具体实施方式

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域的技术人员通常所理解的相同含义。如说明书和所附权利要求书中所使用的，除非有相反的说明，否则以下术语具有所指示的含义，以促进对本申请的理解。

如说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“组合物”包括两种或更多种这样的组合物的混合物，提及“抑制剂”包括两种或更多种这样的抑制剂的混合物等。

除非另有说明，否则术语“约”是指由术语“约”修饰的特定值的10％以内(例如，在5％、2％或1％以内)。

过渡术语“包含”(comprising)与“包括”(including)、“包含”(containing)或“特征在于”同义，是包括性的或开放性的，并且不排除其他未引用的要素或方法步骤。相反，过渡用语“由……组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡用语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为要求保护的发明的指定材料或步骤“以及不会实质性影响基本和新颖特征的材料或步骤”。

关于本申请的化合物，在以下术语在本文中用于进一步描述其程度，适用以下定义。

如本文所用，术语“烷基”是指饱和的直链或支链单价烃基。在一个实施方案中，烷基为C₁至C₁₈基团。在其他实施方案中，烷基为C₀至C₆、C₀至C₅、C₀至C₃、C₁至C₁₂、C₁至C₈、C₁至C₆、C₁至C₅、C₁至C₄或C₁至C₃基团(其中C₀烷基是指一个键)。烷基基团的实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、异丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、n-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2、3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。在一些实施方案中，烷基为C₁至C₃烷基。在一些实施方案中，烷基基团为C₁至C₂烷基。

如本文所用，术语“卤素”(或“卤代”或“卤化物”)是指氟、氯、溴或碘。

广义地，本申请的化合物具有由式(I)表示的结构：

其中：

X和Y各自独立地代表CR₁或CR₂，其中R₁代表

其中R代表甲基、乙基、异丙基、环丙基或CF₃，R'代表O、NH或NMe，

R₂代表H、卤素(例如，F、Cl)或CF₃；以及

Z代表CR₃，其中R3代表

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

在一些实施方案中，其中X代表CR₁，Y代表CR₂，Z代表CR₃，并且其中R₁、R₂和R₃如上所述，本申请的化合物具有由式(Ia)表示的结构：

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

在一些实施方案中，其中X代表CR₂，Y代表CR₁，Z代表CR₃，并且其中R₁、R₂和R₃如上所述，本申请的化合物具有由下式(Ib)表示的结构：

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

在一些实施方案中，本申请的化合物由以下任何结构表示：

以及

或其药学上可接受的盐和立体异构体。

式(I)的化合物可以是游离酸或游离碱、或药学上可接受的盐的形式。如本文所用，在盐的上下文中所用术语“药学上可接受的”是指化合物的盐，其不消除化合物的生物学活性或性质，并且是相对无毒的，即盐形式的化合物可以在不引起不良生物学效应(例如晕眩或胃部不适)或以有害的方式与包含其的组合物的任何其他组分相互作用的情况下将其投予给受试者。术语“药学上可接受的盐”是指通过本申请的化合物与合适的酸或碱反应获得的产物。本申请化合物的药学上可接受的盐的实例包括衍生自例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、Zn和Mn的合适无机碱。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸形成的氨基的盐，所述无机酸例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。本申请的某些化合物可以与各种有机碱如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺或二甲双胍形成药学上可接受的盐。

式(I)的化合物可具有至少一个手性中心，因此可以呈立体异构体的形式，如本文所用，其涵盖仅在其原子在空间中的取向不同的个别化合物的所有异构体。术语立体异构体包括镜像异构体(包括化合物的(R-)或(S-)构型的镜像异构体)、镜像异构体的混合物(镜像异构体的物理混合物、外消旋体或外消旋混合物)、化合物的顺式/反式或E/Z、R/S)异构体和一个以上手性中心的化合物的异构体，彼此之间互不镜像(非对映异构体)。化合物的手性中心可在体内发生差向异构化。因此，对于这些化合物，投予(R-)形式的化合物投予被认为等同于投予(S-)形式的化合物投予。因此，本申请的化合物可以以单独的异构体的形式并且实质上不含其他异构体的形式或以各种异构体的混合物的形式，例如立体异构体的外消旋混合物的形式来制备和使用。

在一些实施方案中，化合物式(I)是同位素衍生物，其具有原子的至少一个期望的同位素取代，其取代量高于同位素的天然含量，即经富集。在一实施方案中，化合物包括氘或多个氘原子。由于更大的代谢稳定性，用例如氘(即²H)的较重同位素的取代可提供某些治疗优势，例如在体内半衰期延长或剂量要求降低，因此在某些情况下可能是有利的。

此外，式(I)化合物包括使用N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)、具有相同活性类型的化合物的活性代谢产物、互变异构体和与药学上可接受溶剂(例如，水、乙醇等)的未溶剂化以及溶剂化形式。本文提出的缀合物的溶剂化形式也被认为是本文公开的。

合成方法

在一些方面，本申请涉及制备本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的方法。广泛地，式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体可以通过已知适用于制备化学相关化合物的任何方法来制备。结合各种工作实施例中描述的合成方案将更好地理解本申请的化合物，所述合成方案说明可以用于制备本申请的化合物的非限制性方法。

药物组合物

另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。可以将本申请的化合物配制成几种不同类型的药物组合物，其适合于任何所需的投予方式，并且包含治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体。

广义上，式(I)的化合物可以按照常规的药学操作方法配制成给定类型的组合物，例如常规的混合、溶解、制粒、糖衣制造、研调、乳化、包囊、包埋和压制过程(参见，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版),ed.A.R.Gennaro,Lippincott Williams&Wilkins,2000和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker，纽约)。制剂的类型取决于投予方式，其可以包括肠内(例如口服、颊、舌下和直肠)、肠胃外(例如皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌肉内(i.m.)和胸骨内注射或输注技术、眼内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、透皮、真皮间、阴道内、腹膜内、粘膜、鼻腔、气管内滴注、支气管滴注和吸入)和局部(例如透皮)。通常，最合适的投予途径将取决于多种因素，包括例如试剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够忍受口服投予)。例如，肠胃外(例如静脉内)投予也可能是有利的，因为例如在单剂量治疗和/或急性疾病的情况下，该化合物可以相对快速地投予。

在一些实施方案中，将化合物配制成用于口服或静脉内投予(例如全身性静脉内注射)。

如本领域已知的，术语“药学上可接受的载体”是指适于向哺乳动物投予本申请的化合物的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。合适的载体可以包括，例如，液体(起水性和非水性及其组合)、固体、包囊材料、气体及其组合(例如，半固体)，其作为将化合物从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一器官或身体的一部分的作用。在对制剂的其他成分生理惰性并且与之相容的意义上，并且对受试者或患者无毒的意义上，载体是“可接受的”。取决于制剂的类型，所述组合物可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

因此，式(I)化合物可以配制成固体组合物(例如粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂)、液体组合物(例如溶解有化合物的溶液、分散有化合物固体颗粒的悬浮液、乳液以及含有脂质体、胶束或纳米颗粒、糖浆和酏剂的溶液)；半固体组合物(例如凝胶剂、悬浮液和乳膏剂)；和气体(例如用于气溶胶组合物的推进剂)。化合物也可以配制用于快速、中等或延长释放。

用于口服的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将活性化合物与诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的载体和另外的诸如赋形剂的赋形剂或赋形剂混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂，例如甘油，d)崩解剂，例如交联聚合物(例如，交联的聚乙烯吡咯烷酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、羟乙酸淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、特定硅酸盐和碳酸钠，e)缓凝剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如，十六烷基醇醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂钠及其混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用诸如乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用如肠溶衣和其他包衣的包衣和外壳制备。上述固体组合物可以进一步包含遮光剂。

在一些实施方案中，式(I)的化合物可以配制在硬或软明胶胶囊中。可以使用的代表性赋形剂包括预糊化淀粉、硬脂酸镁、甘露醇、硬脂富马酸钠、无水乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。明胶壳可以包括明胶、二氧化钛、氧化铁和着色剂。

在一些实施方案中，式(I)的化合物可以配制成片剂，其可以包含赋形剂，例如乳糖一水合物、微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、酒石酸镁和疏水性胶体二氧化硅。

上述式(I)的化合物可以配制成肠胃外和口服投予形式的溶液，特别是在水溶性的范围内。肠胃外投予也可能是有利的，因为该化合物可以相对快速地投予，例如在单剂量治疗和/或急性疾病的情况下。

用于肠胃外投予的注射制剂可包括无菌水溶液或油性混悬剂。上述注射制剂可以根据标准技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏(Ringer's)液(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在注射剂的制备中使用脂肪酸，例如油酸。可注射制剂可以被灭菌，例如，通过细菌保留过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，其可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。可以通过减慢其吸收来延长化合物的作用，这可以通过使用水溶性差的液体悬浮液或结晶或无定形物质来实现。还可以通过将化合物悬浮在油性载体中来实现从肠胃外投予制剂中延长化合物的吸收。

在某些实施方案中，式(I)的化合物可以以局部而非全身的方式投予，例如，通过通常以长效制剂或缓释制剂的形式将缀合物直接注射入器官。在具体的实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射来投予。通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯、聚原酸酯和聚酐中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射积存型制剂。化合物的释放速率可以通过改变化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质来控制。还可以通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳状液中来制备可注射积存型制剂。此外，在其他实施方案中，化合物在靶向药物递送系统中递送，例如在用器官特异性抗体包被的脂质体中递送。在这样的实施方案中，脂质体靶向器官并被器官选择性地吸收。

用于口服的液体剂型包括溶液剂、分散剂、混悬剂、乳剂、微乳剂、糖浆和万灵药。除化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的水性或非水性载体(取决于化合物的溶解度)，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、脱水山梨糖醇和聚乙二醇的脂肪酸酯及其混合物。口服组合物还可包含赋形剂，例如润湿剂、助悬剂、着色剂、甜味剂、调味剂和加香剂。

可以将化合物配制成经颊或舌下投予，其实例包括片剂、锭剂和凝胶剂。

式(I)的化合物可以配制成通过吸入投予。适合通过吸入投予的各种形式包括气溶胶、薄雾和粉末。药物组合物可以使用合适的气态推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)以气雾剂形式从加压包装或喷雾器中递送。在一些实施方案中，加压气雾剂的剂量单位可以通过提供阀以递送计量的量来确定。在一些实施方案中，可以配制例如用于吸入器或吹入器的包括明胶的胶囊和药筒，其包含化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

式(I)的化合物可以配制成用于局部投予，如本文所用，是指通过将该制剂应用于表皮进行皮内投予。这些类型的组合物通常以软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂和喷雾剂的形式存在。

可用于配制局部应用的组合物的载体的代表性例子包括溶剂(例如，醇、多元醇、水)、霜剂、洗剂、软膏、油、硬膏剂、脂质体、粉剂、乳剂、微乳剂和缓冲溶液(例如，低渗或缓冲盐水)。例如，可以使用饱和或不饱和脂肪酸，例如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、鲸蜡基或油醇来配制乳霜。乳霜也可以包含非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯40-硬脂酸酯。

在一些实施方案中，局部制剂还可以包含赋形剂，其实例是渗透促进剂。这些试剂能够将药理活性化合物运输穿过角质层并进入表皮或真皮，优选地，具有很少或没有全身吸收。已经评估了各种各样的化合物在增强药物通过皮肤的渗透速率方面的有效性。参见，例如，Percutaneous Penetration Enhancers，Maibach HI和Smith HE(编辑)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，FL.(1995)其调查了各种皮肤渗透促进剂的使用和测试，及Buyuktimkin等人，Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermaland Topical Drug Delivery Systems,Gosh T.K.,Pfister W.R.,Yum S.I.(编辑),Interpharm Press Inc.,Buffalo Grove,Ill.(1997)。渗透促进剂的代表性实例包括甘油三酸酯(例如大豆油)、芦荟组合物(例如芦荟凝胶)、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、甘油单油酸酯和丙二醇单油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。

可以在局部和其他类型的制剂中使用的其他赋形剂的代表性例子(在它们相容的范围内)包括防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、润肤剂、缓冲剂、增溶剂、皮肤保护剂和表面活性剂。合适的防腐剂包括醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯和酚。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、生育酚和螯合剂，如EDTA和柠檬酸。合适的保湿剂包括甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。合适的缓冲剂包括柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。合适的增溶剂包括季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨酯。合适的皮肤保护剂包括维生素E油、尿囊素(allantoin)、二甲硅油、甘油、凡士林和氧化锌。

透皮制剂通常使用透皮递送装置和透皮递送贴剂，其中将式(I)的化合物配制在亲脂性乳液或缓冲水溶液中，溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。贴剂可以构造成用于连续、搏动或按需递送药剂。化合物的透皮递送可以借助于离子电渗疗法贴剂来完成。透皮贴剂可提供化合物的受控递送，其中通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶中而减慢了吸收速率。吸收促进剂可用于增加吸收，其实例包括可帮助穿过皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。

眼科制剂包括眼药水。

直肠投予的制剂包括灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气溶胶剂和保留灌肠剂，其中可能含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG和相似物。直肠或阴道投予的组合物也可以配制成栓剂，其可以通过将化合物与合适的无刺激性载体和赋形剂如可可脂、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、栓剂蜡及其混合物混合而制得。其中的化合物在环境温度下为固体，而在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放出化合物。

用量

如本文所用，术语“治疗有效量”是指式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的量，其在患有特定疾病的特定患者中有效产生所需的治疗反应。疾病或失调。术语“治疗有效量”包括化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体的量，该量或其在投予时可在待治疗的疾病或病症中引起正向改变(例如，抑制和/或减少LRRK2 GTP结合活性和/或LRRK2蛋白激酶活性和小胶质细胞活化，并抑制突变体LRRK2诱导的神经元变性)，或足以抑制或阻止疾病或病症的发展或进展，或在某种程度上减轻一种或多种在受试者中正在治疗的疾病或病症的更多症状，或只是杀死或抑制患病细胞的生长，或减少患病细胞(例如基底神经节和黑质神经细胞)中LRRK2的数量。化合物的治疗有效量应低到足以避免引起过度或严重的副作用，这是按照既定的或其他合理的医学标准确定的。

