具体实施方式

简而言之，披露了用于治疗和/或预防HFpEF和/或与之相关的至少一种疾病、障碍和/或病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自具有式(I)的化合物

及其前药。

在一些实施例中，该方法是用于治疗HFpEF的方法。

在一些实施例中，该至少一种化合物选自具有式(I)的化合物。在一些实施例中，该至少一种化合物为药学上可接受的溶剂化物、混合溶剂化物或复合物的形式。在一些实施例中，该至少一种化合物为非结晶固体的形式。在一些实施例中，该至少一种化合物为结晶固体的形式。

在一些实施例中，该至少一种化合物为具有以下所示结构的(S)- 丙二醇((S)-PG)溶剂化物的形式：

在一些实施例中，该至少一种化合物为结晶S-PG溶剂化物的形式。美国专利号7,919,598中提供了用于制备达格列净的(S)-PG溶剂化物(包括结晶S-PG溶剂化物)的方法。

在一些实施例中，该方法包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的选自具有式(I)的化合物及其前药的至少一种化合物，该至少一种化合物是单独的或与至少一种其他治疗剂组合。

在一些实施例中，该方法包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的(1)选自具有式(I)的化合物及其前药的至少一种化合物，和(2)至少一种其他治疗剂。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血脂剂、抗动脉粥样硬化剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗血栓形成剂和抗凝剂。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗糖尿病剂。在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自SGLT2抑制剂、双胍类、磺酰脲类、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、aP2抑制剂、 DPP4抑制剂、胰岛素增敏剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、葡萄糖激酶活化剂、DGAT抑制剂、CCR2拮抗剂、11-β-HSD(羟基类固醇脱氢酶)、胰岛素、美格列奈(meglitinide)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂和葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂。在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自双胍类和DPP4抑制剂。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自SGLT2抑制剂。在一些实施例中，该SGLT2抑制剂选自美国专利号6,515,177、PCT/US 03/15591、US 11/233,617、US 2006/0194809、US2006/0063722 A1、 PCT/US 02/11066、US 2003/0064935、美国专利号6,774,112、US 2005/0209166、US 2006/0074031、US 2006/0035841、US 2006/0009400、 US 2006/0025349、US2006/0122126、US 2006/0019948、US 2006/0194809、WO 03/01180、美国专利号6,908,905、美国专利号 6,815,428、美国专利号6,555,519、美国专利号6,683,056、EP 598359 A1 (JP035988和美国专利号5,731,292)、EP 0850948 A1(美国专利号 6,048,842)、JP 09188625A、JP 09124685 A、JP 09124684、EP 773226 A1(美国专利号5,767,094)、JP 08027006 A、EP 684254 A1、JP 10245391(大日本公司(Dainippon))、US 2005/0233982(勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim Corp.))、US 2005/0119192(橘生药品工业株式会社(KisseiPharmaceutical Co.))、WO 2006/035796 (橘生药品工业株式会社)、JP 2006/117651(大正制药株式会社 (Taisho Pharmaceutical Co.))、JP 2004/4359630(山之内制药株式会社(Yamanouchi Pharmaceutical Co.))、WO 2006/080421(日商中外制药股份有限公司(Chugai Seiyaku Kabushiki Kaishi))、US 2005/0233988(田边制药公司(TanabeSeiyaku Co.))、WO 2005/012321 (田边制药公司)、美国专利号7,015,201(味之素公司(Ajinomoto Co.))、WO 2006/058597(默克专利股份有限公司(Merck Patent GmbH))、WO2006/011469(日商中外制药股份有限公司)、US 2003/0195235(美国强生公司(Johnson＆Johnson))和WO 2006/037537 (勃林格殷格翰公司)中描述的那些。

在一些实施例中，该SGLT2抑制剂选自在Tsujihara，K.等人， Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报]，44：1174-1180(1996)；Hongu，M. 等人，Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报]，46：22-33(1998)；Hongu， M.等人，Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报]，46：1545-1555(1998)；以及Oku，A.等人，Diabetes[糖尿病]，48：1794-1800(1999)中披露的那些。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自双胍类。在一些实施例中，双胍是二甲双胍或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，双胍是盐酸二甲双胍。在一些实施例中，双胍是苯乙双胍。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自磺酰脲类。在一些实施例中，磺酰脲选自格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)和氯磺丙脲(chlorpropamide)。在一些实施例中，磺酰脲是格列苯脲。在一些实施例中，磺酰脲是格列吡嗪。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中，该葡糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖(acarbose)和米格列醇 (miglitol)。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自PPARγ激动剂。在一些实施例中，该PPARγ激动剂选自噻唑烷二酮类。在一些实施例中，该噻唑烷二酮选自曲格列酮(troglitazone)(华纳兰伯特公司 (Warner-Lambert)的在美国专利号4,572,912中披露)、罗格列酮(rosiglitazone)(SKB)、吡格列酮(pioglitazone)(武田公司(Takeda))、三菱公司(Mitsubishi)的MCC-555(在美国专利号5,594,016中披露)、葛兰素-威康公司(Glaxo-Wellcome)的 GL-262570、恩格列酮(englitazone)(CP-68722，辉瑞公司(Pfizer)) 或达格列酮(darglitazone)(CP-86325，辉瑞公司)、伊格列酮 (isaglitazone)(MIT/J＆J)、JTT-501(JPNT/P＆U)、L-895645 (默克公司(Merck))、R-119702(日本三共(Sankyo)/WL)、 N，N-2344(雷迪博士(Dr.Reddy)/NN)或YM-440(山之内制药公司(Yamanouchi))。

在一些实施例中，该噻唑烷二酮选自吡格列酮和罗格列酮。在一些实施例中，该噻唑烷二酮是吡格列酮。在一些实施例中，该噻唑烷二酮是罗格列酮。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自PPARα/γ双重激动剂。在一些实施例中，该PPARα/γ双重激动剂选自AR-HO39242(阿斯特拉 (Astra)/捷利康(Zeneca))、GW-409544(葛兰素-威康公司)、 KRP297(日本杏林-默克公司(Kyorin Merck))以及Murakami等人，“ANovel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma. Effect on PPAR alphaActivation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”[新型胰岛素增敏剂充当过氧化物酶体增殖激活受体α(PPARα)和PPARγ的配体。Zucker肥胖大鼠肝脏中PPARα活化对异常脂质代谢的影响]，Diabetes[糖尿病]，47：1841-1847(1998) 和美国专利号6,414,002中披露的那些。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自aP2抑制剂。在一些实施例中，该aP2抑制剂选自美国专利号6,548,529中披露的那些。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自DPP4抑制剂。在一些实施例中，该DPP4抑制剂选自美国专利号6,395,767、WO 99/38501、WO 99/46272、WO 99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278 (PROBIODRUG)、WO 99/61431(PROBIODRUG)中披露的那些， NVP-DPP728A(如Hughes等人，Biochemistry[生物化学]，38(36)： 11597-11603(1999)披露的1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基] 乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(诺华公司(Novartis))、TSL-225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(由Yamada等人，Bioorg.＆Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]，8∶1537-1540(1998)披露的)；2-氰基吡咯烷和4-氰基吡咯烷(由Ashworth等人，Bioorg.＆Med. Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]，6(22)：1163-1166和 2745-2748(1996)披露的)。

在一些实施例中，该DPP4抑制剂选自沙格列汀(saxagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin) 和西格列汀(sitagliptin)。在一些实施例中，该DPP4抑制剂选自沙格列汀及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该DPP4抑制剂是沙格列汀。在一些实施例中，该DPP4抑制剂是盐酸沙格列汀。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自美格列奈。在一些实施例中，该美格列奈选自瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)(诺华公司)和KAD1229(PF/橘生)。在一些实施例中，该美格列奈是瑞格列奈。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自葡萄糖激酶活化剂和/或 DGAT-1抑制剂。在一些实施例中，该葡萄糖激酶活化剂选自WO 2008/005964中披露的那些。在一些实施例中，该DGAT-1抑制剂选自US 2008/0090876 A1中披露的那些。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自胰岛素和GLP-1受体激动剂。在一些实施例中，该抗糖尿病剂是胰岛素。

在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自二甲双胍、苯乙双胍、格列苯脲、格列美脲、格列吡啶(glipyride)、格列吡嗪、艾塞那肽(exenatide)、氯磺丙脲、格列齐特、沙格列汀、西他列汀、维格列汀、阿卡波糖、米格列醇、曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、吡格列酮、MCC-555、胰岛素、GL-262570、伊格列酮、恩格列酮、达格列酮、JTT-501、 N，N-2344、L895645、YM-440、R-119702、N，N-2344、YM-440、AJ9677、瑞格列奈、那格列奈、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、 AC2993、LY315902和NVP-DPP-728A。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗肥胖剂。在一些实施例中，该抗肥胖剂选自β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、血清素(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺受体β调节剂、MCH-1 受体拮抗剂、5-HT2c受体激动剂、厌食剂、神经肽Y(NPY)拮抗剂、瘦素类似物、MC4受体激动剂和大麻素受体拮抗剂。

在一些实施例中，β3肾上腺素能激动剂选自AJ9677(武田公司/ 大日本)、SB-418790、L750355(默克公司)、CP331648(辉瑞公司) 和如美国专利号5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064 中披露的其他已知的β3激动剂。在一些实施例中，β3肾上腺素能激动剂选自AJ9677、L750355和CP331648。

