具体实施方式

本发明提供了一种兽用烯丙孕素的组合物，包括以下重量份的组分：烯丙孕素0.5～5份、维生素E1～6份和植物油80～95份。

本发明所述兽用烯丙孕素的组合物包括0.5～5重量份的烯丙孕素，优选为1～4份，更优选为2份。本发明对所述烯丙孕素的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的市售商品即可。

以所述烯丙孕素的质量份为基准，本发明所述兽用烯丙孕素的组合物包括1～6重量份的维生素E，优选为2～4份，更优选为3份。本发明对所述维生素E的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的市售商品即可。本发明所述维生素E与主药烯丙孕素具有协同作用，使其药物的利用率能够达到最大，不仅使母畜雌性激素浓度增高，提高生育能力，预防流产，而且可以使制剂稳定性更好，避免长期贮存的氧化影响。

以所述烯丙孕素的质量份为基准，本发明所述兽用烯丙孕素的组合物包括80～95重量份的植物油，优选为88～92份，更优选为90份。在本发明中，所述植物油优选包括大豆油、花生油、芝麻油和橄榄油中一种或多种；更优选为芝麻油和花生油的混合物，所述芝麻油和花生油的重量比优选为1:1。本发明所述植物油具有增溶的作用，可以增加烯丙孕素的溶解度。

本发明还提供了一种兽用烯丙孕素软胶囊，包括软胶囊填充液和软胶囊壳；

所述软胶囊填充液包括上述兽用烯丙孕素的组合物；

所述软胶囊壳包括以下重量份的组分：明胶15～40份、增塑剂5～30份、矫味剂2～10份、水10～35份和遮光剂1～10。

如无特殊说明，本发明对所述兽用烯丙孕素软胶囊中各组分的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的市售商品即可。

以所述烯丙孕素的质量份为基准，本发明所述软胶囊壳包括15～40重量份的明胶，优选为25～37份，更优选为35份。

以所述烯丙孕素的质量份为基准，本发明所述软胶囊填充液优选还包括2～8重量份的防腐剂，进一步优选为4～6份，更优选为5份。在本发明中，所述防腐剂优选包括苯甲醇。

以所述烯丙孕素的质量份为基准，本发明所述软胶囊壳包括5～30重量份的增塑剂，优选为15～25份，更优选为22份。在本发明中，所述增塑剂优选包括甘油、山梨醇、麦芽糖醇和甘露醇的一种或多种；更优选为甘油和麦芽糖醇的混合物，所述甘油和麦芽糖醇的重量优选比为1:1。本发明通过添加适宜比例的增塑剂，不仅可使软胶囊壳凝胶硬度降低而弹性增强，而且软胶囊壳强度、厚度和韧性均适合兽用。

以所述烯丙孕素的质量份为基准，本发明所述软胶囊壳包括2～10重量份的矫味剂，优选为5～9份，更优选为8份。在本发明中所述矫味剂优选包括香精和/或甜味剂，更优选为香精和甜味剂的混合物。在本发明中，所述香精优选包括苹果香精、甜橙香精和水蜜桃香精中的一种或多种，更优选为水蜜桃香精。在本发明中，所述甜味剂优选包括三氯蔗糖、阿斯巴甜、蛋白糖和甜桔糖苷中的一种或多种，更优选为蛋白糖。在本发明中，当所述矫味剂优选为水蜜桃香精和蛋白糖的混合物时，所述水蜜桃香精和蛋白糖的重量比优选为1:1。本发明所述矫味剂可以提高兽用烯丙孕素软胶囊的口感和气味，使软胶囊的咀嚼性和适口性更好。

以所述烯丙孕素的质量份为基准，本发明所述软胶囊壳包括10～35重量份的水，优选为20～32份，更优选为30份。

以所述烯丙孕素的质量份为基准，本发明所述软胶囊壳包括1～10重量份的遮光剂，优选为3～7份，更优选为5份。在本发明中，所述遮光剂优选包括柠檬黄、亮蓝、氧化铁红和黑氧化铁中一种或多种，更优选为亮蓝。

