具体实施方式

本文提供的一些实施方案描述了包含PI3Kδ抑制剂的药物组合物，以及用PI3K抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤患者的方法。在一些实施方案中，本文所述的给药方案和时间表降低了与PI3Kδ抑制剂相关的毒性。

I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)调节许多细胞功能。PI3K由调节(p85)和催化(p10)亚单位组成，催化单元由4种不同的亚型组成，分别表示为α、β、γ和δ。PI3Kδ主要在淋巴细胞中表达，在其中在包括增殖、归巢和存活在内的正常淋巴细胞生物学方面起关键作用。PI3Kδ在B细胞恶性肿瘤中常常是活跃的，并且对于驱动淋巴组织和骨髓中恶性B细胞的增殖、存活、归巢和保留的多个B细胞受体(BCR)信号传导途径至关重要。小分子PI3K delta(或PI3Kδ)抑制剂有效治疗B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤和其他B细胞淋巴瘤。然而，在一些情况下，与PI3Kδ相关的毒性非常严重，并且在某些患者中是致命的。对于PI3Kδ抑制剂(例如idelalisib、parsaclisib(INCB050465)、copanlisib、duvelisib、umbralisib等)所报道的毒性包括但不限于小肠结肠炎(表现为腹泻/结肠炎)、皮肤毒性(例如皮疹)、肝毒性(表现为转氨酶升高)、肺毒性(表现为非感染性肺炎)和感染。这些毒性可能是严重的，并且在某些患者中是致命的。在PI3Kδ抑制剂之间，这些不良事件(AE)的发生频率、严重程度和发作时间各不相同。PI3Kδ在B细胞恶性肿瘤患者中的某些临床研究中已经报告了小肠结肠炎、皮疹和转氨酶升高。在某些情况下，从患有结肠炎和/或严重皮疹的受试者获得的活组织检查中已报道了淋巴细胞浸润，其中皮质类固醇疗法是发生腹泻和皮疹的患者的有效治疗方法。

更好地了解这些毒性的发病机理可能有助于开发减轻其风险的方法。数项研究提示，这些毒性中的一些与免疫稳态的功能障碍有关。基于以下观察结果假设了PI3Kδ相关的小肠结肠炎的免疫机制，这些观察结果包括具有p110δ遗传失活的小鼠发展为自身免疫样结肠炎；来自PI3Kδ抑制剂相关腹泻/结肠炎患者的组织病理学数据显示上皮内淋巴细胞增多，指示免疫反应；并且某些迟发型PI3Kδ抑制剂相关腹泻/结肠炎患者对止泻药或经验性抗微生物治疗无反应，但对皮质类固醇治疗可能有反应，从而支持腹泻的免疫机制。

也有证据指向PI3K途径在T淋巴细胞中的作用，这可能解释了这些免疫调节异常。例如，在小鼠中，p110δ的基因失活导致调节性T细胞(TREG)——T细胞的亚群——的功能降低。已显示TREG在控制自身免疫中具有重要作用。在小鼠中，证明p110δ是挂载(mounting)以及对病毒和细菌感染的有效T细胞应答所必需的。在一些情况下，PI3Kδ抑制导致多种免疫介导的毒性，例如由于TREG抑制引起的小肠结肠炎和皮肤毒性，以及由于B细胞和效应T细胞的抑制引起的感染。在一些情况下，采用按间歇给药时间表(IS)使用小分子PI3Kδdelta(或PI3Kδ)抑制剂的治疗方案。然而，在某些情况下，在以IS给药方案用小分子PI3Kδ抑制剂(例如parsaclisib(INCB050465))治疗包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)和淋巴瘤在内的B细胞恶性肿瘤的受试者中观察到疾病进展(参见图6B)。已经证明，parsaclisib每周一次给药导致在1.5/7天中(即32％)血浆水平>IC₉₀。对于parsaclisib，血浆水平接近于组织水平，并且在7天中的大约5天偏离目标不足以在大多数患者中保持对治疗的反应。在一些实施方案中，本文所述的治疗方法和给药方案及时间表提供了有效且可耐受的癌症治疗。在一些实施方案中，本文所述的治疗方法和给药方案及时间表改善了与PI3Kδ抑制剂相关的不良事件(AE)的发生频率、严重程度和发作时间。在一些实施方案中，本文所述的治疗方法和给药方案及时间表，包括IS给药方案，导致部分或完全缓解。在一些实施方案中，本文所述的治疗方法和给药方案和时间表，包括IS给药方案(例如，一周给药/三周不给药)，导致对于本文所述的化合物，在9/28天中(即32％)血浆水平>IC₉₀。对于本文所述的化合物(例如，化合物A35)，血浆水平低估了组织水平，并且在肿瘤中相比于在血浆中预测有更高水平的本文所述化合物(图6A)。

定义

为了便于理解本文所述的公开内容，若干术语定义如下。

通常，本文所使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验程序是本领域公知且常用的。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类(例如，人)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中提及例如哺乳动物受试者如人类受试者(在一个实施方案中，人)时可互换使用。

术语“治疗”和“处理”意在包括减轻或消除病症、疾病或病况，或一种或多种与该病症、疾病或病况相关的症状；或减轻或根除该病症、疾病或病况的病因本身。

术语“预防”和“防止”意在包括延迟和/或防止病症、疾病或病况和/或其伴随症状的发作；防止受试者患上病症、疾病或病况；或降低受试者患上病症、疾病或病况的风险的方法。

术语“治疗有效量”或“有效量”意在包括当施用时，足以防止所治疗的病症、疾病或病况的一种或多种症状的发展或将其减轻一定程度的化合物的量。术语“治疗有效量”或“有效量”还指足以引发研究者、兽医、医生或临床医师所寻找的生物分子(例如蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的化合物的量。

术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。在一个实施方案中，每种组分从与药物制剂的其他成分相容的意义上来说是“药学上可接受的”，并且适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度的毒性、刺激、变应性应答、免疫原性或其他问题或并发症，并与合理的受益/风险比相称。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,Rowe等人编著,The Pharmaceutical Press and the American PharmaceuticalAssociation:2005；以及Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版,Ash和Ash编著,Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版,Gibson编著,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。

术语“约”或“大约”是指在本领域普通技术人员测定的特定值的可接受误差内，其部分依赖于该值是如何测量或确定的。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。

术语“活性成分”和“活性物质”是指单独施用或与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合施用于受试者以治疗、预防或减轻病症、疾病或病况的一种或多种症状的化合物。如本文所用的，“活性成分”和“活性物质”可以是本文所述化合物的旋光性异构体。

术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”是指施用于受试者以治疗、预防或减轻病症、疾病或病况的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。

术语“天然存在的”或“天然的”当与诸如核酸分子、多肽、宿主细胞等生物材料结合使用时，是指在自然界中发现的、未经人类操作的物质。类似地，“非天然存在的”或“非天然的”是指未在自然界中发现的或者已由人类进行了结构修饰或合成的物质。

术语“PI3K”是指磷脂酰肌醇3-激酶或其变体，其能够将PI的肌醇环在D-3位上磷酸化。术语“PI3K变体”意在包括与天然PI3K基本上同源的蛋白质，即，与天然PI3K的氨基酸序列相比具有一个或多个天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或置换的蛋白质(例如，PI3K衍生物、同源物和片段)。PI3K变体的氨基酸序列与天然PI3K至少约80％相同、至少约90％相同或至少约95％相同。PI3K的实例包括但不限于p110α、p110β、p110δ、p110γ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、mTOR、ATM、ATR和DNA-PK。参见，Fry,Biochem.Biophys.Acta 1994,1226,237-268；Vanhaesebroeck和Waterfield,Exp.Cell.Res.1999,253,239-254；以及Fry,Breast Cancer Res.2001,3,304-312。PI3K分为至少四个类别。I类包括p110α、p110β、p110δ和p110γ。II类包括PI3K-C2α、PI3K-C2β和PI3K-C2γ。III类包括Vps34。IV类包括mTOR、ATM、ATR和DNA-PK。在某些实施方案中，PI3K是I类激酶。在某些实施方案中，PI3K是p110α、p110β、p110δ或p110γ。在某些实施方案中，PI3K是PI3Kδ。在某些实施方案中，PI3K是I类激酶的变体。在某些实施方案中，PI3K是p110α突变体。p110α突变体的实例包括但不限于R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M10431、M1043V、H1047L、H1047R和H1047Y(Ikenoue等人,Cancer Res.2005,65,4562-4567；Gymnopoulos等人,Proc.Natl.Acad Sci.,2007,104,5569-5574)。在某些实施方案中，PI3K为II类激酶。在某些实施方案中，PI3K是PI3K-C2α、PI3K-C2β或PI3K-C2γ。在某些实施方案中，PI3K是III类激酶。在某些实施方案中，PI3K是Vps34。在某些实施方案中，PI3K是IV类激酶。在某些实施方案中，PI3K是mTOR、ATM、ATR或DNA-PK。

术语“同位素变体”是指在构成化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的化合物。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(¹H)、氘(²H)、氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、氟-17(¹⁷F)、氟-18(¹⁸F)、磷-31(³¹P)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-35(³⁵S)、硫-36(³⁶S)、氯-35(³⁵Cl)、氯-36(³⁶Cl)、氯-37(³⁷Cl)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)、碘-123(¹²³I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-127(¹²⁷I)、碘-129(¹²⁹I)和碘-131(¹³¹I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”处于稳定的形式，即非放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(¹H)、氘(²H)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、氟-17(¹⁷F)、磷-31(³¹P)、硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-36(³⁶S)、氯-35(³⁵Cl)、氯-37(³⁷Cl)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)和碘-127(¹²⁷I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”处于非稳定的形式，即放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氟-18(¹⁸F)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、硫-35(³⁵S)、氯-36(³⁶Cl)、碘-123(¹²³I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-129(¹²⁹I)和碘-131(¹³¹I)。应当理解，在本文提供的化合物中，例如任何氢可以是²H，或者例如任何碳可以是¹³C，或者例如任何氮可以是¹⁵N，或者例如任何氧可以是¹⁸O，只要根据本领域技术人员的判断可行。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的氘(D)。

