阅读说明：本技术 一种3-吡啶甲脒衍生物及其催化合成方法 (3-pyridine formamidine derivative and catalytic synthesis method thereof ) 是由 杨渭光 赵宇 周子彤 刘绿玲 李立 崔燎 于 2020-12-02 设计创作，主要内容包括：本发明揭示了一种3-吡啶甲脒衍生物及其催化合成方法,所述3-吡啶甲脒衍生物具有如式(I)所示的结构：式(I)中,R~1、R~2、R~4选自其中,*表示与C或N相连,R~3或R~5为H、氰基、硝基、羟基、苯基、亚甲二氧基、C_1-C_6烷基、C_2-C_6烯基、C_1-C_6烷氧基、卤素、卤代C_1-C_6烷基、卤代C_1-C_6烷氧基。本发明提供的一种3-吡啶甲脒衍生物及其催化合成方法,采用“一锅法”合成,产物产率高、纯度高、副产物无害、原子经济性高等诸多优点,具有良好的科研价值和应用前景,为该类化合物的制备提供了一种绿色的合成方法,可在药物中间体、农药中间体等领域中发挥重要作用,降低生产成本,在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。(The invention discloses a 3-pyridine formamidine derivative and a catalytic synthesis method thereof, wherein the 3-pyridine formamidine derivative has a structure shown as a formula (I): in the formula (I), R 1 、R 2 、R 4 Is selected from Wherein, represents a bond to C or N, R 3 Or R 5 Is H, cyano, nitro, hydroxy, phenyl, methylenedioxy, C 1 ‑C 6 Alkyl radical, C 2 ‑C 6 Alkenyl radical, C 1 ‑C 6 Alkoxy, halogen, halogeno C 1 ‑C 6 Alkyl, halo C 1 ‑C 6 An alkoxy group. The invention provides a 3-pyridine formamidine derivative andthe catalytic synthesis method adopts a one-pot synthesis method, has the advantages of high product yield, high purity, harmless byproducts, high atom economy and the like, has good scientific research value and application prospect, provides a green synthesis method for the preparation of the compounds, can play an important role in the fields of drug intermediates, pesticide intermediates and the like, reduces the production cost, and has good application value and potential in industry and scientific research.)

一种3-吡啶甲脒衍生物及其催化合成方法

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种3-吡啶甲脒衍生物及其催化合成方法，具体涉及一种2，4，6-三取代-N-磺酰基-3-吡啶甲脒化合物的合成方法。

背景技术

脒类化合物是重要的医药、农药中间体，在有机合成中是常用的原料。脒的经典的合成方法是酰胺法，腈的胺解法和原甲酸酯法。近年来，对这些合成技术已经进行了较大的改进，使合成工艺简化，产率提高。其中酰胺缩醛法、酮肟法和羧酸法是比较先进的技术，使合成脒的原料品范围拓宽，方法简单易行，具有较好的应用前景。但现有的合成技术仍有不足的地方，如合成步骤多，产生有害的SO₂气体，反应条件苛刻等缺点，限制脒结构多样性的发展。因此，发展一种原料易得、条件简单、副产物无害、原子经济性高、“一锅法”合成等诸多优点的技术是十分必要的。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种3-吡啶甲脒衍生物及其催化合成方法，以克服现有技术中存在的不足。

为实现前述目的，本发明实施例采用的技术方案包括：

本发明实施例提供了一种3-吡啶甲脒衍生物，所述3-吡啶甲脒衍生物具有如式(I)所示的结构：

式(I)中，R¹、R²、R⁴选自其中，*表示与C或N相连，R³或R⁵为H、氰基、硝基、羟基、苯基、亚甲二氧基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₁-C₆烷氧基、卤素、卤代C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷氧基。

其中，C₁-C₆烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C₁烷基、C₂烷基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基或C₆烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

其中，C₁-C₆烷氧基是指C₁-C₆烷基与O原子相连后的基团。

其中，卤素的含义是指卤族元素，可为F、Cl、Br或I。

其中，卤代C₁-C₆烷基的含义是指被卤素取代的C₁-C₆烷基，可为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。

