19-去甲基c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇及其使用方法
阅读说明：本技术 19-去甲基c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇及其使用方法 (19-demethyl C3, 3-disubstituted C21-N-pyrazolylsterols and methods of use thereof ) 是由 S.J.卡内斯 J.J.多赫蒂 H.冈杜兹-布鲁斯 J.M.乔纳斯 R.A.拉瑟 于 2019-06-12 设计创作，主要内容包括：本文提供的是在有此需要的受试者中治疗抑郁症,例如产后抑郁症或重度抑郁症的方法,其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐：(Provided herein is a need thereforA method of treating depression, e.g., postpartum depression or major depression, in a subject comprising administering to the subject an effective amount of compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:)
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年6月12日提交的62/684,155、2019年1月7日提交的62/789,329和2019年5月1日提交的62/841,645的美国临时专利申请的优先权，其各自通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明总体上涉及通过施用本文所述的化合物1治疗抑郁症，例如产后抑郁症和重度抑郁症的方法。
技术背景
GABA，即γ-氨基丁酸，对大脑整体兴奋性具有深远的影响，因为大脑中多达40％的神经元都将GABA用作神经递质。GABA与其在GRC(GABA受体复合物)上的识别位点相互作用，以促进氯离子沿GRC的电化学梯度向下流入细胞。细胞内该阴离子水平的增加引起跨膜电位的超极化，导致神经元不易受到兴奋性输入的影响(即，神经元兴奋性降低)。换句话说，神经元中的氯离子浓度越高，大脑的兴奋性(唤醒水平)就越低。众所周知，GRC负责焦虑、癫痫发作和镇静作用的调节。因此，GABA和像GABA一样起作用的药物(例如，治疗有用的巴比妥酸盐和苯并二氮杂环庚三烯类(BZs)，例如)通过与GRC上的特定调控位点相互作用而产生了其治疗上的有效作用。
越来越多的证据表明GRC包含神经活性类固醇的独特位点(Lan,N.C.等人,Neuwchem.Res.16:347-356(1991))。神经活性类固醇可以内源性发生。最有效的内源性神经活性类固醇是3α-羟基-5-还原的孕烷-20-酮和3α-21-二羟基-5-还原的孕烷-20-酮，它们分别是激素类固醇孕酮和脱氧皮质酮的代谢产物。这些类固醇代谢物改变大脑兴奋性的能力在1986年得到认识(Majewska,M.D.等人,Science 232:1004-1007(1986)；Harrison,N.L.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.241:346-353(1987))。
化合物1(本文所述的神经活性类固醇)已被证明是靶向突触和突触外GABAA受体的GABAA受体的正向别构调节剂。作为GABAA受体的正向别构调节剂，化合物1用作治疗CNS相关障碍(例如抑郁症，例如产后抑郁症和重度抑郁症)的治疗剂。当前用于CNS相关障碍的治疗通常需要延长的，有时是长期的治疗，患者的依从性可能是一个主要问题。患有CNS相关疾病的患者将显著受益于有效、易于施用和/或需要更少施用并且避免或最小化副作用的新治疗方案。