术语“烷基”是指直链或支链饱和一价烃基团，其中所述烷基可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q所取代。术语“烷基”还包括直链或支链烷基，除非另有规定。在某些实施方案中，烷基为具有1至20(C_1-20)、1至15(C_1-15)、1至10(C_1-10)或1至6(C_1-6)个碳原子的直链饱和一价烃基团，或具有3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链饱和一价烃基团。如本文所用的，直链C_1-6和支链C_3-6烷基也被称为“低级烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构形式)和己基(包括所有异构形式)。例如，C_1-6烷基是指1至6个碳原子的直链饱和一价烃基团或3至6个碳原子的支链饱和一价烃基团。

术语“亚烷基”是指直链或支链饱和二价烃基团，其中所述亚烷基可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q所取代。术语“亚烷基”包括直链和支链亚烷基，除非另有规定。在某些实施方案中，亚烷基为具有1至20(C_1-20)、1至15(C_1-15)、1至10(C_1-10)或1至6(C_1-6)个碳原子的直链饱和二价烃基团，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链饱和二价烃基团。如本文所用的，直链C_1-6和支链C_3-6亚烷基也被称为“低级亚烷基”。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基(包括所有异构形式)、亚正丙基、亚异丙基、亚丁基(包括所有异构形式)、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基(包括所有异构形式)和亚己基(包括所有异构形式)。例如，C_1-6亚烷基是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基团或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基团。

术语“亚杂烷基”是指在烃链中含有一个或多个杂原子的直链或支链饱和二价烃基团，所述杂原子各自独立地选自O、S和N。例如，C_1-6亚杂烷基是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基团或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基团。在某些实施方案中，亚杂烷基是具有1至20(C_1-20)、1至15(C_1-15)、1至10(C_1-10)或1至6(C_1-6)个碳原子的直链饱和二价烃基团，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链饱和二价烃基团。如本文所用的，直链C_1-6和支链C_3-6亚杂烷基也被称为“低级亚杂烷基”。亚杂烷基的实例包括但不限于–CH₂O–、–CH₂OCH₂–、–CH₂CH₂O–、–CH₂NH–、–CH₂NHCH₂–、–CH₂CH₂NH–、–CH₂S–、–CH₂SCH₂–和–CH₂CH₂S–。在某些实施方案中，亚杂烷基还可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q所取代。

术语“烯基”是指直链或支链一价烃基团，其含有一个或多个碳-碳双键，在一个实施方案中含有一个、两个、三个、四个或五个碳-碳双键，在另一个实施方案中含有一个碳碳双键。烯基可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q所取代。如本领域普通技术人员所理解的，术语“烯基”也包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或可替代地，具有“E”和“Z”构型的基团。如本文所用的，术语“烯基”包括直链和支链烯基，除非另有规定。例如，C_2-6烯基是指2至6个碳原子的直链不饱和一价烃基团，或3至6个碳原子的支链不饱和一价烃基团。在某些实施方案中，烯基是2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)个碳原子的直链一价烃基团，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链一价烃基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。

术语“亚烯基”是指直链或支链二价烃基团，其含有一个或多个碳-碳双键，在一个实施方案中含有一个、两个、三个、四个或五个碳-碳双键，在另一个实施方案中含有一个碳-碳双键。亚烯基可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q所取代。同样地，术语“亚烯基”还包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或可替代地，具有“E”和“Z”构型的基团。如本文所用的，术语“亚烯基”包括直链和支链亚烯基，除非另有规定。例如，C_2-6亚烯基是指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基团，或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基团。在某些实施方案中，亚烯基是2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)个碳原子的直链二价烃基团，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链二价烃基团。亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基、亚烯丙基、亚丙烯基、亚丁烯基和4-甲基亚丁烯基。

术语“亚杂烯基”是指直链或支链二价烃基团，其含有一个或多个碳-碳双键，在一个实施方案中含有一个、两个、三个、四个或五个碳-碳双键，在另一个实施方案中含有一个碳-碳双键，并且在烃链中包含一个或多个杂原子，所述杂原子各自独立地选自O、S和N。亚杂烯基可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q所取代。如本领域普通技术人员所理解的，术语“亚杂烯基”包括具有“顺式”或“反式”构型或其混合物的基团，或可替代地，具有“E”或“Z”构型或其混合物的基团。例如，C_2-6亚杂烯基是指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基团或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基团。在某些实施方案中，亚杂烯基是2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)个碳原子的直链二价烃基团，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链二价烃基团。亚杂烯基的实例包括但不限于–CH＝CHO–、–CH＝CHOCH₂–、–CH＝CHCH₂O–、–CH＝CHS–、–CH＝CHSCH₂–、–CH＝CHCH₂S–或–CH＝CHCH₂NH–。

术语“炔基”是指直链或支链一价烃基团，其含有一个或多个碳-碳三键，在一个实施方案中含有一个、两个、三个、四个或五个碳-碳三键，在另一个实施方案中含有一个碳碳三键。炔基可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q所取代。术语“炔基”还包括直链和支链炔基，除非另有规定。在某些实施方案中，炔基是2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)个碳原子的直链一价烃基团，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链一价烃基团。炔基的实例包括但不限于乙炔基(–C≡CH)和炔丙基(–CH₂C≡CH)。例如，C_2-6炔基是指2至6个碳原子的直链不饱和一价烃基团，或3至6个碳原子的支链不饱和一价烃基团。

术语“环烷基”是指环状的、饱和的桥连和/或非桥连一价烃基团，其可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q所取代。在某些实施方案中，环烷基具有3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至7(C_3-7)个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、十氢化萘基和金刚烷基。

术语“环烯基”是指环状的、不饱和的非芳族桥连和/或非桥连一价烃基团，其可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q所取代。在某些实施方案中，环烯基具有3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至7(C_3-7)个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。

术语“芳基”是指含有至少一个芳香烃环的单环芳香基团和/或多环一价芳香基团。在某些实施方案中，芳基具有6至20(C_6-20)、6至15(C_6-15)或6至10(C_6-10)个环原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基也指双环或三环碳环，其中一个环是芳香族的，其他环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，例如，二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(四氢化萘基)。在某些实施方案中，芳基可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q所取代。

术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个芳基取代的一价烷基。在某些实施方案中，芳烷基具有7至30(C_7-30)、7至20(C_7-20)或7至16(C_7-16)个碳原子。芳烷基的实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。在某些实施方案中，芳烷基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q所取代。

术语“杂芳基”是指含有至少一个芳环的一价单环芳香基团或一价多环芳香基团，其中至少一个芳环在环中含有一个或多个独立地选自O、S、N和P的杂原子。杂芳基通过其芳环与分子的其余部分键合。杂芳基的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子、一个至四个N原子和/或一个或两个P原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少，并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基具有5至20、5至15或5至10个环原子。单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。双环杂芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基(indolizinyl)、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在某些实施方案中，杂芳基还可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q所取代。

术语“杂环基”或“杂环”是指含有至少一个非芳环的一价单环非芳环体系或一价多环体系，其中一个或多个非芳环原子为独立地选自O、S、N和P的杂原子；而其余的环原子为碳原子。在某些实施方案中，杂环基或杂环基团具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。杂环基通过其非芳环与分子的其余部分键合。在某些实施方案中，杂环基是单环、双环、三环或四环环系，其可以是螺环、稠环或桥环环系，并且其中氮或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可以任选地被季铵化，并且一些环可以是部分或完全饱和的，或是芳香族的。杂环基可以在任意杂原子或碳原子处连接至主体结构，导致稳定化合物的产生。这样的杂环基团的实例包括但不限于氮杂基(azepinyl)、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色满基、色原酮基(chromonyl)、噌啉基、香豆素基(coumarinyl)、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色满基、异香豆素基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些实施方案中，杂环基也可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q所取代。

术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”是指氟、氯、溴和/或碘。

术语“任选取代的”是指基团或取代基，如烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷基和杂环基，可以被一个或多个取代基Q所取代，取代基Q各自独立地选自例如(a)氧代(＝O)、卤代、氰基(–CN)和硝基(–NO₂)；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个，在一个实施方案中被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q^a所取代；和(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(NR^a)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(＝NR^a)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–P(O)R^aR^d、–P(O)(OR^a)R^d、–P(O)(OR^a)(OR^d)、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c和–S(O)₂NR^bR^c，其中每个R^a、R^b、R^c和R^d独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；或者(iii)R^b和R^c与它们所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其任选地被一个或多个，在一个实施方案中被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代。如本文所用的，可以被取代的所有基团是“任选取代的”，除非另有指明。

在一个实施方案中，每个取代基Q^a独立地选自(a)氧代、氰基、卤代和硝基；和(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)R^e、–C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、–C(NR^e)NR^fR^g、–OR^e、–OC(O)R^e、–OC(O)OR^e、–OC(O)NR^fR^g、–OC(＝NR^e)NR^fR^g、–OS(O)R^e、–OS(O)₂R^e、–OS(O)NR^fR^g、–OS(O)₂NR^fR^g、–NR^fR^g、–NR^eC(O)R^h、–NR^eC(O)OR^h、–NR^eC(O)NR^fR^g、–NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、–NR^eS(O)R^h、–NR^eS(O)₂R^h、–NR^eS(O)NR^fR^g、–NR^eS(O)₂NR^fR^g、–P(O)R^eR^h、–P(O)(OR^e)R^h、–P(O)(OR^e)(OR^h)、–SR^e、–S(O)R^e、–S(O)₂R^e、–S(O)NR^fR^g和–S(O)₂NR^fR^g；其中每个R^e、R^f、R^g和R^h独立地为(i)氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(ii)R^f和R^g与它们所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基。

在某些实施方案中，“旋光性的”和“对映异构活性的”是指分子的集合，其具有不低于约50％、不低于约70％、不低于约80％、不低于约90％、不低于约91％、不低于约92％、不低于约93％、不低于约94％、不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％的对映体过量。在某些实施方案中，化合物包括基于所讨论的外消旋物的总重量约95％或更多的所需对映异构体和约5％或更少的不太优选的对映异构体。

在描述旋光性化合物时，前缀R和S用来表示分子绕其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用来表示化合物的旋光度，即，偏振光的平面被旋光性化合物旋转的方向。(-)前缀表示该化合物是左旋的，即，该化合物使偏振光的平面向左旋转或逆时针旋转。(+)前缀表示该化合物是右旋的，即，该化合物使偏振光的平面向右旋转或顺时针旋转。然而，旋光度的符号(+)和(-)与分子的绝对构型R和S是不相关的。

