrara等人，Biotechnol Bioeng，第93卷，第851-861页，2006年，Xhou等人,Biotechnol Bioeng 99:652-65,2008)。

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐由式(II)的化合物表示

其溶剂化物、水合物或互变异构体。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐由式(II)的化合物表示

在一些实施方案中，癌症是表达EGFR或c-Met的癌症。

在一些实施方案中，癌症是表达EGFR和c-Met的癌症。

在一些实施方案中，癌症是表达EGFR的癌症。

在一些实施方案中，癌症是表达c-Met的癌症。

在一些实施方案中，表达EGFR或c-Met的癌症与野生型EGFR、EGFR突变、EGFR基因扩增、循环HGF的水平升高、野生型c-Met、c-Met突变、c-Met基因扩增或突变体KRAS相关联。EGFR突变可以是激活突变，诸如外显子19缺失或L858R突变。

可与癌症相关联的示例性EGFR突变诸如EGFR激活突变包括引起EGFR的至少一种生物活性增加(诸如酪氨酸激酶活性升高、受体同源二聚体和异源二聚体形成、配体结合增强等)的点突变、缺失突变、插入突变、倒置或基因扩增。突变可以位于EGFR基因或与EGFR基因相关联的调控区域的任何部分中，并且包括外显子18、19、20或21的突变。EGFR激活突变的其他示例在本领域中是已知的(参见例如美国专利公布US2005/0272083)。关于EGFR和其他ErbB受体(包括受体同源二聚体和异源二聚体、受体配体、自磷酸化位点和参与ErbB介导的信号传导的信号传导分子)的信息在本领域中是已知的(参见例如Hynes and Lane,Nature Reviews Cancer 5:341-354,2005)。

在一些实施方案中，EGFR突变是E709K、L718Q、L718V、G719A、G719X、G724X、G724S、I744T、E746K、L747S、E749Q、A750P、A755V、V765M、C775Y、T790M、L792H、L792V、G796S、G796R、G796C、C797S、T854I、L858P、L858R、L861X、delE746-A750、delE746_T751InsKV、delE746_A750InsHS、delE746_T751InsFPT、delE746_T751InsL、delE746_S752InsIP、delE746_P753InsMS、delE746_T751InsA、delE746_T751InsAPT、delE746_T751InsVA、delE746_S752InsV、delE746_P753InsVS、delE746_K754InsGG、delE746_E749、delE746_E749InsP、delL747_E749、delL747_A750InsP、delL747_T751InsP、delL747_T751InsN、delL747_S752InsPT、delL747_P753InsNS、delL747_S752InsPI、delL747_S752、delL747_P753InsS、delL747_K754、delL747_T751InsS、delL747_T751、delL747_P753InsS、delA750_I759InsPT、delT751_I759InsT、delS752_I759、delT751_I759InsN、delT751_D761InsNLY、delS752_I759、delR748-P753、delL747-P753insS、delL747-T751、M766_A767InsA、S768_V769InsSVA、P772_H773InsNS、D761_E762InsX、A763_Y764InsX、Y764_Y765 InsX、M766_A767InsX、A767_V768 InsX、S768_V769 InsX、V769_D770 InsX、D770_N771 InsX、N771_P772 InsX、P772_H773 InsX、H773_V774 InsX、V774_C775 InsX、EGFR外显子20的一个或多个缺失、或EGFR外显子20的一个或多个插入、EGFR外显子19的一个或多个缺失、或EGFR外显子19的一个或多个插入、或它们的任何组合，其中X是指天然存在的氨基酸中的任一者并且可以是一个至七个氨基酸长度。突变的命名是熟知的。

在一些实施方案中，EGFR突变是外显子19的一个或多个缺失或者L858R或者它们的任何组合。示例性外显子19缺失是delE746-A750、delE746_T751InsKV、delE746_A750InsHS、delE746_T751InsFPT、delE746_T751InsL、delE746_S752InsIP、delE746_P753InsMS、delE746_T751InsA、delE746_T751InsAPT、delE746_T751InsVA、delE746_S752InsV、delE746_P753InsVS、delE746_K754InsGG、delE746_E749、delE746_E749InsP、delL747_E749、delL747_A750InsP、delL747_T751InsP、delL747_T751InsN、delL747_S752InsPT、delL747_P753InsNS、delL747_S752InsPI、delL747_S752、delL747_P753InsS、delL747_K754、delL747_T751InsS、delL747_T751、delL747_P753InsS、delA750_I759InsPT、delT751_I759InsT、delS752_I759、delT751_I759InsN、delT751_D761InsNLY、delS752_I759、delR748-P753和delL747-P753insS、delL747-T751。

示例性c-Met突变包括引起c-Met蛋白的至少一种生物活性增加(诸如酪氨酸激酶活性升高、受体同源二聚体和异源二聚体形成、配体结合增强等)的点突变、缺失突变、插入突变、倒置或基因扩增。突变可以位于c-Met基因或与该基因相关联的调控区的任何部分中，诸如突变在c-Met的激酶结构域中。示例性c-Met突变是在残基位置N375、V13、V923、R175、V136、L229、S323、R988、S1058/T1010和E168处的突变或者外显子14跳过突变。

在一些实施方案中，c-Met突变是c-Met外显子14跳过突变。

用于检测EGFR和c-Met突变或基因扩增的方法是熟知的。

在一些实施方案中，癌症是KRAS突变。示例性KRAS突变包括G12V、G12C或G12A置换。

在一些实施方案中，受试者在施用组合疗法之前经诊断患有EGFR突变。

在一些实施方案中，受试者患有新诊断的癌症。

在一些实施方案中，受试者患有新诊断的表达EGFR或c-Met的癌症。

在一些实施方案中，受试者患有新诊断的表达EGFR和c-Met的癌症。

在一些实施方案中，受试者患有新诊断的表达EGFR的癌症。

在一些实施方案中，受试者患有新诊断的表达c-Met的癌症。

在一些实施方案中，患有新诊断的癌症的受试者具有一个或多个EGFR外显子20突变。在一些实施方案中，患有新诊断的表达EGFR或c-Met的癌症的受试者具有一个或多个EGFR外显子20突变。外显子20突变(一个或多个氨基酸的插入)通常对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具有抗性(参见例如国际专利公布WO2018/094225)。示例性外显子20突变包括M766_A767InsA、S768_V769InsSVA、P772_H773InsNS、D761_E762InsX、A763_Y764InsX、Y764_Y765 InsX、M766_A767InsX、A767_V768 InsX、S768_V769 InsX、V769_D770 InsX、D770_N771 InsX、N771_P772 InsX、P772_H773 InsX、H773_V774 InsX和V774_C775 InsX，其中X是一个至七个氨基酸。

在一些实施方案中，受试者对用波齐替尼治疗具有抗性。

在一些实施方案中，受试者未接受过酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。

在一些实施方案中，受试者未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。

在一些实施方案中，受试者对用第一代EGFR TKI治疗具有抗性或会复发。

在一些实施方案中，第一代EGFR TKI是埃罗替尼或吉非替尼。

在一些实施方案中，受试者对用第二代EGFR TKI治疗具有抗性或会复发。

在一些实施方案中，第二代EGFR TKI是阿法替尼。

在一些实施方案中，受试者对用第三代EGFR TKI治疗具有抗性或会复发。

在一些实施方案中，第三代EGFR TKI是奥希替尼。

在一些实施方案中，受试者对用先前抗癌疗法进行的治疗具有抗性或已获得对用先前抗癌疗法进行的治疗的抗性。

在一些实施方案中，先前抗癌疗法是化学疗法、靶向抗癌疗法或激酶抑制剂。

在一些实施方案中，TKI是EGFR、c-Met、HER2、HER3、HER4、VEGFR或AXL的抑制剂。

在一些实施方案中，TKI是埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奥希替尼、波齐替尼、克里替尼、卡博替尼、卡马替尼、阿昔替尼、乐伐替尼、尼达尼布、瑞格非尼、帕唑帕尼、索拉非尼或舒尼替尼。

在一些实施方案中，受试者对EGFR抑制剂具有抗性或已获得对EGFR抑制剂的抗性。癌症可获得其抗性的示例性EGFR抑制剂是抗EGFR抗体西妥昔单抗帕尼单抗马妥珠单抗、尼妥珠单抗、小分子EGFR抑制剂埃罗替尼吉非替尼EKB-569(培利替尼，不可逆EGFR TKI)、泛ErbB和其他受体酪氨酸激酶抑制剂、拉帕替尼(EGFR和HER2抑制剂)、培利替尼(EGFR和HER2抑制剂)、凡德他尼(ZD6474、ZACTIMA^TM、EGFR、VEGFR2和RET TKI)、PF00299804(达克替尼、不可逆泛ErbB TKI)、CI-1033(不可逆泛erbB TKI)、阿法替尼(BIBW2992、不可逆泛ErbBTKI)、AV-412(双重EGFR和ErbB2抑制剂)、EXEL-7647(EGFR、ErbB2、GEVGR和EphB4抑制剂)、CO-1686(不可逆突变体选择性EGFR TKI)、AZD9291(不可逆突变体选择性EGFR TKI)和HKI-272(来那替尼，不可逆EGFR/ErbB2抑制剂)。

可使用各种定性和/或定量方法来确定受试者是否对用抗癌疗法进行的治疗具有抗性或者已产生或易于产生对这种治疗的抗性。可与对抗癌疗法的抗性相关联的症状包括患者的健康状况下降或停滞、肿瘤的尺寸增加、肿瘤生长的下降受到遏制或减慢和/或体内癌细胞从一个位置扩散到其他器官、组织或细胞。与癌症相关联的各种症状的重建或恶化也可以是以下指征：受试者已产生或易于产生对抗癌疗法的抗性，诸如厌食症、认知功能障碍、抑郁症、呼吸困难、疲劳、激素失调、中性粒细胞减少症、疼痛、周围神经病变和性功能障碍。与癌症相关联的症状可根据癌症的类型而变化。例如，与宫颈癌相关联的症状可包括异常出血、异常大量阴道分泌物、与正常月经周期无关的盆腔疼痛、排尿期间膀胱疼痛或疼痛以及在正常月经期之间、性交、冲洗或盆腔检查之后出血。与肺癌相关联的症状可包括持续性咳嗽、咳血、呼吸短促、喘息胸痛、食欲不振、体重无故减轻以及疲劳。肝癌的症状可包括食欲不振和体重减轻、腹痛(尤其是可能延伸到背部和肩部的腹部右上部分)、恶心和呕吐、全身无力和疲劳、肝脏增大、腹部肿胀(腹水)以及皮肤和眼白黄变(黄疸)。肿瘤学技术人员可很容易地鉴定与特定癌症类型相关联的症状。