式(I)化合物的每日总剂量及其用法可以根据标准医学实践例如由主治医师使用合理的医学判断来决定。对于任何特定受试者的具体治疗有效剂量将取决于多种因素中的任何一种，包括正在治疗的疾病或病症及其严重程度(例如，其当前状态)；等等。所用特定化合物的活性；使用的具体组成；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；投予时间、投予途径和所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及类似医学领域众所周知的因素(例如，参见《Goodman and Gilman's Therapological Basis of Therapeutics》，第10版，A.Gilman,J.Hardman和L.Limbird，编辑，McGraw-Hill Press，155-173，2001)。

式(I)化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体可以在很宽的剂量范围内有效。在一些实施方案中，每日总剂量(例如，对于成年人)可以在约0.001至约1600mg、0.01至约1000mg、0.01至约500mg、约0.01至约100mg、约0.5至约100mg的范围内，每天自1至约100至400mg、每天自约1至约50mg、每天自约5至约40mg，在其他实施方案中每天自约10至约30mg。取决于化合物每天投予的次数，可以配制单个剂量以包含所需的剂量。举例来说，可以用约1至约200mg的化合物(例如1、2、2.5、3、4、5、10、15、20、25、50、100、150和200毫克)配制胶囊。在一些实施方案中，化合物可以每天约0.01mg至约200mg/kg体重的剂量投予。在一些实施方案中，每天0.1至100，例如每天1至30mg/kg的剂量以每天一种或多种剂量可以是有效的。举例来说，口服投予的合适剂量可以在每天体重的1-30mg/kg范围内，静脉内投予的合适剂量可以在每天体重的1-10mg/kg范围内。

在一些实施方案中，化合物的日剂量为约37.5mg至约50mg。为了促进这种投予，可以将化合物以12.5mg、25mg和50mg的剂量配制在胶囊中。

使用方法

在一些方面，式(I)化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体可用于治疗以LRRK2活性异常(例如，功能失调或失调(例如，上调))为特征或介导的疾病和病症。功能失调的蛋白质活性可能是由于相对于非病理状态的蛋白质水平升高或蛋白质的突变形式(例如G2019S突变)引起的。“疾病”通常被认为是受试者的健康状态，其中受试者不能维持体内稳态，并且如果疾病没有得到改善，则受试者的健康继续恶化。相反，受试者的“疾病”是一种健康状态，其中受试者能够维持体内稳态，但是其中受试者的健康状态要比没有该疾病的情况下不利。如果不加以治疗，疾病不一定会导致动物健康状况的进一步下降。

因此，本方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体给予需要其的受试者。如本文所用，术语“受试者”(或“患者”)包括倾向于或患有所指示的疾病或病症的动物界的所有成员。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。该方法还适用于伴侣动物，例如狗和猫，以及牲畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪以及其他驯养和野生动物。“遭受或怀疑患有”特定疾病或病症的受试者可能具有足够数量的危险因素，或者表现出足够数量的症状或体征或组合，以便医疗专业人员可以诊断或怀疑该受试者正在患病来自疾病或失调。因此，患有或怀疑患有特定疾病或病症的受试者不一定是两个不同的组。

在一些实施方案中，本申请化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体可用于治疗神经变性疾病和病症。如本文所用，术语“神经退行性疾病和病症”是指以神经细胞进行性变性或死亡或两者兼有为特征的病症，包括运动(共济失调)或精神功能(痴呆)的问题。此类疾病和失调的代表性例子包括阿尔茨海默氏病(AD)和与AD有关的痴呆症、帕金森氏病(PD)和与PD有关的痴呆症、朊毒体病(Priondiseases)、运动神经元疾病(MND)、亨廷顿病(HD)、脊髓小脑共济失调(SCA)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、原发性进行性失语症(PPA)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脑外伤(TBI)、多发性硬化症(MS)、痴呆症(例如血管性痴呆(VaD)、路易体痴呆(LBD)、语义性痴呆和额颞叶性痴呆(FTD))。

在其他实施方案中，本申请化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体可用于治疗脑癌。脑癌的代表性例子包括血管母细胞瘤、脑膜瘤、脑转移瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤。

可以用本申请的方式治疗的神经胶质瘤的代表性实例包括复发性高级神经胶质瘤、包括胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤和间变性少突胶质神经胶质瘤，以及高级儿科神经胶质瘤，例如弥漫性桥脑神经胶质瘤(DIPG)。

可用本申请的方式可治疗的胶质母细胞瘤的代表性实例包括II级(低级星形细胞瘤)、III级(间变性星形细胞瘤)和IV级(胶质母细胞瘤)和多形胶质母细胞瘤(GBM)。

式(I)化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体可抑制多种异常激酶，包括与适配器相关的蛋白激酶1(AAK1)、受体酪氨酸激酶(ABL1(T315I)-磷酸化)、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)、ASK2、极光激酶A(AURKA)、AURKB、AURKC、AXL受体酪氨酸激酶(AXL)、BMP-2诱导蛋白激酶(BIKE)、BMX(BMX非受体酪氨酸激酶)、细胞分裂周期2样蛋白激酶5(CDC2L5)、细胞周期蛋白依赖性激酶11(CDK11)、检查点激酶2(CHEK2)、citron rho相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶(CIT)、CDC样激酶1(CLK1)、CLK2、CLK4、集落刺激因子1受体(CSF1R)、CSF1R自抑制、C端Src激酶(CSK)、酪蛋白激酶I亚型ε(CSNK1E)、酪蛋白激酶I亚型γ1(CSNK1G1)、CSNK1G3、双亮氨酸拉链狀激酶(DLK)、死亡相关蛋白激酶相关2(DRAK2)、双特异性酪氨酸磷酸化-r调节激酶1A(DYRK1A)、DYRK2、ephrin A型受体2(EPHA2)、fms相关酪氨酸激酶1(FLT1)、FLT3、FLT3(D835H)、FLT3(D835V)、FLT3(D835Y)、FLT3(ITD)、FLT3(ITD、D835V)、FLT3(ITD、F691L)、FLT3(K663Q)、FLT3(N841I)、G蛋白偶联受体激酶4(GRK4)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶haspin(HASPIN)、同源域相互作用蛋白激酶1(HPK1)、肠细胞激酶(ICK)、IκB激酶alpha(IKK-α)、IKK-β、白介素1受体相关激酶1(IRAK1)、IRAK4、Janus激酶2(JAK2)(JH1域-催化)、JAK3(JH1结构域催化)、c-Jun N末端激酶1(JNK1)、JNK2、JNK3、酪氨酸蛋白激酶试剂盒(KIT)、KIT(L576P)、KIT(V559D)、KIT(V559D、T670I)、KIT自抑制、LRRK2、LRRK2(G2019S)、丝裂原活化蛋白激酶激酶2(MAP3K2)、MAP3K15、丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶2(MAP4K2)、MAP4K4、微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶1(MAST1)、丝裂原活化蛋白激酶激酶1(MEK1)、MEK2、MEK3、MEK4、M EK5、MEK6、母体胚胎亮氨酸拉链狀激酶(MELK)、met原癌基因(MET)、MET(M1250T)、MET(Y1235D)、Misshapen样激酶1(MINK)、丝裂原活化蛋白激酶相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶2(MKNK2)、肌球蛋白轻链激酶(MLCK)、核Dbf2相关激酶2(NDR2)、FκB诱导激酶(NIK)、p21活化激酶4(PAK4)、血小板衍生的生长因子受体α(PDGFRA)、PDGFRβ(PDGFRB)、磷酸化酶b激酶γ催化链、骨骼肌同种型2(PHKG2)、磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA)(E545K)、磷脂酰肌醇4-磷酸5激酶1A(PIP5K1A)、PIP5K2B、polo样激酶4(PLK4)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶D1(PRKD1)、PRKD2、PRKD3、ret原癌基因(RET)、(RET)(M918T)、RIO激酶1(RIOK1)、RIOK2、RIOK3、与受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(RIPK1)、RIPK4、双丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶(RIPK5)、rho相关蛋白激酶1(ROCK1)、ROCK2、核糖体S6激酶4(RSK4)(Kin.Dom.1-N端)、血清和糖皮质激素调节激酶(SGK)、SGK2、丝氨酸-精氨酸蛋白激酶1(SRPK1)、SRPK2、SRPK3、丝氨酸/苏氨酸激酶16(STK16)、STK39、TGF-β活化激酶1(TAK1)、TRAF2和NCK相互作用激酶(TNIK)、原肌球蛋白受体激酶A(TRKA)、TRKB、单极纺锤体1(Mps1)激酶(TTK)、酪氨酸激酶2(TYK2)(JH1域-催化)、unc-51像自噬激活激酶1(ULK1)、ULK2、ULK3、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和YSK4(也称为MAP3K19)中的至少一种。因此，本申请的化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体可用于治疗由这些激酶中的任何一种或多种的异常活性介导的疾病和病症。这样的疾病和病症是本领域已知的。

本申请的方法可能需要以单剂量或多剂量(例如1、2、3、4、5、6，7、8、10、15、20或更多剂量)。例如，投予频率可以从每天一次到大约每八周一次。在一些实施方案中，投予频率范围为每天一次约1、2、3、4、5或6周，并且在其他实施方案中需要28天的周期，其包括每天投予3周(21天)。在其他实施方案中，化合物可以在两天半的时间内每天两次(BID)投予(总共5剂)，或者在两天的一天中每天投予一次(QD)(总计2剂)。在其他实施方案中，可以在五天的过程中每天一次(QD)投予该化合物。

本申请的化合物可以作为单一疗法投予于患者，例如患有神经退行性疾病或病症或脑癌(例如神经胶质瘤和成胶质细胞瘤)的患者。在其他实施方案中，通过联合疗法治疗对象，其中将本申请化合物与另一种活性剂同时投予。已知可治疗神经退行性疾病和病症的活性剂的代表性实例包括多巴胺能治疗(例如卡比多巴-左旋多巴(Carbidopa-levodopa)、普拉克索(Mirapex)、罗匹尼罗(Requip)和罗替戈汀(Neupro，以贴剂形式提供))。阿扑吗啡(apomorphine)和单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂(例如司来吉兰(selegiline，Eldepryl，Zelapar)、雷沙吉兰(Azilect)和沙非酰胺(Xadago))用于PD和运动障碍，用于认知障碍的胆碱酯酶抑制剂(例如苄索平(Cogentin)或三苯并吡啶)，用于痴呆的行为和心理症状的抗精神病药，以及旨在减缓疾病发展的药物，例如用于ALS、小脑性共济失调和亨廷顿病的利鲁唑(Riluzole)，，用于阿尔茨海默氏病的非甾体类抗炎药，和对帕金森氏病具有神经保护作用咖啡因A2A受体拮抗剂和CERE-120(腺相关病毒血清型2-神经营养因子，adeno-associated virus serotype 2-neurturin)。已知可治疗脑癌的活性剂的代表性实例包括替莫唑胺(Temodar)、贝伐单抗(Avastin)、洛莫司汀(CCNU，Ceenu)、卡莫斯汀片(BCNU，Gliadel)和Toca 5(Tocagen)。术语“同时”不限于精确地同时投予抗神经变性或抗癌治疗剂。相反，这意味着将它们作为相同治疗过程的一部分投予于受试者，例如以顺序和在时间间隔内，以使得它们可以共同作用(例如，协同作用)以提供相较于另外投予而言增加的益处。

药物试剂盒

本申请的组合物可以组装成试剂盒或药物系统。根据本申请的此方面的试剂盒或药物系统包括载体或包装，例如盒、纸盒、管或类似物，其中具有紧密封闭的一个或多个容器，例如小瓶、管、安瓿或瓶，其含有本申请的化合物或药物组合物。本申请的试剂盒或药物系统还可包括使用化合物和组合物的印刷说明书。

实施例

实施例1：2-甲基-2-(4-(4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(1)的合成

5-溴-4-氯-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Int-1)

中间体1(Int-1)是根据国际专利公开案第WO 2018/8150914号中描述的程序制备的。

5-溴-N-甲基-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(Int-2)

5-溴-4-氯-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg，0.56mmol)溶于乙二醇(5毫升)。加入在THF(2.72mL，5.6mmol)中的CH₃NH₂(2M)，并将混合物在微波辐射下加热至200℃1小时。将混合物用H₂O淬灭，并用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油。粗产物通过快速色谱纯化，使用在己烷中的5至15％的梯度的EtOAc洗脱，得到期望的产物，为黄色油状物(187mg，收率94％)。

MS(ESI)m/z 357.43(M+H)⁺。

将5-溴-N-甲基-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(31mg，0.087mmol)和2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(25mg，0.096mmol)溶解在1,4-二恶烷(2mL)和2M的Na2CO3水溶液(0.22mL，0.44mmol)。在将Pd(dppf)Cl₂(8mg，0.01mmol)和t-BuXPhos(7mg，0.016mmol)添加到反应瓶中之前，使用超声仪对该混合物脱气。用N₂冲洗小瓶，并将混合物在100℃下搅拌1小时。将反应用H₂O淬灭，并用EtOAc萃取。合并的有机层用H₂O，盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，得到棕色油。将获得的油溶于DCM(10mL)，然后加入三氟乙酸(TFA)(1mL)。将混合物搅拌1小时，然后减压除去溶剂。向溶于THF(5mL)中的溶解残余物中加入饱和NaHCO₃水溶液(2mL)，并将混合物在室温(rt)下搅拌6小时。将反应用H₂O淬灭，并用EtOAc萃取。合并的有机层用H₂O，盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并在减压下浓缩，得到棕色油。粗产物通过反相HPLC纯化，使用1至60％MeCN的H₂O溶液梯度洗脱，得到所需产物，为白色固体(8mg，收率33％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.3(s,1H),8.23(s,1H),7.81(d,J＝20Hz,2H),7.35(s,2H),7.0(s,1H),3.28(d,J＝5Hz,3H),2.02(s,6H)

MS(ESI)m/z:281.62(M+H)⁺.