短语“其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药”与短语“本文所述化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或本文所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；或本文所述化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药”具有相同的含义。

术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质分子(例如本文提供的化合物)和一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体，其以化学计量或非化学计量的量存在。合适的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方案中，该溶剂是药学上可接受的。在一个实施方案中，该复合物或聚集体为结晶形式。在另一个实施方案中，该复合物或聚集体为非结晶形式。当溶剂为水时，溶剂化物是水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。

术语“抗性”、“复发性”或“难治性”是指对治疗的反应性降低的癌症，例如，癌症对尝试的治疗形式无响应的时间点。癌症可以在治疗开始时即为抗性的，或者可以在治疗期间变为抗性的。术语“难治性”可指已证明治疗(例如，化疗药物、生物制剂和/或放射疗法)对其无效的癌症。难治性癌症肿瘤可能会缩小，但不能达到确定治疗有效的程度。然而，一般而言，肿瘤保持与治疗前相同的大小(病情稳定)，或者增长(疾病进展)。

术语“间歇给药时间表”或“IS”是指少于每天一次给予或施用药物(例如，式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药)。在本文的一些实施方案中，IS是指在28天周期中，在大约7天的一段时间内每天一次向受试者给予或施用药物(例如，式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药)。在本文的其他实施方案中，IS是指每天给予或施用药物(例如，式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药)，持续最多三个(例如，两个)28天周期，并且在第三周期和后续周期中，在28天周期中在大约7天的一段时间内每天一次向受试者给药或施用。在一些实施方案中，继续IS，直到发生/观察到疾病进展，或者直到至少一种毒性的发生率降低。

术语“连续给药时间表”或“CS”是指每天一次给予或施用药物(例如，式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药)。在本文的一些实施方案中，CS是指在28天周期中每天向受试者给予或施用药物(例如，式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药)。在本文的其他实施方案中，CS是指每天给予或施用药物(例如，式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药)，持续超过三个28天周期，并且在一个或多个后续周期中，在28天周期中在大约7天的一段时间内每天一次向受试者给予或施用药物(即，后期切换至IS)。在一些实施方案中，采用CS的受试者从不切换到IS。在一些实施方案中，继续CS，直到发生/观察到无法忍受的毒性。

如本文所用的，对治疗的“反应性”或“响应”以及该术语的其他形式是指受试者对单独或联合使用治疗剂如PI3K抑制剂的治疗，例如单药疗法或联合疗法的反应。可以使用一种或多种临床标准，例如在Hallek,M.等人(2008)Blood 111(12):5446-5456中描述的IWCLL 2008(用于CLL)，例如在Cheson,B.D.等人.Journal of Clinical Oncology,32(27):3059–3067中描述的Lugano分类，等等，通过比较受试者对治疗的反应，来评价对治疗(例如，单独或联合使用PI3K抑制剂的治疗)的反应性。提供了反应性的其他分类。这些标准提供了一组已公布的规则，这些规则定义了癌症患者在治疗期间何时改善(“响应”)、保持不变(“稳定”)或恶化(“进展”)。

例如，可以确定患有CLL的受试者处于完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。例如，根据IWCLL 2008，如果在治疗完成后评估时至少满足以下所有标准，则认为受试者为CR：(i)外周血淋巴细胞(通过血细胞计数和分类计数评价的)低于4x10⁹/L(4000μí)；(ii)体格检查无肝肿大或脾肿大；(iii)没有全身症状；以及(iv)血细胞计数(例如，嗜中性粒细胞、血小板、血红蛋白)高于Hallek,M.等人所述的值。根据IWCLL 2008，将CLL的部分缓解(PR)定义为包括以下之一：(i)血液淋巴细胞数比治疗前的值减少50％或更多；(ii)通过CT扫描或触诊检测到淋巴结病减轻；或者(iii)通过CT扫描或触诊检测到脾脏或肝脏的肿大相比治疗前减少了50％或更多；以及根据Hallek,M.等人所述的值的血细胞计数(例如，嗜中性粒细胞、血小板、血红蛋白)。在其他实施方案中，确定患有CLL的受试者为疾病进展(PD)或病情稳定(SD)。例如，根据IWCLL 2008，如果满足以下至少一项标准，则认为受试者在治疗期间或在治疗后为PD：(i)淋巴结病进展；(ii)脾脏或肝脏的肿大相比治疗前增加了50％或更多，或者从头出现肝肿大或脾肿大；(iii)血液淋巴细胞数增加了50％或更多，每微升至少5000个B淋巴细胞；(iv)转化为更具侵略性的组织学(例如，Richter综合征)；或者(v)发生可归因于CLL的血细胞减少(嗜中性粒细胞减少、贫血或血小板减少)。根据IWCLL 2008，CLL的病情稳定(SD)被定义为患者未达到CR或PR且尚未表现出疾病进展。

例如，在一些实施方案中，如果根据IWCLL的疾病进展的至少一项标准被延迟或降低，例如，约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多，则患有CLL的受试者对单独或联合使用PI3K抑制剂的治疗有反应。在另一个实例中，如果与不进行治疗时预测的预期寿命相比，受试者经历预期寿命延长，例如，延长约5％、10％、20％、30％、40％、50％或更多，则受试者对单独或联合使用PI3K抑制剂的治疗有反应。在另一个实例中，如果受试者满足以下一项或多项，则对单独或联合使用PI3K抑制剂的治疗有反应：无进展生存期、总生存期延长，或进展前时间(TTP)延长，例如，如Hallek,M.等人所述。

PI3K抑制剂

本文提供的一些实施方案描述了可用于治疗B细胞恶性肿瘤的PI3K抑制剂。在一些实施方案中，该PI3K抑制剂对PI3Kδ具有选择性。在一些实施方案中，本文提供了式(I)的PI3K抑制剂：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；

其中：

X、Y和Z各自独立地为N或CR^X，条件是X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中R^X为氢或C_1-6烷基；

R¹和R²各自独立地为(a)氢、氰基、卤代或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；其中每个R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)R^1b和R^1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；

R³和R⁴各自独立地为氢或C_1-6烷基；或者R³和R⁴连接在一起形成键、C_1-6亚烷基、C_1-6亚杂烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚杂烯基；

R^5a为(a)氢或卤代；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；

R^5b为(a)卤代；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；

R^5c为–(CR^5fR^5g)_n–(C_6-14芳基)或–(CR^5fR^5g)_n–杂芳基；

R^5d和R^5e各自独立地为(a)氢或卤代；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；

R^5f和R^5g各自独立地为(a)氢或卤代；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c；或–S(O)₂NR^1bR^1c；或者(d)当一个存在的R^5f和一个存在的R^5g连接至同一碳原子时，所述R^5f和R^5g与它们所连接的碳原子一起形成C_3–10环烷基或杂环基；

R⁶为氢、C_1-6烷基、–S–C_1-6烷基、–S(O)–C_1-6烷基或–SO₂–C_1-6烷基；

m为0或1；且

n为0、1、2、3或4；

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^X、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f和R^5g中的每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤代和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中每一个进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；以及(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(NR^a)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(＝NR^a)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c和–S(O)₂NR^bR^c，其中每个R^a、R^b、R^c和R^d独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每一个进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；或者(iii)R^b和R^c与它们所连接的N原子一起形成杂环基，该杂环基进一步任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；

其中每个Q^a独立地选自(a)氧代、氰基、卤代和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；以及(c)–C(O)R^e、–C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、–C(NR^e)NR^fR^g、–OR^e、–OC(O)R^e、–OC(O)OR^e、–OC(O)NR^fR^g、–OC(＝NR^e)NR^fR^g、–OS(O)R^e、–OS(O)₂R^e、–OS(O)NR^fR^g、–OS(O)₂NR^fR^g、–NR^fR^g、–NR^eC(O)R^h、–NR^eC(O)OR^h、–NR^eC(O)NR^fR^g、–NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、–NR^eS(O)R^h、–NR^eS(O)₂R^h、–NR^eS(O)NR^fR^g、–NR^eS(O)₂NR^fR^g、–SR^e、–S(O)R^e、–S(O)₂R^e、–S(O)NR^fR^g和–S(O)₂NR^fR^g；其中每个R^e、R^f、R^g和R^h独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)R^f和R^g与它们所连接的N原子一起形成杂环基；

其中彼此相邻的两个取代基Q任选地形成C_3-10环烯基、C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代。

在一些实施方案中，结构式(I)的化合物不是4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-N-(2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺或6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉代)苯基)乙基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺。

在式(I)化合物的一个实施方案中，X、Y和Z各自独立地为N或CR^X，条件是X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中R^X为氢或C_1-6烷基。在式(I)化合物的另一个实施方案中，X、Y和Z为N。在一些实施方案中，R^5b为(a)卤代；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基或杂芳基；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–S(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c。

在一些实施方案中，R^5a和R^5b各自独立地为(a)卤代；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c。

在一些实施方案中，R^5a和R^5b各自为任选地被一个或多个卤代所取代的甲基。

在一些实施方案中，R^5f和R^5g各自为氢。

在式(I)结构的化合物的一些实施方案中：

X、Y和Z各自为N；

R¹和R²各自为氢；

R³和R⁴各自为氢；

R^5a为C_1-6烷基；

R^5b为C_1-6烷基；

R^5c为–(CH₂)–苯基，其中R^5c任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q所取代；

R^5d和R^5e各自为氢；

R⁶为CHF₂；且

m为0；

其中每个烷基任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q所取代，其中每个取代基Q独立地选自C_6-14芳基、杂芳基和杂环基，其中每一个进一步任选地地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代，其中所述杂芳基具有5至10个环原子和一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子，并且所述杂环基具有3至15个环原子和一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子；

其中每个Q^a独立地选自卤代、C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基和–OR^e，其中R^e为氢或C_1-6烷基。