在一些实施例中，该脂肪酶抑制剂选自奥利司他(orlistat)和 ATL-962(Alizyme公司)。在一些实施例中，该脂肪酶抑制剂是奥利司他。

在一些实施例中，血清素(和多巴胺)再摄取抑制剂选自托吡酯 (topiramate)(强生公司)、(再生元公司(Regeneron)) 和四氢脂抑素。在一些实施例中，血清素(和多巴胺)再摄取抑制剂是托吡酯。

在一些实施例中，该甲状腺受体β调节剂选自如WO 97/21993(U. Cal SF公司)、WO99/00353(KaroBio公司)和WO 00/039077(KaroBio 公司)中披露的甲状腺受体配体。在一些实施例中，甲状腺受体β调节剂选自WO 99/00353和WO 00/039077中披露的化合物。

在一些实施例中，厌食剂选自苯丙醇胺和马吲哚。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗高血脂剂。在一些实施例中，该抗高血脂剂选自HMG CoA还原酶抑制剂。在一些实施例中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自美伐他汀(mevastatin)和如美国专利号3,983,140中披露的相关化合物、洛伐他汀(lovastatin)(美维诺林(mevinolin))和如美国专利号4,231,938中披露的相关化合物、普伐他汀(pravastatin)和诸如美国专利号4,346,227中披露的相关化合物、辛伐他汀(simvastatin)和如美国专利号4,448,784和 4,450,171中披露的相关化合物，以及瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和美国专利号5,753,675中披露的相关他抑制素化合物。

在一些实施例中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自如美国专利号 4,613,610中披露的甲瓦龙酸内酯衍生物的吡唑类似物、如PCT申请 WO 86/03488中披露的甲瓦龙酸内酯衍生物的茚类似物、如美国专利号4,647,576中披露的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、塞尔公司(Searle)的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸盐、如PCT申请WO 86/07054中披露的甲瓦龙酸内酯的咪唑类似物、如法国专利号2,596,393中披露的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、如欧洲专利申请号0221025中披露的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、如美国专利号4,686,237中披露的甲瓦龙酸内酯的萘基类似物、诸如美国专利号4,499,289中披露的八氢萘、如欧洲专利申请号0142146A2中披露的美维诺林(洛伐他汀)的酮基类似物，和美国专利号5,506,219和5,691,322中披露的喹啉和吡啶衍生物，以及 GB 2205837中披露的次膦酸化合物。

在一些实施例中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自美伐他汀、洛伐他汀(美维诺林)、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀 (pitavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)和瑞舒伐他汀。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗高血压剂。在一些实施例中，该抗高血压剂选自β肾上腺素能阻滞剂、钙通道阻滞剂 (L型和/或T型)、利尿剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂(诸如美国专利号5,612,359和6,043,265中披露的)、双重ET/AII拮抗剂(诸如WO 00/01389中披露的)、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂和硝酸盐。

在一些实施例中，该抗高血压剂选自比索洛尔(bisoprolol)、卡维地洛(carvedilol)、琥珀酸美托洛尔(metaprolol succinate)、地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、米贝地尔(mibefradil)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸替尼酸 (ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米 (furosemide)、姆索明(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、三安奇尼(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺内酯 (spironolactone)、托拉塞米(torsemide)、吲达帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、氨苯蝶啶(triamterene)、依普利酮 (eplerenone)、卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、塞拉诺利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、群多普利(trandolapril)、氯沙坦(losartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、西他森坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)、奥马曲拉(omapatrilat)、格莫曲拉(gemopatrilat)、肼苯哒嗪(hydralazine)、硝酸异山梨酯 (isosorbide dinitrate)、硝酸甘油(nitroglycerin)和硝普盐 (nitroprusside)。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗血小板剂。在一些实施例中，该抗血小板剂选自氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定 (ticlopidine)、普拉格雷(prasugrel)和阿司匹林(aspirin)。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗血栓形成剂和抗凝剂。在一些实施例中，该抗血栓形成剂和/或抗凝剂选自凝血酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、PAI-1抑制剂、α-2-抗纤溶酶抑制剂、血栓素受体拮抗剂、前列环素模拟物和磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。

在一些实施例中，该抗血栓形成剂和/或抗凝剂选自氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(礼来公司(Eli Lilly))、XR-330、T-686、抗α-2- 抗纤溶酶抗体、伊非曲班(ifetroban)、双嘧达莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、阿司匹林、伊非曲班(ifetroban)、匹考他胺 (picotamide)和酮舍林(ketanserin)。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、阿司匹林、胆汁酸螯合剂、ACAT抑制剂、具有LDL受体活性的上调剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇转运蛋白(CETP)抑制剂、回肠Na+/胆汁酸共转运体抑制剂、植物雌激素、β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂、HDL上调剂、PPAR α-激动剂、FXR激动剂、LDL分解代谢促进剂、LDL受体诱导剂、甾类糖苷、抗氧化剂、抗同型半胱氨酸剂、异烟肼、HMG-CoA合酶抑制剂、羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂、PPAR δ激动剂、固醇调节元件结合蛋白-I(SREBP-1)、β肾上腺素能阻滞剂、钙通道阻滞剂(L型和 /或T型)、利尿剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、 ET受体拮抗剂、双重ET/AII拮抗剂、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)和硝酸盐。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自角鲨烯合成酶抑制剂。在一些实施例中，角鲨烯合成酶抑制剂选自美国专利号5,712,396 中披露的α-膦酰基磺酸盐，由Biller等人，J.Med.Chem.[药物化学杂志]，31：1869-1871(1998)披露的那些，包括类异戊二烯(氧膦基-甲基) 膦酸酯以及例如美国专利号4,871,721和4,924,024及Biller，S.A.等人，Current Pharmaceutical Design[当今制药]，2：1-40(1996)中披露的其他已知的角鲨烯合成酶抑制剂。

在一些实施例中，角鲨烯合成酶抑制剂选自Ortiz de Montellano，P. 等人，J.Med.Chem.[药物化学杂志]，20：243-249(1977)所披露的萜类化合物焦磷酸盐、如Corey等人，J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]，98： 1291-1293(1976)所披露的法呢基二磷酸盐类似物A和前角鲨烯焦磷酸盐(PSQ-PP)类似物、由McClard，R.W.等人，J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]，109：5544(1987)所报道的氧膦基膦酸盐，以及Capson， T.L.博士论文，1987年6月，犹他大学药物化学系(Dept.Med.Chem. U of Utah)，摘要，目录，第16、17、40-43、48-51页，总结所报道的环丙烷。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自纤维酸衍生物。在一些实施例中，该纤维酸衍生物选自美国专利号3,674,836中披露的那些、胆汁酸螯合剂、聚(二烯丙基甲胺)衍生物(诸如美国专利号 4,759,923中披露的)、季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和紫罗烯(诸如美国专利号4,027,009中披露的)。

