吡咯啉酮类化合物及其合成方法
阅读说明：本技术 吡咯啉酮类化合物及其合成方法 (Pyrrolinone compound and synthetic method thereof ) 是由 陈发普 石聿新 陈发凯 于 2020-12-22 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种吡咯啉酮类化合物,其结构式如式1所示,其中,R-1选自C-1～C-5烷氧基、苄氧基、C-1～C-5烷基和苯基中的一种；R-2,R-3分别独立地选自氢、C-1～C-5烷基、C-1～C5烷氧基、C-1～C-5烷硫基、C-1～C-5烷亚磺酰基、C-1～C-5烷磺酰基、不同取代的苯基、不同取代的苯氧基、不同取代的苯硫基、不同取代的苯亚磺酰基和不同取代的苯磺酰基中的一种；n-1,n-2取自1～5的整数。其可以作为药物中间体。本发明还提供了该吡咯啉酮类化合物的合成方法,其更适合工业化,成本更低,合成条件更温和。(The invention provides a pyrrolinone compound, the structural formula of which is shown as formula 1, wherein R is 1 Is selected from C 1 ～C 5 Alkoxy, benzyloxy, C 1 ～C 5 One of an alkyl group and a phenyl group; r 2 ，R 3 Each independently selected from hydrogen and C 1 ～C 5 Alkyl radical, C 1 C5 alkoxy, C 1 ～C 5 Alkylthio radical, C 1 ～C 5 Alkylsulfinyl radical, C 1 ～C 5 One of an alkylsulfonyl group, a differently substituted phenyl group, a differently substituted phenoxy group, a differently substituted phenylthio group, a differently substituted phenylsulfinyl group, and a differently substituted phenylsulfonyl group; n is 1 ,n 2 An integer from 1 to 5. It can be used as pharmaceutical intermediate. The invention also provides a synthesis method of the pyrrolinone compound, which is more suitable for industrialization, has lower cost and milder synthesis conditions。)
技术领域
本发明专利属于药物合成领域，更具体地，本发明涉及一种吡咯啉酮类化合物及其合成方法。
背景技术
吡咯啉酮是格列美脲，胆红素，胆绿素，藻蓝素等药物和食品添加剂的重要结构片段。
对于此类化合物的合成通常有以下几种方法:
1)对甲苯磺酰基吡咯法：
该方法(Monatsh.Chem.,2014,145,5,775-789)以对甲苯磺酰基吡咯为原料，经溴代，水解，还原等步骤得到吡咯啉酮化合物，水解过程中要使用大量三氟乙酸，污染大，还原使用硼氢化钠，成本较高。
2)吡咯酰胺法:
该方法(J.Org.Chem.2006,71,6678-6681)以吡咯酰胺为原料，经氢化铝锂还原生成吡咯醛，再经过氧化氢氧化生成吡咯啉酮，该方法使用的氢化铝锂不但价格高，而且使用中十分危险，不适合工业化生产。
3)乙基乙酰乙酸乙酯法
该方法(Tetrahedron Lett.,2003,44,4853-4855)以乙基乙酰乙酸乙酯为起始原料，经氰化钠加成，催化氢化和水解得到吡咯啉酮化合物。该方法使用的原料氰化钠是剧毒原料，催化氢化需要在高压下进行，收率仅有15％，同样限制了工业化生成的要求。
4)以丙烯胺为起始原料法：
与上述方法相比，该方法(Synthesis，2015，47，955-960)去除了氢化铝锂，氰化钠，三氟乙酸等试剂，以及催化氢化等步骤，更适合工业化要求。但仍然要使用硼氢化钠和昂贵的氯化钯等试剂。
因此，研发一种更适合工业化，成本更低，合成条件更温和的吡咯啉酮类化合物的合成方法显得很有必要。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明提供一种吡咯啉酮类化合物，其结构式如式1所示，
其中，R1选自C1～C5烷氧基、苄氧基、C1～C5烷基和苯基中的一种；R2，R3分别独立地选自氢、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、C1～C5烷硫基、C1～C5烷亚磺酰基、C1～C5烷磺酰基、不同取代的苯基、不同取代的苯氧基、不同取代的苯硫基、不同取代的苯亚磺酰基和不同取代的苯磺酰基中的一种；n1,n2取自1～5的整数。不同取代包括不同位置的取代，如间位取代，邻位取代，对位取代，进一步还包括不同取代基取代，如C1～C5烷基取代，卤素取代。
在本发明的技术方案中，R3为氢，n1为1。
在本发明的技术方案中，n2为2。
在本发明的技术方案中，所述吡咯啉酮类化合物结构式选自如下结构式中的一种：
本发明还提供上述吡咯啉酮类化合物的制备方法，其由式6所示化合物反应制备得到，反应式如下所示：
在本发明的技术方案中，其由式6化合物在溶剂中经过碱催化制备得到。
在本发明的技术方案中，由式6化合物制备式1化合物步骤中，所使用的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、水、丙酮、DMF和DMSO中的一种或多种，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、DBU和二甲氨基吡啶中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，式6所示化合物由式5化合物反应制备得到，反应式如下所示：