本发明还提供了上述兽用烯丙孕素软胶囊的制备方法，包括以下步骤：

将所述维生素E和部分植物油混合，加热至55～65℃，冷却后将所述烯丙孕素和剩余植物油混合，得到软胶囊填充液；所述部分植物油和剩余植物油的重量比为3:2；

将所述明胶、增塑剂、遮光剂、矫味剂和水混合，加热升温至75℃，抽真空，过100目网过滤，保温55～65℃，得到软胶囊壳材；

将所述软胶囊填充液和软胶囊壳材混合，制丸，得到兽用烯丙孕素软胶囊。

本发明将所述维生素E和部分植物油混合，加热至55～65℃，冷却后将所述烯丙孕素和剩余植物油混合，得到软胶囊填充液；所述部分植物油和剩余植物油的重量比为3:2。在本发明中，当所述软胶囊填充液优选还包括防腐剂时，所述软胶囊填充液的制备方法优选包括：将所述维生素E和部分植物油混合后防腐剂混合；所述加热的温度优选为60℃；所述冷却的温度优选为≤35℃；所述烯丙孕素和剩余植物油混合优选还包括过滤。本发明对所述过滤的方法没有限定，采用本领域技术人员所熟知的过滤方法即可。

在本发明中，所述明胶、增塑剂、遮光剂、矫味剂和水混合的方法优选包括：将遮光剂与部分水混合，得到遮光剂溶液；将矫味剂和剩余水混合，水浴加热至60℃以上，得到矫味溶液；将遮光剂溶液、矫味溶液、明胶和增塑剂混合，得到混合液。

得到混合液后，本发明将混合液加热升温至75℃，抽真空，过100目网过滤，保温55～65℃，得到软胶囊壳材。在本发明中，所述抽真空的真空度优选为-0.8bar～-0.4bar，抽真空的时间优选为20min；所述保温的温度优选为60℃。

得到软胶囊填充液和软胶囊壳材后，本发明将所述软胶囊填充液和软胶囊壳材混合，制丸，得到兽用烯丙孕素软胶囊。本发明对所述制丸的装置没有限定，采用本领域技术人员所熟知的市售商品即可。

本发明还提供了上述兽用烯丙孕素的组合物或上述兽用烯丙孕素软胶囊在制备提高母畜生育能力和/或预防流产的药物中的应用。在本发明中，所述母畜优选包括母猪。本发明所述兽用烯丙孕素的组合物或兽用烯丙孕素软胶囊，不仅使母畜雌性激素浓度增高，提高生育能力，预防流产，维生素E与主药烯丙孕素具有协同作用，使其药物的利用率能够达到最大。

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的兽用烯丙孕素的组合物、兽用烯丙孕素软胶囊及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

一种兽用烯丙孕素的组合物，由以下组分组成：0.5g烯丙孕素、6g维生素E和精制大豆油86g。

实施例2

一种兽用烯丙孕素的组合物，由以下组分组成：5g烯丙孕素、2g维生素E和精制花生油85g。

实施例3

一种兽用烯丙孕素的组合物，由以下组分组成：2g烯丙孕素、3g维生素E、精制芝麻油45g和精制花生油45g。

实施例4

一种兽用烯丙孕素的组合物，由以下组分组成：4g烯丙孕素、4g维生素E和精制芝麻油90g。

实施例5

一种兽用烯丙孕素的组合物，由以下组分组成：3g烯丙孕素、6g维生素E和精制橄榄油88g。

实施例6

一种兽用烯丙孕素的组合物，由以下组分组成：1g烯丙孕素、和2g维生素E和精制芝麻油95g。

实施例7

一种兽用烯丙孕素软胶囊，由以下组分组成：实施例1制备的兽用烯丙孕素的组合物92.5g、苯甲醇7.5g、明胶40g、山梨醇30g、三氯蔗糖2g、水25g和氧化铁红3g。

该软胶囊的制备：

将防腐剂、抗氧化剂和60wt.％的精制植物油，混匀，加热至60℃溶解；待溶液冷却至35℃以下时，加入烯丙孕素，充分混匀，搅拌溶解、精制植物油定容，过滤，得到软胶囊填充液；