其中，卤代C₁-C₆烷氧基的含义是指被卤素取代的C₁-C₆烷氧基，可为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。

本发明实施例还提供了一种3-吡啶甲脒衍生物的催化合成方法，包括：

以铜化合物作为催化剂，于有机溶剂中，通过下式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物、下式(III)中的芳基醛、下式(IV)中的磺酰基叠氮、下式(V)中的乙酸铵和下式(VI)中的α-羰基端炔共五组分经过环加成、开环重排、亲核加成、缩合一系列反应，得到式(I)中的3-吡啶甲脒衍生物，即2，4，6-三取代-N-磺酰基3-吡啶甲脒衍生物；

进一步地，所述的3-吡啶甲脒衍生物的催化合成方法，包括：

以铜化合物作为催化剂，于有机溶剂中，通过下式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物、下式(III)中的芳基醛、下式(IV)中的磺酰基叠氮、下式(V)中的乙酸铵和下式(VI)中的α-羰基端炔共五组分经过环加成、开环重排、亲核加成、缩合一系列反应，得到式(I)中的3-吡啶甲脒衍生物，即2，4，6-三取代-N-磺酰基3-吡啶甲脒衍生物；

进一步地，所述铜化合物包括醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜或醋酸亚铜中的任意一种，优选为碘化亚铜或氯化亚铜，最优选为碘化亚铜。

进一步地，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选为乙腈或二甲基亚砜，最优选为乙腈。

进一步地，所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物、式(III)中的芳基醛、式(IV)中的磺酰基叠氮、式(V)中的乙酸铵和式(VI)中的α-羰基端炔的摩尔比为1:1-3:1-3:1-3:1-3。

进一步地，所述环加成、开环重排、亲核加成、缩合一系列反应的反应温度为25-120℃，反应时间为1-24小时。

进一步地，所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物与铜化合物的摩尔比为1:0.05-0.40。

其中，以毫摩尔计计的所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物与以毫升计溶剂的比为1:5-15，即每1毫摩尔计所述式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物使用5-15毫升溶剂，例如可为1:5、1:8、1:10、1:12或1:15。

进一步地，还包括该合成反应结束后的后处理，具体为：将反应体系冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-15，从而得到目标产物式(I)化合物。

所述后处理还可以为萃取、浓缩、结晶、重结晶、柱层色谱提纯中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。

作为另一种例举性的后处理手段，例如可为：反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-10，从而得到式(I)中的2，4，6-三取代-N-磺酰基3-吡啶甲脒的目标产物。

优选的，式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物、式(III)中的芳基醛、式(IV)中的磺酰基叠氮、式(V)中的乙酸铵和式(VI)中的α-羰基端炔可以直接购买。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明使用铜化合物作为催化剂，可由式(II)中的O-乙酰基芳基乙酮肟衍生物、式(III)中的乙酸铵、式(IV)中的芳基醛、式(V)中的磺酰基叠氮和式(VI)中的α-羰基端炔“一锅法”反应得到式(I)中的2，4，6-三取代-N-磺酰基3-吡啶甲脒化合物，具有产物产率高、纯度高、副产物无害，原子经济性高等诸多优点，具有良好的科研价值和应用前景，为该类化合物的制备提供了全新路线，可在药物中间体、农药中间体等领域中发挥重要作用，降低生产成本，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。

具体实施方式

为了寻求合成3-吡啶甲脒的新合成方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发明。下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

向乙腈中，加入上式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物、碘化亚铜(CuI)，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌密封反应24小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.05、式(II)化合物与(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物的摩尔比为1:1:1:1:1；反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₂₆H₂₃N₃O₂S)，产率为80.7％，纯度为98.4％(HPLC)。