其中，R1选自C1～C5烷氧基、苄氧基、C1～C5烷基和苯基中的一种；R2，R3分别独立地选自氢、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、C1～C5烷硫基、C1～C5烷亚磺酰基、C1～C5烷磺酰基、不同取代的苯基、不同取代的苯氧基、不同取代的苯硫基、不同取代的苯亚磺酰基和不同取代的苯磺酰基中的一种；n1,n2取自1～5的整数。不同取代包括不同位置的取代，如间位取代，邻位取代，对位取代，进一步还包括不同取代基取代，如C1～C5烷基取代，卤素取代。
在本发明的技术方案中，式5化合物在溶剂中经碱催化与酸酐或酰氯反应生成式6化合物。
在本发明的技术方案中，式5化合物在溶剂中经碱催化与酸酐或酰氯反应生成式6化合物步骤中，所述的碱选自三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或多种；所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮和乙酸乙酯中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，式5化合物在溶剂中经碱催化与酸酐或酰氯反应生成式6化合物步骤中，式5化合物、酰氯或酸酐和碱的摩尔比为1:(0.8～2)：(0.8～2)。
在本发明的技术方案中，式5化合物在溶剂中经碱催化与酸酐或酰氯反应生成式6化合物步骤中，控制反应温度为0～30℃。
在本发明的技术方案中，式5所示化合物由式4化合物反应制备得到，反应式如下所示：
在本发明的技术方案中，式4化合物在溶剂中，酸性条件下，脱保护生成式5化合物。
在本发明的技术方案中，式4化合物制备式5化合物这一步骤中，所使用的酸性调节剂选自盐酸、硫酸、甲酸和乙酸中的一种或多种；所使用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮和乙酸乙酯中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，式4化合物制备式5化合物过程中，式4化合物和酸的摩尔比为1:(0.1～1)。
在本发明的技术方案中，式4化合物制备式5化合物过程中，控制反应温度为20～30℃。
在本发明的技术方案中，式4所示化合物由式2化合物和式3化合物反应制备得到，反应式如下所示：
在本发明的技术方案中，式2化合物和式3化合物在溶剂中，碱催化下反应生成式4化合物。
在本发明的技术方案中，式2化合物和式3化合物制备式4所示化合物的步骤中，所使用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮和乙酸乙酯中的一种或多种，所使用的碱选自三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，式2化合物和式3化合物制备式4所示化合物的步骤中，式2化合物，式3化合物和所使用的碱的摩尔比为1:(0.8～2)：(0.8～2)；
在本发明的技术方案中，式2化合物和式3化合物制备式4所示化合物的步骤中，控制反应温度为15～30℃。
本发明的有益效果在于：
1、本发明一种新的吡咯啉酮类化合物，其可以作为药物中间体使用，其制备藻蓝素、格列美脲收率高，条件温和。
2、本发明提供了一种新的吡咯啉酮类化合物的合成方法，其更适合工业化，成本更低，合成条件更温和。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。NMR用Bruker-AMX400核磁共振仪测定；ESI-MS用Finnigan-MAT-95质谱仪测定；所有试剂都为分析纯(国药试剂公司)；以下实施例中，2,2-二甲氧基丙胺按照文献Eur.J.Med.Chem.,1995,30,931～942方法制备；4-对甲苯硫基丁酰氯按照文献MedChemComm,2017,8,1268～1274方法制备。
实施例1：化合物4a：N-(2,2-二甲氧基丙基)-4-对甲苯硫基丁酰胺的合成
化合物4a的制备方法如下：称取6.80克化合物2,2-二甲氧基丙胺(57.1mmol)，用20毫升二氯甲烷溶解，再加入6.10克三乙胺(60.4mmol)，降温到0℃，缓慢滴加溶于20毫升二氯甲烷的13.03克(57.1mmol)4-对甲苯硫基丁酰氯，控制温度在5℃以下，滴加完毕后在20～30℃下搅拌10小时，过滤，即得N-(2,2-二甲氧基丙基)-4-对甲苯硫基丁酰胺，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液直接用于下一步反应。
实施例2：化合物4b：N-(2,2-二甲氧基丙基)丁酰胺的合成：
化合物4b的制备方法如下：称取2,2-二甲氧基丙胺(55.8mmol)，用20毫升四氢呋喃溶解，再加入碳酸钾(63.7mmol)，降温到0℃，缓慢滴加溶于20毫升四氢呋喃的5.97g(55.8mmol)丁酰氯，控制温度在5℃以下，滴加完毕后在15～25℃下搅拌10小时，过滤，即得N-(2,2-二甲氧基丙基)-4-对甲苯硫基丁酰胺，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液直接用于下一步反应。
实施例3：化合物5a：N-丙酮基-4-对甲苯硫基丁酰胺的合成
化合物5a的制备方法如下：向实施例1得到的含有化合物4a的二氯甲烷溶液中加入8.0克(10.8mmol)5％稀盐酸，15～35℃下搅拌4小时，静置，分出二氯甲烷层，依次用饱和食盐水，水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得10.20克白色固体，即为N-丙酮基-4-对甲苯硫基丁酰胺，两步收率(实施例1和实施例3两步反应的总收率)为96％。N-丙酮基-4-对甲苯硫基丁酰胺：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.92～1.97(m，2H)，2.20(s,3H),2.31(s,3H),2.39(t,6.8Hz，2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),4.14(d,J＝4.0Hz,2H),6.22(s,1H),7.09(d,J＝4.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H)；ESI-Mass:266.0[M+H]+。
实施例4：化合物5b：N-丙酮基-4-丁酰胺的合成