实施例2：N-甲基-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(2)的合成

以类似于实施例1中的化合物1的方式制备化合物2(9mg，收率34％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.3(s,1H),8.05(s,1H),7.78(s,1H),7.68(s,1H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),6.99(s,1H),4.49(m,1H),3.60(m,2H),3.28(d,J＝5Hz,3H),3.19(m,2H),2.84(s,3H),3.38–2.15(m,4H).

MS(ESI)m/z:311.41(M+H)⁺.

实施例3：N-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(3)的合成

以类似于实施例1中的化合物1的方式制备化合物3(9mg，收率35％收率)。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),8.04(s,1H),7.79(s,1H),7.64(s,1H),7.34(s,1H),7.3(s,1H),6.99(s,1H),4.46(m,1H),3.99(m,2H),3.50(m,2H),3.28(d,J＝5Hz,3H),2.02–1.91(m,4H).

MS(ESI)m/z:298.83(M+H)⁺.

实施例4：2-(4-(3-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈(4)的合成

5-溴-3,4-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Int-4)

向5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g，4.32mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(NCS)(634mg，4.75mmol)。将混合物搅拌16小时，然后用水(150mL)淬灭反应。过滤得到的沉淀，用水洗涤并在N₂下干燥，得到期望的产物，为浅褐色固体(1.14g，收率97％)。

MS(ESI)m/z:266.53(M+H)⁺.

5-溴-3,4-二氯-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Int-5)

以类似于实施例1中的化合物Int-1的方式制备中间体5(Int-5)。

MS(ESI)m/z:397.34(M+H)⁺.

5-溴-3-氯-N-甲基-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(Int-6)

以类似于实施例1中的化合物Int-2的方式制备中间体6(Int-6)。

MS(ESI)m/z:391.59(M+H)⁺.

以类似于实施例1中的化合物1的方式制备化合物4。分离所需的产物，为黄色固体(4mg，收率15％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.41(br,1H),8.21(s,1H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.52(s,1H),6.85(br,1H),2.84(s,3H),2.02(s,6H).

MS(ESI)m/z:315.27(M+H)⁺.

实施例5：3-氯-N-甲基-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(5)的合成

以类似于实施例4中的化合物4的方式制备化合物5。分离出所需产物，为黄色固体(4mg，收率16％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.38(br,1H),8.07(d,J＝5Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(s,1H),7.64(s,1H),7.50(s,1H),6.65(br,1H),4.49(m,1H),3.17(m,2H),3.03(d,J＝5Hz,3H),2.84(s,3H),2.33–2.15(m,4H).

MS(ESI)m/z:345.68(M+H)⁺.

实施例6：3-氯-N-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(6)的合成

以类似于实施例4中的化合物4的方式制备化合物6。分离出所需产物，为黄色固体(5mg，收率18％)。

MS(ESI)m/z:332.53(M+H)⁺.

实施例7：2-甲基-2-(4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(7)的合成

4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Int-7)

将4-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g，4.53mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(NIS)(1.12g，4.99mmol)在丙酮(20mL)中一起搅拌在室温下2小时。加入H₂O(100mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)以淬灭反应。过滤得到的沉淀，用H₂O洗涤，并在N₂下干燥，得到期望的产物，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用(1.5g，收率96％)。

MS(ESI)m/z:347.87(M+H)⁺.

4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Int-8)

以类似于实施例1中的化合物Int-1的方式制备中间体8(Int-8)。

MS(ESI)m/z:477.56(M+H)⁺.

3-碘-N-甲基-5-(三氟甲基)-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(Int-9)

以类似于实施例1中的化合物Int-2的方式制备中间体9(Int-9)。

MS(ESI)m/z:472.26(M+H)⁺.

以类似于实施例1中的化合物1的方式制备化合物7。分离出所需产物，为黄色固体(10mg，收率28％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.21(br,1H),8.30(s,1H),8.17(s,1H),7.78(s,1H),7.43(s,1H),5.90(br,1H),2.71(s,3H),2.01(s,6H).

MS(ESI)m/z:349.62(M+H)⁺.

实施例8：N-甲基-3-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(8)的合成

以类似于实施例1中的化合物1的方式制备化合物8。分离出所需产物，为黄色固体(8mg，收率20％)。

MS(ESI)m/z:379.32(M+H)⁺.

实施例9：3-氯-5-(3-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-胺(17)的合成

在1,4-二恶烷(0.8mL)和H2O(0.2mL)中的5-溴-3-氯-N-甲基-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(Int-6)(50mg，0.127mmol)、4-溴-3-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(43.4mg，0.166mmol)，双(频哪醇)二硼(48.7mg，0.192mmol)和Cs₂CO₃(208mg，0.639mmol)的脱气溶液加入Pd(OAc)₂(4.3mg，0.019mmol)和(13.76mg，0.038mmol)。将该混合物回充N₂，并在90℃下搅拌rt直至反应完成(约1小时)。然后将混合物冷却至室温，用水淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。向粗产物(Int-11)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(1mL)。将反应在室温搅拌1小时(直到消耗起始原料)。减压除去溶剂，并将残余物溶于THF(5mL)。加入饱和NaHCO₃水溶液(2mL)，并将混合物在室温搅拌6小时。将混合物用H₂O淬灭，并用EtOAc萃取。合并的有机层用H₂O，盐水洗涤，经MgSO₄干燥并在减压下冷凝。将粗产物溶解在DMSO-d6中，过滤，然后通过反相HPLC使用在水中的1至60％乙腈(CAN)的梯度进行纯化，以99.4％的收率得到9mg的所需产物(17)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.43(br,1H),7.80(s,1H),7.78(s,1H),7.51(s,1H),6.95(br,1H),4.29-4.23(m,1H),3.98-3.95(m,2H),3.82(s,3H),3.49-3.44(m,2H),2.89(s,3H),2.01-1.89(m,4H).

MS(ESI)m/z:362.12(M+H)⁺.

实施例10：3-氯-5-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(9)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物9(16.3mg，收率23％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.43(br,1H),9.18(br,1H),8.28(s,1H),7.54(s,1H),6.58(s,1H),3.82(s,3H),3.25(s,3H),2.68(q,J＝10Hz,2H),1.25(t,J＝10Hz,3H).

MS(ESI)m/z:290.1(M+H)⁺.

实施例11：3-氯-5-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(10)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物10(17.7mg，收率16％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.34(br,1H),8.88(br,1H),8.36(s,1H),7.54(s,1H),6.62(s,1H),4.42-4.38(m,1H),3.82(s,3H),2.68(q,J＝10Hz,2H),1.26(t,J＝10Hz,3H),1.22(d,J＝5Hz,6H).

MS(ESI)m/z:318.01(M+H)⁺.

实施例12：3-氯-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(11)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物11(6.1mg，收率18％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.43(br,1H),8.26(s,1H),7.85(d,J＝5Hz,1H),7.54(s,1H),6.72(d,J＝5Hz,1H),3.93(s,3H),3.19(s,3H).

MS(ESI)m/z:262.01(M+H)⁺.

实施例13：3-氯-N-异丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(12)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物12(10.7mg，收率34％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.34(br,1H),8.35(s,1H),7.86(d,J＝5Hz,1H),7.55(s,1H),6.76(d,J＝5Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),3.94(s,3H),1.20(d,J＝10Hz,6H).

MS(ESI)m/z:290.04(M+H)⁺.

实施例14：3-氯-5-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-1H-吡咯啉[2,3-b]吡啶-4-胺(13)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物13(8.4mg，收率6％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.41(br,1H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),7.05(br,1H),4.35-4.28(m,1H),3.96-3.93(m,2H),2.81(s,3H),1.98-1.92(m,4H),1.91-1.87(m,2H),1.64-1.59(m,1H),0.78-0.73(m,4H).

MS(ESI)m/z:372.16(M+H)⁺.

实施例15：3-(3-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-腈(14)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物14(14mg，收率8％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.42(br,1H),8.33(s,1H),8.11(s,1H),7.95(d,J＝10Hz,1H),7.81(d,J＝10Hz,1H),7.55(s,1H),7.22(br,1H),4.19(s,3H),2.58(s,3H).

MS(ESI)m/z:336.96(M+H)⁺.

实施例16：3-(3-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑(15)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物15(4.7mg，收率9％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.41(br,1H),8.07(s,1H),7.65(d,J＝10Hz,1H),7.54(s,1H),7.13(d,J＝10Hz,1H),7.02(s,1H),4.09(s,3H),3.76(s,3H),2.62(s,3H).

MS(ESI)m/z:341.98(M+H)⁺.

实施例17：3-氯-5-(5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(16)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物16(6.3mg，收率12％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.21(br,1H),7.92(s,1H),7.55(d,J＝10Hz,1H),7.54(s,1H),6.95(d,J＝10Hz,1H),3.91(s,3H),3.71(s,3H),2.54(s,3H).

MS(ESI)m/z:342.04(M+H)⁺.

实施例18：3-(3-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈(18)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物18(16.7mg，收率14％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.32(br,1H),8.64(s,1H),8.00(s,1H),7.51(s,1H),7.06(br,1H),3.97(s,3H),2.70(s,3H).

MS(ESI)m/z:286.94(M+H)⁺.

实施例19：3-氯-N-甲基-5-(4-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(19)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物19(16mg，收率28％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.34(br,1H),8.05(d,J＝10Hz,2H),7.94(s,1H),7.65(d,J＝10Hz,2H),7.52(s,1H),6.76(br,1H),2.61(s,3H),2.58(s,3H).

MS(ESI)m/z:340.15(M+H)⁺.

实施例20：3-(3-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(20)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物20(2mg，收率5％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.13(br,1H),8.28(s,1H),7.74(s,1H),7.24(s,1H),6.16(br,1H),4.26-4.23(m,1H),3.97-3.95(m,2H),3.83(s,3H),3.48-3.43(m,2H),2.80(s,3H),2.00-1.88(m,4H).

MS(ESI)m/z:396.27(M+H)⁺.

实施例21：N-甲基-3-(4-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(21)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物21(11mg，收率28％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.36(br,1H),8.30(s,1H),8.02(d,J＝5Hz,2H),7.68(d,J＝5Hz,2H),7.61(s,1H),2.60(s,3H),1.93(br,1H).

MS(ESI)m/z:374.12(M+H)⁺.

实施例22：(4-(3-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮(22)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物22(21mg，收率18％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.46(br,1H),7.80(s,1H),7.53(s,1H),7.39(d,J＝5Hz,1H),7.11(s,1H),7.06(d,J＝5Hz,1H),3.80(s,3H),3.63(br),2.60(s,3H).

MS(ESI)m/z:401.24(M+H)⁺.

实施例23：(3-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(吗啉基)甲酮(23)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物23(7.8mg，收率49％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.22(br,1H),8.26(s,1H),7.35(d,J＝10Hz,1H),7.33(s,1H),7.09(s,1H),7.05(d,J＝10Hz,1H),6.19(br,1H),3.75(br),3.64(br,6H).

MS(ESI)m/z:435.31(M+H)⁺.

实施例24：N-甲基-3-(4-吗啉基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(24)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物24(8mg，收率15％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.63(br,1H),8.32(s,1H),8.24(d,J＝5Hz,1H),8.03(s,1H),7.35(d,J＝5Hz,1H),7.13(s,1H).

MS(ESI)m/z:378.13(M+H)⁺.

实施例25：3-氯-N-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(25)的合成

以类似于实施例9中的化合物17的方式制备化合物25(9mg，收率21％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.33(br,1H),8.04(s,1H),7.92(s,1H),7.64(s,1H),7.53(s,1H),5.87(br,1H),4.49-4.43(m,1H),3.98-3.94(m,2H),3.69-3.64(m,2H),2.01-1.98(m,4H),1.96-1.92(m,1H),1.04(d,J＝10Hz,6H).

MS(ESI)m/z:360.23(M+H)⁺.

实施例26：氮杂吲哚中间体int-12至int-16的合成

5-溴-N-乙基-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶--4-胺(int-12)

以类似于实施例1中的中间体int-2的方式合成中间体12(int-12)。粗产物通过柱色谱法纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)获得呈黄色油状的int-12(4g，收率97％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),7.16(d,J＝3.8Hz,1H),6.69(d,J＝3.8Hz,1H),5.63(s,2H),3.86-3.79(m,2H),3.62-3.54(m,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.93(m,2H),0.02-0.03(m,9H).

LCMS:m/z 371.9[M+1]⁺..

5-溴-N-异丙基-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(int-13)

以类似于实施例1中的中间体int-2的方式合成中间体13(int-13)。粗产物通过柱色谱法纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至50/1)获得呈黄色固体状的int-13(3.8g，收率30％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(s,1H),7.18(d,J＝3.7Hz,1H),6.62(d,J＝3.8Hz,1H),5.63(s,2H),4.20-4.05(m,1H),3.55-3.45(m,2H),1.55(d,J＝6.0Hz,6H),0.98-0.94(m,2H),-0.06(s,9H).

LCMS:m/z 384.2[M+1]⁺.