将遮光剂用30wt.％的水溶解，得到遮光剂溶液；

将矫味剂和水加入化胶罐内搅拌混合，水浴加热并将温度升至60℃后，加入明胶、增塑剂和遮光剂溶液，搅拌均匀；加热升温至75℃，抽真空，真空度为-0.4bar～-0.8bar，抽真空20min；用100目网过滤到保温桶内，60±5℃保温，除去气泡，得的软胶囊壳材；

用软胶囊机将所述软胶囊填充液和软胶囊壳材压制胶丸，经干燥后得到兽用烯丙孕素软胶囊。

实施例8

一种兽用烯丙孕素软胶囊，由以下组分组成：实施例2制备的兽用烯丙孕素的组合物92g、苯甲醇8g、明胶25g、甘油30g、苹果香精2.5g、阿斯巴甜2.5g、水30g和柠檬黄10g。

该软胶囊的制备方法与实施例7相同。

实施例9

一种兽用烯丙孕素软胶囊，由以下组分组成：实施例3制备的兽用烯丙孕素的组合物95g、苯甲醇5g、明胶35g、甘油11g、麦芽糖醇11g、水蜜桃香精4g、蛋白糖4g、水30g和亮蓝5g。

该软胶囊的制备方法与实施例7相同。

实施例10

一种兽用烯丙孕素软胶囊，由以下组分组成：实施例4制备的兽用烯丙孕素的组合物98g、苯甲醇2g、明胶40g、甘露醇15g、山梨醇30g、苹果香精5g、水20g和黑氧化铁5g。

该软胶囊的制备方法与实施例7相同。

实施例11

一种兽用烯丙孕素软胶囊，由以下组分组成：实施例5制备的兽用烯丙孕素的组合物97g、苯甲醇3g、明胶25g、甘油30g、甜橙香精5g、水30g和亮蓝10g。

该软胶囊的制备方法与实施例7相同。

实施例12

一种兽用烯丙孕素软胶囊，由以下组分组成：实施例6制备的兽用烯丙孕素的组合物98g、苯甲醇2g、明胶30g、麦芽糖醇30g、甜菊糖苷8g、水30g和氧化铁红2g。

该软胶囊的制备方法与实施例7相同。

对比例1

市售的烯丙孕素内服溶液制剂。

对比例2

一种与实施例9相似的兽用烯丙孕素软胶囊，唯一区别在于，将实施例3制备的兽用烯丙孕素的组合物5g替换为烯丙孕素2g。

应用例1

烯丙孕素软胶囊的稳定性实验

实验方法：将实施例7～12制备的软胶囊、对比例1的烯丙孕素制剂和对比例2制备的软胶囊分别于高温(60℃)和强光照度(4500lx±500lx)条件下，进行影响因素试验考察，分别在第0d、第5d和第10d取样，按《中华人民共和国兽药典》2015年版，附录47，0512高效液相色谱法测定烯丙孕素含量和有关物质，结果见表1、表2：

表1烯丙孕素不同制剂高温(60℃)试验结果

表2烯丙孕素不同制剂强光试验结果

由表1和表2可知，本发明制备的兽用烯丙孕素软胶囊稳定性明显优于市售烯丙孕素内服溶液制剂。

应用例2

烯丙孕素软胶囊对后备母猪同期发情及繁殖效果

材料

药物和饲料：(1)实施例7～12和对比例2制备的烯丙孕素软胶囊，规格20mg/每粒；对比例1购买的烯丙孕素内服溶液，油剂，规格450mL，生产批号Z180102。(2)饲料:猪场全程采用后备母猪饲料。

试验动物：试验用后备母猪240头，为长白猪和约克夏猪杂交的二元后备母猪，普通级饲养。

具备条件：达到体成熟与性成熟，日龄在210d以上，体重130kg以上，有良好发情周期记录并纳入配种计划内的后备母猪。

方法

试验设计：把纳入配种计划内的240头后备母猪分为8组，每组30头，每组分别饲喂实施例7～12和对比例2制备的烯丙孕素软胶囊和对比例1购买的烯丙孕素内服溶液，每头猪均分栏饲养。每天饲喂1次，每次给药剂量和时间均相同。