在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)、上皮细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、肛门癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、咽癌、鼻癌、胰腺癌、皮肤癌、口腔癌、舌癌、食管癌、阴道癌、宫颈癌、脾癌、睾丸癌、胃癌、胸腺癌、结肠癌、甲状腺癌、肝癌、肝细胞癌(HCC)或者散发性或遗传性乳头状肾细胞癌(PRCC)。在一些实施方案中，癌症是转移癌。

在一些实施方案中，癌症是NSCLC。在一些实施方案中，癌症是上皮细胞癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，癌症是肺癌。在一些实施方案中，癌症是肺腺癌。在一些实施方案中，癌症是鳞状细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌。在一些实施方案中，癌症是肛门癌。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是肾癌。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌。在一些实施方案中，癌症是头颈癌。在一些实施方案中，癌症是咽癌。在一些实施方案中，癌症是鼻癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是皮肤癌。在一些实施方案中，癌症是口腔癌。在一些实施方案中，癌症是舌癌。在一些实施方案中，癌症是食道癌。在一些实施方案中，癌症是阴道癌。在一些实施方案中，癌症是宫颈癌。在一些实施方案中，癌症是脾癌。在一些实施方案中，癌症是睾丸癌。在一些实施方案中，癌症是胃癌。在一些实施方案中，癌症是胸腺癌。在一些实施方案中，癌症是结肠癌。在一些实施方案中，癌症是甲状腺癌。在一些实施方案中，癌症是肝癌。在一些实施方案中，癌症是HCC。在一些实施方案中，癌症是PRCC。

在一些实施方案中，NSCLC包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌。在一些实施方案中，NSCLC的细胞具有上皮表型。在一些实施方案中，NSCLC已获得对用一种或多种EGFR抑制剂进行治疗的抗性。

在NSCLC中，EGFR基因中的特定突变与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的高响应率(70-80％)相关联。外显子19中的5个氨基酸缺失或EGFR中的点突变L858R与EGFR-TKI敏感性相关联(Nakata and Gotoh,Expert Opin Ther Targets 16:771-781,2012)。这些突变使得配体非依赖性激活EGFR激酶活性。激活EGFR突变发生在10-30％的NSCLC患者中，并且在东亚洲人、妇女、从不吸烟者和腺癌组织学患者中明显更常见(Janne andJohnson Clin Cancer Res 12(14Suppl):4416s-4420s,2006)。EGFR基因扩增也与EGFR-TKI治疗之后的响应强烈相关(Cappuzzo等人,J Natl Cancer Inst 97:643-55,2005)。EGFR外显子20插入已与EGFR TKI抗性相关联。

虽然大多数具有EGFR突变的NSCLC患者最初响应EGFR TKI治疗，但实际上所有患者都获得阻止持久响应的抗性。50-60％的患者由于EGFR的激酶结构域中的第二位点突变(T790M)而获得抗性。变得对EGFR酪氨酸激酶抑制剂具有抗性的所有肿瘤中几乎60％会增加c-Met表达、扩增c-Met基因或增加其唯一已知的配体HGF(Turke等人，Cancer Cell,17:77-88,2010)。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以介于约200mg/kg和约2000mg/kg之间的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以介于约350mg/kg和约1400mg/kg之间的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1010mg、约1020mg、约1030mg、约1040mg、约1050mg、约1060mg、约1070mg、约1080mg、约1090mg、约1100mg、约1110mg、约1120mg、约1130mg、约1140mg、约1150mg、约1160mg、约1170mg、约1180mg、约1190mg、约1200mg、约1210mg、约1220mg、约1230mg、约1240mg、约1250mg、约1260mg、约1270mg、约1280mg、约1290mg、约1300mg、约1310mg、约1320mg、约1330mg、约1340mg、约1350mg、约1360mg、约1370mg、约1380mg、约1390mg、约1400mg、约1410mg、约1420mg、约1430mg、约1440mg、约1450mg、约1460mg、约1470mg、约1480mg、约1490mg、约1500mg、约1510mg、约1520mg、约1530mg、约1540mg、约1550mg、约1560mg、约1570mg、约1580mg、约1590mg、约1600mg、约1610mg、1620mg、约1630mg、约1640mg、约1650mg、约1660mg、约1670mg、约1680mg、约1690mg、约1700mg、约1710mg、约1720mg、约1730mg、约1740mg、约1750mg、约1760mg、约1770mg、约1780mg、约1790mg、约1800mg、约1810mg、约1820mg、约1830mg、约1840mg、约1850mg、约1860mg、约1870mg、约1880mg、1890mg、约1900mg、约1910mg、约1920mg、约1930mg、约1940mg、约1950mg、约1960mg、约1970mg、约9810mg、约1990mg或约2000mg的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约350mg、约700mg、约1050mg或约1400mg的剂量施用。在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约350mg的剂量施用。在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约700mg的剂量施用。在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约1050mg的剂量施用。在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约1400mg的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周施用一次。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体每两周施用一次。

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐(例如式(II)的化合物、拉泽替尼的甲磺酸盐)以介于约20mg和约320mg之间的剂量施用。本文所述的式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐的剂量是指剂量中式(I)的化合物的游离碱的量。例如，根据其中剂量包含拉泽替尼的甲磺酸盐(式(II)的化合物)的实施方案，该剂量是指拉泽替尼游离碱(式(I)的化合物)的量；例如，如表1所示，mg/剂量：

表1.

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以介于约40mg和约320mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以介于约80mg和约320mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以介于约160mg和约320mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以介于约240mg和约320mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以介于约20mg和约240mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以介于约40mg和约240mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以介于约80mg和约240mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以介于约100mg和约300mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以介于约160mg和约240mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以介于约100mg和约300mg之间的剂量施用。

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐(例如式(II)的化合物、拉泽替尼的甲磺酸盐)以至少约20mg、至少约40mg、至少约60mg、至少约80mg、至少约100mg、至少约120mg、至少约140mg、至少约160mg、至少约180mg、至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg、至少约300mg或至少约320mg的剂量施用。

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐(例如式(II)的化合物、拉泽替尼的甲磺酸盐)以约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg或约320mg的剂量施用。

在一些实施方案中，每天施用一次式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐(例如式(II)的化合物、拉泽替尼的甲磺酸盐)。

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐(例如式(II)的化合物、拉泽替尼的甲磺酸盐)以每天介于约20mg和约320mg之间的剂量(例如每天约240mg)施用。

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐(例如式(II)的化合物、拉泽替尼的甲磺酸盐)以每天介于约160mg和约240mg之间的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周介于约200mg和约2000mg之间的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天介于约20mg和约320mg之间的剂量(例如每天约240mg)施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周介于约200mg和约2000mg之间的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天介于约20mg和约320mg之间的剂量(例如每天约240mg)施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周介于约350mg和约1400mg之间的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天介于约160mg和约240mg之间的剂量(例如每天约240mg)施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周介于约350mg和约1400mg之间的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天介于约160mg和约240mg之间的剂量(例如每天约240mg)施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约700mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天约160mg的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约700mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天约160mg的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约1050mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天约160mg的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约1050mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天约160mg的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约1400mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天约160mg的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约1400mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天约160mg的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约700mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天约240mg的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约700mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天约240mg的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约1050mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天约240mg的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约1050mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天约240mg的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约1400mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天约240mg的剂量施用。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约1400mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体以本文所述的剂量中的任一者施用，例如以每天约240mg的剂量施用。

根据具体实施方案，根据本文所述的给药方案(例如，如上文和实施例3中所述)，如本文所述使用拉泽替尼组合JNJ-61186372或使用拉泽替尼组合JNJ-61186372治疗患者的方法在减少患者的肿瘤体积方面是有效的(参见例如实施例4)。例如，在第1代TKI后进展之后经诊断患有EGFR T790M阴性疾病的NSCLC患者中，以及在第3代TKI疗法之后进展的患者中，可观察到此类效应。

在一些实施方案中，受试者对于CD16的位置158处的苯丙氨酸是纯合的，或者对于CD16的位置158处的缬氨酸和苯丙氨酸是杂合的。

对于CD16的位置158处的苯丙氨酸是纯合的受试者具有FcγRIIIa-158F/F基因型。对于CD16的位置158处的缬氨酸和苯丙氨酸是杂合的受试者具有FcγRIIIa-158F/V基因型。CD16也称为Fcγ受体IIIa(FcγRIIIa)或低亲和力免疫球蛋白γFc区受体III-A同种型。已证实FcγRIIIa蛋白残基位置158处的缬氨酸/苯丙氨酸(V/F)多态性会影响FcγRIIIa对人IgG的亲和力。与FcγRIIIa-158V/V相比，具有FcγRIIIa-158F/F或FcγRIIIa-158F/V多态性的受体展示出减弱的Fc接合及因此减轻的ADCC。具有降低的岩藻糖含量的双特异性抗EGFR/c-Met抗体在治疗具有FcγRIIIa-158F/F或FcγRIIIa-158F/V基因型的患者时可能更有效。可以使用常规方法分析患者的FcγRIIIa多态性。

在一些实施方案中，受试者进一步施用第三抗癌疗法。

在一些实施方案中，第三抗癌疗法是化学疗法、靶向抗癌疗法或激酶抑制剂。

在一些实施方案中，激酶抑制剂是EGFR、c-Met、HER2、HER3、HER4、VEGFR或AXL的抑制剂。在一些实施方案中，激酶抑制剂是EGFR的抑制剂。在一些实施方案中，激酶抑制剂是c-Met的抑制剂。在一些实施方案中，激酶抑制剂是HER2的抑制剂。在一些实施方案中，激酶抑制剂是HER3的抑制剂。在一些实施方案中，激酶抑制剂是HER4的抑制剂。在一些实施方案中，激酶抑制剂是VEGFR的抑制剂。在一些实施方案中，激酶抑制剂是AXL的抑制剂。