5-溴-N-异丙基-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(int-14)

以类似于实施例1中的中间体int-2的方式合成中间体14(int-14)。粗产物通过柱色谱法纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)。得到黄色油状的int-14(2.85g，收率32％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(s,1H),7.17(d,J＝3.7Hz,1H),7.04(d,J＝3.7Hz,1H),5.64(s,2H),5.34(brs,1H),3.64-3.54(m,2H),3.16-3.06(m,1H),1.05-0.91(m,4H),0.89-0.80(m,2H),0.05-0.04(m,9H).

LCMS:m/z 382.2[M+1]⁺.

5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(int-15)

以类似于实施例1中的中间体int-2的方式合成中间体15(int-15)。粗产物通过柱色谱法纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)。得到呈黄色油状的int-15(4g，收率72％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.12(d,J＝3.8Hz,1H),6.60(d,J＝3.8Hz,1H),5.58(s,2H),5.33(brs,1H),3.95-3.85(m,2H),3.72-3.67(m,2H),3.58-3.49(m,2H),3.44(s,3H),0.99-0.83(m,2H),-0.06(s,9H).

LCMS:m/z 400.0[M+1]⁺.

5-溴-N-环戊基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(int-16)

以类似于实施例1中的中间体int-2的方式合成中间体16(int-16)。粗产物通过柱色谱法纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)。得到黄色油状的int-16(3.9g，收率73％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(s,1H),7.12(d,J＝3.8Hz,1H),6.62(d,J＝3.8Hz,1H),5.58(s,2H),4.97(brs,1H),4.56-4.45(m,1H),3.57-3.52(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.77-1.64(m,4H),0.94-0.88(m,2H),-0.05(s,9H).

LCMS:m/z 410.1[M+1]⁺.

实施例27：中间体双(频哪醇)双硼(Bpin)中间体(int-21至int-41)的合成

(3S,4R)3-氟-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(int-17)

向3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基(3S,4R)-叔丁基(40g，182.44mmol)的混合物中，三乙胺(TEA)(36.92g，364.88mmol，50.79在-30℃和N2下，在DCM(500mL)中加入MsCl(25.08g，218.93mmol，16.94mL)。然后将混合物在-30℃下搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示反应物被完全消耗并且观察到新的斑点。将混合物倒入冰水(800mL)中，并用DCM(300mL×2)萃取。合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到int-17(54g，181.61mmol，收率99％)，为白色固体。

(3S,4S)3-氟-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(int-18)

向int-17(54g，181.61mmol)、4-碘-1H-吡唑(35.23g，181.61mmol)的DMF(600mL)混合物中加入Cs₂CO₃(88.76g，272.41mmol)。然后将混合物在100℃下搅拌5小时。LCMS显示反应物被完全消耗，检测到期望质量的55％。将混合物倒入冰水(1000mL)中，并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(1000mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化，得到int-18(49g，121.50mmol，收率67％)，为无色油。

(3S,4S)-3-氟-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶(int-19)

在0℃下，向int-18(12.4g，31.38mmol)的EtOAc(50mL)溶液中加入HCl/EtOAc(4M，100mL)。然后将混合物在15℃下搅拌2h。LCMS显示反应物被完全消耗，检测到86％的所需质量。将残余物真空浓缩，得到int-19(9.6g，28.95mmol，收率92％，HCl)，为白色固体。

(3S,4S)-3-氟-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶(int-20)

将int-19(4.8g，14.48mmol，HCl)、3-氧杂环丁酮(3.13g，43.43mmol)、NaOAc(1.43g，17.37mmol)的MeOH(50mL)混合物脱气，吹扫用N₂洗涤3次，然后在15℃下搅拌1小时。然后将NaBH₃CN(2.73g，43.43mmol)加入混合物中，并将该反应在15℃下搅拌16小时。LCMS显示反应物被完全消耗，并且检测到期望质量的75％。将混合物倒入冰水(300mL)中，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)纯化，得到int-20(3.6g，10.05mmol，收率69％)，为白色固体。

(3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(int-21)

在氮气下，于int-20(3.6g，10.25mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,31,2-二氧杂戊环烷)(3.90g，15.38mmol)、KOAc(3.02g，30.76mmol)在DMSO(40mL)中的混合物添加XPHOS-PD-G2(806.61mg，1.03mmol)。将混合物在50℃下搅拌2小时。LCMS显示反应物被完全消耗，并且检测到期望质量的62％。将混合物倒入H₂O(100mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)纯化，得到int-21(3.2g，8.29mmol，收率81％)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(s,1H),7.79(s,1H),5.02-4.81(m,1H),4.70-4.66(m,2H),4.64-4.59(m,2H),4.23-4.08(m,1H),3.71-3.59(m,1H),3.24-3.12(m,1H),2.87-2.74(m,1H),2.37-2.25(m,1H),2.18-1.97(m,3H),1.32(s,12H).

LCMS:m/z 352.0[M+1]⁺.

(3S,4S)3-氟-4-(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(int-22)

在-65℃和N₂下，向int-18(10g，25.30mmol)的THF(120mL)溶液中加入二异丙基酰胺锂(LDA)(2M，31.63mL)。将混合物在-65℃下搅拌1小时。在-65℃和N₂下将MeI(24.24g，170.80mmol，10.63mL)加入到混合物中。将反应在15℃下搅拌1小时。LCMS显示反应物被完全消耗，并且检测到期望质量的81％。将反应混合物倒入冰水(400mL)中，然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(400mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的int-22(10g，23.70mmol，收率94％)。

(3S,4S)-3-氟-4-(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶(int-23)

在0℃下，向int-22(14.4g，35.19mmol)的EtOAc(50mL)溶液中加入HCl/EtOAc(4M，100mL)，然后将混合物在15℃搅拌持续2个小时。LCMS显示反应物被完全消耗，并且检测到98％的所需质量。将混合物真空浓缩，得到呈白色固体状的int-23(12.16g，35.19mmol，收率100％，HCl)。

(3S,4S)-3-氟-4-(4-碘-5-甲基-1H-pyr唑-1-基)-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶(int-24)

将int-23(12.16g，35.19mmol，HCl)、3-氧杂环丁酮(7.61g，105.56mmol)，NaOAc(3.46g，42.22mmol)的MeOH(130mL)混合物脱气，并进行3将其用N₂吹扫两次，然后在15℃下搅拌1小时。然后加入NaBH₃CN(6.63g，105.56mmol)，并将该反应在15℃下搅拌16小时。LCMS显示反应物被完全消耗，检测到期望质量的81％。将混合物倒入冰水(800mL)中。用乙酸乙酯(400mL×2)萃取水相。合并的有机相用盐水(800mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用EtOAc(15mL)研磨，得到int-24(10g，27.38mmol，收率78％)，为白色固体。

(3S,4S)-3-氟-4-(5-甲基-4-(4,4,5,5-–四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶(int-25)

在氮气下，于DMSO(50mL)中的int-24(5g，13.69mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂戊环烷)(5.22g，20.54mmol)、KOAc(4.03g，41.08mmol)的混合物中加入XPHOS-PD-G2(1.08g，1.37mmol)，然后搅拌混合物在50℃下放置4小时。LCMS显示反应物被完全消耗，并且检测到期望质量的55％。将混合物倒入H₂O(100mL)中。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水相。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)纯化，得到int-25(4.1g，11.23mmol，收率82％)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(s,1H),5.14-4.89(m,1H),4.70-4.60(m,4H),4.17-4.00(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.27-3.12(m,1H),2.89-2.75(m,1H),2.47-2.46(m,3H),2.20-1.84(m,4H),1.31(s,12H).

LCMS:m/z 366.2[M+1]⁺.

(3S,4S)4-(5-氯-4-碘-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(int-26)

在-65℃和N₂下，向int-18(29g，73.38mmol)的THF(300mL)溶液中加入LDA(2M，91.72mL)，然后将混合物在-65℃搅拌C持续1小时。在-65℃下将1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(52.11g，220.14mmol，24.94mL)添加至该混合物中，并将所得混合物在N₂气氛下于15℃搅拌1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示反应物被完全消耗，并观察到新的斑点。将混合物倒入冰-HCl(1M，600mL)中。用乙酸乙酯(300mL×2)萃取水相。合并的有机相用盐水(600mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的int-26(25g，58.19mmol，收率79％)。

(3S,4S)-4-(5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶(int-29)

以类似于如上所述的int-26的方式制备了int-29。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的int-29(367mg，523.38μmol，收率40％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(s,1H),5.20-4.96(m,1H),4.74-4.57(m,4H),4.49-4.33(m,1H),3.71-3.58(m,1H),3.28-3.15(m,1H),2.89-2.76(m,1H),2.40-2.23(m,1H),2.18-1.92(m,3H),1.42-1.29(s,12H).

LCMS:m/z 386.3[M+1]⁺.

1-((3S,4S)-3-氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮(int-33)

在0℃和N₂下，向中间体int-19(1当量)的DCM溶液中加入TEA(3当量)和乙酰氯(1.1当量)。将混合物在室温搅拌16小时。LCMS显示反应物被完全消耗。将混合物倒入冰水中。用DCM萃取水相。合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到int-30。

在氮气下，向int-30(1当量)的DMSO溶液中加入4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-bi(1,3,2-二氧杂戊环烷)(1.5eq)、KOAc(3eq)、XPHOS-PD-G2(0.1eq)，然后将混合物在40-60℃下搅拌2-16小时。LCMS显示反应物被完全消耗。将混合物倒入水中。用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的int-33(3.0g，2步收率62％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(s,1H),7.79-7.78(d,J＝2.8Hz,1H),5.04-4.46(m,2H),4.39-4.26(m,1H),4.22-3.87(m,1H),3.40-3.16(m,1H),3.03-2.76(m,1H),2.33-2.14(m,5H),1.32(s,12H).

LCMS(方法1):m/z 338.0[M+1]⁺.

1-((3S,4S)-3-氟-4-(5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮(INT-34)

以类似于如上所述的int-33的方式制备了int-34。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的int-34(2.3g，2步收率76％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.75(s,1H),5.09-4.56(m,2H),4.34-3.91(m,2H),3.36-3.16(m,1H),2.92-2.73(m,1H),2.49-2.23(m,4H),2.15(d,J＝5.0Hz,3H),2.09-1.94(m,1H),1.31(s,12H).

LCMS(方法1):m/z 352.1[M+1]⁺.

1-((3S,4S)-4-(5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙酮(int-35)

以类似于如上所述的int-33的方式制备了Int-35。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的int-35(1.0g，2步收率39％)。

LCMS(方法1):m/z 372.1[M+1]⁺.

在0℃下，向化合物A(1当量)的DCM溶液中加入(COCl)₂(1.5当量)和DMF(0.1当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时，并在减压下浓缩。将所得残余物在0℃下逐滴加入吗啉(1当量)和TEA(3当量)在DCM中的混合物中。将混合物在25℃下搅拌16小时。TLC表明反应已完成。然后将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化，得到中间体int-36。

到中间体int-36(1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基的溶液)加入在二恶烷中的-1,3,2-二氧杂硼烷(1.5eq)和Pd(dppf)Cl₂(0.1eq)和KOAc(3eq)。将混合物在100℃下搅拌16小时。LCMS表明反应完成。将混合物减压浓缩并通过柱色谱法纯化，得到int-37。

吗啉基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)甲酮(int-38)

以类似于如上所述的int-37的方式制备了int-38。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体的int-38(4.5g，3步收率94％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝7.3Hz,2H),7.31(d,J＝7.3Hz,2H),3.79-3.27(m,8H),1.26(s,12H).

LCMS:m/z 318.0[M+1]⁺.

(4-(4-巯基哌啶-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2基)苯基)甲酮(int-39)

以类似于如上所述的int-37的方式制备了int-39。通过柱色谱法(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)纯化粗产物，得到深褐色固体状的int-39(7.43g，3步收率77％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89-7.78(m,2H),7.39-7.33(m,2H),4.84-4.61(m,1H),3.80-3.65(m,5H),3.13-2.62(m,2H),2.62-2.27(m,5H),2.09-1.43(m,4H),1.26(s,12H).

LCMS:m/z 401.1[M+1]⁺.

(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)(吗啉基)甲酮(int-40)

以类似于如上所述的int-37的方式制备int-40。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化粗产物，得到呈黄色胶状物的int-40(6.78g，3步收率为45％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(d,J＝7.3Hz,1H),6.96-6.89(m,2H),3.84(s,3H),3.83-3.71(m,4H),3.66-3.39(m,4H),1.34(s,12H).

LCMS(方法1):m/z 348.0[M+1]⁺.

(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(int-41)

以类似于如上所述的int-37的方式制备了int-41。通过柱色谱法(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)纯化粗产物，得到深棕色固体状的int-41(5.70g，3步收率46％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(d,J＝7.3Hz,1H),6.94-6.87(m,2H),4.83-4.65(m,1H),3.87-3.84(m,3H),3.74(br t,J＝4.5Hz,4H),3.08-2.94(m,1H),2.86-2.74(m,1H),2.57(br s,4H),2.48-2.41(m,1H),2.07(s,1H),2.02-1.95(m,1H),1.79(br d,J＝9.5Hz,1H),1.59-1.51(m,1H),1.36(s,12H).

LCMS(方法1):m/z 431.2[M+1]⁺.