在一些实施例中，该纤维酸衍生物选自非诺贝特(fenofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、普罗布考(probucol)、消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、DEAE-葡聚糖凝胶(Policexide)、考来胶(日本三共/吉特克斯(Geltex))、(罗纳普朗克公司(Rhone-Poulenc))、E-5050 (N取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、四氢脂抑素(THL)、依斯丹脂酰磷酸胆碱(SPC，罗氏公司(Roche))、氨基环糊精(日本田边(Tanabe Seiyoku))、味之素AJ-814(甘菊环衍生物)、美林那胺(melinamide)(日本住友(Sumitomo))、山德士(Sandoz) 58-035、美国氰胺(American Cyanamid)CL-277，082和CL-283，546 (二取代脲衍生物)、烟酸(尼克酸)、阿西莫司(acipimox)、阿昔呋喃(acifran)、新霉素(neomycin)、对氨基水杨酸、阿司匹林。在一些实施例中，该纤维酸衍生物选自普罗布考和吉非罗齐。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自酰基-CoA：胆固醇 O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂。在一些实施例中，该ACAT抑制剂选自以下文献中披露的那些：Drugs oftheFuture[未来药物]，24：9-15 (1999)(阿伐麦布(Avasimibe))；Nicolosi等人，“The ACATinhibitor， Cl-1011is effective in the prevention and regression of aorticfatty streak area in hamsters”[ACAT抑制剂Cl-1011有效预防和消退仓鼠的主动脉脂纹区域]，Atherosclerosis[动脉粥样硬化](爱尔兰香农(Shannon， Irel.))，137(1)：77-85(1998)；Ghiselli，G.，“The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACATinhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selectivesuppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein”[FCE27677的药理特性：一种新型的 ACAT抑制剂，具有通过选择性抑制含ApoB100的脂蛋白的肝脏分泌介导的有效降血脂活性]，Cardiovasc.Drug Rev.[心血管药物综述]，16 (1)：16-30(1998)；Smith，C.等人，“RP 73163：a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazoleACAT inhibitor”[RP 73163：可生物利用的烷基亚磺酰基-二苯基咪唑ACAT抑制剂]，Bioorg.Med.Chem. Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]，6(1)：47-50(1996)；Krause，B.R. 等人，第6章：“ACAT Inhibitors：Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic andAnti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals”[ACAT抑制剂：在实验动物中降血脂和抗动脉粥样硬化活性的生理机制]，Inflammation：Mediators and Pathways[炎症：介质和途径]，CRC出版有限公司(CRC Press，Inc.)出版，Ruffolo，Jr.，R.R.等人编，第173-198页(1995)；Sliskovic等人，“ACAT inhibitors：potential anti-atherosclerotic agents”[ACAT抑制剂：潜在的抗动脉粥样硬化剂]， Curr.Med.Chem.[当今医药化学]，1(3)：204-225(1994)；Stout等人，“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterolO-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substituted N-phenyl-N′-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity”[作为降胆固醇剂的酰基-CoA：胆固醇O- 酰基转移酶(ACAT)抑制剂。6.第一种具有脂质调节活性的水溶性 ACAT抑制剂。酰基-CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制剂。7.一系列降胆固醇活性增强的经取代的N-苯基-N′-[(1-苯基环戊基)-甲基] 脲的开发]，Chemtracts：Org.Chem.[化学文摘：有机化学]，8(6)： 359-362(1995)，或TS-962(大正制药有限公司(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd))以及F-1394、CS-505、F-12511、HL-004、K-10085和 YIC-C8-434。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自LDL受体上调剂。在一些实施例中，该LDL受体上调剂选自MD-700(大正制药有限公司)和LY295427(礼来公司)。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自胆固醇吸收抑制剂。在一些实施例中，该胆固醇吸收抑制剂选自先灵葆雅公司 (Schering-Plough)的SCH48461(依泽替米贝(ezetimibe))以及在 Atherosclerosis[动脉粥样硬化]，115：45-63(1995)和J.Med.Chem.[药物化学杂志]，41：973(1998)中披露的那些。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自胆固醇转运蛋白抑制剂(CETP)。在一些实施例中，该胆固醇转运蛋白抑制剂(CETP) 选自辉瑞的CP-529,414以及WO/0038722和EP818448(拜耳(Bayer)) 和EP 992496中披露的那些，和法玛西亚(Pharmacia)的SC-744和 SC-795，以及CETi-1和JTT-705。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自植物雌激素化合物。在一些实施例中，该植物雌激素化合物选自WO 00/30665中披露的那些，包括分离的大豆蛋白、大豆蛋白浓缩物或大豆粉以及异黄酮) 诸如金雀异黄素、大豆黄素、黄豆黄素或雌马酚)，或如WO2000/015201中披露的植物甾醇、植物甾烷醇或生育三烯酚。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂。在一些实施例中，β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂选自EP 675714中披露的那些。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自HDL上调剂。在一些实施例中，HDL上调剂选自LXR激动剂。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自PPARα-激动剂和 FXR激动剂。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自LDL分解代谢促进剂。在一些实施例中，LDL分解代谢促进剂选自EP 1022272中披露的那些。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自钠-质子交换抑制剂。在一些实施例中，钠-质子交换抑制剂选自DE 19622222中披露的那些。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自LDL受体诱导剂和甾类糖苷。在一些实施例中，LDL受体诱导剂和甾类糖苷选自美国专利号5,698,527和GB 2304106中披露的那些。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗氧化剂。在一些实施例中，抗氧化剂选自β-胡萝卜素、抗坏血酸、α-生育酚、视黄醇和维生素C。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗同型半胱氨酸剂。在一些实施例中，抗同型半胱氨酸剂选自叶酸、叶酸盐、维生素 B6、维生素B12、维生素E和异烟肼。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂。在一些实施例中，羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂选自WO 97/48701 中披露的那些。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自PPARδ激动剂。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自固醇调节元件结合蛋白-I(SREBP-1)。在一些实施例中，SREBP-1选自WO 2000/050574 中披露的那些、鞘脂类和中性鞘磷脂酶(N-SMase)及其片段。在一些实施例中，SREBP-1是神经酰胺。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、依泽替米贝、尼克酸和考来胶。

在一些实施例中，该方法包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的(1)选自具有式(I)的化合物及其前药的至少一种化合物，和(2)至少一种双胍和/或至少一种DPP4抑制剂。

在一些实施例中，该方法包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的选自具有式(I)的化合物及其前药的至少一种化合物，该至少一种化合物是单独的或与至少一种双胍和 /或至少一种DPP4抑制剂组合。

在一些实施例中，该方法包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的(1)选自具有式(I)的化合物及其前药的至少一种化合物，和(2)二甲双胍。

在一些实施例中，该方法包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的选自具有式(I)的化合物及其前药的至少一种化合物，该至少一种化合物是单独的或与二甲双胍组合。

在一些实施例中，该方法包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的(1)选自具有式(I)的化合物及其前药的至少一种化合物，和(2)沙格列汀。

在一些实施例中，该方法包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的选自具有式(I)的化合物及其前药的至少一种化合物，该至少一种化合物是单独的或与沙格列汀组合。

在一些实施例中，该方法包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的(1)选自具有式(I)的化合物及其前药的至少一种化合物，及(2)二甲双胍，和(3)沙格列汀。

在一些实施例中，该方法包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的选自具有式(I)的化合物及其前药的至少一种化合物，该至少一种化合物是单独的或与二甲双胍和沙格列汀组合。

在一些实施例中，该与HFpEF相关的至少一种疾病、障碍和/或病症选自骨骼肌功能障碍、血管功能障碍、高血压、肺动脉高压、肾衰竭、贫血、心房颤动和主要心血管不良事件。

在一些实施例中，该主要心血管不良事件选自心肌梗塞、中风、心血管死亡和心血管住院治疗。在一些实施例中，心血管住院治疗与不稳定型或稳定型心绞痛、心力衰竭和/或冠状动脉血运重建有关。

在一些实施例中，该方法改善了心脏舒张功能。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法改善了心脏舒张功能。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法改善了心脏舒张功能。在一些实施例中，该方法减少了心脏纤维化。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法减少了心脏纤维化。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法减少了心脏纤维化。在一些实施例中，该方法减少了肥大。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法减少了肥大。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法减少了肥大。

在一些实施例中，患者是糖尿病患者。在一些实施例中，患者是非糖尿病患者。在一些实施例中，患者的血红蛋白A1c(HbA1c)＞11％。在一些实施例中，患者的HbA1c在7.0％至11％的范围内。在一些实施例中，患者的HbAlc＜7.0％。在一些实施例中，患者的HbA1c＜6.5％。在一些实施例中，患者的HbA1c＜6％。在一些实施例中，患者的HbA1c＜5.7％。在一些实施例中，患者的HbA1c在6.0％至6.9％的范围内。在一些实施例中，患者的HbA1c为5.7％至6.5％。

在一些实施例中，患者是男性。在一些实施例中，患者是女性。在一些实施例中，患者≥40岁。

在一些实施例中，患者在用本文披露的化合物、组合物和方法治疗之前，有症状性心力衰竭(纽约心脏协会或NYHA，II-IV级)的记录诊断。在一些实施例中，患者在用本文披露的化合物、组合物和方法治疗之前，有≥6周的心力衰竭症状和/或体征的病史，并且至少间歇性需要利尿剂治疗。

在一些实施例中，心力衰竭的至少一种症状和/或体征选自气喘、端坐呼吸、发作性夜间呼吸困难、运动耐量降低、疲劳、疲倦、运动后恢复时间增加、踝关节肿胀、颈静脉压升高、肝颈静脉回流、第三心音(奔马律)、侧向移位的心尖搏动、体重增加(＞2kg/周)、体重减轻(在晚期HF中)、组织消耗(恶病质)、食欲下降、心杂音、外周水肿(踝、骶骨、阴囊)、肺爆裂声、肺基部空气进入减少和叩诊浊音(胸膜积液)、心动过速、不规则脉、呼吸急促、潮式呼吸、肝肿大、腹水、手足厥冷、少尿和/或脉压窄。

在一些实施例中，患者的左心室射血分数≥45％。在一些实施例中，患者的左心室射血分数≥50％。在一些实施例中，患者的左心室射血分数在约40％至约49％的范围内。

在一些实施例中，结构性心脏病的迹象包括左心室肥大和/或左心房增大。在一些实施例中，左心室肥大由间隔厚度或后壁厚度≥1.1 cm定义。在一些实施例中，左心房增大由左心房宽度(直径)≥3.8cm、左心房长度≥5.0cm、左心房面积≥20cm²、左心房容积≥55mL、和/或左心房容积指数≥29mL/m²定义。

在一些实施例中，在用本文披露的化合物、组合物和方法治疗之前的12个月内，通过超声心动图和/或心脏磁共振成像记录了结构性心脏病的迹象。

在一些实施例中，患者在用本文披露的化合物、组合物和方法治疗之前的NT-proBNP≥300pg/ml而无持续性心房颤动/扑动。在一些实施例中，患者在用本文披露的化合物、组合物和方法治疗之前的NT-proBNP≥600pg/ml并且有持续性心房颤动/扑动。

在一些实施例中，患者在用本文披露的化合物、组合物和方法治疗之前至少12小时未接受静脉内心力衰竭治疗，包括利尿剂。在一些实施例中，患者在用本文披露的化合物、组合物和方法治疗之前至少24小时未接受静脉内心力衰竭治疗，包括利尿剂。

在一些实施例中，患者在用本文披露的化合物、组合物和方法治疗之前4周内未接受SGLT2抑制剂治疗。

在一些实施例中，患者未患1型糖尿病。

在一些实施例中，患者的eGFR不＜25mL/min/1.73m²(CKD-EPI 配方)(参见LeveyAS，Stevens LA，Schmid CH，Zhang YL，Castro AF 3rd，Feldman HI等人，用于估计肾小球滤过率的新公式(A new equation to estimate glomerular filtration rate).AnnIntern Med.[内科学年鉴]2009年5月5日；150(9)：604-12)。

在一些实施例中，患者在用本文披露的化合物、组合物和方法治疗之前，间隔5分钟进行2次连续测量，收缩压(BP)不＜95mmHg。

在一些实施例中，患者在用本文披露的化合物、组合物和方法治疗之前，间隔5分钟进行2次连续测量，如果未用≥3种降压药治疗，收缩BP不≥160mmHg，或者不论哪种治疗，收缩BP都不≥180 mmHg。