在一些实施方案中，激酶抑制剂是埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奥希替尼、波齐替尼、克里替尼、卡博替尼、卡马替尼、阿昔替尼、乐伐替尼、尼达尼布、瑞格非尼、帕唑帕尼、索拉非尼或舒尼替尼。

在一些实施方案中，激酶抑制剂是埃罗替尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是吉非替尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是拉帕替尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是凡德他尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是阿法替尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是奥希替尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是波齐替尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是克里替尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是卡博替尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是卡马替尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是阿昔替尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是乐伐替尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是尼达尼布。在一些实施方案中，激酶抑制剂是瑞格非尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是帕唑帕尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是索拉非尼。在一些实施方案中，激酶抑制剂是舒尼替尼。

可在本公开的方法中与双特异性抗EGFR/c-Met抗体和拉泽替尼组合施用的抗癌疗法包括本领域技术人员已知的化学治疗剂药物或其他抗癌治疗剂中的任一种或多种。化学治疗剂是可用于治疗癌症的化学化合物，并且包括生长抑制剂或其它细胞毒性剂，并且包括烷基化剂、抗代谢药、抗微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂等。化学治疗剂的示例包括：烷基化剂，诸如噻替哌和环磷酰胺烷基磺酸盐，诸如白消安、硫丹和嗪消安；氮丙啶，诸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、麦曲多巴(meturedopa)和尤利多巴(uredopa)；乙撑亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylomelamine)；氮芥(nitrogen mustards)，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝脲(nitrosoureas)，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、氨茴霉素(anthramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、加利车霉素(calicheamicin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星(detorubicin)、6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类(mitomycins)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、potfiromycin、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢药，诸如甲氨蝶呤和5-FU；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷；雄激素类，诸如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；安吖啶；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙；地磷酰胺(defofamide)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌；elfornithine；依利醋铵(elliptiniumacetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitrarine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2′,2″-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；新型紫杉类或紫杉烷家族的成员，诸如紫杉醇(多西他赛)及其类似物；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；去甲长春碱；诺安托(novantrone)；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达；伊本膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；埃斯波霉素(esperamicins)；卡培他滨；受体酪氨酸激酶和/或血管生成的抑制剂，包括索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼(VOTRIENT^TM)、托西尼布(PALLADIA^TM)、凡德他尼(ZACTIMA^TM)、西地尼布瑞格非尼(BAY73-4506)、阿昔替尼(AG013736)、来他替尼(CEP-701)、埃罗替尼吉非替尼阿法替尼(BIBW 2992)、拉帕替尼来那替尼(HKI-272)等，以及以上物质中任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。该定义中还包括用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素药，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香化酶抑制4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬和抗雄激素药，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及以上中的任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。其它常规的细胞毒性化学化合物如在Wiemann等人，1985年，Medical Oncology(Calabresi等人编辑)，第10章，McMillan Publishing中所公开的那些，也适用于本发明的方法。

在一些实施方案中，在施用式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐之前施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体。

在一些实施方案中，在施用式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体之前施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体。

在一些实施方案中，在施用式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐之后施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体。

在一些实施方案中，在施用式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体之后施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体。

在一些实施方案中，在施用式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐之后施用一次或多次双特异性抗EGFR/c-Met抗体。

在一些实施方案中，在施用式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体之后施用一次或多次双特异性抗EGFR/c-Met抗体。

在一些实施方案中，在施用式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐之后两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或多次施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体。

在一些实施方案中，在施用式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体之后两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或多次施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体。

在一些实施方案中，在施用式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐之后间歇地施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体。

在一些实施方案中，在施用式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体之后间歇地施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体。

施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体和式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，或式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体，或第三抗癌疗法之间的时间长度可以是几分钟(诸如约1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、30分钟或60分钟)或若干小时(诸如约2小时、4小时、6小时、10小时、12小时、24小时或36小时)或诸如约2天、4天、7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天或更长。

双特异性抗EGFR/c-Met抗体和式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐或第三抗癌剂可作为药物组合物施用。

双特异性抗EGFR/c-Met抗体和式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体或第三抗癌剂可作为药物组合物施用。

双特异性抗EGFR/c-Met抗体可被配制成包含双特异性抗EGFR/c-Met抗体和药学上可接受的载体的药物组合物。该药学上可接受的载体可以是一种或多种稀释剂、佐剂、赋形剂、媒介物等。此类媒介物可以是液体，诸如水和油，包括来源于石油、动物、植物的油或合成的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。例如，0.4％盐水和0.3％甘氨酸可用于配制双特异性抗EGFR/c-Met抗体。这些溶液是无菌的，并且通常不含颗粒物。它们可通过熟知的常规灭菌技术(例如过滤)进行灭菌。

在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体通过静脉内注射施用。在一些实施方案中，双特异性抗EGFR/c-Met抗体通过皮下注射施用。

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，或式(II)的化合物或其溶剂化物、水合物或互变异构体作为口服制剂施用，诸如例如固体口服制剂诸如粉末、胶囊和片剂施用。

对于固体口服制剂诸如粉末、胶囊和片剂诸如例如对于式(I)的化合物或式(II)的化合物，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可包覆有诸如糖的物质或包有肠溶衣，以调节主要的吸收位点。对于肠胃外施用，载体可包括无菌水，并且可添加其他赋形剂以增加溶解度或防腐性。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用水基载体连同合适的添加剂来制备。包含其它人蛋白(例如，人血清白蛋白)在内的合适的媒介物和制剂在例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第21版，Troy,D.B.编辑，Lipincott Williams and Wilkins,Philadelphia,PA2006，第5部分，Pharmaceutical Manufacturing，第691-1092页(特别参见第958-989页)中有所描述。

组合物可根据需要包含药学上可接受的辅助物质，以接近生理条件，诸如pH调节剂和缓冲剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂等。药物制剂中双特异性抗EGFR/c-Met抗体的浓度可从按重量计小于约0.5％通常到至少约1％到多达15％、20％、30％、40％或50％变化，并且可根据所选择的具体施用方式主要基于所需的剂量、流体体积、粘度等来选择。包含固体形式的药物组合物可包含约0.1mg至约2000mg(诸如约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约500mg、约600mg或约1000mg)的活性成分。

施用方式可以是将抗体递送至宿主的任何合适的途径，诸如胃肠外施用，例如真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内或皮下、肺部、经粘膜(口腔、鼻内、阴道内、直肠)，使用片剂、胶囊、溶液、粉末、凝胶、颗粒形式的制剂；以及包含在注射器、植入装置、渗透泵、盒、微型泵中；或技术人员所理解的本领域熟知的其他方式。可通过例如以下方式实现位点特异性施用：瘤内、胃肠外、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈管内、胃内、肝内、心脏内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、血管内、膀胱内、病灶内、阴道、直肠、口腔、舌下、鼻内或经皮递送。

本发明现将结合以下具体的、非限制性实施例进行描述。

实施例1.在H1975人肺癌异种移植物模型中，JNJ-372与拉泽替尼的组合表现出肿 瘤细胞杀伤

该研究的目的是在H1975人肺异种移植物(其具有激活EGFR(L858R)和第二位点抗性EGFR(T790M)突变)中以及在H1975-HGF异种移植物(其中c-Met途径由人HGF(c-Met配体)的自分泌过表达激活)中评估JNJ-372与第三代TKI拉泽替尼和奥希替尼组合的抗肿瘤活性。

方法

雌性无胸腺裸小鼠(Crl:NU(Ncr)-Foxn1nu，Charles River)是九周龄的并且在治疗开始时具有19.0克至27.2克(g)的体重(BW)范围。给动物喂食自由饮用的水(反渗透，1ppm Cl)和由18.0％粗蛋白、5.0％粗脂肪和5.0％粗纤维组成的NIH 31改良和辐照实验室饮食。将小鼠圈养在12小时光照循环、20℃至22℃(68°F至72°F)和40％至60％湿度的静态微隔离器中辐照的Enrich-o'cobs^TM实验动物寝具上。所有研究均遵守《实验动物护理和使用指南》关于约束、饲养、外科规程、饲料和流体调控以及兽医护理的建议。

肿瘤细胞培养

NCI-H1975细胞在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100单位/mL青霉素G钠、25μg/mL庆大霉素和100μg/mL硫酸链霉素的RPMI 1640培养基中生长至对数中期。在37℃下在5％CO2和95％空气的气氛中的潮湿培养箱中的组织培养瓶中培养肿瘤细胞。

体内植入和肿瘤生长

在植入当天，在对数期生长期间收获NCI-H1975细胞，并且以5×10⁷个细胞/mL的浓度重悬于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。通过将每只动物的5×10⁶个NCI-H1975细胞(0.1mL悬浮液)皮下植入到每只测试动物的右侧腹腔中来引发异种移植物，并且当肿瘤的体积接近150mm³至200mm³的靶范围时监测肿瘤。在十五天之后，通过基于肿瘤宽度和长度(精确至mm)的游标卡尺测量计算的肿瘤体积将动物分选到箱中。然后将动物在治疗组中进行启发式分选，在组分配之间平衡小到大尺寸肿瘤体积的分布。主观地放置剩余动物以使组之间肿瘤体积的标准误差最小化，直到分配给每个队列的动物数量满足方案设计。各个肿瘤体积在108mm³至288mm³的范围内，导致所有组的组平均肿瘤体积为206mm³至209mm³。使用下式计算肿瘤尺寸(以mm3为单位)：

肿瘤体积＝(w²×l)/2

其中w＝肿瘤的宽度并且l＝肿瘤的长度(以mm为单位)。肿瘤重量是假定1mg相当于1mm³的肿瘤体积来估算的。

测试制品

JNJ-372(也称为CNTO4424或HH80)和同种型对照以1mg/mL PBS给药，导致剂量为10mg/kg。将奥希替尼粉末以1mg/mL悬浮在去离子水中的20％(w/v)羟丙基β环糊精(20％HPBCD)中，并且磁力搅拌15min以产生均匀分散的悬浮液。将拉泽替尼(也称为JNJ-70080595、JNJ-595或YH-CNT)粉末以1.17mg/mL悬浮于去离子水中的0.5％(w/v)甲基纤维素(0.5％MC，媒介物)中，提供10mg/kg的活性剂量。配制所有给药溶液以在10mL/kg的给药体积中提供规定的mg/kg剂量。

治疗

在本研究中使用雌性无胸腺裸小鼠(n＝10/组)。当SC肿瘤达到大约100mm³至300mm³尺寸时开始治疗，并且根据汇总于表2中的治疗计划开始给药。JNJ-372、同种型对照抗体、奥希替尼和拉泽替尼(也称为JNJ-595)以10mg/kg(有效浓度)给药。JNJ-372每周IP给药两次，持续3周，奥希替尼和拉泽替尼每天口服给药，持续21天。对照组每天口服媒介物给药21天，并且同种型对照抗体每周IP给药两次，持续3周。监测小鼠的体重和肿瘤体积直到第95天，并在个体肿瘤体积达到2,000mm³时或在研究结束时实施安乐死。

表2.