在式(I)结构的化合物的一些实施方案中：

X、Y和Z各自为N；

R¹和R²各自为氢；

R³和R⁴各自为氢；

R^5a和R^5b各自为任选地被一个或多个卤代所取代的甲基；

R^5c为–(CH₂)–苯基，其中R^5c任选地被一个、两个、三个或四个取

代基Q所取代；

R^5d和R^5e各自为氢；

R⁶为CHF₂；且

m为0；

其中每个烷基任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q所取代，其中每个取代基Q独立地选自C_6-14芳基、杂芳基和杂环基，其中每一个进一步任选地地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代，其中所述杂芳基具有5至10个环原子和一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子，并且所述杂环基具有3至15个环原子和一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子；

其中每个Q^a独立地选自卤代、C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基和–OR^e，其中R^e为氢或C_1-6烷基。

本文提供了式(II)化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一些实施方案中，R^5c为任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_6-14芳基。在一些实施方案中，R^5c为任选地被一个或多个取代基Q所取代的苯基。在一些实施方案中，R^5c为任选地被一个或多个取代基Q所取代的萘基。在一些实施方案中，R^5c为–(CR^5fR^5g)_n–(C_6-14芳基)，其中该芳基任选地被一个或多个取代基Q所取代。在一些实施方案中，R^5c为–(CH₂)–苯基，其中该苯基任选地被一个或多个取代基Q所取代。在一些实施方案中，R^5c为–(CH₂)–萘基，其中该萘基任选地被一个或多个取代基Q所取代。在一些实施方案中，R^5c为任选地被一个或多个取代基Q所取代的杂芳基。在一些实施方案中，R^5c为任选地被一个或多个取代基Q所取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，R^5c为任选地被一个或多个取代基Q所取代的5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，R^5c为任选地被一个或多个取代基Q所取代的双环杂芳基。在一些实施方案中，R^5c为–(CR^5fR^5g)_n–杂芳基，其中该杂芳基任选地被一个或多个取代基Q所取代。在一些实施方案中，R^5c为–(CR^5fR^5g)_n–(单环杂芳基)，其中该杂芳基任选地被一个或多个取代基Q所取代。R^5c为–(CR^5fR^5g)_n–(5元或6元杂芳基)，其中该杂芳基任选地被一个或多个取代基Q所取代。在一些实施方案中，R^5c为–(CR^5fR^5g)_n–(双环杂芳基)，其中该杂芳基任选地被一个或多个取代基Q所取代。

本文还提供了式(VII)化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，

其中：

R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e各自独立地为(a)氢、氰基、卤代或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个或多个取代基Q所取代；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；或者R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e中彼此相邻的两个形成C_3-10环烯基、C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q所取代。

本文还提供了式(IX)化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，

其中：

R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e各自独立地为(a)氢、氰基、卤代或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；或者(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(NR^a)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(＝NR^a)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c或–S(O)₂NR^bR^c；或者R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e中彼此相邻的两个形成C_3-10环烯基、C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代。

在一些实施方案中，R^7a为氢、卤代、任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_1–6烷基，或–OR^1a。

在一些实施方案中，R^7a为氢。在一些实施方案中，R^7a为(a)氰基、卤代或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个或多个取代基Q所取代；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c。在一些实施方案中，R^7a为(i)卤代；(ii)C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个或多个取代基Q所取代；或者(iii)–OR^1a或–NR^1bR^1c。

在一些实施方案中，R^7b为氢、卤代、任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_1–6烷基，或–OR^1a。在一些实施方案中，R^7b为氢。

在一些实施方案中，R^7c为氢、卤代、任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_1–6烷基，或–OR^1a。在一些实施方案中，R^7c为氢、卤代或–OR^1a。在一些实施方案中，R^7c为氯。在一些实施方案中，R^7c为任选地被一个或多个取代基Q所取代的–O-C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R^7d为氢、卤代、任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_1–6烷基，或–OR^1a。在一些实施方案中，R^7d为氢。

在一些实施方案中，R^7e为氢、卤代、任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_1–6烷基，或–OR^1a。在一些实施方案中，R^7e为氢。在一些实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e中彼此相邻的两个形成C_3-10环烯基、C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q所取代。在一些实施方案中，R^7a和R^7b与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_6-14芳基。

在一些实施方案中，R^5a为氢。在一些实施方案中，R^5a为任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^5a为氢、甲基或乙基。

在一些实施方案中，R^5b为任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^5b为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，R^5b为–C(O)OR^1a。在一些实施方案中，R^5b为–C(O)O-C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^5b为–C(O)OCH₃。

本文还提供了式(X)化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

本文提供了式(XI)化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，

其中：

R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e各自独立地为(a)氢、氰基、卤代或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；或者(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(NR^a)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(＝NR^a)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c或–S(O)₂NR^bR^c；或者R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e中彼此相邻的两个形成C_3-10环烯基、C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代。

在某些实施方案中，R^5a和R^5b各自独立地为(a)卤代；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c。在某些实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；在某些实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为C_6-14芳基，例如，苯基，其任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；在某些实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为杂芳基，例如，5元或6元杂芳基，其任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；在某些实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为杂环基，例如，5元或6元杂环基，其任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；在某些实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；在某些实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个或多个取代基Q^a所取代；在某些实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；并且在某些实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在某些实施方案中，R^7a为C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；在某些实施方案中，R^7a为C_6-14芳基，例如，苯基，其任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；在某些实施方案中，R^7a为杂芳基，例如，5元或6元杂芳基，其任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；在某些实施方案中，R^7a为杂环基，例如，5元或6元杂环基，其任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；在某些实施方案中，R^7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；在某些实施方案中，R^7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；在某些实施方案中，R^7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；并且在某些实施方案中，R^7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在某些实施方案中：

R¹为氢或–OR^1a，其中R^1a为任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代的C_1-6烷基；

R²为氢；

R³和R⁴为氢；

R⁶为任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代的C_1-6烷基；

R^5a和R^5b各自独立地为任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代的C_1-6烷基；

R^5f和R^5g各自独立地为氢、卤代、任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代的C_1-6烷基；或者R^5f和R^5g与它们所连接的碳原子一起形成C_1-10环烷基或杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代；

R^7a为C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；

R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢；且

X、Y和Z各自独立地为N或CR^x，条件是X、Y和Z中的至少两个为N；其中R^x为氢或任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代的C_1-6烷基。

在某些实施方案中：

R¹为氢或甲氧基；

R²为氢；

R³和R⁴为氢；

R⁶为任选地被一个或多个卤代所取代的C_1-6烷基；

R^5a和R^5b各自独立地为C_1-6烷基；

R^5f和R^5g各自独立地为氢或C_1-6烷基；或者R^5f和R^5g与它们所连接的碳原子一起形成C_1-10环烷基；

R^7a为C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；

R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢；且

X、Y和Z各自独立地为N或CH。

在某些实施方案中：

R¹为氢或甲氧基；

R²为氢；

R³和R⁴为氢；

R⁶为二氟甲基；

R^5a和R^5b为甲基；

R^5f和R^5g为氢；或者R^5f和R^5g与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

R^7a为C_6-14芳基、单环杂芳基或单环杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；

R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢；且

X、Y和Z各自独立地为N或CH。

在某些实施方案中：

R¹为氢或甲氧基；

R²为氢；

R³和R⁴为氢；

R⁶为二氟甲基；

R^5a和R^5b为甲基；

R^5f和R^5g为氢；或者R^5f和R^5g与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

R^7a为苯基、5元或6元杂芳基、或者5元或6元杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；

R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢；且

X、Y和Z各自独立地为N或CH。

在某些实施方案中：

R¹为氢或甲氧基；

R²为氢；

R³和R⁴为氢；

R⁶为二氟甲基；

R^5a和R^5b为甲基；

R^5f和R^5g为氢；或者R^5f和R^5g与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

R^7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；

R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢；且

X、Y和Z各自独立地为N或CH。

在某些实施方案中，R^7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代。

本文提供了式(XVI)化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在一些实施方案中，R^5a为任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^5a为甲基。

在一些实施方案中，R^5b为任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^5b为甲基。

在一些实施方案中，R^5a和R^5b为甲基。

在一些实施方案中，R^7a为氢、卤代、C_1–6烷基、C_6–14芳基、杂芳基或杂环基，其中该烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q所取代。在一些实施方案中，R^7a为任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_6–14芳基。在一些实施方案中，R^7a为任选地被一个或多个取代基Q所取代的苯基。在一些实施方案中，R^7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或3-吗啉-4-基甲基苯基。在一些实施方案中，R^7a为任选地被一个或多个取代基Q所取代的杂芳基。在一些实施方案中，R^7a为任选地被一个或多个取代基Q所取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，R^7a为5元或6元杂芳基，其各自任选地被一个或多个取代基Q所取代。在一些实施方案中，R^7a为咪唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被一个或多个取代基Q所取代。在一些实施方案中，R^7a为咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基。在一些实施方案中，R^7a为任选地被一个或多个取代基Q所取代的杂环基。在一些实施方案中，R^7a为任选地被一个或多个取代基Q所取代的单环杂环基。在一些实施方案中，R^7a为5元或6元杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q所取代。在一些实施方案中，R^7a为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个或多个取代基Q所取代。在一些实施方案中，R^7a为吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在一些实施方案中，R^7b为氢、卤代或任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_1–6烷基。在一些实施方案中，R^7b为氢。

在一些实施方案中，R^7c为氢、卤代或任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_1–6烷基。在一些实施方案中，R^7c为氢。

在一些实施方案中，R^7d为氢、卤代或任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_1–6烷基。在一些实施方案中，R^7d为氢。

在一些实施方案中，R^7e为氢、卤代或任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_1–6烷基。在一些实施方案中，R^7e为氢。

在一些实施方案中，R^7a为C_6–14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q所取代；并且R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢。

在式(XVI)化合物的一个实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^5a、R^5b，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e中的其余那些，X、Y和Z各自如本文所定义。

在式(XVI)化合物的另一个实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代的C_6-14芳基；并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^5a、R^5b，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e中的其余那些，X、Y和Z各自如本文所定义。

在式(XVI)化合物的又一个实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代的杂芳基；并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^5a、R^5b，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e中的其余那些，X、Y和Z各自如本文所定义。

在式(XVI)化合物的又一个实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代的杂环基；并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^5a、R^5b，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e中的其余那些，X、Y和Z各自如本文所定义。

在式(XVI)化合物的又一个实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代的5元或6元杂环基；并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^5a、R^5b，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e中的其余那些，X、Y和Z各自如本文所定义。