在一些实施例中，患者在用本文披露的化合物、组合物和方法治疗之前12周内，未发生心肌梗塞(MI)、不稳定型心绞痛(UA)、冠状动脉血运重建(经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或冠状动脉旁路移植术(CABG))、心房扑动/颤动消融或瓣膜修复/置换。

在一些实施例中，患者没有进行冠状动脉血运重建、心房扑动/ 颤动消融或瓣膜修复/置换的计划。

在一些实施例中，患者在用本文披露的化合物、组合物和方法治疗之前12周内未发生中风或短暂性脑缺血发作(TIA)。

在一些实施例中，患者没有据主治医师的见解可以解释患者的HF症状和体征的可能性替代诊断或伴随诊断(例如贫血、甲状腺功能减退)。

在一些实施例中，患者的体重指数不＞50kg/m²。

在一些实施例中，患者未患原发性肺动脉高压、慢性肺栓塞、重度肺部疾病，包括COPD(即，在用本文披露的化合物、组合物和方法治疗之前12个月内需要家庭供氧、长期雾化治疗或长期口服类固醇治疗，或因COPD加重需要辅助通气而住院治疗)。

在一些实施例中，患者先前尚未进行心脏移植或未患复杂的先天性心脏病，并且没有进行心脏再同步治疗的计划。

在一些实施例中，患者的HF不是由于已知的浸润性心肌病(例如淀粉样、结节样、淋巴瘤、心内膜心肌纤维化)、活动性心肌炎、缩窄性心包炎、心脏压塞、已知的遗传性肥厚型心肌病或梗阻性肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病/发育异常(ARVC/D)、或未矫正的原发性心瓣膜病引起的。

在一些实施例中，根据主治医师的临床判断，患者的预期寿命不会由于任何非心血管病症而少于2年。

在一些实施例中，患者未患有需要治疗的活动性恶性肿瘤(皮肤的基底细胞癌或鳞状细胞癌除外)。

在一些实施例中，患者未患具有严重肝功能损伤的急性或慢性肝病(例如，腹水、食管静脉曲张、凝血病)。

在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法减少了到首次发生CV 死亡的时间。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法减少了到首次发生CV死亡的时间。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法减少了到首次发生因HF住院治疗的时间。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法减少了到首次发生因HF住院治疗的时间。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法减少了到首次发生紧急HF就诊的时间。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法减少了到首次发生紧急HF就诊的时间。在一些实施例中，紧急HF就诊是急诊室就诊和/或门诊就诊。在一些实施例中，该到首次发生CV死亡的时间是在第30 (±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第 480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。在一些实施例中，该到首次发生因HF住院治疗的时间是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(± 14)天测量的。在一些实施例中，该到首次发生紧急HF就诊的时间是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7) 天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法减少了因HF和CV死亡而住院治疗的总数。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法减少了因HF和CV死亡而住院治疗的总数。在一些实施例中，住院治疗的总数是对于首次住院治疗和/或复发住院治疗而言。在一些实施例中，因HF和CV死亡而住院治疗的该总数是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7) 天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，该方法改善了通过堪萨斯市心肌病问卷 (KCCQ)衡量的患者报告结局(即，增加了KCCQ评分)。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，该方法改善了通过KCCQ衡量的患者报告结局。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法改善了通过 KCCQ衡量的患者报告结局(即，与安慰剂相比引起更大的增加或更少的减少)。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法改善了通过KCCQ衡量的患者报告结局。在一些实施例中，通过KCCQ衡量的患者报告结局是在第30(±7)天、第120(±7) 天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600 (±14)天测量的。

在一些实施例中，该方法改善了8个月时KCCQ的总症状评分 (TSS)(即，增加了TSS评分)。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法改善了8个月时KCCQ的TSS(即，与安慰剂相比引起更大的增加或更少的减少)。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法改善了8个月时KCCQ的TSS。在一些实施例中， KCCQ的TSS是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7) 天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，该方法改善(即降低)了患者的NYHA等级 (例如，NYHA III级降至II级)。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，该方法改善了患者的NYHA等级。在一些实施例中，该方法改善了患者从基线至8个月时的NYHA等级。在一些实施例中，当添加至标准护理时，该方法改善了患者从基线至8个月时的NYHA等级。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法降低了NYHA等级恶化的患者的比例(即，与安慰剂相比引起更大的减少或更少的增加)。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法从基线开始降低了NYHA等级恶化的患者的比例。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法降低了从基线开始至8个月时NYHA等级恶化的患者的比例。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法降低了从基线开始至8个月时NYHA等级恶化的患者的比例。在一些实施例中，患者的NYHA等级是在第30(±7)天、第120 (±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/ 或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法减少了到因任何原因发生死亡的时间。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法减少了到因任何原因发生死亡的时间。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法减少了到因任何原因首次发生住院治疗的时间。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法减少了到因任何原因首次发生住院治疗的时间。在一些实施例中，该到因任何原因发生死亡的时间是在第30(±7)天、第120(±7) 天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600 (±14)天测量的。在一些实施例中，该到因任何原因首次发生住院治疗的时间是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，该方法改善了通过EuroQol五维五级问卷 (EQ-5D-5L)评估的患者健康状况(即，增加了EQ-5D-5L评分)。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，该方法改善了通过 EQ-5D-5L评估的患者健康状况。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法改善了通过EQ-5D-5L评估的健康状况(即，与安慰剂相比引起更大的增加或更少的减少)。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法改善了通过EQ-5D-5L评估的健康状况。在一些实施例中，通过EQ-5D-5L评估的患者健康状况是在第30(±7) 天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(± 14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，该方法改善了通过患者对严重程度的整体印象 (PGIS)问卷评估的患者健康状况(即，降低了症状的严重程度)。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，该方法改善了通过PGIS 问卷评估的患者健康状况。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法改善了通过PGIS问卷评估的健康状况(即，与安慰剂相比引起更大的减少或更少的增加)。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法改善了通过PGIS问卷评估的健康状况。在一些实施例中，通过PGIS问卷评估的患者健康状况是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第480(±14) 天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，该方法改善(即，降低)了患者从基线开始的收缩BP。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，该方法改善了从基线开始的收缩BP。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法改善了收缩BP相对于基线的变化(即，与安慰剂相比引起更大的减少或更少的增加)。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法改善了收缩BP相对于基线的变化。在一些实施例中，患者的收缩BP是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7) 天、第360(±7)天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，该方法改善(即，降低)了患者从基线开始的体重。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，该方法降低了患者从基线开始的体重。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法改善了体重相对于基线的变化(即，与安慰剂相比引起更大的减少或更少的增加)。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法改善了体重相对于基线的变化。在一些实施例中，患者的体重是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7) 天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，该方法不会使患者的eGFR从基线降低。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，该方法不会使患者的eGFR从基线降低。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法改善了eGFR相对于基线的变化(即，与安慰剂相比引起更大的增加或更少的减少)。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法改善了eGFR相对于基线的变化。在一些实施例中，患者的eGFR是在第30(±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7) 天、第480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，该方法改善(即，增加)了患者的KCCQ临床汇总评分(即，症状和身体功能总评分的总和)、总体汇总评分(即，总症状、身体功能、社会限制和生活质量总评分的总和)、TSS和/ 或生活质量(QoL)评分。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，该方法改善了患者的KCCQ临床汇总评分、总体汇总评分、TSS和/ 或QoL评分。在一些实施例中，与安慰剂相比，该方法改善了KCCQ 临床汇总评分、总体汇总评分、TSS和/或QoL评分。在一些实施例中，当添加到标准护理中时，与安慰剂相比，该方法改善了KCCQ临床汇总评分、总体汇总评分、TSS和/或QoL评分。在一些实施例中，KCCQ临床汇总评分、总体汇总评分、TSS和/或QoL评分是在第30 (±7)天、第120(±7)天、第240(±7)天、第360(±7)天、第 480(±14)天和/或第600(±14)天测量的。

在一些实施例中，标准护理包括控制合并症的治疗和/或用于减少 CV死亡和心力衰竭事件复合性的治疗。在一些实施例中，心力衰竭事件选自因HF住院治疗和/或紧急HF就诊。在一些实施例中，标准护理包括控制血压、心率、血容量和心肌缺血。在一些实施例中，标准护理在治疗过程中改变。

本申请中提及的所有出版物、专利和公开的专利申请均通过援引明确地并入本文。

术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或“治疗(to treat)”是指治愈、减缓已诊断的病理性疾病、障碍或病症，减轻已诊断的病理性疾病、障碍或病症的症状，和/或停止已诊断的病理性疾病、障碍或病症的进展的治疗性措施。治疗无需引起该病症完全治愈；该术语涵盖对所治病症的部分抑制或减轻。

术语“预防(preventing)”或“预防(prevent)”或“预防(to prevent)”是指以至少一种统计学、生物学和/或临床上显著的方式预防和/或抑制目标病理性疾病、障碍或病症，减少和/或降低发生目标病理性疾病、障碍或病症发展的可能性的防治性和/或预防措施。

如本文所用，术语“约”是指给定值或给定范围的20％以内，诸如10％以内，并且进一步诸如5％以内。

除非上下文另外明确指出，否则术语“或”在本文中用于意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。

如本文所用，术语“HFpEF”是指具有保留的射血(其中EF＞ 40％)和结构性心脏病迹象的心力衰竭。

如本文所用，术语“非糖尿病患者”是指在用本文披露的化合物、组合物和方法治疗之前没有记录的1型或2型糖尿病的患者。

如本文所用，术语“其他治疗剂”是指除选自具有式(I)的化合物及其前药的至少一种化合物以外的治疗剂。

如本文所用，术语“前药酯”包括可以例如在生理条件下或通过溶剂分解而转化为达格列净的酯和碳酸酯。因此，术语前药酯包括药学上可接受的达格列净的代谢前体。术语前药酯还包括当向患者施用此类前药时在体内释放达格列净的共价结合的载体。前药酯的非限制性实例包括通过使用本领域技术人员已知的方法使达格列净的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以产生乙酸酯、新戊酸酯、碳酸甲酯、苯甲酸酯和类似物而形成的酯和碳酸酯。