计算和数据分析

使用以下公式计算个体小鼠的相对体重：(W/W0)×100，其中“W”表示特定一天的体重，并且“W0”表示治疗开始时的体重。体重以图形方式表示为初始体重的平均％±SEM。

肿瘤体积数据以图形方式表示为平均肿瘤体积±SEM。使用下式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm³)＝(D×d2)/2；其中“D”表示较大直径，并且“d”表示较小直径的肿瘤，如通过卡尺测量所确定的。

％TGI被定义为治疗组和对照组平均肿瘤负荷之间的差异，计算为％ΔTGI＝([(TVc-TVc0)-(TVt-TVt0)]/(TVc-TVc0))×100，其中“TVc”是给定对照组的平均肿瘤负荷，“TVc0”是给定对照组的平均初始肿瘤负荷，“TVt”是治疗组的平均肿瘤负荷，并且“TVt0”是治疗组的平均初始肿瘤负荷。当达到≥2,000mm³的最大肿瘤体积时或当注意到不良临床征象时，将动物从研究中去除。CR被定义为完全应答(完全肿瘤消退)，其中肿瘤在分析的最后一天不可测量。

使用Prism软件(GraphPad，版本7)以图形方式表示肿瘤体积和体重数据。当每组中保留至少八只小鼠时，在研究的最后一天评价所有成对比较的统计显著性。当p≤0.05时，组之间的差异被认为是显著的。使用R软件版本3.4.2中的线性混合效应分析(使用Janssen's内部开发的Shiny应用版本3.3)计算肿瘤体积和体重的统计显著性，其中治疗和时间作为固定效应，并且动物作为随机效应。如果各条纵向响应轨线不是线性的，则进行对数变换(底数为10)。来源于该模型的信息用于与对照组或所有治疗组之间进行成对治疗比较。

使用适用于Windows的GraphPad Prism 7.04以第1天作为治疗开始日期绘制和分析生存数据。对数秩(Mantel-Cox)分析包括组中所有动物的数据，除了评估为非治疗相关(NTR)死亡的那些动物之外。在显著性水平P＝0.05下进行双尾统计分析。统计测试未针对多重比较进行调整。当p≤0.05时，组之间的差异被认为是显著的。

结果

体重

在这些研究中不能评估JNJ-372单一疗法或与任一TKI组合的耐受性，因为JNJ-372未结合至小鼠EGFR或c-Met。与此一致，在第29天，在携带H1975异种移植物的裸小鼠中，JNJ-372单一疗法与对照组相比没有引起显著的体重减轻(图1)。作为单一疗法或与JNJ-372组合，用奥希替尼或拉泽替尼进行的治疗在H1975模型中引起了一些短暂的体重减轻，并且与对照相比体重没有增加(p<0.05)。当与奥希替尼或拉泽替尼单一疗法相比时，奥希替尼或拉泽替尼加JNJ-372的组合的体重减轻没有显著差异。由于阴性临床征象，在第21天、第43天和第71天，分别对各组用拉泽替尼、JNJ-372和JNJ-372加拉泽替尼组合治疗的一只动物实施安乐死；然而，尚不清楚这是由于肿瘤负荷还是治疗所致。

疗效

在研究H1975中，与对照相比，用JNJ-372、拉泽替尼或奥希替尼进行的单一疗法治疗在第28天引发H1975异种移植物的显著TGI(分别为86％、112％和111％)(p≤0.0003)。在第28天，与对照相比，JNJ-372加拉泽替尼或奥希替尼的组合导致112％的TGI(p<0.0001)。另外，与任一单一疗法相比，JNJ-372加奥希替尼的组合显示出统计学上显著的TGI(p≤0.03)，并导致一只动物有CR。与单一药剂JNJ-372治疗相比，JNJ-372加拉泽替尼的组合显示出显著的TGI(p<0.0001)，与拉泽替尼单一疗法相比，肿瘤再生长延迟更长的趋势不显著。JNJ-372加拉泽替尼的组合导致10只小鼠中7只有CR，相比于单独用拉泽替尼治疗的小鼠导致10只中1只有CR。与对照相比，JNJ-372加拉泽替尼或奥希替尼的组合导致统计学上显著的生存优势(p≤0.0003)。与单一药剂JNJ-372和单一药剂拉泽替尼治疗相比，JNJ-372加拉泽替尼的组合显示出统计学上显著的生存优势(p≤0.0344)。与单一药剂JNJ-372治疗相比，JNJ-372加奥希替尼的组合表现出统计学上显著的生存优势(p<0.0001)，并且与单一药剂奥希替尼治疗相比，生存优势具有非显著趋势。

表3示出了H1975异种移植模型中的肿瘤生长抑制p值。图2示出了用JNJ-372单一疗法或者与拉泽替尼或奥希替尼的组合治疗的携带H1975异种移植物的裸小鼠的肿瘤植入后天数的平均肿瘤体积(mm³)。图3示出了用JNJ-372单一疗法或与拉泽替尼或奥希替尼的组合治疗的携带H1975异种移植物的小鼠中剩余动物的百分比的Kaplan-Meier曲线图。表4示出了H1975异种移植物模型中的生存统计p值。

表3.

表4.

实施例2.在人肺癌异种移植物模型中，H1975-HGF中的JNJ-372与拉泽替尼或奥希 替尼的组合表现出肿瘤细胞杀伤

实验设计如实施例1所述，不同的是将稳定转染以表达肝细胞生长因子(HGF)的H1975细胞(H1975-HGF细胞)用于本研究中并在下文称为H1975-HGF-CNT。将细胞在含有2mML-谷氨酰胺(Invitrogen，目录号11875-127)的RPMI 1640培养基中培养。培养基补充有10％热灭活胎牛血清和2μg/mL嘌呤霉素。嘌呤霉素用作细胞培养系统中的选择剂。在37℃下在5％CO₂和95％空气的气氛中的潮湿培养箱中的组织培养瓶中培养细胞。

结果

体重

在研究H1975-HGF中，在第28天，在携带H1975-HGF肿瘤的小鼠中，与对照相比，JNJ-372单一疗法治疗未引发显著的体重减轻(图4)。作为单一疗法或与JNJ-372组合，用奥希替尼或拉泽替尼进行的治疗引起了一些短暂的体重减轻，并且与对照组相比体重没有增加(p<0.05)。当分别与奥希替尼或拉泽替尼单一疗法相比时，奥希替尼或拉泽替尼加JNJ-372的组合的体重减轻没有显著差异。由于阴性临床征象，在第51天、第53天、第70天和第36天，分别发现奥希替尼和JNJ-372单一疗法组中的一只小鼠和用JNJ-372加拉泽替尼组合治疗的组中的两只小鼠死亡或实施安乐死；然而，尚不清楚这是由于肿瘤负荷还是治疗所致。

治疗组示于表2中。

疗效

在研究H1975-HGF中，与第28天的对照相比，JNJ-372或拉泽替尼的单一疗法分别引起了70％和75％的H1975-HGF异种移植物的TGI(分别为p＝0.0059和p＝0.0030)。

在第28天，与对照相比，用奥希替尼治疗导致统计学上不显著的57％TGI(p＝0.0651)。在治疗的第28天，与对照相比，JNJ-372加拉泽替尼或奥希替尼的组合分别导致109％或108％的TGI(p<0.0001)。另外，与JNJ-372或与相应的TKI单一疗法相比，JNJ-372加拉泽替尼或奥希替尼的组合导致显著的TGI(p<0.0001)。最后，JNJ-372加拉泽替尼导致10只小鼠中3只有CR，而拉泽替尼单一疗法导致10只中2只有CR。JNJ-372加奥希替尼在10只小鼠中4只产生CR。与对照相比，JNJ-372加拉泽替尼或奥希替尼的组合导致统计学上显著的生存优势(p<0.0001)。与单一药剂JNJ-372和单一药剂拉泽替尼治疗相比，JNJ-372加拉泽替尼的组合显示出统计学上显著的生存优势(p≤0.0131)。与单一药剂JNJ-372和单一药剂奥希替尼治疗相比，JNJ-372加奥希替尼的组合显示出统计学上显著的生存优势(p<0.0001)。

表5示出了H1975-HGF异种移植物模型中的肿瘤生长抑制p值。图5示出了用JNJ-372单一疗法或者与拉泽替尼或奥希替尼的组合治疗的携带H1975-HGF异种移植物的裸小鼠的肿瘤植入后天数的平均肿瘤体积(mm³)。图6示出了用JNJ-372单一疗法或与拉泽替尼或奥希替尼的组合治疗的携带H1975-HGF异种移植物的小鼠中剩余动物的百分比的Kaplan-Meier曲线图。表6示出了H1975-HGF异种移植物模型中的生存统计p值。

表5.

表6.

结论

这些研究的目的是在H1975和H1975-HGF人NSCLC肿瘤中评估JNJ-372与第三代EGFR TKI奥希替尼和拉泽替尼组合的抗肿瘤活性。

在H1975和H1975-HGF异种移植物模型两者中，与JNJ-372和相应的TKI单一疗法治疗相比，JNJ-372与奥希替尼或拉泽替尼的组合显示出增强的抗肿瘤疗效(通过增加TGI和/或CR)。用奥希替尼或拉泽替尼治疗观察到一些短暂的体重减轻。不能评估JNJ-372加TKI组合的耐受性，因为JNJ-372未结合至小鼠EGFR或c-MET。

总体而言，来自H1975和H1975-HGF模型两者的数据表明，与TKI单一疗法相比，用TKI加JNJ-61186372的组合治疗可提供优异的抗肿瘤活性，并且可被考虑用于临床环境中的进一步研究。

实施例3：研究61186372EDI1001：JNJ-61186372(人双特异性EGFR和c-Met抗体)在 患有晚期非小细胞肺癌的受试者中的1期首次人体开放标签剂量递增研究

本研究是首次人体开放标签多中心2部分1期剂量递增研究，以评价安全性和PK，建立推荐的2期剂量(RP2D)和推荐的2期组合剂量(RP2CD)方案，并评估JNJ-61186372作为单一疗法并与拉泽替尼组合在患有晚期NSCLC的≥18岁的受试者中的初步疗效。研究目标和终点示于表7中。

表7.