在式(XVI)化合物的又一个实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^5a、R^5b，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e中的其余那些，X、Y和Z各自如本文所定义。

在式(XVI)化合物的又一个实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(XVI)化合物的又一个实施方案中，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e之一为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^5a、R^5b，R^7a、R^7b、R^7c、R^7d和R^7e中的其余那些，X、Y和Z各自如本文所定义。

在式(XVI)化合物的一个实施方案中，R^7a为C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^5a、R^5b、R^7b、R^7c、R^7d、R^7e、X、Y和Z各自如本文所定义。

在式(XVI)化合物的又一个实施方案中，R^7a为任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代的杂环基；并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^5a、R^5b、R^7b、R^7c、R^7d、R^7e、X、Y和Z各自如本文所定义。

在式(XVI)化合物的又一个实施方案中，R^7a为任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代的5元或6元杂环基；并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^5a、R^5b、R^7b、R^7c、R^7d、R^7e、X、Y和Z各自如本文所定义。

在式(XVI)化合物的又一个实施方案中，R^7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^5a、R^5b、R^7b、R^7c、R^7d、R^7e、X、Y和Z各自如本文所定义。

在式(XVI)化合物的又一个实施方案中，R^7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(XVI)化合物的又一个实施方案中，R^7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^5a、R^5b、R^7b、R^7c、R^7d、R^7e、X、Y和Z各自如本文所定义。

在式(XVI)化合物的一个实施方案中,

R¹为氢或–OR^1a，其中R^1a为任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代的C_1-6烷基；

R²为氢；

R³和R⁴为氢；

R⁶为任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代的C_1-6烷基；

R^5a和R^5b各自独立地为任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代的C_1-6烷基；

R^7a为C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个或多个取代基Q^a所取代；且

R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢。

在式(XVI)化合物的一个实施方案中：

R¹为氢或甲氧基；

R²为氢；

R³和R⁴为氢；

R⁶为任选地被一个或多个卤代所取代的C_1-6烷基；

R^5a和R^5b各自独立地为C_1-6烷基；

R^7a为C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；且

R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢。

在式(XVI)化合物的一个实施方案中：

R¹为氢或甲氧基；

R²为氢；

R³和R⁴为氢；

R⁶为二氟甲基；

R^5a和R^5b为甲基；

R^7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中每一个任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代；且

R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢。

在式(XVI)化合物的一个实施方案中，R^5a和R^5b各自独立地为(a)卤代；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^7a、R^7b、R^7c、R^7d、R^7e、R^1a、R^1b、R^1c和R^1d在本文其他地方定义。

在本文提供的任何通式的一个实施方案中：

R¹为氢或–OR^1a，其中R^1a为任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代的C_1-6烷基；

R²为氢；

R³和R⁴为氢；

R⁶为任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代的C_1-6烷基；

R^5a和R^5b各自独立地为氢或任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q所取代的C_1-6烷基；

R^7a为C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；

R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢；且

X、Y和Z各自独立地为N或CR^x，条件是X、Y和Z中的至少两个为N；其中R^x为氢或任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代的C_1-6烷基。

在本文提供的任何通式的一个实施方案中：

R¹为氢或甲氧基；

R²为氢；

R³和R⁴为氢；

R⁶为任选地被一个或多个卤代所取代的C_1-6烷基；

R^5a和R^5b各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R^7a为C_6-14芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；

R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢；且

X、Y和Z各自独立地为N或CH。

在本文提供的任何通式的一个实施方案中：

R¹为氢或甲氧基；

R²为氢；

R³和R⁴为氢；

R⁶为二氟甲基；

R^5a和R^5b各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R^7a为C_6-14芳基、单环杂芳基或单环杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；

R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢；且

X、Y和Z各自独立地为N或CH。

在本文提供的任何通式的一个实施方案中：

R¹为氢或甲氧基；

R²为氢；

R³和R⁴为氢；

R⁶为二氟甲基；

R^5a和R^5b各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R^7a为苯基、5元或6元杂芳基、或者5元或6元杂环基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；

R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢；且

X、Y和Z各自独立地为N或CH。

在本文提供的任何通式的一个实施方案中：

R¹为氢或甲氧基；

R²为氢；

R³和R⁴为氢；

R⁶为二氟甲基；

R^5a和R^5b各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R^7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；

R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢；且

X、Y和Z各自独立地为N或CH。

在本文提供的任何通式的一个实施方案中：

R¹为氢或甲氧基；

R²为氢；

R³和R⁴为氢；

R⁶为二氟甲基；

R^5a和R^5b各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R^7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a所取代；

R^7b、R^7c、R^7d和R^7e为氢；且

X、Y和Z各自独立地为N或CH。

在本文提供的任何通式的一个实施方案中，R¹为氢。在本文提供的任何通式的一个实施方案中，R¹为–OR^1a。在本文提供的任何通式的一个实施方案中，R¹为–O-C_1-6烷基。在本文提供的任何通式的一个实施方案中，R¹为甲氧基。

在本文提供的任何通式的一个实施方案中，R²为氢。在本文提供的任何通式的一个实施方案中，R²为–NR^1bR^1c。在本文提供的任何通式的一个实施方案中，R²为氨基。

在本文提供的任何通式的一个实施方案中，R³为氢。

在本文提供的任何通式的一个实施方案中，R⁴为氢。

在本文提供的任何通式的一个实施方案中，R⁶为任选地被一个或多个取代基Q所取代的C_1-6烷基。

在本文提供的任何通式的一个实施方案中，R⁶为甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在本文提供的任何通式的一个实施方案中，R⁶为二氟甲基。

在本文提供的通式，例如式(I)、(II)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XVI)中，基团或变量R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g、R^7a、R^7b、R^7c、R^7d、R^7e、m、n、X、Y和Z在本文描述的实施方案中进一步限定。本文针对这类基团和/或变量提供的实施方案的所有组合均在本公开的范围内。

在某些实施方案中，m为0。在某些实施方案中，m为1。

在某些实施方案中，n为0。在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，n为3。在某些实施方案中，n为4。在某些实施方案中，n为0、1或2。在某些实施方案中，n为0、1、2或3。在某些实施方案中，n为1、2或3。在某些实施方案中，n为1或2。

在某些实施方案中，m为0，且n为0、1、2或3。在某些实施方案中，m为0，n为0、1或2。在某些实施方案中，m为0，n为0或1。在某些实施方案中，m为0，n为0。在某些实施方案中，m为0且n为1。在某些实施方案中，m为1，n为0、1、2或3。在某些实施方案中，m为1，n为0、1或2。在某些实施方案中，m为1，n为0或1。在某些实施方案中，m为1，n为0。在某些实施方案中，m为1，n为1。

在特定实施方案中，m为0，n为1，且R^5a和R^5b各自为甲基。

在某些实施方案中，X为N。在某些实施方案中，X为CR^x，其中R^x如本文所定义。在某些实施方案中，X为CH。

在某些实施方案中，Y为N。在某些实施方案中，Y为CR^x，其中R^x如本文所定义。在某些实施方案中，Y为CH。

在某些实施方案中，Z为N。在某些实施方案中，Z为CR^x，其中R^x如本文所定义。在某些实施方案中，Z为CH。

在某些实施方案中，X、Y和Z为N。在某些实施方案中，X和Y为N，且Z为CH。在某些实施方案中，X和Z为N，且Y为CH。在某些实施方案中，Y和Z为N，且X为CH。

在某些实施方案中，本文提供的化合物不是4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-N-(2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺。在某些实施方案中，本文提供的化合物不是6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉代)苯基)乙基)-2-吗啉代嘧啶-4-胺。

在某些实施方案中，当X、Y和Z为N，且R^5a为氢时，R^5b不是杂环基。在某些实施方案中，当X、Y和Z为N，且R^5a为氢时，R^5b不是5元杂环基。在某些实施方案中，当X、Y和Z为N，且R^5a为氢时，R^5b不是吡咯烷基。在某些实施方案中，当X、Y和Z为N，且R^5a为氢时，R^5b不是吡咯烷-1-基。

在某些实施方案中，当X和Z为N，Y为CH，且R^5a为氢时，R^5b为吗啉代取代的苯基。在某些实施方案中，当X和Z为N，Y为CH，且R^5a为氢时，R^5b不是4-((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉代)苯基。

在一个实施方案中，本文提供了一种化合物，其选自：

或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A35，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A36，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A68，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A70，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A37，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A38，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A41，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A42，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A43，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A44，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A62，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A63，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A64，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A65，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A66，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，所述PI3K抑制剂是化合物A67，或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

任何本文提供的通式，例如式(I)、(II)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XVI)的化合物的合成在美国专利9,056,852B2中描述，该专利的这些公开内容通过引用并入本文。

用途和治疗方法

本文提供的一些实施方案描述了用于治疗B细胞恶性肿瘤患者的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I)结构的PI3K抑制剂。在一些实施方案中，本文还提供了预防B细胞恶性肿瘤患者复发的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I)结构的PI3K抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了用于在B细胞恶性肿瘤患者中实现和保持部分癌症缓解的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I)结构的PI3K抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了用于在B细胞恶性肿瘤患者中实现和保持完全癌症缓解的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)的PI3K抑制剂。

在一些实施方案中，本文所述的方法，包括给药方案和时间表，避免或减少了与使用PI3K抑制剂相关的不利或不希望的副作用。在一些实施方案中，本文所述的方法避免、减少或最小化由于感染引起的死亡风险。在一些实施方案中，本文所述的方法避免、减少或最小化接受本文所述治疗的患者中的感染、嗜中性粒细胞减少、腹泻/结肠炎、肝转氨酶升高(丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶>正常范围上限的5倍)、肺炎、皮疹、肝损害、肾损害、发热或甘油三酯升高，或其组合。在某些实施方案中，本文所述的方法避免、减少或最小化感染的发生率。在某些实施方案中，本文所述的方法避免、减少或最小化嗜中性粒细胞减少的发生率。在某些实施方案中，本文所述的方法避免、减少或最小化腹泻/结肠炎的发生率。在某些实施方案中，本文所述的方法避免、减少或最小化肝转氨酶升高的发生率。在某些实施方案中，本文所述的方法避免、减少或最小化肺炎的发生率。在某些实施方案中，本文所述的方法避免、减少或最小化皮疹的发生率。在某些实施方案中，本文所述的方法避免、减少或最小化肝损害或肾损害的发生率。在某些实施方案中，本文所述的方法避免、减少或最小化发热的发生率。在某些实施方案中，本文所述的方法避免、减少或最小化甘油三酯升高的发生率。在某些实施方案中，本文所述的方法避免、减少或最小化小肠结肠炎(表现为腹泻)、皮肤毒性、肝毒性(表现为转氨酶升高)、肺毒性(表现为非感染性肺炎)、感染或其组合。