化合物5b的制备方法如下：向实施例2得到的含有化合物4b的二氯甲烷溶液中加入8.0克5％稀盐酸，15～35℃下搅拌4小时，静置，分出二氯甲烷层层，依次用饱和食盐水，水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体，即为N-丙酮基-4-丁酰胺，两步收率(实施例2和实施例4两步反应的总收率)为92％。N-丙酮基-4-丁酰胺1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.99(t，J＝7.0Hz，3H)，1.64～1.70(m,2H),2.21(s,3H),2.34(t,J＝6.8Hz,2H),4.16(s,2H)；ESI-Mass:144.18[M+H]+。
实施例5：化合物6a：N-丙酮基-N-叔丁氧羰基-4-对甲苯硫基丁酰胺的合成
化合物6a的制备方法如下：称取8克化合物5a，溶于50毫升二氯甲烷，再加入8.0克DMAP，降温到0℃，缓慢滴加溶解于90毫升二氯甲烷的13.2克Boc2O，控制温度不超过5℃，加完后15～30℃搅拌10小时，反应物倒入100毫升冰水中，水相用稀盐酸酸化到pH3，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浅黄色液体10.81克，即为N-丙酮基-N-叔丁氧羰基-4-对甲苯硫基丁酰胺，收率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.47(s，9H)，1.93～1.97(m，2H)，2.14(s,3H),2.30(s,3H),2.93(t,J＝6.0Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),4.49(s,2H),7.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H)；ESI-Mass:387.97[M+Na]+。
实施例6：化合物6b：N-丙酮基-N-叔丁氧羰基丁酰胺的合成
化合物6b的制备方法如下：称取8克化合物5b，溶于50毫升二氯甲烷，再加入8.0克DMAP，降温到0℃，缓慢滴加溶解于90毫升二氯甲烷的13.2克Boc2O，控制温度不超过5℃，加完后15～35℃搅拌10小时，反应物倒入100毫升冰水中，水相用稀盐酸酸化到pH3，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色油状物，即为N-丙酮基-N-叔丁氧羰基丁酰胺，收率为97％。N-丙酮基-N-叔丁氧羰基丁酰胺：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.00(t,J＝7.2Hz，3H),1.48(s,9H),1.76～1.78(m,2H),2.23(s,3H),2.95(m,2H),4.45(s,2H),ESI-Mass:244.22[M+H]+。
实施例7：化合物1a：N-叔丁氧羰基-3-(2-对甲苯硫基乙基)-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮的合成
化合物1a的制备方法如下：称取6.80克化合物6a，投入溶解有3.0克氢氧化钠的50毫升DMSO，15～35℃下搅拌30分钟，反应物倒入100毫升冰水中，乙酸乙酯提取，稀盐酸洗涤至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙醇重结晶，得土黄色固体6.0克，收率84％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.55(s，9H)，1.95(s，3H)，2.30(s,3H),2.57(t,J＝7.2Hz，2H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),4.03(s,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H)；ESI-Mass:717.14[2M+Na]+。
实施例8：化合物1b：N-叔丁氧羰基-3-乙基-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮的合成
化合物1b的制备方法如下：称取6.80克化合物6b，投入溶解有3.0克氢氧化钠的50毫升DMSO，15～35℃搅拌30分钟，反应物倒入100毫升冰水中，乙酸乙酯提取，稀盐酸洗涤至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙醇重结晶，得到化合物1b N-叔丁氧羰基-3-乙基-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮，无色油状物，收率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.10(t,J＝7.0Hz,3H),1.49(s,9H),2.01(s,3H),2.32(q,J＝7.4Hz,2H),4.20(s,2H),ESI-Mass:226.22[M+1]+。
实施例9：
化合物1a用于藻蓝素中间体的合成：
称取3.47克式1a所示化合物，3.21克5-甲酰基-4-甲基-3-烯丙氧羰基乙基-2吡咯酸叔丁酯，混合后用30ml甲苯溶解，在加入5.0g DBU，加热回流2小时，减压蒸馏，除去溶剂，残余物用20ml甲醇重结晶，得到黄色固体4.12克，收率75％，谱图数据同Synlett 1999,S1,901～904。
实施例10：
化合物1b用于格列美脲中间体的合成：
称取1.12克式1b所示化合物，溶解于10毫升乙酸乙酯，冷却至0℃，缓慢加入溶解于15毫升二氧六环的10毫升4N盐酸，缓慢升至15～35℃下后继续搅拌2小时，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱层析得白色固体0.46克，收率75％。谱图数据同Synthesis，2015；47，955-960。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
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