研究设计概况

本研究是首次人体开放标签多中心2部分1期剂量递增研究，以评价安全性和PK，建立推荐的2期剂量(RP2D)和推荐的2期组合剂量(RP2CD)方案，并评估JNJ-61186372作为单一疗法并与拉泽替尼组合在患有晚期NSCLC的≥18岁的受试者中的初步疗效。

第1部分JNJ-61186372单一疗法和组合剂量递增：在患有晚期NSCLC的受试者中，将利用传统的3+3设计来确定JNJ-61186372单一疗法的MTD(或如果没有定义MTD，则为最大施用剂量[MAD])和RP2D方案，以及JNJ-61186372和拉泽替尼组合的RP2CD。在每次剂量递增中招募的受试者总数将取决于达到MTD或MAD的剂量水平以及是否指示剂量队列扩大。为了收集剂量处的另外的安全性和PK数据，可将另外的受试者招募到已被SET证明安全的剂量队列内，每个剂量队列最多20名受试者。另外的受试者可招募到特定于国家的第1部分剂量队列中，以便定义安全性和PK(如果他们相应的卫生当局需要的话)。

对于JNJ-61186372和拉泽替尼组合剂量递增，将利用由改编自患有EGFR-突变的NSCLC的受试者中的先前抗体和TKI组合研究的策略来确定JNJ-61186372和拉泽替尼的RP2CD，其中RP2CD中每种药剂的靶剂量与作为单一疗法的每种药剂的RP2D相同。招募到组合剂量递增的受试者总数将取决于测试的剂量水平数和达到RP2CD的剂量队列，以及是否需要剂量队列扩大来确定RP2CD。如在单一疗法剂量递增中，如果他们相应的卫生当局需要，可招募另外的特定于国家/地区的组合队列以便定义安全性和PK。

第2部分JNJ-61186372单一疗法和组合剂量扩大：在第1部分中确定了JNJ-61186372单一疗法的RP2D方案之后，开始招募到第2部分队列A至D中。患有晚期NSCLC的具有先前诊断的激活EGFR突变、可测量疾病和在先前针对其疾病进行全身性抗癌治疗后疾病进展的最多约120名受试者将最初招募到第1部分期间确定的RP2D方案中。第2部分队列A至D的目的是更好地表征JNJ-61186372的安全性和PK，并探索分子限定的肿瘤亚组内的临床活性。在队列C和D中，SET可基于安全性和疗效数据来推荐各自招募最多至另外的70名受试者。另外，如果在队列内的分子限定群体中证实临床受益，则SET可限制招募到亚群。

一旦在第1部分组合剂量递增中鉴定出用于JNJ-61186372和拉泽替尼的组合的RP2CD，则在第2部分组合队列E扩大开始之前，将与相关卫生当局沟通可用安全性、PK和初步疗效数据。将招募大约25名患有晚期EGFR突变的NSCLC的受试者以进一步表征该组合的安全性、耐受性和初步疗效。受试者将是未接受过治疗的晚期疾病，或者在用埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼的前线治疗之后或在用第三代EGFR TKI的一线或二线治疗之后进展。

总体研究

对于第1部分和第2部分两者，将研究分为3个周期。在筛选期期间，受试者资格将在首次给药研究药物之前28天确定。治疗期将从研究药物的第一剂量延长到研究药物的最后剂量之后30天。随访期将在治疗期结束时开始，并且随着受试者生存和后续抗癌治疗的随访而继续，直到研究结束。因放射学疾病进展或撤回同意之外的任何原因永久停止所有研究治疗的受试者将继续按照方案时间表进行疾病评估，直到确认放射学进展或开始新的抗癌治疗，以先发生者为准。

该研究将在门诊病人环境中进行。受试者将在预先指定的日子到研究中心进行研究药物施用和研究评价(例如，不良事件监测、体检、伴随药物使用、实验室评估和PK样本的收集)。如果需要，可基于新出现的安全观察安排更频繁的现场访视。对于本研究的第1部分和第2部分，安全监测将是相同的，并且包括不良事件和实验室异常的评估，这将根据NCICTCAE(版本4.03)进行分级。其他安全性措施包括监测生命体征、心电图(ECG)和体检。在本研究的第1部分和第2部分中，将对那些接受JNJ-61186372和拉泽替尼的组合的受试者进行另外的安全性评估，诸如胸部X射线和LVEF评估(超声波心动图或MUGA)。作为单一疗法和与拉泽替尼组合的JNJ-61186372的总体安全性将由安全性评估小组(SET)评估。

抗肿瘤活性将根据固实体瘤中的响应评估标准(RECIST v1.1)通过临床响应进行评估(Eisenhauer等人，Eur J Cancer，2009年第45卷第2期，第228-247页)。研究人员将根据需要通过放射成像、体检和其他程序评价疾病部位，并且所有结果将记录在病例报告表(CRF)中。在第2部分中，如果已经通过SET选择了新的或修改的RP2D或RP2CD，则在患有非进展性疾病的受试者中可允许受试者内剂量递增(参见第3.5部分)。

受试者群体

在本研究中，将招募患有晚期NSCLC的受试者，因为这些肿瘤可能对JNJ-61186372的治疗有潜在响应。另外，所有受试者将在先前的疗法中进展，或者将没有资格或拒绝所有其他当前可用的批准的治疗选项，并且将需要另外的有效疗法。

在本研究的第1部分(剂量递增)中，将招募患有晚期NSCLC的受试者。对于仅第1部分组合剂量递增，受试者必须经诊断患有EGFR外显子19del或L858R激活突变，并且对于晚期疾病是未接受过TKI治疗，或者在用第一代TKI或第二代TKI进行一线治疗之后进展，或者在一线或二线环境中用第三代TKI接受过治疗，并且没有资格招募到队列C中。招募的受试者总数将取决于达到MTD或MAD的剂量水平以及是否指示剂量队列扩大。

在本研究的第2部分(剂量扩大)中，患有先前诊断为激活EGFR突变和可测量疾病的先前治疗的晚期NSCLC的最多约145名受试者将最初招募到5个不同队列中的一个队列中，如由以下定义：

·队列A：具有先前治疗、EGFR驱动的肿瘤进展的受试者

·队列B：具有先前治疗、不依赖EGFR的肿瘤进展的受试者

·队列C：有记载的EGFR或c-Met改变的受试者，这些改变介导对先前用第三代TKI(例如奥希替尼)治疗的抗性，或在原发性外显子20ins疾病的情况下，对先前用在外显子20ins疾病中具有已知活性的TKI治疗(例如波齐替尼)的抗性。该改变必须通过先前的表征来证实，在筛选前使用等效肿瘤组织的当地实验室测试，直到获得适当验证的ctDNA或肿瘤组织的NGS进行集中测试。一旦进行，将基于筛选期期间获得的肿瘤样本的EGFR和c-Met表征，或用筛选期之前但在用最近的全身性抗癌疗法治疗之后获得的等效肿瘤组织来集中评估所有受试者的资格。

·队列D：先前诊断为激活EGFR外显子20插入突变的受试者。

·队列E(JNJ-61186372和拉泽替尼的组合)：具有表征为外显子19del或L858R敏感性激活突变的晚期EGFR-突变NSCLC的受试者。

在队列C和D中，SET可基于临时监测的结果来推荐各自招募最多至另外的70名受试者。在中心实验室未确认其EGFR突变的受试者可被替换。由于护理标准的变化以及靶群体的重叠，队列A和B将在队列C和D开放后进一步停止招募。大约25名受试者将被登记到组合队列E中以进一步表征JNJ-61186372和拉泽替尼的组合在RP2CD处的安全性、耐受性和初步疗效。

JNJ-61186372和拉泽替尼组合

单一疗法RP2D(对于JNJ-61186372为1050/1400mg，对于拉泽替尼为240mg)以及JNJ-61186372和拉泽替尼二者的PK曲线已通过它们相应的FIH剂量递增研究建立，其中通过高于它们相应的RP2D的剂量未观察到任一化合物的LTD(对于JNJ-61186372为1400mg，并且对于拉泽替尼为320mg)。这两种药剂在EGFR-突变的NSCLC群体中的安全性和初步疗效是基于每项研究中大约100名受试者的临床经验的，包括在它们相应的RP2D处招募到扩大队列中的那些。另外，这两种药剂均已在靶群体中显示出临床活性，起始剂量低于其相应的RP2D(对于JNJ-61186372为700mg，并且对于拉泽替尼为240mg)，从而如果该组合的安全性要求任一药剂的剂量低于其单一疗法RP2D，则有可能保持疗效。

剂量和方案选择的基本原理

考虑到潜在的重叠毒性特性和预期DDI的预测缺乏，基于如上所述两种药物的FIH研究中观察到的当前可用临床安全性、耐受性、疗效和临床PK来选择组合研究(表8)中待探索的剂量。将JNJ-61186372的起始剂量设定为比其单一疗法RP2D低一剂量水平(700/1050mg)，而将拉泽替尼设定为其RP2D(240mg)。表8描述了预期在组合研究中探索的剂量水平。

表8.