在一些实施方案中，本文所述的方法提供了高客观反应率(OR)，如通过放射学检查和/或体格检查对肿瘤的评估所确定的。在一些实施方案中，本文所述的方法在受试者或患者中提供了持久反应(DR)和/或提高的持久反应率(DRR；在治疗的12个月内开始并且持续≥6个月的连续反应[完全或部分客观反应])。在一些实施方案中，本文所述的方法提供了完全缓解。在一些实施方案中，本文所述的方法提供了在治疗的12个月内开始并且持续≥6个月的完全缓解。在一些实施方案中，本文所述的方法提供了在治疗的12个月内开始并且持续≥6个月的完全反应(CR)和/或无疾病迹象(NED)。

在治疗包括复发性或难治性B细胞恶性肿瘤以及复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)在内的B细胞恶性肿瘤的方法的一些实施方案中，由于不良事件引起的停药率低于25％、低于20％、低于15％、低于10％、低于8％、低于5％。

“停药率”被定义为在完成研究之前停用研究药物的受试者人数除以所治疗的受试者人数。

在一些实施方案中，由于不良事件引起的停药率低于25％、低于20％、低于15％、低于10％、低于8％、低于5％。在一些实施方案中，由于不良事件引起的停药率低于25％。在一些实施方案中，由于不良事件引起的停药率低于20％。在一些实施方案中，由于不良事件引起的停药率低于15％。在一些实施方案中，由于不良事件引起的停药率低于10％。在一些实施方案中，由于不良事件引起的停药率低于8％。在一些实施方案中，由于不良事件引起的停药率约为4％。

在一些实施方案中，当向受试者施用式(I)化合物或其同位素变体或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药时，对于使用间歇给药时间表(IS)的受试者，由于不良事件引起的停药率低于对于使用连续给药时间表(CS)的受试者观察到的停药率。

在某些实施方案中，本文提供了治疗或预防疾病的方法，其包括施用有效量的式(I)化合物，或其同位素变体或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A35或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A36或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A68或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A70或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A37或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A38或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A41或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A42或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A43或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A44或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A62或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A63或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A64或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A65或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A66或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，式(I)化合物是化合物A67或其同位素变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在一些实施方案中，所述B细胞恶性肿瘤是急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、高危慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高等级B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在某些实施方案中，该B细胞恶性肿瘤选自非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、MALT(粘膜相关淋巴组织)淋巴瘤、毛细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤(例如各种形式的霍奇金病、B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)、白血病(例如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL；也称为B细胞慢性淋巴细胞白血病(BCLL)、毛细胞白血病和慢性成肌细胞白血病)和骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)。在某些实施方案中，该B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些实施方案中，该B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些实施方案中，该DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)、二次打击(double hit)DLBCL(DH-DLBCL)或三次打击DLBCL(TH-DLBCL)。在一些实施方案中，该B细胞恶性肿瘤是B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在某些实施方案中，该B细胞恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和高等级非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，该B细胞恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZL)或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些实施方案中，该B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在本文提供的方法的某些实施方案中，所述FL是复发性或难治性FL(R/RFL)。在本文提供的方法的某些实施方案中，所述FL是所述受试者中至少两次前线全身治疗失败后的复发性/难治性FL。在本文提供的方法的一些实施方案中，所述FL是所述受试者中至少两次前线全身治疗失败后的复发性/难治性FL，其中所述全身治疗包括抗CD20抗体和/或使用烷化剂或嘌呤类似物的化学疗法。

在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的受试者的滤泡性淋巴瘤(FL)的方法，其中所述受试者已经有两次或更多次既往化学疗法失败。在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的受试者的滤泡性淋巴瘤(FL)的方法，其中所述受试者已经有两次或更多次既往全身化学疗法失败。在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的受试者的滤泡性淋巴瘤(FL)的方法，其中所述受试者已经有两次或更多次既往全身化学疗法失败，其中每次全身化学疗法选自抗CD20抗体、烷化化疗剂和化疗性嘌呤类似物。

在一些实施方案中，本文提供了包括向有需要的受试者施用单一药物组合物作为单药疗法的方法，该单一药物组合物由式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物组成。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗滤泡性淋巴瘤(FL)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的单一药物组合物，该药物组合物由以下组分组成：(i)式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及(ii)一种或多种药学上可接受的载体。本文提供的一些实施方案描述了一种治疗复发性滤泡性淋巴瘤(FL)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物作为单药疗法。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗复发性滤泡性淋巴瘤(FL)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的单一药物组合物，该药物组合物由以下组分组成：(i)式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及(ii)一种或多种药学上可接受的载体。

剂量和给药方案

在一些实施方案中，本文提供的方法包括向有需要的患者施用式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在一些情况下，用于多周期化疗的方法包括在约60天或约3个月内施用第二周期。在一些情况下，用于多周期化疗的方法包括在50天内施用第二周期。在另一种情况下，第二周期在第一周期后的45、40、35、30、25、21、20、15、14、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天内施用。在一些实施方案中，任何另外的周期的施用在前一周期后的50天内。在一些实施方案中，任何另外的周期的施用在前一周期后的10天内。在一些实施方案中，任何另外的周期的施用在前一周期后的9天内。在一些实施方案中，任何另外的周期的施用在前一周期后的8天内。在一些实施方案中，任何另外的周期的施用在前一周期后的7天内。在一些实施方案中，任何另外的周期的施用在前一周期后的6天内。在一些实施方案中，任何另外的周期的施用在前一周期后的5天内。在一些实施方案中，任何另外的周期的施用在前一周期后的4天内。在一些实施方案中，任何另外的周期的施用在前一周期后的3天内。在一些实施方案中，任何另外的周期的施用在前一周期后的2天内。在一些实施方案中，任何另外的周期的施用在前一周期后的1天内。在另一个实施方案中，另外的周期在前一周期后的45、40、35、30、25、21、20、15、14、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天内施用。

治疗周期的长度取决于所给予的治疗。在一些实施方案中，治疗周期的长度在两至六周的范围内。在一些实施方案中，治疗周期的长度在四至六周的范围内。在一些实施方案中，治疗周期的长度为28天。在一些实施方案中，治疗周期的长度为56天。在一些实施方案中，治疗周期持续一、二、三或四周。在一些实施方案中，治疗周期持续四周。每个周期内安排的治疗剂量数也随所给予的药物而不同。

在某些情况下，式(I)化合物或其同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药按28天周期施用于受试者。在一些实施方案中，向受试者施用式(I)化合物或其同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，持续至少一个28天周期。在一些实施方案中，向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，持续至少两个28天周期。在一些实施方案中，按28天连续时间表每天向所述受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，直到有疾病进展或无法忍受的毒性。

在某些实施方案中，向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，持续至多约7天的一段时间。在一些实施方案中，施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的天数是间歇性的。在一些实施方案中，在28天周期中大约连续7天向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在一些实施方案中，所述方法包括间歇给药时间表(IS)，该IS包括在28天周期中连续7天每天一次向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，随后21天无治疗。在一些实施方案中，向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，持续至少一个28天周期。在一些实施方案中，该IS避免或减少了与使用PI3K抑制剂相关的不良或不希望的副作用，如小肠结肠炎(表现为腹泻)、皮肤毒性、肝毒性(表现为转氨酶升高)、肺毒性(表现为非感染性肺炎)和感染。在一些实施方案中，该IS避免或减少了小肠结肠炎、皮疹、转氨酶或其组合。

在一些实施方案中，在28天周期中连续28天每天一次向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一些实施方案中，按连续给药时间表(CS)向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一些实施方案中，连续给药时间表(CS)包括在28天周期中连续28天每天一次向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一些实施方案中，连续给药时间表(CS)包括在28天周期中连续28天每天一次向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，直到有疾病进展或无法忍受的毒性。在一些情况下，采用CS的患者报告小肠结肠炎和皮疹的发作延迟。

在一些实施方案中，在28天周期中，在至多大约7天的一段时间内每天一次向所述受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一些实施方案中，在28天周期中，在间歇的至多大约7天的一段时间内每天一次向所述受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一些实施方案中，在28天周期中，在至多大约连续7天的一段时间内每天一次向所述受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一些实施方案中，在28天周期中，在至多大约连续7天的一段时间内每天一次向所述受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一些实施方案中，在28天周期中，在连续7天的一段时间内每天一次向所述受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一些实施方案中，按间歇给药时间表(IS)向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一些实施方案中，间歇给药时间表(IS)包括在28天周期中连续7天每天一次向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，随后21天无治疗。

在本文提供的方法的一些实施方案中，向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，持续至少三个28天周期，其中：前两个28天周期包括连续每日给药时间表(CS)，其包括每天一次向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，持续两个28天周期；并且第三个28天周期包括间歇给药时间表(IS)，其包括在28天周期的第一个连续7天每天一次向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，持续至少三个周期，其中：前两个周期包括连续每日给药时间表(CS)，其包括每天一次向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，持续两个周期；并且后续周期包括间歇给药时间表(IS)，其包括仅在每个后续周期的第一个连续7天每天一次向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在本文提供的方法的一些实施方案中，向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，持续四个或更多个28天周期，其中：前两个或三个28天周期包括连续每日给药时间表(CS)，其包括每天一次向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，持续三个或更多个28天周期；并且后续28天周期包括间歇给药时间表(IS)，其包括在28天周期的第一个连续7天每天一次向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在某些情况下，CS是指按28天时间表每天一次向受试者连续每天施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，而不切换至IS。在某些情况下，CS是指按28天时间表每天一次向受试者连续每天施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，持续四个或更多个周期，随后切换至IS(即，后期切换至IS)。在一些实施方案中，按间歇给药时间表(IS)向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，直到疾病进展。在一些实施方案中，在疾病进展时，受试者重新进行式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的连续每天给药(CS)。