熔点：230.8-231.4℃。

核磁共振：1HNMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ8.96(s,1H)，8.41(s,1H)，8.17-8.15(m,2H)，7.74(s,1H)，7.56(d,J＝7.8Hz,2H)，7.52-7.46(m,5H)，7.44-7.38(m,1H)，7.32-7.28(m,4H)，2.48(s,3H)，2.40(s,3H)。

13CNMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ163.7，155.7，154.4，147.7，142.3，139.1，138.0，137.6，129.4，129.2(2C)，128.8(2C)，128.38，128.36，128.2(4C)，126.9(2C)，126.2(2C)，118.2，22.3，21.0。

实施例2

向乙腈中，加入上式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物、碘化亚铜(CuI)，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌密封反应12小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物的摩尔比为1:2:2:2:2；反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:8，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₂₇H₂₅N₃O₃S)，产率为82.5％，纯度为97.2％(HPLC)。

熔点：227.1-228.3℃。

核磁共振：1HNMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ8.96(s,1H)，8.41(s,1H)，8.13(d,J＝6.8Hz,2H)，7.70(s,1H)，7.58(d,J＝7.8Hz,2H)，7.51-7.45(m,3)，7.39(d,J＝8.4Hz,2H)，7.31(d,J＝8.1Hz,2H)，3.79(s,3H)，2.47(s,3H)，2.40(s,3H)。

13CNMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ164.1，160.0，155.7，154.5，147.4，142.4，139.1，138.2，129.9(2C)，129.6(2C)，129.4，129.3(2C)，128.8(2C)，128.4，127.0(2C)，126.4(2C)，118.2，113.7，55.2，22.3，21.1。

实施例3

向乙腈中，加入上式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物、碘化亚铜(CuI)，然后升温至90℃，并在该温度下搅拌密封反应8小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.15、式(II)化合物与(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物的摩尔比为1:1.5:1.5:1.5:1.5；反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:6，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₃₀H₂₅N₃O₂S)，产率为83.7％，纯度为98.6％(HPLC)。

熔点：215.5-217.4℃。

核磁共振：1HNMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ9.03(s,1H)，8.41(s,1H)，8.17(d,J＝6.8Hz,2H)，8.04(s,1H)，7.55(d,J＝7.4Hz,2H)，7.86(s,1H)，7.79(d,J＝5.7Hz,2H)，7.62-7.55(m,3H)，7.53-7.46(m,3H)，7.43(d,J＝8.2Hz,2H)，7.05(d,J＝8.0Hz,2H)，2.53(s,3H)，2.30(s,3H)。

13CNMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ163.8，155.8，154.6，147.8，142.2，138.1，135.3，132.7，132.6，129.6，129.1(3C)，128.9(2C)，128.7，128.3，127.8，128.7，127.6，127.0，126.7，126.6，126.1(3C)，118.6，22.4，21.1。

实施例4

向乙腈中，加入上式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物、碘化亚铜(CuI)，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌密封反应12小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.4、式(II)化合物与(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物的摩尔比为1:2.5:2.5:2.5:2.5；反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:10，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₂₄H₂₁N₃O₃S)，产率为80.7％，纯度为98.7％(HPLC)。

熔点：135.4-136.6℃。

核磁共振：1HNMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ8.99(s,1H)，8.62(s,1H)，8.14(d,J＝7.2Hz,2H)，8.04(s,1H)，7.71-7.64(m,3H)，7.54-7.46(m,3H)，7.32(d,J＝7.0Hz,2H)，7.03(s,1H)，6.59-6.58(m,1H)，2.40(s,3H)，2.38(s,3H)。

13CNMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ155.9，155.1，148.9，144.8，142.4，138.0，135.2，129.5，129.3(2C)，128.9(3C)，126.8(3C)，126.5(2C)，112.8，112.5，112.0，22.2，21.1。

实施例5

向乙腈中，加入上式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物、碘化亚铜(CuI)，然后升温至90℃，并在该温度下搅拌密封反应6小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物的摩尔比为1:3:3:3:3；反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:12，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₂₆H₂₃N₃O₂S)，产率为85.6％，纯度为98.8％(HPLC)。