各种形式的前药是在本领域已知的。对于此类前药衍生物的实例，参见：(1)Design of Prodrugs[前药设计]，H.Bundgaard编辑， (Elsevier，1985)和Methods inEnzymology[酶学方法]，第42卷，第 309-396页，K.Widder等人编辑(Academic Press[学院出版社]，1985)； (2)A Textbook of Drug Design and Development[药物设计与开发教材]， Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application ofProdrugs[前药的设计与应用]，”H.Bundgaard第 113-191页(1991)；(3)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews [先进药物递送评论]8：1-38(1992)；(4)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences[制药科学杂志]77：285(1988)；和(5)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull[化学与医药公告]，32，692(1984)。

在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂在选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物之前、之后或与该至少一种化合物同时施用。在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂在选自具有式(I) 的化合物及其前药的该至少一种化合物之前施用。在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂在选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物之后施用。在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂与选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物同时施用。

相关领域的普通技术人员可以容易地确定本披露内容的化合物在治疗和/或预防HFpEF和/或与之相关的疾病、障碍和/或病症中的有效性。相关领域的普通技术人员也可以容易地确定和调整适当的给药方案(例如，调整每剂量的化合物的量和/或剂量的数量和给药频率)。诊断方法中的一种或任意组合，包括身体检查、临床症状的评估和监测，以及本文所述的分析测试和方法的执行，可用于监测患者的健康状况。

有效量或治疗有效量是指本披露内容的至少一种化合物或包含至少一种此类化合物的药物组合物，当作为单剂量或一系列剂量的一部分施用给患者时，有效地产生至少一种疗效的量。最佳剂量通常可以使用实验模型和/或临床试验确定。本文所述的每种治疗剂的临床前和临床研究的设计和实施(包括为了防治益处而施用时)均在相关领域普通技术人员的技术范围内。治疗剂的最佳剂量可取决于患者的体质、体重和/或血容量。通常可以使用适合于所治疗或预防的疾病、障碍和/或病症的测定法来监测患者的治疗有效性，该测定法是本领域普通技术人员所熟悉的并且在本文中进行了描述。可以通过测定生物流体例如血液、血液级分(例如，血清)和/或尿液和/或来自患者的其他生物样品中的化合物(或化合物的代谢物)的水平来监测施用给患者的化合物的水平。在治疗方案的过程中，可以使用本领域中实践的用于检测化合物或其代谢物的任何方法来测量化合物的水平。

本文所述的化合物的剂量可取决于患者的病症，即疾病的阶段、由疾病引起的症状的严重程度、总体健康状况，以及年龄、性别和体重，和医学领域的普通技术人员显而易见的其他因素。类似地，可以根据医学领域的普通技术人员所了解的参数来确定用于治疗疾病、障碍和/或病症的治疗剂的剂量。

在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物以约1至约1000mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物以约 0.5至约200mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物以约2至约400 mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物以约1至约100mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物以约2.5至约75mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物以约2.5至约50mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物以约 1至约50mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物以约1至约20mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物以约2.5至约20mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物以约2.5至约10mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物以约10mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物以约5mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物以约2.5mg/天的达格列净剂量当量施用。

在一些实施例中，药物组合物包含选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物，其与该至少一种其他治疗剂的重量比在约 0.01∶1至约300∶1的范围内。在一些实施例中，药物组合物包含选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物，其与该至少一种其他治疗剂的重量比在0.1∶1至200∶1的范围内。在一些实施例中，药物组合物包含选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物，其与该至少一种其他治疗剂的重量比在约0.2∶1至约100∶1的范围内。

在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物与该至少一种其他治疗剂的组合的重量比在约0.01∶1至约300∶1的范围内。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物与该至少一种其他治疗剂的组合的重量比在约0.1∶1至约200∶1的范围内。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物与该至少一种其他治疗剂的组合的重量比在约0.2∶1至约100∶1的范围内。

如医学领域的普通技术人员所确定的，可以以适于待治疾病、障碍和/或病症的任何方式施用药物组合物。适当的剂量以及合适的施用持续时间和频率将由如本文所讨论的此类因素决定，包括患者的病症、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式以及施用方法。一般而言，适当的剂量(或有效剂量)和治疗方案提供足以提供治疗和/或防治益处(例如，改善的临床结局，诸如更经常的完全或部分缓解，或更长的无病生存期和/或总生存期，或症状严重程度的减轻或如以上详细描述的其他益处)的量的如本文所述的组合物。

药物组合物可以采用常规的固体或液体媒介物、稀释剂和适于所需施用模式的药物添加剂来配制。药物组合物可以通过多种途径施用，包括例如以片剂、胶囊、粒剂、粉剂等形式口服，以注射制剂形式肠胃外施用，鼻内、直肠施用，以及以贴剂形式经皮施用。

上述剂型还可以包括必要的生理上可接受的载体(即无毒、惰性的固体、半固体或液体填料、稀释剂、任何类型的包封材料或配制助剂)、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗细菌剂、填充剂(诸如甘露醇)、佐剂等。

可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄着胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可油和栓剂蜡类；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容性润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣剂；甜味剂；调味剂；和香味剂；防腐剂；和抗氧化剂。

合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它们合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯类(诸如油酸乙酯)。可以例如通过使用诸如卵磷脂等包衣，通过在分散液的情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。

佐剂的实例包括防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂。防止微生物的作用可以通过各种抗细菌剂以及抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。可能还希望包括等渗剂例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延长吸收。悬浮剂包括例如乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土(bentonite)、琼脂、黄芪胶及其混合物。

在本发明的方法中采用的各种药物组合物可任选地包括一种或多种填料或赋形剂，其量在约0重量％至约90重量％的范围内，并且在一些实施例中在约1重量％至约80重量％的范围内。合适的填料或赋形剂的实例包括但不限于乳糖、糖、玉米淀粉、改性玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、无机盐(诸如碳酸钙)和纤维素衍生物(诸如木纤维素和微晶纤维素)。

除填料以外或代替填料，可以存在一种或多种粘合剂，其量在约 0％至约35％的范围内。在一些实施例中，粘合剂存在的量为组合物重量的约0.5％至约30％。合适的粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮(分子量范围为约5000至约80,000，并且在一些实施例中为约40,000)、乳糖、淀粉(诸如玉米淀粉、改性玉米淀粉)、糖、阿拉伯树胶等，以及细粉形式的蜡粘合剂(小于500微米)(诸如巴西棕榈蜡、石蜡、鲸脑、聚乙烯和微晶蜡)。

在一些实施例中，药物组合物为片剂形式，其中片剂包括一种或多种压片润滑剂，其量在组合物重量的约0.2％至约8％的范围内。在一些实施例中，压片润滑剂的量在组合物重量的约0.5％至约2％的范围内。合适的压片润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡等。可以任选地存在其他成分，包括例如防腐剂、稳定剂、着色剂、抗粘附剂和二氧化硅流动调节剂或助流剂，诸如Syloid牌二氧化硅。

在一些实施例中，药物组合物为片剂形式，其中片剂包括包衣层，该包衣层可占片剂组合物重量的约0％至约15％。包衣层可以包含任何常规的包衣制剂，该包衣制剂可以包括例如一种或多种成膜剂或粘合剂和/或一种或多种增塑剂。合适的成膜剂或粘合剂的实例包括但不限于亲水性聚合物(诸如羟丙基甲基纤维素)、疏水性聚合物(诸如甲基丙烯酸酯)、中性聚合物、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯醇 -马来酸酐共聚物、β-蒎烯聚合物、木材树脂的甘油酯等。合适的增塑剂的实例包括但不限于柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油、邻苯二甲酸丁酯、蓖麻油等。核心片剂和包衣制剂都可以含有铝色淀以提供颜色。

在一些实施例中，药物组合物为片剂形式，其中成膜剂从含有一种或多种溶剂的溶剂体系施用于片剂，这些溶剂包括水、醇(诸如甲醇，乙醇和异丙醇)、酮(诸如丙酮和乙基甲基酮)、氯代烃类(诸如二氯甲烷、二氯乙烷和1，1，1-三氯乙烷)。

在一些实施例中，药物组合物为片剂形式，其中颜色与成膜剂、增塑剂和溶剂组合物一起施加。

在一些实施例中，可以通过包括以下步骤的方法获得片剂形式的用于本发明方法中的药物组合物：

a)将非活性成分与该至少一种式(I)的化合物混合；

b)配制颗粒；

c)干燥和/或筛选颗粒；

d)混合颗粒；以及

e)将(d)中获得的共混物压制成片剂。

在一些实施例中，该方法的步骤a)采用冲击共混或研磨和/或分级设备。在一些实施例中，该方法的步骤b)中的颗粒通过干法制粒、湿法制粒或直接压缩配制。在一些实施例中，通过干法制粒来配制颗粒。在一些实施例中，将该方法的步骤d)中的颗粒与压片助剂或润滑剂和填料共混。