实施例28：由实施例26中的合适的氮杂吲哚中间体和实施例27中的双(频哪醇)二硼(Bpin)-中间体合成化合物26-69的通用方法

偶联反应的一般程序

程序1：向吲哚吲哚中间体(1当量)在n-BuOH和H₂O(10：1，0.1M-0.2M)的混合物中添加BPin中间体(1当量)SPhos Pd G3(0.1)eq)和K₃PO₄(3eq)。将反应混合物在N₂气氛下在60℃或50℃搅拌16小时。将混合物过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到中间体int-42。

程序2：向在吲哚吲哚中间体(1当量)的THF(0.1M-0.2M)溶液中加入BPin中间体(1当量)、K₃PO₄(3当量)和Ad 2nBuP Pd G 3(0.1当量)。将反应混合物在N₂气氛下在60℃搅拌16h。将混合物过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到中间体int-42。

程序3：向氮杂吲哚中间体(1当量)在二恶烷和H2O(10：1，0.1M-0.2M)的混合物中添加BPin中间体(1.5当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.1eq)和K₂CO₃(2eq)。将反应混合物加热至100℃并在N₂气氛下搅拌4至12小时。将混合物冷却至室温并过滤。将得到的溶液真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到中间体int-42。

2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)脱保护的一般程序

程序4：向int-42(1当量)在DCM(0.1M至0.2M)中的溶液中加入HCl/二恶烷(4M，2mL，15-20当量)。将混合物在30℃下搅拌4小时。通过LCMS监测反应。将粗混合物真空浓缩。将得到的残余物溶解在EtOH(0.1M至0.2M)中，并用NH₃·H₂O(28％纯度，40至50当量)处理。将混合物在60℃下搅拌2小时，使其冷却至室温并真空浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化，得到所需产物。

程序5：向int-42(1当量)在DCM(0.1M至0.2M)中的溶液中加入TFA(90至100当量)。将混合物在40℃下搅拌4小时。通过LCMS监测反应。将粗混合物真空浓缩。将得到的残余物溶解在EtOH(0.1M至0.2M)中，并用NH₃.H₂O(28％纯度，40至50当量)处理。将混合物在60℃下搅拌2小时，使其冷却至室温并真空浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化，得到所需产物。

实施例29：5-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(26)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物26，得到为白色固体的化合物(10.75mg，3步收率为26％)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.15(s,1H),7.97(s,1H),7.69(s,1H),7.63(s,1H),7.10(d,J＝3.6Hz,1H),6.67(d,J＝3.2Hz,1H),5.53-5.49(m,1H),5.10-4.90(m,1H),4.60-4.25(m,5H),3.60-3.50(m,1H),3.25-3.10(m,4H),2.85-2.75(m,1H),2.15-1.90(m,4H).

LCMS:m/z 371.1[M+1]⁺.

实施例30：N-乙基-5-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(27)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物27，得到为白色固体的化合物(91.18mg，3步收率为22％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.91-9.34(m,1H),7.89(s,1H),7.70(s,1H),7.60(s,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H),5.07-4.86(m,1H),4.73-4.62(m,5H),4.34-4.12(m,1H),3.76-3.64(m,3H),3.28-3.20(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.27(m,1H),2.18-2.05(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).

LCMS:m/z 385.2[M+1]⁺.

实施例31：5-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(28)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物28，得到为白色固体的化合物(85.0mg，3步收率24％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.70(brs,1H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),7.59(s,1H),7.12(d,J＝3.7Hz,1H),6.58(d,J＝3.7Hz,1H),5.06-4.85(m,1H),4.76-4.55(m,5H),4.37-4.16(m,2H),3.68(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.42(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.19-2.05(m,2H),1.28(m,6H).

LCMS:m/z 399.2[M+1]⁺.

实施例32：N-环丙基-5-(1-(((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(29)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物29，得到为白色固体的化合物(85.0mg，3步收率25％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.77(brs,1H),7.89(s,1H),7.66(s,1H),7.56(s,1H),7.12(d,J＝3.5Hz,1H),7.01(d,J＝3.7Hz,1H),5.11-4.86(m,2H),4.74-4.62(m,4H),4.20(m,1H),3.67(m,1H),3.27-3.20(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.26(m,1H),2.17-2.04(m,2H),0.94-0.87(m,2H),0.75-0.67(m,2H).

LCMS:m/z 397.2[M+1]⁺.

实施例33：5-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(30)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物30，得到为白色固体的化合物(124.0mg，3步收率30％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.20(brs,1H),7.92(s,1H),7.71(s,1H),7.63(s,1H),7.11(d,J＝3.5Hz,1H),6.61(d,J＝3.7Hz,1H),5.12-4.86(m,2H),4.73-4.62(m,4H),4.21(m,1H),3.84(m,2H),3.71-3.61(m,3H),3.36(s,3H),3.27-3.20(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.47-2.34(m,1H),2.26(m,1H),2.17-2.06(m,2H)

LCMS:m/z 415.2[M+1]⁺.

实施例34：N-环戊基-5-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(31)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物31，并以白色固体的形式获得(115.2mg，3步收率为28％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.38-9.14(m,1H),7.88(s,1H),7.68(s,1H),7.58(s,1H),7.11(d,J＝3.7Hz,1H),6.63(d,J＝3.7Hz,1H),5.05-4.83(m,1H),4.75-4.61(m,5H),4.54-4.43(m,1H),4.28-4.13(m,1H),3.67(m,1H),3.30-3.16(m,1H),2.95-2.82(m,1H),2.49-2.35(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.18-1.98(m,4H),1.71-1.48(m,6H).

LCMS:m/z 425.2[M+1]⁺.

实施例35：5-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-氨基(32)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物32，得到为白色固体的化合物(81.0mg，3步收率为56％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.25(brs,1H),7.77(s,1H),7.57(s,1H),7.10(d,J＝3.6Hz,1H),6.75(d,J＝3.6Hz,1H),5.17-4.96(m,1H),4.73-4.64(m,4H),4.54(m,1H),4.19-4.08(m,1H),3.69(m,1H),3.32-3.21(m,4H),2.90(m,1H),2.61-2.48(m,1H),2.22-2.05(m,6H).

LCMS:m/z 385.2[M+1]⁺.

实施例36：1-((3S,4S)-3-氟-4-(4-(4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(33)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物33，得到为黄色固体的化合物(90.0mg，3步收率23％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.86(brs,1H),12.17(s,1H),8.08(s,1H),7.74(s,1H),7.69(s,1H),7.29(d,J＝4Hz,1H),7.11(s,1H),6.98(d,J＝1.6Hz,1H),4.83-4.69(m,1H),4.68-4.63(m,1H),4.6-4.26(m,2H),3.40-3.31(m,5H),2.16-2.04(m,5H).

LCMS:m/z 357.1[M+1]⁺.

实施例37：1-((3S,4S)-4-(4-(4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶基-1-基)乙-1-酮(34)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物34，得到为白色固体的化合物(154.0mg，3步收率38％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.64(brs,1H),7.87(s,1H),7.70(s,1H),7.59(d,J＝5.1Hz,1H),7.11(d,J＝3.7Hz,1H),6.65(d,J＝3.7Hz,1H),5.10-4.62(m,3H),4.46-4.32(m,1H),4.29-3.96(m,1H),3.76-3.69(m,2H),3.40-3.22(m,1H),2.99-2.77(m,1H),2.43-2.26(m,2H),2.19(d,J＝3.3Hz,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).

LCMS:m/z 371.2[M+1]⁺.

实施例38：1-((3S,4S)-3-氟-4-(4-(4-(异丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(35)的合成

化合物35通过实施例28中的程序1和5合成，得到为白色固体(180.0mg，3步收率52％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.36(brs,1H),7.88(s,1H),7.68(s,1H),7.59(d,J＝5.4Hz,1H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),6.58(d,J＝3.6Hz,1H),5.11-4.80(m,1H),4.76-4.51(m,2H),4.45-4.20(m,3H),3.99(m,1H),3.41-3.22(m,1H),3.00-2.78(m,1H),2.48-2.25(m,2H),2.19(d,J＝2.4Hz,3H),1.28(m,6H).

LCMS:m/z 385.2[M+1]⁺.

实施例39：1-((3S,4S)-4-(4-(4-(环丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶基-1-基)乙-1-酮(36)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物36，得到为白色固体的化合物(160.0mg，3步收率为46％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.46(brs,1H),7.88(s,1H),7.65(s,1H),7.55(d,J＝4.1Hz,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),7.01(d,J＝3.6Hz,1H),5.13-4.57(m,3H),4.44-3.94(m,2H),3.41-3.21(m,1H),3.06-2.77(m,2H),2.44-2.22(m,2H),2.18(d,J＝3.4Hz,3H),0.95-0.87(m,2H),0.74-0.66(m,2H).

LCMS:m/z 383.2[M+1]⁺.

实施例40：1-((3S,4S)-3-氟-4-(4-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(37)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物37，得到为白色固体的化合物(160.0mg，3步收率为46％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.26(brs,1H),7.91(s,1H),7.71(s,1H),7.63(d,J＝5.6Hz,1H),7.12(d,J＝3.7Hz,1H),6.61(d,J＝3.7Hz,1H),5.11-4.56(m,3H),4.45-3.95(m,2H),3.84(m,2H),3.67-3.58(m,2H),3.41-3.36(m,3H),3.36-3.22(m,1H),3.01-2.79(m,1H),2.44-2.25(m,2H),2.19(d,J＝3.3Hz,3H).

LCMS:m/z 401.2[M+1]⁺.

实施例41：1-((3S,4S)-4-(4-(4-(环戊基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶基-1-基)乙-1-酮(38)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物38，并以白色固体的形式获得(148.0mg，3步收率55％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.33(brs,1H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),7.59(d,J＝5.3Hz,1H),7.12(d,J＝3.5Hz,1H),6.65(d,J＝3.1Hz,1H),5.21-4.59(m,3H),4.57-3.93(m,3H),3.45-3.21(m,1H),3.03-2.76(m,1H),2.50-2.26(m,2H),2.20(s,3H),2.14-1.98(m,2H),1.89-1.72(m,4H),1.62-1.47(m,2H).

LCMS:m/z 411.2[M+1]⁺.

实施例42：1-((3S,4S)-3-氟-4-(5-甲基-4-(4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(39)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物39，得到为黄色固体的化合物(133.0mg，3步收率为31％)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.22-11.10(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.68-6.63(m,1H),5.31-5.20(m,1H),5.08-4.36(m,3H),4.29-3.81(m,1H),3.33-3.25(m,1H),3.13-3.07(m,3H),2.97-2.79(m,1H),2.15-1.91(m,8H).

LCMS:m/z 371.2[M+1]⁺.

实施例43：1-((3S,4S)-4-(4-(4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(40)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物40，得到为白色固体的化合物(70.0mg，3步收率为26％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.45(brs,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.11(d,J＝3.5Hz,1H),6.65(d,J＝3.7Hz,1H),5.16-4.64(m,2H),4.42-4.23(m,3H),4.01(d,J＝12.3Hz,1H),3.69(m,2H),3.42-3.20(m,1H),2.98-2.72(m,1H),2.57-2.29(m,1H),2.22(s,3H),2.19(d,J＝2.1Hz,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).

LCMS:m/z 385.2[M+1]⁺.

实施例44：1-((3S,4S)-3-氟-4-(4-(4-(异丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(41)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物41，得到为白色固体的化合物(65.0mg，3步收率23％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.38(brs,1H),7.80(s,1H),7.55(s,1H),7.12(d,J＝3.5Hz,1H),6.58(d,J＝3.7Hz,1H),5.13-4.66(m,2H),4.40-4.21(m,4H),4.05-3.98(m,1H),3.40-3.22(m,1H),2.94-2.77(m,1H),2.59-2.31(m,1H),2.21(s,3H),2.19(s,3H),1.24(m,6H).

LCMS:m/z 399.2[M+1]⁺.

实施例45：1-((3S,4S)-4-(4-(4-(环丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(42)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物42，得到为白色固体的化合物(74.0mg，3步收率25％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.49(brs,1H),7.79(s,1H),7.52(s,1H),7.12(d,J＝3.5Hz,1H),7.00(d,J＝3.7Hz,1H),5.14-4.64(m,3H),4.38-3.97(m,2H),3.40-3.22(m,1H),3.04-2.77(m,2H),2.57-2.28(m,1H),2.19(m,7H),0.92-0.86(m,2H),0.69-0.63(m,2H).

LCMS:m/z 397.2[M+1]⁺.

实施例46：1-((3S,4S)-3-氟-4-(4-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(43)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物43，得到为白色固体的化合物(92.0mg，3步收率为31％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.45(brs,1H),7.82(s,1H),7.56(s,1H),7.12(d,J＝3.7Hz,1H),6.61(d,J＝3.5Hz,1H),5.17-4.61(m,3H),4.44-3.96(m,2H),3.90-3.74(m,2H),3.67-3.53(m,2H),3.45-3.21(m,4H),2.99-2.76(m,1H),2.63-2.29(m,1H),2.28-2.12(m,7H).

LCMS:m/z 415.2[M+1]⁺.

实施例47：1-((3S,4S)-4-(4-(4-(环戊基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(44)的合成

通过实施例28中的程序1和5合成化合物44，得到为白色固体的化合物(55.0mg，3步收率为18％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.39(brs,1H),7.79(s,1H),7.54(s,1H),7.12(d,J＝3.5Hz,1H),6.63(d,J＝3.7Hz,1H),5.14-4.66(m,2H),4.51-3.98(m,4H),3.40-3.22(m,1H),2.94-2.75(m,1H),2.60-2.31(m,1H),2.20(d,J＝6.8Hz,7H),1.75-1.60(m,6H),1.55-1.42(m,2H).

LCMS:m/z 425.2[M+1]⁺.

实施例48：1-((3S,4S)-4-(5-氯-4-(4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(45)的合成

通过实施例28中的程序2和5合成化合物45，得到为黄色固体的化合物(101.0mg，3步收率37％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ13.71(brs,1H),8.65-8.61(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.23-7.19(m,1H),6.82-6.77(m,1H),5.36-5.27(m,1H),5.18-4.78(m,2H),4.72-4.62(m,1H),4.35-3.97(m,1H),3.42(d,J＝5.3Hz,3H),3.39(s,1H),2.94-2.77(m,1H),2.40-2.15(m,5H).