*在研究过程期间可添加另外的和/或中间的剂量水平。为了更好地理解安全性、PK或PD，可以低于MTD的任何剂量水平添加队列。

**剂量水平-1代表需要从起始剂量水平降低剂量的患者的剂量递减队列或治疗剂量。

虽然JNJ-61186372和拉泽替尼两者组合的靶剂量与作为单一疗法的它们的RP2D一致(分别为1050/1400mg和240mg)，但如果不断变化的暴露数据表明需要更高的剂量来实现等效的目标PK暴露，则可寻求更高的剂量。如果不断变化的暴露数据表明需要比水平2更高的剂量(表8)来实现在任一药剂的单一疗法RP2D处观察到的暴露，则在下一个组合队列开始之前将与相关的卫生当局沟通组合安全性、PK和疗效数据，以及下一个建议的剂量队列级别的基本原理。

组合的给药计划表

在当前的单一疗法给药方案中，拉泽替尼作为每天口服疗法施用，而JNJ-61186372在第1周期期间每周静脉内施用，然后在此后从第2周期第1天开始每隔一周施用。

第一剂量的JNJ-61186372在2天内作为分流剂量施用(即第1周期第1天[350mg]和第1周期第2天[剩余剂量])，以减轻输注相关反应的风险，输注相关反应是与JNJ-61186372相关联的更常见的毒性之一，主要发生在第一次(C1D1)给药时。另外，目前仅该第一次给药需要甾体化合物药物前给药。

拉泽替尼给药将在开始JNJ-61186372之前开始，在第1周期第1天开始第一剂量的JNJ-61186372前不超过2小时，并且此后以相同的顺序每天继续给药。

该组合方案将以28天的周期施用，从第一剂量的JNJ-61186372和拉泽替尼开始。该组合方案的第一个28天周期(周期1)应包括4周剂量的JNJ-61186372和28个剂量的拉泽替尼，而周期2和所有后续周期将包括2个两周剂量的JNJ-61186372和28日剂量的拉泽替尼。

受试者选择

有资格的受试者的筛查将在第一次施用研究药物之前的28天内执行。

在本研究中招募受试者的纳入和排除标准在以下2个小节中描述。受试者必须满足所有这些标准才有资格参与研究，并且申办方将不会授予这些标准的例外情况。然而，如果对下面的纳入或排除标准存在疑问，研究人员应在本研究对象招募之前咨询适当的申办方代表。

纳入标准

每个潜在受试者必须满足以下所有将参加研究的标准。

1.受试者必须是≥18岁并满足进行研究的司法管辖区的合法年龄。

2.受试者必须具有组织学或细胞学确认的转移性或不可切除的NSCLC。受试者必须在接受转移性疾病的先前治疗之后进展，没有资格或拒绝所有其他当前可用的治疗选择。在受试者拒绝当前可用治疗方案的情况下，这必须记载在研究记录中。

3.对于仅第1部分组合剂量递增：受试者必须经诊断患有EGFR外显子19del或L858R激活突变，并且

·对于晚期疾病未接受过TKI治疗，或者

·在用第一代(埃罗替尼或吉非替尼)或第二代(阿法替尼)TKI进行一线治疗之后进展或者

·在一线或二线环境中已经用第三代TKI(例如，奥希替尼)进行治疗，并且没有资格招募到队列C中。

仅对于第2部分：受试者还必须患有先前经诊断的激活EGFR突变的疾病(包括抑制剂敏感的主要突变，诸如外显子19缺失和L858R[队列C和E]，以及市售的抗TKI突变，诸如外显子20插入[队列C和D])。需要通过CLIA认证的实验室(或同等)测试来记载EGFR突变合格。

4.对于第1部分：受试者必须具有可评估的疾病。

对于第2部分：受试者必须具有根据RECIST v1.1的可测量疾病。

5.对于第2部分：

队列A和B：在用市售EGFR抑制剂治疗后，受试者的疾病必须最近有进展。例外：在经诊断患有与从头EGFR抑制剂抗性相关联的突变(例如，外显子20插入)的受试者中，仅需要先前用基于铂的组合化学疗法治疗。

队列C：受试者必须已记载EGFR或c-Met改变介导对先前用第三代TKI(例如奥希替尼)治疗的抗性，或在原发性外显子20ins疾病的情况下，对先前用在外显子20ins疾病中具有已知活性的TKI治疗(例如波齐替尼)的抗性，这些改变必须在筛选前使用等效肿瘤组织的当地实验室测试通过先前的表征来证实，直到获得适当验证的ctDNA或肿瘤组织的NGS进行集中测试。一旦进行，将基于筛选期期间获得的肿瘤样本的EGFR和c-Met表征，或用筛选期之前但在用最近的全身性抗癌疗法治疗之后获得的等效肿瘤组织来集中评估所有受试者的资格。

队列D：受试者必须先前经诊断患有EGFR外显子20插入。

队列E(JNJ-61186372和拉泽替尼的组合)：受试者必须经诊断患有EGFR外显子19del或L858R激活突变，并且

·对于晚期疾病未接受过TKI治疗，或者

·在用第一代(埃罗替尼或吉非替尼)或第二代(阿法替尼)TKI进行一线治疗之后进展或者

·在一线或二线环境中用第三代TKI(例如，奥希替尼)进行治疗之后进展，并且没有资格招募到队列C中。

6.受试者必须具有ECOG体能状态0或1。

7.受试者必须具有如下器官和骨髓功能：

血红蛋白≥10g/dL

ANC≥1.5×10⁹/L

血小板≥75×10⁹/L

AST和ALT≤3×ULN(正常上限)

总胆红素≤1.5×ULN；如果结合胆红素在正常限度内，则可招募具有Gilbert综合征的受试者

血清肌酸酐<1.5×ULN或如果可用，计算或测量的肌酸酐清除率>50mL/min/1.73m²

受试者必须满足上述实验室标准，但在测试日期前7天内无红细胞输注、血小板输注或G-CSF支持的病史。

8.在招募之前，女性必须是：

a.不具有生育潜力：初经前期；绝经后(>45岁，闭经至少12个月)；永久不育(例如双侧输卵管阻塞[其包括符合当地规定的输卵管结扎术]、子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术)；或以其他方式不能怀孕，

b.具有生育潜力并实施生育控制方法，符合关于对参与临床研究的受试者使用避孕方法的当地规定，如下所述：

1)实施完全禁欲(当这种情况符合受试者的优选生活方式和通常生活方式时)，这被定义为在整个研究期期间(包括在给予最后一剂研究药物之后长达6个月)避免异性性交。定期禁欲(日历法、症状法、排卵后法)不被认为是可接受的避孕方法。

或者

2)有一个接受输精管切除术的唯一伴侣

或者

3)实施2种避孕方法，包括一种高效方法(即口服、注射或植入激素避孕方法；放置宫内节育器[IUD]或宫内节育系统[IUS])，以及第二种方法(例如含有杀精泡沫/凝胶/膜/乳膏/栓剂的避孕套或含有杀精泡沫/凝胶/膜/乳膏/栓剂的闭塞帽[膈膜或宫颈/拱顶帽])

受试者必须同意在整个研究中继续避孕，并且在最后一剂研究药物之后继续6个月。

注意：如果生育潜力在研究开始之后发生改变(例如，异性性行为不活跃的女性变得活跃，初经前期的女性经历初潮)，则该女性必须开始高效的节育方法，如上所述。

9.育龄女性在筛选时必须具有阴性血清(β-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG])。

10.女性必须同意在研究期间以及在接受最后一剂研究试剂之后6个月内，不得为辅助生殖的目的捐卵(卵子、卵母细胞)。

11.与育龄女性性活跃的男性必须同意使用含有杀精泡沫/凝胶/膜/霜膏/栓剂的避孕套，并且其伴侣还必须实施高效的避孕方法(即确定使用口服、注射或植入激素避孕方法；放置宫内节育器[IUD]或宫内节育系统[IUS])。

如果受试者被切除了输精管，则他必须仍然使用避孕套(含有或不含有杀精剂)，但不需要其女性伴侣使用避孕药。

受试者也不得在研究期间以及在接受最后一剂研究药物之后6个月内捐献精子。

12.受试者必须愿意并且能够遵守该方案中规定的禁止事项和限制条款。

13.每个受试者必须签署知情同意书(ICF)，表明他或她了解研究的目的和程序，愿意参与该研究，包括在随访期期间提供信息的要求。

14.符合第2部分资格的受试者必须同意进行治疗前肿瘤活检(或提交等效存档材料)和疾病进展时的肿瘤活检，以及用于ctDNA分析的对应血样。对于队列C中的受试者，必须在用最近先前的全身性抗癌治疗进行治疗后收集等效的治疗前肿瘤组织。

排除标准

任何符合以下标准中的任一者的潜在受试者将被排除在参与本研究之外。

1.受试者患有不受控制的并发疾病，包括但不限于控制不佳的高血压或糖尿病、持续或活动性感染或将限制符合研究要求的精神疾病/社会情况。

2.在首次施用JNJ-61186372之前，在2周或4个半衰期(以较长者为准)内，受试者已接受过化疗、靶向癌症疗法、免疫疗法或用研究性抗癌剂进行的治疗。对于半衰期长的药剂，自最后一剂起的最大所需时间为4周。先前抗癌疗法的毒性应该已消退到基线水平或1级或更低(脱发[任何级]、≤2级周围神经病变和<2级甲状腺机能减退在激素替代中稳定除外)。

对于第1部分组合剂量递增：任何先前用全身性抗癌免疫疗法进行治疗，包括但不限于抗-PD-1、抗-PD-L1和抗-CTLA-4剂。

仅对于第2部分：

队列A和B：除非肿瘤突变携带对EGFR TKI的从头抗性(例如外显子20插入)，否则不允许用化疗进行转移性疾病的先前治疗。

队列C：先前接受过2线以上细胞毒性化疗治疗转移性疾病(不包括维持治疗)。

队列D：先前用对EGFR外显子20插入具有活性的EGFR TKI(诸如波齐替尼)进行治疗。

队列E(JNJ-61186372和拉泽替尼的组合)：任何先前用全身性抗癌免疫疗法进行治疗，包括但不限于抗-PD-1、抗-PD-L1和抗-CTLA-4剂。

注意：用于缓和目的的局部放疗必须在用JNJ-61186372进行治疗前至少7天完成。

3.患有未治疗的脑转移的受试者。在研究治疗前临床稳定且无症状地持续至少2周，并且停止或接受低剂量皮质类固醇治疗(≤10mg泼尼松或等同物)持续至少2周的经治疗转移的患者是合适的。例外：无症状未经治疗的脑转移(每个直径小于1cm)的受试者可能有资格在第1部分组合剂量递增或第2部分组合扩大队列E中接受JNJ-61186372和拉泽替尼组合疗法。

4.受试者在筛选前3年内有除所研究疾病以外的恶性肿瘤病史(例外情况为皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌、子宫颈原位癌，或据研究者的见解并与申办方的医务监查员一致认为治愈的或在筛选一年内具有最小复发风险的恶性肿瘤)。