在一些实施例中，可以通过包括以下步骤的方法获得胶囊形式的药物组合物：

a)使用共混和研磨方法的组合将非活性成分与该至少一种式(I)的化合物混合；

b)配制颗粒；

c)干燥和/或筛选颗粒；以及

d)将颗粒装入胶囊中。

在一些实施例中，该方法的步骤a)采用冲击研磨或共混和/或分级设备。在一些实施例中，该方法的步骤b)中的颗粒通过干法制粒、湿法制粒或直接压缩配制。在一些实施例中，通过干法制粒来配制颗粒。

在一些实施例中，药物组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。预防微生物的作用可通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂来确保，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。可能还希望包括等渗剂诸如糖、氯化钠等。通过加入延缓吸收的试剂诸如单硬脂酸铝和明胶，可延长注射药物剂型的吸收。

在一些实施例中，希望的是减慢皮下或肌内注射药物的吸收。在一些实施例中，这通过使用水溶性低的晶体或非晶体物质的液体悬浮液实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体大小以及晶型。在一些实施例中，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现延迟吸收。

在一些实施例中，药物组合物为可注射的贮库(depot)形式。在一些实施例中，可注射的贮库形式包括在生物可降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)中的药物的微胶囊基质。根据药物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。适于本文使用的其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。在一些实施例中，贮库型可注射制剂通过将药物包陷入与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。

在一些实施例中，该药物组合物是可注射制剂，其中该可注射制剂可以通过例如以下方式灭菌：通过细菌截留过滤器过滤，或者通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，这些组合物可以在使用前溶于或分散于无菌水或其他无菌注射介质中。

在一些实施例中，药物组合物是适于口服施用的固体剂型。用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在一些实施例中，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填料或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液延迟剂，诸如石蜡；f)吸收加速剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土，和/或i)润滑剂，诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在一些实施例中，该剂型还可包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物也可用作软填充和硬填充的明胶胶囊中的填料，这些明胶胶囊使用这样的赋形剂如乳糖(1actose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。

在一些实施例中，片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂可以用包衣和外壳制备，诸如肠包衣和药学配制领域熟知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂并且还可以是这样的组合物，以便它们仅仅或者优先在肠道的某一部分任选地以一种延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

在一些实施例中，如果合适，选自具有式(I)的化合物及其前药的该至少一种化合物可以是具有一种或多种以上提及的赋形剂的微囊化形式。

在一些实施例中，药物组合物可以是适于口服施用的液体剂型，包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。在一些实施例中，该液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯，以及它们的混合物。

以下实例提供了本披露内容的说明性实施例。本领域普通技术人员将认识到可以在不改变本披露内容的精神或范围的情况下进行多种修改和变型。此类修改和变型涵盖在本披露内容的范围内。所提供的实例绝不限制本披露内容。

实例

实例1

评价达格列净对射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)患者中的减少CV 死亡或恶化心力衰竭的作用的双盲、随机化安慰剂对照的III期研究

研究设计：总体设计

这是一项在HFpEF患者中进行的国际性、多中心、平行组、事件驱动、随机化、双盲、安慰剂对照的研究，评价了除背景区域性标准护理疗法(包括控制合并症的治疗)外，每天给予一次达格列净10 mg相比于安慰剂在减少CV死亡或心力衰竭事件复合性方面的作用。

年龄≥40岁且患有NYHA II-IV级(参见附录A)的符合纳入标准而不满足任何排除标准的HFpEF成年患者(出于本研究的目的定义为LVEF＞40％并具有结构性心脏病的迹象)，将以1∶1的比率随机分组，以接受达格列净10mg或安慰剂。随机化治疗将在随机分组后24小时内尽快开始。将招募患者以达到大约4700名随机患者的目标。

当预计已发生预定数量的主要终点(n＝844)，即初步分析审查日期(PACD)时，将启动研究终止程序。将在PACD的6周内安排患者接受研究终止就诊(SCV)。如果随机化率或事件率与预期的不同，则研究持续时间和患者数量可能会改变。研究可以提前终止。

将收集有关基线特征、终点和不良事件(AE)的数据。

研究设计：研究设计的科学原理

这是一项随机化、多中心、双盲、平行组研究。目标群体包括成年(年龄≥40岁)男性和女性HFpEF患者，在本研究中定义为已确诊心力衰竭且LVEF＞40％并且具有结构性心脏病的符合利钠肽阈值的个体。患者将是门诊患者，或者将在因心力衰竭住院治疗期间或在因心力衰竭住院治疗出院后21天以内被招募并随机分组(亚急性小组)

研究群体将包括有和无T2D的患者。可以根据在HF住院治疗期间或住院治疗后早期(亚急性小组)随机分组的某些LVEF类别中、每个NYHA等级中有/无T2D、有/无心房颤动的患者的比例以及地理区域来对研究中的招募加以限制。

对照组将接受安慰剂。将根据当地有关HFpEF患者的标准护理治疗指南对所有患者进行治疗，重点是治疗HF症状(例如利尿剂) 和合并症(包括治疗高血压、缺血性心脏病、心房颤动)。

研究群体将包括eGFR≥25ml/min/1.73m²(CKD-EPI公式)的患者。

该研究的主要功效终点是判定CV死亡和HF事件(因HF住院治疗或紧急HF就诊)。心力衰竭事件包括HF住院治疗和需要紧急治疗的计划之外的HF就诊，与HF加重是否会导致住院治疗无关(根据CDISC定义；Hicks等人，Draft Definitionsfor CDISC[CDISC的定义草案]，2014年8月20日；Hicks等人，J Am Coll Cardiol[美国心脏病学会杂志]，71：1021-34(2018))。

虽然CV死亡和HF住院治疗对患者和医疗保健系统很重要，但 HF对患者的症状和身体/社会功能的影响也可能很重要。为了评价治疗对HF影响的这些方面的作用，我们将使用堪萨斯市心肌病问卷 (KCCQ)，该问卷是针对慢性HF患者开发的疾病特定的患者报告结局(PRO)度量。已证实KCCQ是针对HF患者的有效、可靠和响应性的度量(Greene等人，JAMACardiol.[美国医学会杂志·心脏病学]， 3(3)：252-59(2018)；Spertus等人，J Am Heart[美国心脏协会杂志]，150 (4)707-15(2005))。

研究设计：剂量选择依据

10mg剂量的达格列净在T2D临床开发计划中具有良好的疗效和安全性，是世界上大多数国家的推荐剂量。

研究群体

在该方案中，“招募的”患者定义为签署知情同意书(ICF)并收到电子代码(E-Code)的患者。“随机分组的”患者定义为进行随机分组并收到随机分组代码的患者。

仅当以下所有纳入标准适用且所有排除标准均不适用时，患者才有资格在研究中进行随机分组。出于任何原因未随机分组的招募患者均视为筛查失败。

研究群体：纳入标准

仅当以下所有纳入标准适用且所有排除标准均不适用时，受试者才有资格在研究中进行随机分组。

1.在任何研究特定程序之前提供已签署的知情同意。

2.男性或女性患者年龄≥40岁。

3. 招募时有症状性心力衰竭(NYHA II-IV级)的记录诊断，并且在招募前≥6周有典型心力衰竭症状/体征的病史，并且至少间歇性需要利尿剂治疗。

4.左心室射血分数(LVEF)＞40％并且在招募之前最近的 12个月内有通过最新的超声心动图和/或心脏MR记录的结构性心脏病的迹象(即左心室肥大或左心房增大)。对于具有可能会降低LVEF 的既往急性心脏事件或手术的患者，例如排除标准6中定义的，需要在手术/事件后至少12周的心脏成像评估合格。

5.对于没有持续性心房颤动/扑动的患者，第1次就诊时 NT-pro BNP≥300pg/ml。如果在第1次就诊时有持续性心房颤动/扑动，NT-pro BNP必须≥600pg/mL。

6.患者可以不卧床或住院治疗；患者必须在招募前至少12 小时和随机分组前24小时停用静脉内心力衰竭治疗(包括利尿剂)。

研究群体：排除标准

1.在随机分组之前4周内接受了SGLT2抑制剂治疗或先前不耐受SGLT2抑制剂

2.1型糖尿病(T1D)

3.第1次就诊时eGFR＜25mL/min/1.73m2(CKD-EPI公式)

4.第1次就诊或第2次就诊时，间隔5分钟进行2次连续测量的收缩压(BP)＜95mmHg

5.第1次就诊或第2次就诊时，间隔5分钟进行2次连续测量，如果未用≥3种降压药治疗，收缩BP≥160mmHg，或者不论哪种治疗，收缩BP≥180mmHg。

6.在招募前12周内发生MI、不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建(经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或冠状动脉旁路移植术 (CABG))、心房扑动/颤动消融、瓣膜修复/置换。在招募前，这些患者必须在事件后至少12周的超声心动图和/或心脏MRI检查合格。

7.计划内的冠脉动脉血运重建、心房扑动/颤动消融和瓣膜修复/置换。

8.招募前12周内发生中风或短暂性脑缺血发作(TIA)

9.存在据研究人员的见解可以解释患者的HF症状和体征的可能性替代诊断或伴随诊断(例如贫血、甲状腺功能减退)

10.体重指数＞50kg/m2

11.存在原发性肺动脉高压、慢性肺栓塞、重度肺部疾病，包括COPD(即，在招募之前12个月内需要家庭供氧、长期雾化治疗或长期口服类固醇治疗，或因COPD加重需要辅助通气而住院治疗)

12.先前发生了心脏移植或复杂的先天性心脏病。计划内的心脏再同步治疗。

13.HF是由于以下任何原因引起的：已知的浸润性心肌病 (淀粉样、结节样、淋巴瘤、心内膜心肌纤维化)、活动性心肌炎、缩窄性心包炎、心脏压塞、已知的遗传性肥厚型心肌病或梗阻性肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病/发育异常(ARVC/D)、或未矫正的原发性心瓣膜病