在治疗方案包括在两个周期的连续每天给药(CS)中施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，随后仅在每个后续周期的第一个七天每天给药的某些情况下，该CS和IS周期是28天的周期。在一些实施方案中，按间歇给药时间表(IS)向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，以减轻或缓解与PI3Kδ抑制剂相关的不良副作用(例如小肠结肠炎、皮疹和/或转氨酶升高)。在一些实施方案中，按间歇给药时间表(IS)向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，从而通过允许在无治疗间隔期间恢复TREG来减轻或降低免疫介导的毒性的发生率。

在一些实施方案中，按间歇给药时间表(IS)向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，从而导致疾病稳定。在一些实施方案中，按间歇给药时间表(IS)向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，从而导致疾病消退。在一些实施方案中，按间歇给药时间表(IS)向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，从而导致客观反应。在一些实施方案中，按间歇给药时间表(IS)向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，直到不再观察到疾病稳定。在一些实施方案中，按间歇给药时间表(IS)向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，直到观察到疾病进展。

在治疗方案包括在两个周期的连续每天给药(CS)中施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，随后仅在每个后续(IS)周期的第一个七天每天给药的某些情况下，该CS和IS周期是28天的周期，其中该IS周期重复进行，直到不再观察到疾病进展。在一些或其他实施方案中，如果在受试者中观察到疾病进展，则该受试者重新进行28天周期的连续每天给药(CS)，直到观察到疾病消退或稳定。

在治疗方案包括在两个28天周期的连续每天给药(CS)中施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，随后仅在每个后续(IS)28天周期的第一个七天每天给药的某些情况下；其中在间歇给药时间表(IS)周期时在受试者中不再观察到疾病消退或稳定，则该受试者重新进行28天周期的连续每天给药(CS)，直到观察到疾病消退或稳定。

在一些实施方案中，在28天周期中，在连续7天的一段时间内每天一次向受试者施用约60mg式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，随后21天无治疗，每28天重复一次周期。

在一些实施方案中，在28天周期中，在连续7天的一段时间内每天一次向有需要的受试者施用约60mg式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，随后21天无治疗，导致足以抑制目标恶性B细胞中的PI3Kδ的稳态血浆浓度。在进一步的或另外的实施方案中，随后的21天无治疗足以使TREG发生种群恢复(即，7天从血浆中清除式(I)化合物(约7个半衰期)，以及在从血浆中清除式(I)化合物后，14天重建TREG)。

在某些情况下，所述方法包括连续每天给药时间表(CS)持续至少两个CS 28天周期，随后是间歇给药时间表(IS)，该IS包括在至少两个CS 28天周期后在28天周期中连续7天每天一次向受试者施用式(I)化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，随后21天无治疗。在一些实施方案中，该给药时间表避免或减少了与使用PI3K抑制剂相关的不良或不希望的副作用，如小肠结肠炎(表现为腹泻)、皮肤毒性、肝毒性(表现为转氨酶升高)、肺毒性(表现为非感染性肺炎)和感染。在一些实施方案中，该给药方案避免或减少了小肠结肠炎、皮疹、转氨酶或其组合。

在一些情况下，施用多种化合物的方法包括彼此在48小时或更短时间内施用化合物。在一些实施方案中，施用在24小时、12小时、6小时、3小时、1小时或15分钟内进行。在一些情况下，化合物同时施用。同时施用的一个实例是在口服施用第二化合物之前、之后或期间立即注射一种化合物，立即是指少于约5分钟的时间。

在一些实施方案中，式(I)化合物或其同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以约30mg、约60mg、约120mg、约150mg或约180mg的量施用。在某些实施方案中，式(I)化合物或其同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以约60mg的量施用。在某些实施方案中，式(I)化合物或其同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以约30mg/天的量施用。在某些实施方案中，式(I)化合物或其同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以约45mg/天的量施用。在某些实施方案中，式(I)化合物或其同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以约60mg/天的量施用。在某些实施方案中，式(I)化合物或其同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以约90mg/天的量施用。在某些实施方案中，式(I)化合物或其同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以约120mg/天的量施用。在某些实施方案中，式(I)化合物或其同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以约150mg/天的量施用。在某些实施方案中，式(I)化合物或其同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以约180mg/天的量施用。

对于口服给药，本文提供的药物组合物可以被配制成片剂形式，该片剂含有约1.0至约1,000mg式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，在一个实施方案中，含有约1、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约50、约60、约75、约100、约120、约150、约180、约200、约250、约300、约400、约500、约600、约750、约800、约900和约1,000mg式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，用于针对待治疗的患者进行剂量的对症调整。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可以被配制成片剂形式，该片剂含有约30mg式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。该药物组合物可以按每天1-4次的方案施用，包括每天一次、两次、三次和四次。在某些实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约30mg的量施用于有需要的患者，持续28天或56天。在某些特定实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约30mg的量施用于有需要的患者，持续28天。在其他特定实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约30mg的量施用于有需要的患者，持续56天。在某些实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约30mg的量施用于有需要的患者，直到有疾病进展或无法忍受的毒性。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可以被配制成片剂形式，该片剂含有约45mg式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。该药物组合物可以按每天1-4次的方案施用，包括每天一次、两次、三次和四次。在某些实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约45mg的量施用于有需要的患者，持续28天或56天。在某些特定实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约45mg的量施用于有需要的患者，持续28天。在其他特定实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约45mg的量施用于有需要的患者，持续56天。在某些实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约45mg的量施用于有需要的患者，直到有疾病进展或无法忍受的毒性。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可以被配制成片剂形式，该片剂含有约60mg式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。该药物组合物可以按每天1-4次的方案施用，包括每天一次、两次、三次和四次。在某些实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约60mg的量施用于有需要的患者，持续28天或56天。在某些特定实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约60mg的量施用于有需要的患者，持续28天。在其他特定实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约60mg的量施用于有需要的患者，持续56天。在某些实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约60mg的量施用于有需要的患者，直到有疾病进展或无法忍受的毒性。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可以被配制成片剂形式，该片剂含有约90mg式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。该药物组合物可以按每天1-4次的方案施用，包括每天一次、两次、三次和四次。在某些实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约90mg的量施用于有需要的患者，持续28天或56天。在某些特定实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约90mg的量施用于有需要的患者，持续28天。在其他特定实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约90mg的量施用于有需要的患者，持续56天。在某些实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约90mg的量施用于有需要的患者，直到有疾病进展或无法忍受的毒性。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可以被配制成片剂形式，该片剂含有约120mg式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。该药物组合物可以按每天1-4次的方案施用，包括每天一次、两次、三次和四次。在某些实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约120mg的量施用于有需要的患者，持续28天或56天。在某些特定实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约120mg的量施用于有需要的患者，持续28天。在其他特定实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约120mg的量施用于有需要的患者，持续56天。在某些实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约120mg的量施用于有需要的患者，直到有疾病进展或无法忍受的毒性。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可以被配制成片剂形式，该片剂含有约150mg式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。该药物组合物可以按每天1-4次的方案施用，包括每天一次、两次、三次和四次。在某些实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约150mg的量施用于有需要的患者，持续28天或56天。在某些特定实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约150mg的量施用于有需要的患者，持续28天。在其他特定实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约150mg的量施用于有需要的患者，持续56天。在某些实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约150mg的量施用于有需要的患者，直到有疾病进展或无法忍受的毒性。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可以被配制成片剂形式，该片剂含有约180mg式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。该药物组合物可以按每天1-4次的方案施用，包括每天一次、两次、三次和四次。在某些实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约180mg的量施用于有需要的患者，持续28天或56天。在某些特定实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约180mg的量施用于有需要的患者，持续28天。在其他特定实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约180mg的量施用于有需要的患者，持续56天。在某些实施方案中，式(I)化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以每天约180mg的量施用于有需要的患者，直到有疾病进展或无法忍受的毒性。

然而，应当理解，对于任何特定患者，具体剂量水平和给药频率可有所不同，并且取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、具体病况的严重程度以及接受治疗的主体。

制品

本文提供的化合物也可以使用本领域技术人员公知的包装材料提供为制品。参见，例如美国专利5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器，和任何适于选定制剂和预期给药和治疗模式的包装材料。

本文还提供了试剂盒，当由医师使用时，可以简化适量的活性成分向受试者的施用。在某些实施方案中，本文提供的试剂盒包括一个或多个容器和式(I)化合物或其同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的剂型。

在某些实施方案中，本文提供的试剂盒包括一个或多个容器和式(I)化合物或其同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的剂型。本文提供的试剂盒可以进一步包括用于施用活性成分的装置。这类装置的实例包括但不限于注射器、无针注射器点滴袋、贴片和吸入器。

本文提供的试剂盒可以进一步包括可以用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的媒介物。例如，如果活性成分以必须重建才能肠胃外施用的固体形式提供，那么试剂盒可以包括合适的媒介物的密封容器，活性成分可以溶于该媒介物中以形成适用于肠胃外施用的无微粒的无菌溶液。药学上可接受的媒介物的实例包括但不限于：水性媒介物，包括但不限于注射用水USP、氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏注射液；可与水混溶的媒介物，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性媒介物，包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

将通过以下非限制性实施例进一步理解本公开内容。

实施例

如本文所用的，在这些过程、方案和实施例中使用的符号和惯例，不论是否具体定义了特定的缩写，均与在当代科学文献中所使用的那些是一致的，所述科学文献例如是Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry。具体地但非限制性地，可以在实施例和整个说明书中使用以下缩写：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；M(摩尔)；mM(毫摩尔浓度)；μM(微摩尔浓度)；eq.(当量)；mmol(毫摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；和MS(质谱法)。

对于以下所有实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准后处理和纯化方法。除非另有说明，否则所有温度均以℃(摄氏度)表示。所有反应均在室温下进行，除非另有说明。本文说明的合成方法意在通过使用具体实例来例示适用的化学过程，并不表示本公开的范围。

任何本文提供的通式，例如式(I)、(II)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XVI)的合成在美国专利9,056,852B2中描述，其通过引用并入这些公开内容。