5.受试者具有临床上显著的心血管疾病的病史，包括但不限于：

·在第一剂研究药物前1个月内或在第一剂研究药物前6个月内诊断出深静脉血栓形成或肺栓塞：心肌梗塞、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血发作、冠状动脉/外周动脉旁路移植术或任何急性冠状动脉综合征。临床上不显著的血栓形成，诸如非阻塞性导管相关凝块，不排除在外。

·延长的QTcF间隔>480毫秒或临床上显著的心律失常或电生理疾病(例如，放置植入式心律转复除颤器或心率失控的心房纤颤)。

·不受控制的(持续的)高血压：收缩压>180mmHg；舒张压>100mmHg

·充血性心力衰竭被定义为纽约心脏协会(NYHA)III-IV级(附件2)或在研究的第1天6个月内因CHF住院(任何NYHA级)

·心包炎/临床上显著的心包积液

·心肌炎

·基线LVEF弹出分数低于正常下限(LLN)，如通过筛选超声波心动图或多门控采集(MUGA)扫描所评估的。

6.受试者患有柔脑膜疾病。

7.已知受试者对JNJ-61186372或其赋形剂过敏、超敏感或不耐受。

8.受试者已接受研究药物(包括研究疫苗，但不包括抗癌疗法[参见排除标准2])或在计划的第一剂研究药物之前的6周内使用侵入式研究医疗装置。

9.受试者是孕期或哺乳期女性，或计划在招募到本研究期间或在最后一剂研究药物后6个月内怀孕的女性。

10.受试者是计划在招募到本研究期间或在最后一剂研究药物后6个月内生育小孩的男性。

11.受试者具有或将具有以下中的任一者：

a.在第1周期第1天之前4周内或未完全恢复就进入体腔的侵入式手术规程。胸部穿刺术(如果需要的话)和基线肿瘤组织样本的经皮活检可在第1周期第1天之前不到4周进行，只要根据研究人员临床判断，受试者在第一剂研究药物之前已从手术中充分恢复即可；

b.第1周期第1天开始前3周内的显著创伤性损伤(所有伤口必须在第1天之前完全愈合)；

c.任何需要完整伤口愈合能力的医疗状况，并且如果在研究药剂施用期间伤口愈合能力严重降低，预计会危及受试者的安全；

d.在施用研究药剂时或最后一剂研究药物之后6个月内预计进行大手术。

12.具有研究人员认为参与本研究不符合受试者的最佳利益(例如，损害健康)或可能阻止、限制或混淆方案指定的评估的任何病症的受试者。

13.与本研究直接相关的任何调查站点人员。

14.受试者具有乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或丙型肝炎抗体(抗HCV)阳性或其他临床活动性感染肝病的病史，或在筛查时测试HBsAg或抗HCV呈阳性。

注意：允许有丙型肝炎病史、已完成抗病毒治疗且随后在筛选时证明不存在血清HCVRNA的受试者参与。

15.受试者具有人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性的病史，或在筛查时检测HIV阳性。

16.受试者具有任何严重的潜在医学或精神病症(例如酒精或药物滥用)、痴呆或改变的精神状态或将损害受试者接受或耐受研究站点计划治疗的能力的任何问题，理解知情同意的能力或研究人员认为会妨碍受试者参与研究或混淆研究的结果。

17.间质性肺疾病(ILD)的病史，包括需要在过去2年内用延长的类固醇或其他免疫抑制剂治疗的药物诱导的ILD或辐射性肺炎。

毒性监测和剂量修改

接受组合JNJ-61186372和拉泽替尼疗法的受试者的毒性监测将与接受单一疗法JNJ-61186372的受试者相同，其中另外评估1)基线处和第1周期结束时的胸部X射线，以及2)基线处和6周之后再次的LVEF评估。

在认为需要减少剂量的情况下，应按照表9中的概述进行。

表9.

安全性评估

JNJ-61186372作为单一疗法或与拉泽替尼组合的安全性将通过体检、用于体能状态的东部肿瘤协作组(ECOG)标准、实验室测试、生命体征、心电图、不良事件的监测以及伴随药物使用来评估。将对接受JNJ-61186372和拉泽替尼组合疗法治疗的那些受试者进行另外的胸部X射线和LVEF评估。将记录在签署知情同意至最后一剂研究药物后30天之间发生的不良事件。不良事件的严重性将使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCICTCAE)版本4.03来评估。将对所有受试者进行生存随访直到研究结束。除了疾病进展或因随访撤回同意之外中止研究治疗的受试者将继续进行疾病评估，直到通过成像记载疾病进展或受试者开始新的癌症治疗。还将收集该研究之后施用的抗癌疗法的数据。

药代动力学评价

将从所有受试者收集血样用于测量血清JNJ-61186372和血浆拉泽替尼浓度以进行PK分析。JNJ-61186372的PK曲线将基于从第一剂量施用和第五剂量施用前后的时间点获得的血清浓度数据。稀疏PK的血样也将在所有其他剂量施用后获得。将估计个体的药代动力学参数，并且将计算每个剂量水平的描述性统计。

免疫原性评价

将收集血样并使用验证过的免疫测定法分析针对JNJ-61186372的抗体。针对结合至JNJ-61186372的抗体筛选血清样本，并从阳性样本测定血清滴度。将对收集用于免疫应答分析的所有样本进行血清中JNJ-61186372浓度的评价，以确保对免疫应答数据的适当判读。可进行其他免疫原性分析以进一步表征任何所产生的免疫应答。对于接受至少一次研究药物施用的所有受试者，将汇总针对JNJ-61186372的抗体的发生率。

药效动力学和生物标志物评价

在筛选时和在研究期间收集的血样将进行循环肿瘤DNA(ctDNA)的分析，以评价基线处的分子改变以进行队列分配、跟踪对治疗的响应和理解对JNJ-61186372的抗性机制。另外，将收集用于PD评估的血样。可评估在筛选、治疗后和进展后(在记载疾病进展的大约30天内)收集的肿瘤组织与癌症相关的生物标志物。对这些肿瘤组织样本的分析将有助于理解肿瘤的分子生物学、用JNJ-61186372观察到的疗效以及所获得的对JNJ-61186372的抗性机制。这些样本也可用于确认ctDNA测试结果。

功效分析

对具有确认的最佳总体响应的ORR的主要疗效分析将在最后一名受试者接受第一次输注后大约16周或在研究结束时进行，以先发生者为准。数据截止将被传达至研究中心。所有治疗分析集将用于主要疗效分析。当所有受试者停用研究药物时，任何另外的数据将在CSR附录中报告给适当的卫生当局。

就队列A和B而言，由于受试者数量有限并且研究性质有限，所有疗效分析将被认为是描述性的。

对于队列C和队列D，将进行临时监测。

总体响应率(ORR)被定义为由RECIST v1.1定义的每个扩大队列(第2部分)中的所有治疗分析集(或用于临时监测的响应可评估分析集)中实现完全响应(CR)或部分响应(PR)的受试者比例。观察到的ORR连同其双侧95％置信区间将视情况针对每个队列和剂量水平呈现。

以下贝叶斯方法将用作灵敏度分析。第一标准确保ORR应优于临床最低有效阈值(50％)，并且第二标准是确保控制0.2的I型误差。

1.P(真ORR≥50％|观测到的ORR，n＝100)≥0.5；≥50％的真ORR的后验概率为至少0.5

2.P(真ORR>30％|观测到的ORR，n＝100)≥0.8；>30％的真ORR的后验概率为至少0.8

使用贝叶斯功效，在每个队列结束时满足第二标准，如果在每个队列C和队列D中确认的响应数量为100名受试者中的至少34名，则可声明抗肿瘤活性的初步证据。

临床受益率(CBR)被定义为由RECIST v1.1定义的实现完全或部分响应或持久稳定疾病(至少6个月的持续时间)的受试者的百分比。观察到的ORR和CBR连同其双侧95％置信区间将视情况针对每个队列和剂量水平呈现。

将使用Kaplan-Meier方法估计包括无进展生存期(PFS)、响应持续时间(DAR)、治疗失败时间(TTF)和总体生存期(OS)的事件终点时间。DOR将被计算为从CR或PR的初始响应到进行性疾病(PD)或由于基础疾病而导致的死亡的时间，以先发生者为准，仅针对实现CR或PR的受试者。PFS被定义为从研究药物的第一次输注到PD或由于任何原因而死亡的时间。TTF被定义为从研究药物的第一次输注到因任何原因中断治疗(包括疾病进展、治疗毒性、死亡)的时间，并且将被用于捕获患者在RECIST v1.1定义的疾病进展之外继续治疗的临床受益。OS被定义为从研究药物的第一次输注到由于任何原因而死亡的时间。对于终点时间终点，Kaplan-Meier估计将以图形方式呈现，并且事件的中值时间连同对应的95％Ci将从Kaplan-Meier估计获得。

实施例4.临床结果

在组合剂量递增队列中的1期研究中探索了拉泽替尼和JNJ-61186372的组合(第1部分，参见实施例3)。在评估的剂量队列中未观察到剂量限制毒性(DLT)之后，将240mg剂量的拉泽替尼(口服；每天一次)和1050mg(受试者<80kg)/1400mg(受试者>80kg)的JNJ61186372(第1周期每周IV；第2周期每周两次)被鉴定为安全且可耐受的。开放第2部分扩大队列(队列E，参见实施例3)以进一步表征该组合在患有EGFR-突变的NSCLC的40名受试者中的安全性、耐受性和初步疗效，这些受试者在奥希替尼中进展。与此同时，评估患有EGFR-突变的NSCLC的未接受过治疗的另外第1部分队列以确认该群体中的剂量，并且随后扩大到20名受试者以进一步表征先前未暴露于抗EGFR疗法的受试者中的组合的安全性和耐受性。在1期研究中总共有36名受试者用拉泽替尼组合JNJ-61186372进行治疗(在第1部分中34名受试者并且在受试者扩大队列(队列E)中2名受试者)。最常见的不良事件(AE)与用该组合治疗的受试者中与EGFR抑制相关联的毒性一致，并且包括皮疹、痤疮样皮炎、甲沟炎、口腔炎、瘙痒症和腹泻，并且类似于用其他批准的EGFR TKI观察到的AE。在最初的26名受试者组合剂量递增中，在大多数受试者中观察到临床活动的证据，定义为如由本研究的研究人员评估的肿瘤反应或缩小，包括未满足需求的受试者，在第1代TKI治疗后出现EGFRT790M阴性疾病的受试者，以及在第3代TKI治疗后进展的受试者。这些结果显示了该组合在目前没有批准的靶向疗法的受试者中的活性。