14.根据研究人员的临床判断，预期寿命不会由于任何非心血管病症而低于2年。

15.据研究人员的见解，患者无法理解和/或依从研究药物治疗、手术和/或随访，或者据研究人员的见解可能致使患者无法完成研究的任何情况

16.存在需要治疗的活动性恶性肿瘤(皮肤的基底细胞癌或鳞状细胞癌除外)。

17.存在具有严重肝功能损伤的急性或慢性肝病(例如，腹水、食管静脉曲张、凝血病)

18.不愿意使用根据研究人员的判断可靠的医学上公认的避孕方法，或者在随机分组时妊娠试验为阳性，或者处于哺乳期的有生育潜能的妇女(即，那些未经化学或外科手术绝育的或不是绝经后的妇女)

19.参与了研究的计划和/或实施

20.本研究中先前已随机分组

21.在招募前的最后一个月内，参与了另一项调查产品(IP) 或设备的临床研究

研究治疗

本研究中的研究治疗是指达格列净或匹配的安慰剂。

研究治疗：施用的治疗

研究治疗：伴随疗法-违禁药物

不会使用开放标签SGLT2抑制剂(例如达格列净、恩格列净、卡格列净、埃格列净(ertugliflozin)、托格列净(tofogliflozin)和鲁格列净(luseogliflozin))以及含有这些药物的固定剂量组合的伴随治疗。

研究治疗：伴随疗法-心力衰竭的背景标准护理

患者可以接受根据当地指南用于HFpEF患者的背景标准护理，包括利尿剂在需要时控制症状和容量超负荷以及对合并症(诸如高血压和缺血性心脏病)的适当治疗。

研究治疗：伴随疗法-抗糖尿病治疗

糖尿病的治疗可以遵循既定指南，诸如按照美国糖尿病协会 (ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)在其联合立场声明中所推荐的血糖目标(Inzucchi等人，Diabetes Care[糖尿病护理]，35(6)： 1364-79(2012)；Inzucchi等人.，Diabetes Care[糖尿病护理]，38(1)： 140-49(2015))。

如果需要，研究人员或糖尿病保健提供者可酌情调整T2D治疗。

研究治疗：伴随疗法-其他伴随治疗

研究人员可酌情给予除上述药物以外，认为对患者的安全和健康必要的其他药物。

中断治疗

如果患者暂时或永久性中断IP，则患者可以留在研究中，并根据研究方案继续进行研究就诊和数据收集，直到研究终止。

在以下情形下，患者可中断使用IP：

·据研究人员的见解，存在进一步给药IP的禁忌，诸如不良事件或其他安全原因。

·严重不依从研究方案。

·糖尿病性酮酸中毒(DKA)。

·妊娠试验阳性。

·患者的决定。

研究评估和程序：招募期(第1次就诊，招募(第-21天至第-1天)

允许招募住院患者。

招募时，将完成以下评估和程序：

·患者签署ICF

-同意任选采血进行基因研究的患者将提供他们的同意书

·研究人员审查纳入和排除标准

·假定符合纳入/排除标准，则招募该患者并且在IxRS中分配电子代码

·记录人口统计学和相关病史(包括既往心脏成像评估)

·进行身体检查

·对NYHA功能分类进行评价和记录

·记录12导联ECG

·评估并记录生命体征(BP、脉搏)、身高和体重

·抽取血样进行NT-proBNP、肌酐(用于计算eGFR)和 HbA1c评估(中心实验室)

研究评估和程序：治疗期(第2次就诊，随机分组(第1天))

在第2次就诊之前，研究人员将根据来自第1次就诊的中心实验室评估来评估合格性。不合格的患者将视为筛查失败，并且不应该继续第2次就诊。

允许将住院患者随机分组。

随机分组时，将完成以下评估和程序：

·重新评估病史(包括心脏成像评估)

·进行身体检查

·使用中心实验室提供的纤维素试纸(dipstick)在当地对有生育潜能的妇女进行妊娠试验，并将结果记录在病历中

·评估并记录生命体征(BP、脉搏)

·对NYHA功能分类进行评价和记录

·研究人员将重新评估纳入和排除标准

·完成KCCQ、PGIS和EQ-5D-5L问卷

·审查伴随药物治疗并记录相关药物治疗

·如果患者自上次就诊以来经历过任何SAE，则将其记录在eCRF中

·在IxRS中完成与IP为1∶1比率的随机分组(10mg达格列净或安慰剂)

·通过IxRS将IP分发给患者。指示患者按照协议使用IP，不要中断，并且在所有研究就诊时将分发的所有瓶子带来

·同意采样进行基因研究的患者将提供血样

研究评估和程序：治疗期(第3次就诊，(第30天；±7天))

第3次就诊时，将进行以下评估和程序：

·完成KCCQ和PGIS问卷

·对NYHA功能分类进行评价和记录

·评估并记录生命体征(BP、脉搏)

·审查并更新伴随药物治疗并记录相关药物治疗

·审查并记录任何与心脏和HF相关的程序

·审查潜在的功效和安全性事件。

·如果患者自上次就诊以来经历过任何潜在的终点、SAE、 DAE和/或截肢、导致截肢的不良事件(AE)以及影响下肢的潜在截肢风险因素AE，则将其记录在eCRF中

·抽取血样进行肌酐(用于计算eGFR)评估(中心实验室)。

研究评估和程序：治疗期(第4次就诊，(第120天；±7天))

第4次就诊时，将进行以下评估和程序：

·完成KCCQ和PGIS问卷

·对NYHA功能分类进行评价和记录

·审查并更新伴随药物治疗并记录相关药物治疗

·审查并记录任何与心脏和HF相关的程序

·审查潜在的功效和安全性事件。

·如果患者自上次就诊以来经历过任何潜在的终点、SAE、 DAE和/或截肢、导致截肢的不良事件(AE)以及影响下肢的潜在截肢风险因素AE，则将其记录在eCRF中。

·抽取血样进行肌酐(用于计算eGFR)评估(中心实验室)

·通过IxRS将IP分发给患者。检查返回IP的药品责任。指示患者按照协议使用IP，不要中断。

研究评估和程序：治疗期(第5次就诊，(第240天；±7天))

第5次就诊时，将进行以下评估和程序：

·完成KCCQ、PGIS和EQ-5D-5L问卷

·对NYHA功能分类进行评价和记录

·审查并更新伴随药物治疗并记录相关药物治疗

·审查并记录任何与心脏和HF相关的程序

·审查潜在的功效和安全性事件

·如果患者自上次就诊以来经历过任何潜在的终点、SAE、 DAE和/或截肢、导致截肢的不良事件(AE)以及影响下肢的潜在截肢风险因素AE，则将其记录在eCRF中。

·通过IxRS将IP分发给患者。检查返回IP的药品责任。指示患者按照协议使用IP，不要中断。

研究评估和程序：治疗期(第6次就诊，(第360天；±7天))

第6次就诊时，将进行以下评估和程序：

·评估并记录生命体征(BP、脉搏)和体重

·审查并更新伴随药物治疗并记录相关药物治疗

·审查并记录任何与心脏和HF相关的程序

·审查潜在的功效和安全性事件。

·如果患者自上次就诊以来经历过任何潜在的终点、SAE、 DAE和/或截肢、导致截肢的不良事件(AE)以及影响下肢的潜在截肢风险因素AE，则将其记录在eCRF中。

·通过IxRS将IP分发给患者。检查返回IP的药品责任。指示患者按照协议使用IP，不要中断。

·抽取血样进行肌酐(用于计算eGFR)评估(中心实验室)

研究评估和程序：治疗期(第7次就诊及以后，(第480天和每120天；±14天))

第7次就诊和后续就诊时，将进行以下评估和程序：

·每12个月评估并记录生命体征(BP、脉搏)和体重

·审查并更新伴随药物治疗并记录相关药物治疗

·审查并记录任何与心脏和HF相关的程序

·审查潜在的功效和安全性事件。

·如果患者自上次就诊以来经历过任何潜在的终点、SAE、 DAE和/或截肢、导致截肢的不良事件(AE)以及影响下肢的潜在截肢风险因素AE，则将其记录在eCRF中。

·通过IxRS将IP分发给患者。检查返回IP的药品责任。指示患者按照协议使用IP，不要中断。

·每12个月抽取一次血样进行肌酐(用于计算eGFR)评估(中心实验室)。

研究评估和程序：治疗期(研究终止就诊)

将根据应计终点率来公告初步分析审查日期(PACD)。研究终止就诊(SCV)将安排在PACD的6周以内。

患者将在SCV时停止使用IP。将进行以下评估和程序：

·完成KCCQ、PGIS和EQ-5D-5L问卷

·评价NYHA功能分类

·进行身体检查

·评估并记录生命体征(BP、脉搏)和体重。

·审查并更新伴随药物治疗并记录相关药物治疗

·审查并记录任何与心脏和HF相关的程序

·审查潜在的功效和安全性事件

·如果患者自上次就诊以来经历过任何潜在的终点、SAE、 DAE和/或截肢、导致截肢的不良事件(AE)以及影响下肢的潜在截肢风险因素AE，则将其记录在eCRF中

·检查返回IP的药品责任

研究评估和程序：功效评估(临床结局评估(COA))

COA是可能受到人为选择、判断或动机影响并且可以支持治疗益处的直接或间接证据的任何评估。患者报告结局(PRO)是COA 的类型之一。PRO是直接来自于患者的无需任何其他解释的任何患者健康状况报告。PRO已成为在临床试验中评价治疗的益处/风险时的重要终点。将收集以下PRO：KCCQ、PGIS和EQ-5D-5L(参见附录 B、附录C、附录D)。