实施例1：在一些情况下，在化合物A35在B细胞恶性肿瘤患者中的1b期临床研究中已经报告了小肠结肠炎、皮疹和转氨酶升高的严重病例。在一些情况下，在超过2个周期的CS给药时间后报告了严重免疫相关毒性的发生。在该研究中，在从1名结肠炎患者和1名严重皮疹患者获得的活组织检查中报告了淋巴细胞浸润。此外，在该研究中已报告了皮质类固醇疗法是对发生腹泻和皮疹的患者有效的治疗方法。

实施例2：复发性B细胞恶性肿瘤的治疗研究

在最初在28天周期中按连续给药时间表(CS)每天一次施用化合物A35的患者中报告了小肠结肠炎和皮疹的发作延迟后，评价了使用间歇给药时间表(IS)的替代给药方案。假设是，包括化合物A35在内的PI3Kδ抑制剂的IS可以通过允许在无治疗间隔期间恢复TREG来降低免疫介导的不良事件(irAE)的发生率或降低其严重程度。此外，假设IS通过采用较低剂量强度的治疗方法可以用来重新治疗经CS或IS出现延迟的irAE并在中断治疗和短期使用皮质类固醇后得到恢复的患者。

对于IS，评价了在初始每天一次给药持续两个28天周期后每周一天给药的Parsaclisib。初步数据表明，对于IS，严重irAE的发生率降低，但肿瘤进展率较高。本研究中合理设计的IS由连续7天每天一次施用化合物A35，随后21天无治疗组成，每28天重复一次周期。该时间表是基于化合物A35的已知血浆半衰期和TREG种群恢复的动力学。(图6A-6B。)

在健康志愿者和B细胞恶性肿瘤患者中，化合物A35显示出约28小时的血浆半衰期。已知在相当于大约7个半衰期的期间内施用口服药物对于达到最佳抗肿瘤活性所需的稳态血浆浓度是必要的，并且在治疗中断后从血浆中清除药物需要大约7个半衰期的时间。在施用单剂量的抗CD25免疫毒素denileukin diftitox(一种已知可抑制TREG的药物)后大约14天发生TREG种群恢复。因此，假设连续7天以60mg/天施用化合物A35将导致足以抑制目标恶性B细胞中的PI3Kδ的稳态血浆浓度，而21天无治疗足以使TREG发生种群恢复，其包括7天从血浆中清除化合物A35(约7个半衰期)，以及在从血浆中清除化合物A35后，14天重建TREG。

此外，由于在最初在28天周期中按连续给药时间表(CS)每天一次施用化合物A35治疗的患者中，严重irAE的发作延迟，这通常在CS给药超过2个周期的时间后才报告，因此目标是在2个周期的CS后开始IS。2个周期的CS用于肿瘤减灭，而后续周期的CS用于维持疾病控制。初步数据提供了初步证据，表明该IS时间表在大多数患者中成功降低了毒性风险，而没有损害治疗效果。

本文呈现的分析仅限于患有缓慢进展型B细胞恶性肿瘤FL和CLL及其变化形式小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的患者，因为它们代表了均质的一组患者。

初步数据提示，基于化合物A35的已知作用机理、其血浆浓度半衰期和TREG种群恢复动力学合理开发的IS似乎在大多数患者中降低了严重irAE的发生率，而没有损害治疗效果。

与连续给药时间表相比，间歇给药时间表显示出改善的耐受性。

然后在2个周期的每天给药或≥3个周期的每天给药后评价28天周期的第1-7天的间歇给药时间表，以降低免疫相关不良事件的风险。对于该分析，间歇时间表(IS)组被定义为每天接受单独的化合物A35或利妥昔单抗持续2个周期，然后切换至每个周期1周的间歇时间表的患者，而连续时间表(CS)组被定义为从不切换至间歇给药或在第4周期或以后的周期才切换至间歇给药的患者。CS时的毒性通过切换到IS来控制。IS时的疾病进展通过切换到CS来控制。

在正在进行的1b期研究中，化合物A35作为单一药剂施用于复发性B细胞恶性肿瘤患者。已将患者纳入3个群组中：

·A组：31名患者进入该研究的剂量递增阶段，其中以60、120和180mg/天的剂量作为单一药剂施用化合物A35。在A组中，所有患者均开始按CS接受化合物A35。在研究开始后约1.5年，17名正在进行研究的患者切换至IS，以防止在按CS暴露不同时间后延迟的免疫介导的毒性。表1显示了剂量递增群组中的人口统计资料和疾病特性。

表1：剂量递增群组中的基线特性

·B组：21名患者进入最多30名患者的持续扩充群组，他们按CS以60mg/天的剂量作为单一药剂施用化合物A35，持续2个周期，然后在第3周期(N＝17)或后面的周期(N＝4)切换至IS。

A组：采用CS，后来切换至IS的单药治疗

31名患者按CS以每天≥60mg的剂量接受化合物A35单药治疗，其中2人在前2个治疗周期中停用化合物A35，29人接受超过2个周期。

在剂量递增群组中有30名可评价反应的患者报告了极高的疾病反应率，均为FL和CLL/SLL，在评价的3个剂量之间没有反应率的差异(表2)。

表2：单独使用化合物A35的反应率

综合A组和B组的结果表明，单独的化合物A35在复发性FL和CLL/SLL中均达到高反应率，无论是按IS给药还是按CS给药(表3)。

表3：在可评价反应的患者中单独使用化合物A35的反应率*

*至少一次基线后评估

开发IS以降低对于PI3K抑制剂所观察到的延迟毒性的风险，并被认为与PI3K抑制对免疫细胞的中靶(on-target)作用相关。与CS给药相比，IS给药大大降低了与PI3K抑制相关的特别关注的严重不良事件(AESI)的发生率(表4和表5)。

表4：通过IS或CS施用的化合物A35对于FL的特别关注的不良事件

*不包括1名在疾病进展(POD)后发生腹泻的受试者，和1名腹泻仅持续1天而没有剂量改变的受试者

表5：通过IS或CS施用的化合物A35对于CLL/SLL的特别关注的不良事件

因此，数据提示，IS施用化合物A35降低了免疫介导的毒性的发生率或延迟发作，而没有损害治疗效果。

表6.单独化合物A35组中，间歇或连续时间表的患者处置

实施例3：在两次或更多次既往全身治疗失败后的滤泡性淋巴瘤受试者中，化合物A35的2期研究

患者加入一项全球性、随机化、双盲、带安慰剂对照的研究中，以在复发性FL患者的大群组中比较按CS或按CS x 2周期、然后IS施用化合物A35的疗效和安全性。对加入该研究的一部分患者进行相关免疫研究，以评价化合物A35对T细胞亚组(包括TREG)的影响，以及TREG与延迟的免疫相关毒性之间任何可能的关联。

简述：这是PI3Kδ抑制剂化合物A35在至少2次前线全身治疗失败后的复发性/难治性滤泡性淋巴瘤(FL)受试者中的研究。

详述：这是PI3Kδ抑制剂化合物A35在至少2次前线全身治疗失败后的复发性/难治性滤泡性淋巴瘤受试者中的全球性、多中心、随机化、双盲、带安慰剂对照、2组、2期研究，所述前线全身治疗必须包括抗CD20抗体和采用烷化剂或嘌呤类似物的化学疗法。该研究评价使用以下两种不同的时间表施用的化合物A35的疗效和安全性：连续每天给药，或者连续每天给药2个周期，然后在每个后续周期的第一个7天每天给药。大约165名受试者被随机分组进行研究。

研究设计：两组、2期研究

分配：随机化

干预模式：平行分配遮掩：四重(参与者，医护提供者，研究者，结果评估者)

分组与干预

化合物A35以胶囊形式提供，口服。

A组：连续时间表。连续每天施用化合物A35。化合物A35为胶囊，每天口服一次(60mg/天)。

B组：间歇时间表。连续每天施用化合物A35，持续2个周期，然后在每个后续周期的第一个7天每天给药。

主要结果评价指标：

1.客观反应率(ORR)[时间范围：2年]

化合物A35在复发性滤泡性淋巴瘤中的ORR，如独立反应审查委员会(IndependentResponse Review Committee，IRRC)所确定的，根据Lugano反应标准(Lugano ResponseCriteria)(Cheson 2014)被定义为完全反应(CR)或部分反应(PR)的最佳反应等级

2.化合物A35的耐受性[时间范围：2年]

化合物A35的耐受性，被定义为需要改变给药时间表或停用研究药物的AE(AERDM)的发生率

次要结果评价指标：

1.由IRRC评估的化合物A35的疗效[时间范围：2年]

a.具有客观反应的受试者之间的反应持续时间(DOR)

b.完全反应(CR)率

c.无进展生存期(PFS)

2.由研究者评估的化合物A35的疗效[时间范围：2年]

a.客观反应率(ORR)

b.具有客观反应的受试者之间的反应持续时间(DOR)

c.完全反应(CR)率

d.无进展生存期(PFS)

3.总生存期(OS)[时间范围：2年]

总生存期

4.化合物A35的安全性概况[时间范围：2年]

AE的总发生率和发生AERDM的时间

5.评价化合物A35的PK[时间范围：6个月]PK评价

合格标准

具有研究资格的年龄：18岁及以上

具有研究资格的性别：全部

基于性别：否

接受健康志愿者：否

入组标准：

1.如世界卫生组织(WHO)分类表所定义的，在组织学上确诊为FL，仅限于1级、2级或3a级

2.在至少2次针对FL的既往全身治疗后疾病进展

3.没有使用PI3Kδ抑制剂的既往治疗

4.经使用布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的既往治疗无疾病进展

5.如Lugano分类所定义的，通过计算机断层扫描(CT)，至少一个二维可测量结节病灶的最长直径>1.5cm

6.筛查时有足够的血液学、肾脏和肝脏参数，除非根据研究者的评估，异常值是由FL导致的

7.根据Fridericia公式校正的QT间期(QTcF)≤450毫秒(msec)；

8.如通过超声心动图所测，左心室射血分数(LVEF)≥正常值的机构下限

排除标准：

1.从FL到侵袭性淋巴瘤的已知活动性组织学转化

2.任何无法控制的临床重大疾病

3.乙型肝炎表面抗原和/或乙型肝炎核心抗体检测呈阳性加乙型肝炎阳性的受试者

4.持续的药物诱发肺炎或药物诱发肺炎史

5.具有临床意义的心血管异常史

6.具有临床意义的GI状况史。