LCMS:m/z 391.1[M+1]⁺.

实施例49：(4-(4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(46)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物46，并获得为灰白色固体(47.43mg，3步收率为19％)。分离化合物46为甲酸盐。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.23(s,1H),8.15(s,1H),7.61(s,1H),7.48-7.42(m,4H),7.13-7.13(m,1H),6.70-6.70(m,1H),5.66-5.65(m,1H),3.54-3.45(m,8H),3.08-3.06(m,3H).

LCMS:m/z 336.9[M+1]⁺.

实施例50：(4-(4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(47)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物47，并以灰白色固体形式获得(47.43mg，3步收率为19％)。分离化合物47的盐酸盐(HCl盐)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.06(s,1H),12.41(s,1H),7.75(s,1H),7.57-7.54(m,2H),7.50-7.48(m,2H),7.38-7.37(m,1H),7.29(m,1H),6.89-6.89(m,1H),3.62(m,8H),3.50-3.47(m,2H),1.23-1.19(m,3H).

LCMS:m/z 351.2[M+1]⁺.

实施例51：(4-(4-(异丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(48)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物48，得到为黄色固体的化合物(14.69mg，3步收率16％)。分离化合物48为HCl盐。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ14.25(s，1H)，12.49(s，1H)，7.75(s，1H)，7.57-7.52(m，4H)，7.51-7.38(m，1H)，6.89(m，1H)，6.69-6.67(m，1H)，4.37-4.37(m，1H)，3.62-3.47(m，8H)，1.25-1.23(m，6H).

LCMS:m/z 365.5[M+1]⁺.

实施例52：(4-(4-(环丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(49)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物49，得到为白色固体的化合物(13.80mg，3步收率为8％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.1(s,1H),7.84(s,1H),7.52-7.50(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.13-7.12(m,1H),7.04-7.03(m,1H),4.889(s,1H),3.75-3.65(m,8H),3.01-2.99(m,1H),0.91-0.88(m,2H),0.69-0.65(m,2H).

LCMS:m/z 363.3[M+1]⁺.

实施例53：(4-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(50)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物50，得到为黄色固体的化合物(56.46mg，3步收率为28％)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),7.67(s,1H),7.51-7.45(m,4H),7.19(m,1H),6.59-6.58(m,1H),5.35-5.32(m,1H),3.63-3.55(m,12H),3.5-3.21(m,3H).

LCMS:m/z 381.0[M+1]⁺.

实施例54：4-(4-(环戊基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(51)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物51，并以粉红色固体形式获得(26.81mg，3步收率为14％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.98-8.82(m,1H),7.84(s,1H),7.59-7.46(m,4H),7.14(m,1H),6.67(m,1H),4.60-4.43(m,2H),4.02-3.55(m,8H),2.15-1.96(m,2H),1.67(s,4H),1.56-1.47(m,2H).

LCMS:m/z 391.2[M+1]⁺.

实施例55：(4-(4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(52)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物52，得到为黄色固体的化合物(86.0mg，3步收率21％)。分离化合物52为甲酸盐。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.26(s,1H),8.15(s,2H),7.62(s,1H),7.47–7.40(m,4H),7.14(d,J＝3.6Hz,1H),6.71(d,J＝3.6Hz,1H),5.72-5.65(m,1H),4.55-4.25(m,4H),3.90-3.68(m,4H),3.59-3.56(m,4H),3.08(d,J＝5.2Hz,3H),2.84(brs,1H),1.94-1.71(m,2H),1.47-1.30(m,2H).

LCMS:m/z 420.0[M+1]⁺.

实施例56：(4-(4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(53)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物53，得到为黄色固体的化合物(43.24mg，3步收率17％)。分离化合物53为HCl盐。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.00(s,1H),12.44-12.27(m,1H),7.78(s,1H),7.56-7.49(m,4H),7.40-7.37(m,1H),7.35-7.29(m,1H),6.92-6.88(m,1H),4.05-3.81(m,8H),3.80-3.72(m,2H),3.16-2.98(m,4H),2.90-2.77(m,1H),2.25-2.09(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.22(t,J＝6.8Hz,3H).

LCMS:m/z 434.3[M+1]⁺.

实施例57：(4-(4-(异丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(54)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物54，得到为黄色固体的化合物(135.0mg，3步收率36％)。分离化合物54为HCl盐。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.32(s,1H),12.52(s,1H),11.93(s,1H),7.77(s,1H),7.57-7.52(m,4H),7.41-7.37(m,1H),6.92-6.86(m,1H),6.78-6.66(m,1H),4.75-4.54(m,1H),4.46-4.30(m,1H),3.98-3.92(m,4H),3.90-3.64(m,1H),3.53-3.35(m,3H),3.20-3.02(m,3H),2.93-2.75(m,1H),2.29-2.06(m,2H),1.84-1.67(m,2H),1.25(d,J＝6.0Hz,6H).

LCMS:m/z 448.4[M+1]⁺.

实施例58：(4-(4-(环丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(55)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物55，得到为黄色固体的化合物(135.0mg，3步收率36％)。分离化合物55为HCl盐。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.32(s,1H),12.47(s,1H),11.83(s,1H),7.78(s,1H),7.53-7.46(m,4H),7.39-7.35(m,1H),7.24-7.21(m,1H),4.77-4.51(m,1H),4.05-3.70(m,6H),3.51-3.38(m,3H),3.16-3.01(m 4H),2.92-2.72(m,1H),2.30-2.05(m,2H),1.82-1.68(m,2H),0.95-0.81(m,2H),0.78-0.71(m,2H).

LCMS:m/z 446.4[M+1]⁺.

实施例59：(4-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(56)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物56，得到为黄色固体的化合物(22.63mg，3步收率为8％)。分离化合物56为HCl盐。

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝7.75(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.61-7.56(m,2H),7.34(m,1H),6.98(m,J＝4.0Hz,1H),4.14-4.06(m,2H),3.95-3.85(m,4H),3.65(t,J＝4.8Hz,2H),3.62-3.50(m,3H),3.35-3.33(m,3H),3.32-3.31(m,2H),3.30-3.17(m,3H),3.06-2.90(m,1H),2.48-2.14(m,2H),1.94-1.69(m,2H).

LCMS:m/z 464.4[M+1]⁺.

实施例60：(4-(4-(环戊基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(57)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物57，得到为白色固体的化合物(76.0mg，3步收率为39％)。分离化合物57为甲酸盐。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.31(brs,1H),8.15(s,2H),7.68(s,1H),7.47(m,4H),7.20(brs,1H),6.63(m,1H),4.87(m,1H),4.60-4.36(m,1H),4.35-4.19(m,1H),3.81-3.50(m,8H),3.15-2.99(m,4H),1.98-1.71(m,4H),1.65-1.32(m,8H).

LCMS:m/z 474.2[M+1]⁺.

实施例61：(3-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(58)的合成

化合物58通过实施例28中的程序3和4合成，并以浅棕色固体形式获得(65.0mg，3步收率为29％)。分离化合物58为甲酸盐。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.19(s,1H),8.15(s,1H),7.50(s,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),7.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.02(m,1H),6.67(d,J＝3.6Hz,1H),5.20-5.34(m,1H),3.74(s,3H),3.54-3.71(m,8H),3.04(d,J＝5.2Hz,3H).

LCMS:m/z 367.4[M+1]⁺.

实施例62：(4-(4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮(59)的合成

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ14.51-14.31(m,1H),11.87-11.69(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.16-7.08(m,2H),6.75-6.69(m,1H),5.16-5.09(m,1H),3.97-3.45(m,13H),1.38-1.27(m,3H).

LCMS:m/z 381.1[M+1]⁺.

实施例63：(4-(4-(异丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮(60)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物60，得到为黄色固体的化合物(33.58mg，3步收率11％)。分离化合物60为HCl盐。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.13(s,1H),12.46(s,1H),7.68(s,1H),7.39-7.33(m,2H),7.17-7.14(m,1H),7.13-7.09(m,1H),6.90-6.84(m,1H),6.54-6.27(m,1H),4.47-4.30(m,1H),3.79(s,3H),3.72-3.41(m,8H),1.23(t,J＝6.8Hz,6H).

LCMS:m/z 395.3[M+1]⁺.

实施例64：(4-(4-(环丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮(61)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物61，得到为白色固体的化合物(32.69mg，3步收率15％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.13(s,1H),7.80(s,1H),7.29(s,1H),7.13-7.10(m,1H),7.09-7.08(m,1H),7.06-7.03(m,1H),7.02-6.99(m,1H),4.53(br s,1H),3.92-3.64(m,11H),3.05-2.98(m,1H),0.92-0.81(m,2H),0.69-0.59(m,2H).

LCMS:m/z 393.2[M+1]⁺.

实施例65：(3-甲氧基-4-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(62)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物62，得到为白色固体的化合物(37.02mg，3步收率为18％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ14.41-14.25(m,1H),11.94-11.81(m,1H),7.61(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.21(brs,1H),7.14-7.07(m,2H),6.71-6.67(m,1H),5.77-5.50(m,1H),3.98-3.66(m,12H),3.60(m,3H),3.34-3.30(m,3H).

LCMS:m/z 411.1[M+1]⁺.

实施例66：(4-(4-(环戊基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮(63)的合成

化合物63通过实施例28中的程序3和4合成，得到为白色固体(21.0mg，3步收率7％)。分离化合物63为HCl盐。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ14.32(s,1H),11.90-11.68(m,1H),7.64-7.49(m,1H),7.27-7.19(m,2H),7.17-7.07(m,2H),6.74-6.66(m,1H),5.15-5.04(m,1H),4.57-4.47(m,1H),3.92-3.47(m,11H),2.20-1.95(m,2H),1.77-1.45(m,6H).

LCMS:m/z 421.1[M+1]⁺.

实施例67：(3-甲氧基-4-(4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(64)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物64，得到为黄色固体的化合物(190.0mg，3步收率为34％)。分离化合物64为甲酸盐。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.28(s,1H),8.16(s,2H),7.51(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),7.04-7.08(m,1H),7.00(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),5.48-5.38(m,1H),4.89-4.26(m,8H),3.74(s,3H),3.66-3.61(m,4H),3.05(d,J＝4.4Hz,3H),2.98-2.84(m,1H),2.00–1.79(m,2H),1.53-1.39(m,2H).

LCMS:m/z 450.0[M+1]⁺.

实施例68：(4-(4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(65)的合成

化合物65通过实施例28中的程序3和4合成，并以浅黄色固体形式获得(10.83mg，3步收率为5％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.75(brs,1H),7.32-7.29(m,2H),7.15-7.04(m,3H),6.68(m,1H),4.91-4.60(m,1H),4.32(m,1H),4.09-3.90(m,1H),3.82(s,3H),3.79-3.73(m,4H),3.70(m,2H),3.25-2.82(m,2H),2.65-2.56(m,4H),2.50(m,1H),2.08-1.91(m,2H),1.63-1.49(m,2H),1.31-1.21(m,3H).

LCMS:m/z 464.2[M+1]⁺.

实施例69：(4-(4-(异丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(66)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物66，得到为黄色固体的95.0mg，3步收率为25％。分离化合物66为HCl盐。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.13(s,1H),12.45(s,1H),11.89(s,1H),7.70(s,1H),7.39-7.34(m,2H),7.15(s,1H),7.12-7.08(m,1H),6.90-6.85(m,1H),6.56-6.29(m,1H),4.48-4.26(m,2H),4.04–3.85(m,5H),3.80(s,3H),3.53-3.36(m,3H),3.20-3.00(m,3H),2.91-2.73(m,1H),2.30-2.07(m,2H),1.86-1.70(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,6H).

LCMS:m/z 478.4[M+1]⁺.

实施例70：(3-甲氧基-4-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(67)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物67，得到为黄色固体的化合物(23.06mg，3步收率为6％)。分离出为TFA盐的化合物67。

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.62(s,1H),7.38-7.34(m,1H),7.31-7.25(m,2H),7.17-7.15(m,1H),7.15-7.11(m,1H),4.19-3.96(m,3H),3.96-3.84(m,2H),3.82(s,3H),3.60-3.51(m,2H),3.36-3.30(m,3H),3.29-3.17(m,2H),3.14-3.05(m,1H),3.02-2.84(m,1H),2.41-2.12(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.08-0.91(m,2H),0.77-0.69(m,2H).

LCMS:m/z 476.3[M+1]⁺.

实施例71：(3-甲氧基-4-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(68)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物68，得到为黄色固体的化合物(42.0mg，3步收率21％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.89-8.83(m,1H),7.85-7.82(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.12-7.04(m,3H),6.65-6.61(m,1H),4.85-4.68(m,1H),4.65-4.59(m,1H),4.08-3.90(m,1H),3.83-3.77(m,5H),3.77-3.73(m,4H),3.61-3.51(m,2H),3.33-3.31(m,3H),3.20-2.79(m,2H),2.61-2.57(m,4H),2.53-2.43(m,1H),2.10-1.80(m,2H),1.59-1.41(m,2H).

LCMS:m/z 494.2[M+1]⁺.

实施例72：(4-(4-(环戊基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(69)的合成

通过实施例28中的程序3和4合成化合物69，得到为白色固体的化合物(45.0mg，3步收率为18％)。分离化合物69为甲酸盐。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ13.70(brs,1H),8.46(s,2H),7.56(s,1H),7.25-7.19(m,2H),7.14-7.03(m,2H),6.66(d,J＝3.5Hz,1H),5.01-4.88(m,1H),4.84-4.66(m,1H),4.61-4.46(m,1H),4.04-3.68(m,8H),3.23-2.78(m,2H),2.74-2.56(m,5H),2.16-1.89(m,4H),1.76-1.42(m,8H).

LCMS:m/z 504.3[M+1]⁺.