具体操作：每天早上7:30通过拌料给药。实施例7～12和对比例2组按每头1粒胶囊分别饲喂，将胶囊放入少量饲料中，饲喂30头后备母猪，母猪吃完拌药的饲料后再饲喂饲料。对比例1组每头母猪按5mL烯丙孕素均匀拌入0.5kg饲料，先让母猪吃完，再饲喂饲料。连续给药18天后停药，停药后检查后备母猪的发情表现，每天2次。

饲养管理：将所用猪舍及料槽在试验前1周彻底清洗干净并消毒。每天饲喂饲料、饮水与正常情况相同。给药前必须把食槽打扫干净，保证采食的药量足够。制作表格并做好饲喂记录。在18天的给药期内，严禁让后备母猪见到公猪。

发情受孕检查

发情表现：从停止饲喂烯丙孕素的第1天开始，早上9:00和下午15:00分2次用试情公猪对后备母猪进行诱导发情。采用外部观察法结合压背反射对母猪进行发情检查，记录发情日期。

确定母猪是否妊娠：在配种30天后，为确定试验后备母猪是否妊娠，对其进行B超检查准确判断是否受孕。

计算繁殖指标：发情率＝发情数/试验总数×100％；

受胎率＝妊娠数/配种总数×100％；

产仔率＝产仔窝数/配种总数×100％。

结果与分析

烯丙孕素软胶囊的同期发情效果，试验结果见表3。

表3烯丙孕素软胶囊对后备母猪同期发情效果

对比例1组停药7天内有20头母猪发情并配种；停药第7天有3头没有明显发情表现，进行强制配种，其余7头完全没有发情表现，淘汰；

实施例7组停药7天内有29头母猪发情并配种；停药第7天有1头没有明显发情表现，进行强制配种；

实施例8组停药7天内有28头母猪发情并配种；停药第7天有1头没有明显发情表现，进行强制配种，其余1头完全没有发情表现，淘汰；

实施例9组停药7天内有27头母猪发情并配种；停药第7天有3头完全没有发情表现，淘汰；

实施例10组停药7天内有27头母猪发情并配种；停药第7天有3头完全没有发情表现，淘汰；

实施例11组停药7天内有29头母猪发情并配种；停药第7天有1头没有明显发情表现，进行强制配种；

实施例12组停药7天内有26头母猪发情并配种；停药第7天有4头完全没有发情表现，淘汰；

对比例2组停药7天内有25头母猪发情并配种；停药第7天有2头没有明显发情表现，进行强制配种，其余3头完全没有发情表现，淘汰。

由表3可知，本发明制备的兽用烯丙孕素软胶囊组发情率比内服溶液组发情率提高20～30个百分点，差异显著(P＜0.05)，可见本发明制备的兽用烯丙孕素软胶囊可以显著提高母猪的发情率。

另外，本发明实施例9制备的兽用烯丙孕素软胶囊组发情率比对比例2组发情率提高6.7个百分点，差异显著(P＜0.05)，可见，维生素E与主药烯丙孕素具有协同作用，使其药物的利用率能够达到最大。

烯丙孕素软胶囊对后备母猪的繁殖效果，试验结果见表4。

表4烯丙孕素软胶囊对后备母猪繁殖效果

由表4可知，对比例1组配种受胎率为87.0％，实施例7～12制备的软胶囊组配种受胎率为90％～100％，差异显著(P＜0.05)；软胶囊组产仔率比内服溶液组产仔率提高7.4％～17.4％，差异显著(P＜0.05)；另外，本发明实施例9制备的兽用烯丙孕素软胶囊组发情率比对比例2组受胎率提高3.7个百分点，差异显著(P＜0.05)；本发明实施例9制备的兽用烯丙孕素软胶囊组产仔率比对比例2组受胎率提高7.4个百分点，差异显著(P＜0.05)，可见，维生素E与主药烯丙孕素具有协同作用，使其药物的利用率能够达到最大。

综上所述，本发明所述兽用烯丙孕素的组合物或兽用烯丙孕素软胶囊，不仅使母畜雌性激素浓度增高，提高生育能力，预防流产，维生素E与主药烯丙孕素具有协同作用，使其药物的利用率能够达到最大，而且可以使制剂稳定性更好，避免长期贮存的氧化影响。

尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。