实施方案

以下条款描述了本发明的具体实施方案。

1)一种药物组合，所述药物组合包括治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体和治疗有效量的式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以用于治疗表达EGFR或c-Met的癌症。

2)根据实施方案1所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含：结合EGFR的第一结构域，所述第一结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3；以及结合c-Met的第二结构域，所述第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ IDNO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。

3)根据实施方案2所述的用途的药物组合，其中结合EGFR的所述第一结构域包含SEQ ID NO:13的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:14的轻链可变区(VL)，并且结合c-Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。

4)根据实施方案1至3中任一项所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体是IgG1同种型。

5)根据实施方案1至4中任一项所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:20的第二轻链(LC2)。

6)根据实施方案1至5中任一项所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体具有岩藻糖含量介于约1％至约15％之间的双分枝聚糖结构。

7)根据实施方案1至6中任一项所述的用途的药物组合，其中所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐由式(II)的化合物表示

8)根据实施方案1至6中任一项所述的用途的药物组合，其中所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐是N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺。

9)根据实施方案1至8中任一项所述的用途的药物组合，其中所述表达EGFR或c-Met的癌症与野生型EGFR、EGFR突变、EGFR基因扩增、循环HGF的水平升高、野生型c-Met、c-Met突变、c-Met基因扩增或突变体KRAS相关联。

10)根据实施方案9所述的用途的药物组合，其中所述EGFR突变是E709K、L718Q、L718V、G719A、G719X、G724X、G724S、I744T、E746K、L747S、E749Q、A750P、A755V、V765M、C775Y、T790M、L792H、L792V、G796S、G796R、G796C、C797S、T854I、L858P、L858R、L861X、delE746-A750、delE746_T751InsKV、delE746_A750InsHS、delE746_T751InsFPT、delE746_T751InsL、delE746_S752InsIP、delE746_P753InsMS、delE746_T751InsA、delE746_T751InsAPT、delE746_T751InsVA、delE746_S752InsV、delE746_P753InsVS、delE746_K754InsGG、delE746_E749、delE746_E749InsP、delL747_E749、delL747_A750InsP、delL747_T751InsP、delL747_T751InsN、delL747_S752InsPT、delL747_P753InsNS、delL747_S752InsPI、delL747_S752、delL747_P753InsS、delL747_K754、dekL747_T751InsS、dekL747_T751、delL747_P753InsS、delA750_I759InsPT、delT751_I759InsT、delS752_I759、delT751_I759InsN、delT751_D761InsNLY、delS752_I759、delR748-P753、delL747-P753insS、delL747-T751、M766_A767InsA、S768_V769InsSVA、P772_H773InsNS、D761_E762InsX_1-7、A763_Y764InsX_1-7、Y764_Y765 InsX_1-7、M766_A767InsX_1-7、A767_V768InsX_1-7、S768_V769 InsX_1-7、V769_D770 InsX_1-7、D770_N771 InsX_1-7、N771_P772 InsX_1-7、P772_H773 InsX_1-7、H773_V774 InsX_1-7、V774_C775 InsX_1-7、EGFR外显子20的一个或多个缺失、或EGFR外显子20的一个或多个插入、EGRF外显子19的一个或多个缺失、或EGFR外显子19的一个或多个插入、或它们的任何组合，其中X是任何氨基酸。

11)根据实施方案10所述的用途的药物组合，其中所述EGFR突变是外显子19的所述一个或多个缺失或者L858R或者它们的任何组合。

12)根据实施方案9所述的用途的药物组合，其中所述c-Met突变是c-

Met外显子14跳过突变。

13)根据实施方案9所述的用途的药物组合，其中所述突变体KRAS

具有G12V、G12C或G12A置换。

14)根据实施方案1至13中任一项所述的用途的药物组合，其中所述受试者在施用所述组合疗法之前经诊断患有所述EGFR突变。

15)根据实施方案1至14中任一项所述的用途的药物组合，其中所述受试者具有新诊断的表达EGFR或c-Met的癌症。

16)根据实施方案1至15中任一项所述的用途的药物组合，其中所述受试者未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。

17)根据实施方案1至15中任一项所述的用途的药物组合，其中所述受试者对用第一代EGFRTKI治疗具有抗性或会复发。

18)根据实施方案17所述的用途的药物组合，其中所述第一代EGFR TKI是埃罗替尼或吉非替尼。

19)根据实施方案1至14中任一项所述的用途的药物组合，其中所述受试者对用第二代EGFRTKI治疗具有抗性或会复发。

20)根据实施方案19所述的用途的药物组合，其中所述第二代EGFR TKI是阿法替尼。

21)根据实施方案1至14中任一项所述的用途的药物组合，其中所述受试者对用第三代EGFRTKI治疗具有抗性或会复发。

22)根据实施方案21所述的用途的药物组合，其中所述第三代EGFR TKI是奥希替尼。

23)根据实施方案1至22中任一项所述的用途的药物组合，其中所述表达EGFR或c-Met的癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)、上皮细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、肛门癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、咽癌、鼻癌、胰腺癌、皮肤癌、口腔癌、舌癌、食管癌、阴道癌、宫颈癌、脾癌、睾丸癌、胃癌、胸腺癌、结肠癌、甲状腺癌、肝癌、肝细胞癌(HCC)或者散发性或遗传性乳头状肾细胞癌(PRCC)。

24)根据实施方案23所述的用途的药物组合，其中所述癌症是NSCLC。

25)根据实施方案1至23中任一项所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以介于约200mg和约2000mg之间的剂量施用。

26)根据实施方案25所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以介于约350mg和约1400mg之间的剂量施用。

27)根据实施方案26所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约350mg、约700mg、约1050mg或约1400mg的剂量施用。

28)根据实施方案1至27中任一项所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周施用一次。

29)根据实施方案1至27中任一项所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体每两周施用一次。

30)根据实施方案1至29中任一项所述的用途的药物组合，其中所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以介于约20mg和约320mg之间的剂量施用。

31)根据实施方案30所述的用途的药物组合，其中所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以约160mg或约240mg的剂量施用。

32)根据实施方案1至31中任一项所述的用途的药物组合，其中所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐每天施用一次。

33)根据实施方案1至24中任一项所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周介于约350mg和约1400mg之间的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以每天介于约160mg和约240mg之间的剂量施用。

34)根据实施方案33所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约700mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以每天约160mg的剂量施用。

35)根据实施方案33所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约1050mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以每天约160mg的剂量施用。

36)根据实施方案33所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约1400mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以每天约160mg的剂量施用。

37)根据实施方案33所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约700mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以每天约240mg的剂量施用。

38)根据实施方案33所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约1050mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以每天约240mg的剂量施用。

39)根据实施方案33所述的用途的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以每周约1400mg的剂量施用持续四周并在此后每两周一次，并且所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐以每天约240mg的剂量施用。

40)根据实施方案1至39中任一项所述的用途的药物组合，其中在施用所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐之后施用所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体。

41)根据实施方案40所述的用途的药物组合，其中在施用所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐之后一次或多次施用所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体。

42)根据实施方案41所述的用途的药物组合，其中在施用所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐之后两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次施用所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体。

43)根据实施方案1至42中任一项所述的用途的药物组合，其中所述受试者对于CD16的位置158处的苯丙氨酸是纯合的，或者对于CD16的位置158处的缬氨酸和苯丙氨酸是杂合的。

44)根据实施方案1至43中任一项所述的用途的药物组合，所述药物组合还包括施用第三抗癌疗法。

45)根据实施方案44所述的用途的药物组合，其中所述第三抗癌疗法是化学疗法、靶向抗癌疗法或激酶抑制剂。

46)一种药物组合，所述药物组合是治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体和治疗有效量的式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐。

47)根据实施方案46所述的药物组合，其中所述分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体是双特异性抗EGFR/c-Met抗体，所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含：结合EGFR的第一结构域，所述第一结构域包含SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3；以及结合c-Met的第二结构域，所述第二结构域包含SEQ IDNO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ IDNO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。

48)根据实施方案46或47所述的药物组合，其中所述式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐是拉泽替尼。

49)根据实施方案46或47所述的药物组合，其中所述式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐是拉泽替尼甲磺酸盐。

50)根据实施方案46至49中任一项所述的药物组合，所述药物组合包含介于约350mg和约1400mg之间的所述双特异性EGFR/c-Met抗体以及介于约160mg和约240mg之间的所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐。

51)根据实施方案47所述的药物组合，其中所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐是N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺。

52)根据实施方案46至51中任一项所述的药物组合，其中所述药物组合是非固定组合。

53)根据实施方案46至52中任一项所述的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体的结合EGFR的所述第一结构域包含SEQ ID NO:13的VH和SEQ ID NO:14的VL；并且结合c-Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。

54)根据实施方案46至53中任一项所述的药物组合，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含SEQ ID NO:17的HC1、SEQ ID NO:18的LC1、SEQ ID NO:19的HC2和SEQ ID NO:20的LC2。

55)一种与式(I)的化合物组合使用的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以用于治疗表达EGFR或c-Met的癌症，特别是用于治疗受试者的表达EGFR或c-Met的癌症。

56)根据实施方案55所述的用途的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体，其中所述分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体是双特异性抗EGFR/c-Met抗体，所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含：结合EGFR的第一结构域，所述第一结构域包含SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ IDNO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ IDNO:6的LCDR3；以及结合c-Met的第二结构域，所述第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。

57)根据实施方案55或56所述的用途的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体，其中所述式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐是拉泽替尼。

58)根据实施方案55或56所述的用途的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体，其中所述式(I)的化合物

或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐是拉泽替尼甲磺酸盐。

59)根据实施方案55至58中任一项所述的用途的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体，所述抗体包含介于约350mg和约1400mg之间的所述双特异性EGFR/c-Met抗体以及介于约160mg和约240mg之间的所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐。

60)根据实施方案55至59中任一项所述的用途的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体的结合EGFR的所述第一结构域包含SEQ ID NO:13的VH和SEQ ID NO:14的VL；并且结合c-Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。

61)根据实施方案55至60中任一项所述的用途的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体，其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含SEQ ID NO:17的HC1、SEQ ID NO:18的LC1、SEQ ID NO:19的HC2和SEQ ID NO:20的LC2。