实施例73：合成化合物70至113的一般方法

程序6：向化合物X(1当量)在CH₃CN(0.1M至0.2M)中的溶液中加入NCS(1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌5小时。使混合物冷却至室温，真空浓缩，然后通过反相HPLC纯化，得到所需产物。

程序7：向化合物X(1当量)在THF(0.1M至0.2M)中的溶液中加入NCS(1.2当量)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩，然后通过反相HPLC纯化，得到所需产物。

程序8：向中间体int-42(参见实施例28)(1当量)在CH₃CN(0.1M至0.2M)中的溶液中加入NCS(1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌5小时。使混合物冷却至室温，真空浓缩，然后通过反相HPLC纯化，得到中间体int-43。

向int-43(1当量)的DCM(0.1M至0.2M)溶液中加入HCl/二恶烷(4M，2mL，15至20当量)。将混合物在30℃下搅拌4小时。通过LCMS监测反应。将混合物真空浓缩。将得到的残余物溶解在EtOH(0.1M至0.2M)中，并用NH₃·H2O(纯度28％，40至50当量)处理。将反应在60℃下搅拌2小时。将粗混合物真空浓缩，并通过反相HPLC纯化，得到所需产物。

实施例74：3-氯-5-(1-(((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶丁-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(70)的合成

通过实施例73中的程序6合成化合物70，得到为黄色固体的化合物(13.0mg，1步收率13％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.61(brs,1H),7.93(s,1H),7.68(s,1H),7.79(s,1H),7.61(d,J＝3.7Hz,1H),7.32(s,1H),5.49-5.45(m,1H),4.58-4.44(m,5H),3.60–3.59(m,1H),3.31–3.28(m,1H),2.64-2.63(d,J＝5.6Hz,1H),2.52-2.49(m,3H),2.07-2.03(m,4H).

LCMS:m/z 405.1[M+1]⁺.

实施例75：3-氯-N-乙基-5-(1-(((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(71)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物71，并以白色固体的形式获得(25.57mg，1步收率36％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.95(brs,1H),7.96(s,1H),7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.07(s,1H),5.26(t,J＝4.9Hz,1H),5.04-4.84(m,1H),4.74-4.61(m,4H),4.19(m,1H),3.67(m,1H),3.26-3.19(m,1H),3.06-2.96(m,2H),2.92-2.85(m,1H),2.46-2.34(m,1H),2.25(m,1H),2.17-2.05(m,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).

LCMS:m/z 419.2[M+1]⁺.

实施例76：3-氯-5-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(72)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物72，并以灰白色固体形式获得(16.78mg，1步收率为35％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.19(brs,1H),7.99(s,1H),7.73(s,1H),7.67(s,1H),7.09(s,1H),5.08-4.84(m,2H),4.75-4.61(m,4H),4.26-4.15(m,1H),3.72-3.50(m,2H),3.27-3.19(m,1H),2.92-2.86(m,1H),2.47-2.34(m,1H),2.26(m,1H),2.18-2.05(m,2H),1.04(m,6H).

LCMS:m/z 433.2[M+1]⁺.

实施例77：3-氯-N-环丙基-5-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(73)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物73，得到为黄色固体的化合物(14.06mg，1步收率为19％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.05(brs,1H),7.94(s,1H),7.66(s,1H),7.56(s,1H),7.03(s,1H),5.85(m,1H),5.04-4.83(m,1H),4.73-4.61(m,4H),4.24-4.12(m,1H),3.67(m,1H),3.26-3.17(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.45-2.33(m,2H),2.28-2.19(m,1H),2.17-2.00(m,2H),0.43-0.35(m,4H).

LCMS:m/z 431.1[M+1]⁺.

实施例78：3-氯-5-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(74)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物74，得到为黄色固体的化合物(21.0mg，1步收率为52％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.65(brs,1H),7.98(s,1H),7.70(s,1H),7.63(s,1H),7.08(s,1H),5.77(t,J＝5.5Hz,1H),5.06-4.83(m,1H),4.74-4.68(m,2H),4.64(m,2H),4.26-4.10(m,1H),3.67(m,1H),3.45-3.38(m,2H),3.33(s,3H),3.26-3.08(m,3H),2.93-2.82(m,1H),2.48-2.32(m,1H),2.25(m,1H),2.17-2.03(m,2H).

LCMS:m/z 449.2[M+1]⁺.

实施例79：3-氯-N-环戊基-5-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(75)的合成

通过实施例73中的程序6合成化合物75，得到为黄色固体的化合物(15.03mg，1步收率为25％)。

方法A，获得15.03mg的黄色固体，在1个步骤中收率25％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(s,1H),7.70(s,1H),7.63(s,1H),7.06(s,1H),5.41(d,J＝9.6Hz,1H),5.04-4.84(m,1H),4.74-4.62(m,4H),4.20(m,1H),3.81-3.60(m,2H),3.27-3.19(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.48-2.33(m,1H),2.25(m,1H),2.17-2.04(m,2H),1.70-1.57(m,4H),1.51-1.37(m,4H).

LCMS:m/z 459.2[M+1]⁺.

实施例80：3-氯-5-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(76)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物76，并以灰白色固体形式获得(22.68mg，1步收率为25％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.46(brs,1H),7.85(s,1H),7.57(s,1H),7.05(s,1H),5.57(m,1H),5.14-4.91(m,1H),4.75-4.62(m,4H),4.16-4.05(m,1H),3.69(m,1H),3.27-3.19(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.60(m,4H),2.21-2.01(m,6H).

LCMS:m/z 419.2[M+1]⁺.

实施例81：1-((3S,4S)-4-(4-(3-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(77)的合成

通过实施例73中的程序6合成化合物77，并以棕色油的形式获得(26.48mg，1步的收率为43％)。

方法A，获得11.23mg的黄色固体，在1个步骤中收率15％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.07(brs,1H),7.95(s,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J＝3.5Hz,1H),7.07(s,1H),5.31-4.58(m,3H),4.42-3.95(m,2H),3.44-3.17(m,1H),3.07-2.74(m,3H),2.46-2.23(m,2H),2.19(d,J＝2.9Hz,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).

LCMS:m/z 405.1[M+1]⁺.

实施例82：1-((3S,4S)-4-(4-(3-氯-4-(乙氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(78)的合成

通过实施例73中的程序6合成化合物78，得到为黄色固体的化合物(11.23mg，1步收率为15％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.07(brs,1H),7.95(s,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J＝3.5Hz,1H),7.07(s,1H),5.31-4.58(m,3H),4.42-3.95(m,2H),3.44-3.17(m,1H),3.07-2.74(m,3H),2.46-2.23(m,2H),2.19(d,J＝2.9Hz,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).

LCMS:m/z 405.1[M+1]⁺.

实施例83：1-((3S,4S)-4-(4-(3-氯-4-(异丙氨基))-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(79)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物79，得到为黄色固体的化合物(50.02mg，1步收率为27％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.12(brs,1H),7.97(s,1H),7.73(s,1H),7.66(d,J＝3.8Hz,1H),7.09(s,1H),5.10-4.59(m,3H),4.43-3.93(m,2H),3.53(m,1H),3.40-3.22(m,1H),2.98-2.76(m,1H),2.43-2.24(m,2H),2.19(d,J＝2.7Hz,3H),1.08-1.02(m,6H).

LCMS:m/z 419.1[M+1]⁺.

实施例84：1-((3S,4S)-4-(4-(3-氯-4-(环丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(80)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物80，得到为黄色固体的化合物(22.29mg，1步收率为13％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.98(brs,1H),7.93(s,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.03(s,1H),5.86(s,1H),5.12-4.61(m,2H),4.42-3.94(m,2H),3.40-3.19(m,1H),2.95-2.74(m,1H),2.41-2.22(m,3H),2.18(d,J＝2.1Hz,3H),0.45-0.33(m,4H).

LCMS:m/z 417.1[M+1]⁺.

实施例85：1-((3S,4S)-4-(4-(3-氯-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(81)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物81，得到为黄色固体的化合物(35.0mg，1步收率为39％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.89(brs,1H),7.98(s,1H),7.72(s,1H),7.64(d,J＝3.0Hz,1H),7.09(s,1H),5.79(s,1H),5.19-4.58(m,2H),4.47-3.93(m,2H),3.45-3.12(m,8H),2.98-2.75(m,1H),2.46-2.24(m,2H),2.20(d,J＝3.0Hz,3H).

LCMS:m/z 435.1[M+1]⁺.

实施例86：1-((3S,4S)-4-(4-(3-氯-4-(环戊基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(82)的合成

通过实施例73中的程序6合成化合物82，得到为黄色固体的化合物(14.9mg，1步收率为10％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.93(s,1H),7.70(s,1H),7.62(d,J＝3.1Hz,1H),7.06(s,1H),5.46-5.38(m,1H),5.14-4.59(m,2H),4.44-3.95(m,2H),3.79-3.64(m,1H),3.41-3.21(m,1H),2.98-2.76(m,1H),2.47-2.22(m,2H),2.19(m,3H),1.70-1.56(m,4H),1.53-1.34(m,4H).

LCMS:m/z 445.2[M+1]⁺.

实施例87：1-((3S,4S)-4-(4-(3-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(83)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物83，得到为黄色固体的化合物(25.11mg，在1个步骤中收率为24％)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.59(s,1H),7.65(s,1H),7.47(s,1H),7.31(s,1H),5.62-5.51(m,1H),5.05-3.80(m,4H),2.96-2.71(m,1H),2.47(s,3H),2.14-1.98(m,8H).

LCMS:m/z 405.1[M+1]⁺.

实施例88：1-((3S,4S)-4-(4-(3-氯-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(84)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物84，得到为白色固体的化合物(12.71mg，在1个步骤中收率为24％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ10.17(brs,1H),7.84(s,1H),7.55(s,1H),7.06(s,1H),5.38(s,1H),5.14-4.66(m,2H),4.37-3.97(m,2H),3.39-3.20(m,1H),2.94-2.74(m,3H),2.59-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,7H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H).

LCMS:m/z 419.1[M+1]⁺.

实施例89：1-((3S,4S)-4-(4-(3-氯-4-(异丙氨基))-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(85)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物85，并以灰白色固体形式获得(15.05mg，1步收率为29％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ10.36(brs,1H),7.86(s,1H),7.57(s,1H),7.08(s,1H),5.26-5.17(m,1H),5.14-4.66(m,2H),4.37-3.96(m,2H),3.38-3.22(m,2H),2.92-2.74(m,1H),2.59-2.31(m,1H),2.20(d,J＝13.6Hz,7H),1.03-0.94(m,6H).

LCMS:m/z 433.1[M+1]⁺.

实施例90：1-((3R，4R)-4-(4-(3-氯-4-(环丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(86)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物86，并以灰白色固体形式获得(14.91mg，1步收率为20％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.95(brs,1H),7.84(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.03(s,1H),5.87(s,1H),5.13-4.67(m,2H),4.35-3.97(m,2H),3.37-3.21(m,1H),2.90-2.72(m,1H),2.57-2.29(m,1H),2.26-2.16(m,8H),0.44-0.24(m,4H).

LCMS:m/z 431.1[M+1]⁺.

实施例91：1-((3S,4S)-4-(4-(3-氯-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(87)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物87，并获得为灰白色固体(16.90mg，1步收率为19％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ10.11(brs,1H),7.85(s,1H),7.55(s,1H),7.07(s,1H),5.93-5.86(m,1H),5.15-4.66(m,2H),4.37-3.96(m,2H),3.37(t,J＝5.1Hz,2H),3.34-3.22(m,4H),2.99(m,2H),2.92-2.74(m,1H),2.59-2.29(m,1H),2.25-2.16(m,7H).

LCMS:m/z 449.1[M+1]⁺.

实施例92：1-((3S,4S)-4-(4-(3-氯-4-(环戊基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(88)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物88，并以灰白色固体形式获得(13.76mg，1步收率为30％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ10.16(brs,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.06(s,1H),5.50(m,1H),5.14-4.66(m,2H),4.37-3.98(m,2H),3.55-3.45(m,1H),3.38-3.22(m,1H),2.92-2.74(m,1H),2.59-2.30(m,1H),2.25-2.15(m,7H),1.63-1.31(m,8H).

LCMS:m/z 459.2[M+1]⁺.

实施例93：1-((3S,4S)-4-(5-氯-4-(3-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(89)的合成

通过实施例73中的程序7合成化合物89，并获得为灰白色固体(19.37mg，1步收率为25％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.55(brs,1H),7.85(s,1H),7.67(s,1H),7.05(s,1H),5.71(m,1H),5.13-4.55(m,3H),4.33-3.96(m,1H),3.44-3.22(m,1H),2.98-2.80(m,1H),2.64(d,J＝5.5Hz,3H),2.19(m,5H).

LCMS:m/z 425.1[M+1]⁺.

实施例94：(4-(3-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(90)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物90，并以粉红色固体形式获得(32.0mg，2步收率14％)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.68(brs,1H),7.78(s,1H),7.46(s,4H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),5.69(m,1H),3.73-3.44(m,8H),2.48(d,J＝5.4Hz,3H).

LCMS:m/z 371.0[M+1]⁺.

实施例95：(4-(3-氯-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(91)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物91，得到为黄色固体的化合物(21.0mg，2步收率7％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.89-9.51(m,1H),7.84(s,1H),7.48-7.37(m,4H),7.00(s,1H),5.34(m,1H),3.86-3.47(m,8H),2.76-2.64(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).

LCMS:m/z 385.2[M+1]⁺.

实施例96：(4-(3-氯-4-(异丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(92)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物92，得到为黄色固体的化合物(39.13mg，2步收率23％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.92(brs,1H),7.93(d,J＝2.1Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.53-7.48(m,2H),7.10(s,1H),5.20(m,1H),3.83-3.61(m,9H),3.23-3.21(m,1H),1.00-0.96(m,6H).