研究评估和程序：功效评估(COA：KCCQ)

堪萨斯市心肌病问卷(KCCQ)是一种23项、自我管理的疾病特定工具，已证实是针对HF患者的有效、可靠和响应性的度量(Greene 等人，JAMA Cardiol.[美国医学会杂志·心脏病学]，3(3)：252-59(2018)； Spertus等人，J Am Heart[美国心脏协会杂志]，150(4)707-15(2005))。开发KCCQ是为了独立测量患者对健康状况的感知，健康状况包括与心力衰竭相关的症状(频率、严重程度和近期变化)、对身体和社会功能的影响、自我效能和知识，以及他们的心力衰竭如何影响他们的生活质量(QOL)。评分转换为0-100的范围。评分越高表示结局越好。

KCCQ工具可量化以下六(6)个不同的领域和两(2)个汇总评分

·KCCQ症状领域可量化心力衰竭中临床症状的频率和负担，包括疲劳、呼吸短促、阵发性夜间呼吸困难和患者的水肿/肿胀。通常在分析中使用总体症状评分；频率和严重程度的子量表评分也可用。总症状评分将症状领域合并为单个评分

·KCCQ身体功能领域可度量患者在进行常规活动时因心力衰竭症状而经历到的限制。活动是常见的，不分性别的并且可以跨文化推广，同时还涵盖一系列劳累型需求

·设计KCCQ生活质量领域是为了反映鉴于患者心力衰竭的现状，患者对其生活质量的评估

·KCCQ社会限制领域量化心力衰竭症状影响损害患者在许多不分性别的社会活动中互动的能力的程度

·KCCQ自我效能领域量化患者对如何预防心力衰竭加重和在并发症发生时管理并发症的感知。该量表不包括在汇总评分中

·KCCQ症状稳定性领域度量患者症状的近期变化；他们呼吸急促、疲劳或肿胀。它将患者完成KCCQ时的心力衰竭症状频率与2周前的频率进行比较。作为对变化的度量，它最能解释为在研究开始时以及之后不久对患者症状稳定性的基线评估，作为对治疗的急性反应的度量。该领域不包括在汇总评分中。

·临床汇总评分包括症状和身体功能总评分，以符合 NYHA分类

·总体汇总评分包括症状、身体功能、社会限制和生活质量总评分

研究评估和程序：功效评估(COA：PGIS)

包括PGIS项以评估患者对他/她的心力衰竭症状的当前总体严重程度的感知。患者将从“无症状”到“非常严重”的反应选项中进行选择。

研究评估和程序：功效评估(COA：EQ-5D-5L)

EQ-5D-5L是一份自我报告式问卷，用于得出健康状况的标准化度量，也称为效用评分。EQ-5D-5L效用评分受报销当局广泛接受，并将用于支持卫生经济学评价。

研究评估和程序：安全性评估(身体检查)

将进行身体检查并且包括以下方面的评估：总体外观、呼吸和心血管系统(包括水肿)及腹部。

评估日期将记录在eCRF中。

研究评估和程序：安全性评估(生命体征)

将在所有适用的就诊时测量脉搏和BP，并将所有测量值记录在 eCRF中。

研究评估和程序：安全性评估(心电图)

将在基线(第1次就诊)时，在患者躺下休息至少5分钟后记录 12导联ECG(标准ECG，纸速为25-50mm/秒，覆盖至少6次连续心跳)，以在招募时确认是否存在心房颤动/扑动。

研究评估和程序：安全性评估(安全性实验室评估)

将收集血清肌酐以使用CKD-EPI公式计算eGFR(Levey等人， Ann Intern Med[内科学年鉴]，150(9)：604-12(2009))。

统计学考量：统计假设

对于主要终点和次要终点，将在4.980％的2侧水平下检验以下假设：

H0：HR[达格列净：安慰剂]＝1

与

H1：HR[达格列净：安慰剂]≠1。

统计学考量：统计分析(功效分析：主要变量分析)

主要变量是从随机分组到主要复合终点中包括的第一个事件的时间。初步分析将基于使用FAS的ITT原理，包括CEA委员会裁定的在PACD时或之前发生的事件。

在主要复合终点的分析中，将使用Cox比例风险模型，用根据随机分组时的T2D状况分层的治疗组的因素，对治疗(达格列净与安慰剂)进行比较。将报告p值、HR和95％置信区间。

将检查主要复合终点的每个组成部分对总体治疗效果的贡献。将使用与针对主要分析所描述的方法类似的方法单独分析从随机分组到主要复合终点的每个组成部分首次发生的时间。将报告HR和95％置信区间。

将计算和绘制主要终点中任何事件首次发生的累积发生率的 Kaplan-Meier估计值，以进行总体分析和单个组成部分分析。

统计学考量：统计分析(功效分析：次要变量分析)

将通过半参数比例模型(Lin等人2000)分析所有HF住院治疗 (首次和复发)和CV死亡的结局，以测试治疗效果并量化治疗差异。将呈现比值比及其95％置信区间和相应的双侧p值。

将通过逻辑回归，以治疗组、基线NYHA和随机分组时的T2D 作为因素来分析从基线到8个月NYHA分类恶化的患者比例。将呈现治疗组之间的让步比、其95％置信区间和相应的双侧p值。

在8个月时KCCQ总症状评分从基线的变化分析将在统计分析计划中进一步详述，例如考虑到死亡患者的处理。除次要终点以外，还将分析总症状评分、总体汇总评分、临床汇总评分和领域评分。还将执行响应者分析(SAP中呈现了更多详细信息)。

从随机分组到全因死亡的时间分析将以与主要变量类似的方式进行分析。

统计学考量：统计分析(功效分析：亚组分析)

主要功效终点的亚组变量包括人口统计、基线疾病特征、基线伴随药物治疗等。将使用针对T2D分层的Cox比例风险模型与治疗组、亚组变量以及治疗与亚组之间的相互作用的因素来单独检查相关亚组内的治疗效果。将在每个Cox模型中进行随机治疗组和亚组变量之间的相互作用测试。亚组分析的p值将不会因多次比较而进行调整，因为这些测试是探索性的，将进行描述性解释。将报告每个亚组95％置信区间的治疗差异。整体分析和亚组的HR和CI也将与森林图 (forest plot)一起呈现。亚组分析的更多详细信息，包括亚组变量列表，将在SAP中提供。

附录A(NYHA功能分类)

附录B(KC心肌病问卷)

KC心肌病问卷

以下问题涉及您的心力衰竭以及它可能影响您生活的程度。请阅读并完成以下问题。答案没有对错之分。请标出最适合您的答案。

1.心力衰竭以不同的方式影响不同的人。一些人感到呼吸短促，而另一些人感到疲劳。请指出过去2周内您从事以下活动的能力受到心力衰竭(呼吸短促或疲劳)限制的程度。

在每一行的一个方框中画X

2.与2周前相比，您的心力衰竭症状(呼吸短促、疲劳或踝关节肿胀)是否有所改变？

我的心力衰竭症状变得......

3.在过去2周内，您早上醒来时，您的脚、踝关节或腿部肿胀过几次？

4.在过去2周内，您的脚、踝关节或腿部的肿胀对您的困扰有多大？

它一直......

5.在过去2周内，平均而言，有多少次疲劳限制了您做您想做的事情的能力？

6.在过去2周内，您的疲劳对您的困扰有多大？

它一直......

7.在过去2周内，平均而言，有多少次呼吸短促限制了您做您想做的事情的能力？

8.在过去2周内，您的呼吸短促对您的困扰有多大？

它一直......

9.在过去2周内，平均而言，您多少次由于呼吸短促而被迫坐在椅子上睡眠或用至少3个枕头上来支撑您进行睡眠？

10.心力衰竭症状可由于多种原因而恶化。如果您的心力衰竭恶化，您有多确定自己知道该做什么或与谁联系？

11.您对自己能够做些什么来防止心力衰竭症状恶化有多了解？(例如，称重、低盐饮食等)

12.在过去2周内，您的心力衰竭在多大程度上限制了您的生活享受？

13.如果您不得不以现在这样的方式伴随着心力衰竭而度过您的余生，您对此有何感想？

14.在过去2周内，您有多少次因为心力衰竭而感到沮丧或情绪低落？

15.心力衰竭对您的生活方式有多大影响？请指出过去2周内，您的心力衰竭限制您参与以下活动的程度。

请在每一行的一个方框中画X

版权所有1992-2005 John Spertus，医学博士、公共卫生硕士(MD， MPH) 原美式英语

附录C(EO-5D-5L问卷)

健康问卷

在每个标题下，请勾选最能描述您今天的健康状况的一个方框

移动性

自理

日常活动(例如工作、学习、做家务、家庭或休闲活动)

疼痛/不适

焦虑/抑郁

·我们想知道今天您的健康状况是好还是坏。

·该量表数值从0到100。

·100意指您可以想象到的最佳健康状况。

0意指您可以想象到的最差健康状况。

·在量表上标记X以指出您今天的健康状况。

·现在，请在下面的方框中写下您在量表上标记的数字。

您今天的健康状况＝

美国(英语)2009 EuroQol集团EQ-5D^TM是EuroQol集团的商标

附录D(患者对心力衰竭症状严重程度的整体印象)

患者对心力衰竭症状严重程度的整体印象

总体而言，您如何评价您今天心力衰竭症状的严重程度？

□无症状

□非常轻度

□轻度

□中等

□严重

□非常严重。