LCMS:m/z 399.1[M+1]⁺

实施例97：(4-(3-氯-4-(环丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(93)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物93，得到为黄色固体的化合物(22.36mg，2步收率为15％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.98(s,1H),8.00-7.87(m,1H),7.56-7.51(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.10-7.01(m,1H),5.91(s,1H),3.74(m,8H),2.15(m,1H),0.39-0.21(m,4H).

LCMS:m/z 397.1[M+1]⁺.

实施例98：(4-(3-氯-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(94)的合成

通过实施例73中的程序6合成化合物94，并以黄色固体的形式获得(17.0mg，1步收率为78％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.58(brs,1H),7.93(s,1H),7.57-7.43(m,4H),7.08(s,1H),5.97(m,1H),3.96-3.51(m,8H),3.36(m,2H),3.32(s,3H),2.91(q,J＝5.2Hz,2H).

LCMS:m/z 415.2[M+1]⁺.

实施例99：(4-(3-氯-4-(环戊基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(95)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物95，得到为黄色固体的化合物(26.21mg，2步收率15％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.82-9.68(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.57-7.53(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.09-7.07(m,1H),5.52-5.43(m,1H),3.97-3.55(m,8H),3.47-3.36(m,1H),1.56-1.33(m,8H).

LCMS:m/z 425.2[M+1]⁺.

实施例100：(4-(3-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(96)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物96，并以黄色固体的形式获得(13.0mg，2步收率5％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.65-10.16(m,1H),7.93(s,1H),7.55-7.43(m,4H),7.07(s,1H),5.64(m,1H),4.91-4.61(m,1H),4.07-3.83(m,1H),3.78-3.72(m,4H),3.19-2.79(m,2H),2.68-2.53(m,7H),2.48(m,1H),2.07-1.84(m,2H),1.64-1.45(m,2H).

LCMS:m/z 454.3[M+1]⁺.

实施例101：(4-(3-氯-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(97)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物97，并以灰白色固体形式获得(16.0mg，2步收率6％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.89(brs,1H),7.93(s,1H),7.54-7.42(m,4H),7.08(s,1H),5.40(m,1H),4.89-4.54(m,1H),4.10-3.82(m,1H),3.79-3.67(m,4H),3.19-2.85(m,4H),2.65-2.53(m,4H),2.48(m,1H),2.10-1.78(m,2H),1.58-1.42(m,2H),1.06(m,3H).

LCMS:m/z 468.2[M+1]⁺.

实施例102：(4-(3-氯-4-(异丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(98)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物98，得到为白色固体的化合物(24.48mg，2步收率为9％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.09(brs,1H),7.93(s,1H),7.58-7.53(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.10(s,1H),5.19(m,1H),4.92-4.61(m,1H),4.08-3.78(m,1H),3.78-3.71(m,4H),3.33-2.81(m,3H),2.61-2.44(m,5H),2.08-1.82(m,2H),1.60-1.48(m,2H),0.97(d,J＝6.2Hz,6H).

LCMS:m/z 482.2[M+1]⁺.

实施例103：(4-(3-氯-4-(环丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮的合成(99)

通过实施例73中的程序8合成化合物99，并以黄色固体的形式获得(11.0mg，2步收率7％)。分离化合物99为甲酸盐。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.85-11.63(m,1H),8.17(s,2H),7.81(s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.43-7.34(m,3H),5.79(d,J＝2.8Hz,1H),4.63-4.29(m,1H),3.83-3.50(m,8H),3.10-2.78(m,4H),2.14-2.06(m,1H),1.92-1.68(m,2H),1.46-1.28(m,2H),0.30(m,2H),0.21-0.12(m,2H).

LCMS:m/z 480.2[M+1]⁺.

实施例104：(4-(3-氯-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(100)的合成

通过实施例73中的程序6合成化合物100，并以棕色胶状物形式获得(24.0mg，1步收率为9％)。分离化合物100为甲酸盐。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.75(brs,1H),8.16(s,2H),7.83(s,1H),7.49-7.44(m,4H),7.41(s,1H),5.70-5.67(m,1H),4.50-4.44(m,1H),3.80-3.20(m,15H),2.86-2.82(m,4H),1.95-1.70(m,2H),1.47-1.30(m,2H).

LCMS:m/z 498.2[M+1]⁺.

实施例105：(4-(3-氯-4-(环戊基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(101)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物101，得到为白色固体的化合物(8.59mg，2步收率4％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.87-9.33(m,1H),7.91(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.07(s,1H),5.56-5.35(m,1H),4.88-4.67(m,1H),4.02-3.81(m,1H),3.80-3.67(m,4H),3.55-3.31(m,1H),3.25-2.70(m,2H),2.58(br s,4H),2.52-2.43(m,1H),2.09-1.83(m,2H),1.56-1.21(m,10H).

LCMS:m/z 508.2[M+1]⁺.

实施例106：(4-(3-氯-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮(102)的合成

通过实施例73中的程序6合成化合物102，得到为黄色固体的化合物(20.67mg，1步收率为10％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.02(brs,1H),7.81(s,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.12-6.95(m,3H),5.45(m,J＝5.1Hz,1H),3.84(s,11H),2.81-2.72(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).

LCMS:m/z 415.1[M+1]⁺.

实施例107：合成(4-(3-氯-4-(异丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮(103)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物103，得到为灰白色固体(44.71mg，2步收率17％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.97-9.87(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.12-7.00(m,3H),5.31-5.25(m,1H),3.83(s,11H),3.26-3.13(m,1H),1.06-0.85(m,6H).

LCMS:m/z 429.1[M+1]⁺.

实施例108：(4-(3-氯-4-(环丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮(104)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物104，得到为白色固体(6.0mg，2步收率为9％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.82(brs,1H),7.76(s,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),6.98-6.91(m,3H),5.94(d,J＝1.6Hz,1H),3.87-3.38(m,11H),2.03(br dd,J＝3.5,6.3Hz,1H),0.42-0.31(m,1H),0.28-0.15(m,2H),0.06--0.08(m,1H).

LCMS:m/z 427.1[M+1]⁺.

实施例109：(4-(3-氯-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮(105)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物105，得到为白色固体的化合物(34.0mg，2步收率18％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.65(brs,1H),7.64(s,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝1.1Hz,1H),7.03(m,1H),5.67(t,J＝5.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.71-3.43(m,8H),3.25(t,J＝5.3Hz,2H),3.16(s,3H),2.88-2.78(m,2H).

LCMS:m/z 445.0[M+1]⁺.

实施例110：(4-(3-氯-4-(环戊基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(吗啉基)甲酮(106)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物106，并以粉红色固体形式获得(12.46mg，2步收率4％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.90-9.25(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.39-7.30(m,1H),7.11-7.05(m,1H),7.05-6.98(m,2H),5.59-5.52(m,1H),3.86-3.76(m,11H),3.45-3.31(m,1H),1.50-1.29(m,8H).

LCMS:m/z 455.1[M+1]⁺.

实施例111：(4-(3-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)基)甲酮(107)的合成。

通过实施例73中的程序6合成化合物107，得到为黄色固体的化合物(13.0mg，1步收率为10％)。分离化合物107为甲酸盐。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.41(s,1H),7.59(s,1H),7.29(s,2H),7.08(s,1H),7.04-6.97(m,2H),4.87-4.63(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.82(s,3H),3.78-3.72(m,4H),3.19-2.98(m,3H),2.66-2.58(m,7H),2.57-2.48(m,1H),2.11-1.84(m,2H),1.67-1.42(m,2H).

LCMS:m/z 484.4[M+1]⁺.

实施例112：(4-(3-氯-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)基)甲酮(108)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物108，得到为黄色固体的化合物(20.0mg，2步收率6％)。分离化合物108为甲酸盐。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.48(s,1H),7.62(s,1H),7.30(s,2H),7.10(s,1H),7.05-7.00(m,2H),4.93-4.59(m,1H),4.02-3.69(m,9H),3.22-2.76(m,5H),2.68-2.57(m,4H),2.12-1.84(m,2H),1.70-1.38(m,2H),1.10(m,3H).

LCMS:m/z 498.2[M+1]⁺.

实施例113：(4-(3-氯-4-(异丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(109)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物109，得到为黄色固体的化合物(10.38mg，2步收率4％)。分离化合物109为甲酸盐。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(s,2H),7.52(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,2H),7.05-6.93(m,3H),4.83-4.54(m,1H),3.77-3.65(m,9H),3.30-3.20(m,1H),3.10-2.73(m,2H),2.64-2.55(m,4H),2.49(m,1H),2.03-1.78(m,2H),1.64-1.37(m,2H),1.03-0.78(m,6H).

LCMS(方法4):m/z 512.3[M+1]⁺.

实施例114：(4-(3-氯-4-(环丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(110)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物110，得到为白色固体的化合物(14.0mg，2步收率7％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.04-9.82(m,1H),7.77(s,1H),7.27(m,1H),7.04-6.87(m,3H),5.92(br s,1H),4.86-4.55(m,1H),3.96-3.59(m,8H),3.15-2.73(m,2H),2.64-2.32(m,5H),2.34-2.30(m,3H),1.52-1.31(m,2H),0.46-0.15(m,3H),0.10-0.06(m,1H).

LCMS(方法4):m/z 510.2[M+1]⁺.

实施例115：(4-(3-氯-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)甲酮(111)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物111，并以黄色固体形式获得(40.0mg，2步收率42％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.52-9.32(m,1H),7.82(s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.08-6.97(m,3H),6.03-5.95(m,1H),4.92-4.56(m,1H),4.11-3.67(m,8H),3.40-3.25(m,5H),3.16-2.98(m,1H),2.97-2.84(m,3H),2.59(br s,4H),2.52-2.41(m,1H),2.09-1.81(m,2H),1.57-1.43(m,2H).

LCMS(方法1):m/z 528.4[M+1]⁺.

实施例116：(4-(3-氯-4-(环戊基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉基哌啶-1-基)基)甲酮(112)的合成

通过实施例73中的程序8合成化合物112，得到为黄色固体的化合物(7.77mg，2步收率3％)。分离化合物112为甲酸盐。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.42-8.41(m,2H),7.59(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.12-7.00(m,3H),4.92-4.61(m,1H),3.82(s,3H),3.80-3.74(m,4H),3.50(br s,1H),3.11-2.80(m,4H),2.70-2.61(m,4H),2.60-2.50(m,1H),2.10-1.89(m,2H),1.72-1.31(m,10H).

LCMS(方法5):m/z 538.3[M+1]⁺.

实施例117：本申请的创造性化合物的LRRK2抑制作用

对本申请创造性化合物进行了IC₅₀实验。结果显示在表1中。进行此测定的示例性试剂盒包括Adapta TM筛选方案和Invitrogen TM(Fisher Scientific TM，目录号PV5099)的测定条件。

所有LRRK2激酶抑制试验均使用Promega ADP-Glo^TM激酶测定系统(目录号；V4475)进行。在5倍系列稀释系列(50μM、10μM、2μM、400nM、80nM、16nM、3.2nM、640pM、128pM、25.6pM、5.12pM和1.024pM)上以12种浓度测试抑制剂和PF06447475作为阳性对照。对于LRRK2野生型(WT)酶测定，将每种抑制剂与0.2μg/μL的底物(LRRKtide，SignalChem，Richmond，BC，加拿大)、10μmol/L的ATP(Invitrogen^TM，Carlsbad，CA)、24ng的LRRK2 WT酶(Thermo Fisher Scientific，PR8604B)于384孔板中混合。对于LRRK G2019S，将每种化合物与0.2μg/μL的底物、25μmol/L的ATP、16ng的LRRK2 G2019S酶(SignalChem，L10-12GG)混合。所有样品均用激酶反应缓冲液(40mmol/L的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(TrisHCl)、10mmol/L的MgCl₂和0.1μg/μL的BSA(牛血清白蛋白)稀释。在25℃下2小时后，添加ADP-Glo^TM(Promega，Madison,WI)试剂，并将样品在室温下孵育40分钟。最后，加入激酶检测试剂，并使所得混合物在室温下反应10分钟。使用Synergy^TM Neo2酶标仪(Bio-Tek)检测发光信号。使用Graphpad Prism 8.0软件拟合化合物抑制曲线。

表1.本申请创造性化合物的IC₅₀。

表2.针对LRRK2 WT和LRRK2 G2019S(IC50)的酶活性。

表1和表2中的数据表明，本申请创造性化合物在酶测定中有效抑制野生型LRRK2和LRRK2(G2019S)突变体。

实施例118：激酶分析

通过评估了本申请创造性化合物77、96和101的激酶选择性。针对近乎全面的468种激酶进行了分析。结果显示在表3中。通过方程式1确定在DMSO中1μM的本申请创造性化合物的控制百分比(控制％)。

方程式1

控制％＝(本申请创造性化合物-阳性对照)/(阴性对照-阳性对照)x100％，

其中阳性对照是具有控制％值为0％相对光单位(RLU)的化合物，而阴性对照(即DMSO)为具有控制％值为100％RLU。本申请中酶的选择性定义如下：当观察到的控制％小于35％(＜35％)时，本申请创造性化合物被认为对酶具有活性。

表3.用本申请的化合物77、96和101进行的激酶谱分析

表3(续)

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所有专利出版物和非专利出版物均指示了本领域技术人员的技术水平。这些所有出版物都以相同的程度通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物都被具体地和单独地指示通过引用并入一样。

尽管这里已经参考特定实施例描述了本申请，但应当理解，这些实施例仅是本申请的原理和应用的说明。因此，应当理解，在不脱离由所附权利要求限定的本申请的精神和范围的情况下，可以对示例性实施方式进行多种修改，并且可以设计出其他布置。