熔点：148.2-150.3℃。

核磁共振：1HNMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ8.83(s,1H)，8.27(s,1H)，8.16,(d,J＝7.0Hz,2H)，7.77(s,1H)，7.58(d,J＝4.0Hz,2H)，7.52-7.44,(m,6H)，7.33-7.31(m,5H)，4.36(s,2H)，2.51(s,3H)。

13CNMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ164.2，155.7，154.6，147.9，138.1，138.0，131.1(2C)，130.2，129.5，128.9(2C)，128.6(3C)，128.5(3C)，128.1(2C)，127.9，127.0(2C)，118.2，58.6，22.5。

实施例6

向乙腈中，加入上式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物、碘化亚铜(CuI)，然后升温至100℃，并在该温度下搅拌密封反应4小时；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物的摩尔比为1:1.5:1.5:1.5:1.5；反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:15，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C26H22ClN3O2S)，产率为83.6％，纯度为97.2％(HPLC)。

熔点：160.7-162.6℃。

核磁共振：1HNMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ8.93(s,1H)，8.40(s,1H)，8.20(d,J＝8.4Hz,2H)，7.78(s,1H)，7.56-7.54(m,4H)，7.47(d,J＝7.4Hz,2H)，7.40-7.34(m,1H)，7.31-7.26(m,4H)，2.47(s,3H)，2.40(s,3H)。

13CNMR(400MHz，二甲基亚砜DMSO-d6)δ163.6，154.6，154.2，147.9，142.3，137.6，136.8，134.3，129.4，129.3(2C)，128.9(2C)，128.7(3C)，128.5，128.3(3C)，126.2(2C)，125.7，118.4，22.3，21.1。

对比实施例7-14：催化剂的考察

除将其中的CuI替换为如下的铜化合物外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例7-14，所使用铜化合物、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。

所得结果见下表。

由此可见，当使用其它铜化合物时，也能得到相应产物，总体上一价铜化合物的反应效果比二价的要好，这证明了本发明所述方法的一价铜化合物催化剂对该底物具有良好的催化性能，其中CuI对该反应的催化效果最好。

对比实施例15-22：溶剂的考察

除将其中的溶剂由乙腈替换为如下的溶剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例15-22，所使用溶剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。

由此可见，溶剂同样对最终结果有着一定的影响，其中乙腈具有最好的效果，二甲亚砜DMSO次之，其他溶剂的产率都有大幅度的降低。

综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够使式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物顺利发生反应，从而得到目标产物，且产率良好、后处理简单，这些效果的取得，依赖于多个因素如催化剂、配体、溶剂的综合协同作用，当改变其中任何一个因素时都将导致产率显著降低。

本发明的各方面、实施例、特征及实例应视为在所有方面为说明性的且不打算限制本发明，本发明的范围仅由权利要求书界定。在不背离所主张的本发明的精神及范围的情况下，所属领域的技术人员将明了其它实施例、修改及使用。

在本发明(本实用新型)案中标题及章节的使用不意味着限制本发明；每一章节可应用于本发明的任何方面、实施例或特征。

在本发明(本实用新型)案通篇中，在将组合物描述为具有、包含或包括特定组份之处或者在将过程描述为具有、包含或包括特定过程步骤之处，预期本发明教示的组合物也基本上由所叙述组份组成或由所叙述组份组成，且本发明教示的过程也基本上由所叙述过程步骤组成或由所叙述过程步骤组组成。

除非另外具体陈述，否则术语“包含(include、includes、including)”、“具有(have、has或having)”的使用通常应理解为开放式的且不具限制性。

应理解，各步骤的次序或执行特定动作的次序并非十分重要，只要本发明教示保持可操作即可。此外，可同时进行两个或两个以上步骤或动作。

此外，本案发明人还参照前述实施例，以本说明书述及的其它原料、工艺操作、工艺条件进行了试验，并均获得了较为理想的结果。

尽管已参考说明性实施例描述了本发明，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外，可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此，本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例，而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。此外，除非具体陈述，否则术语第一、第二等的任何使用不表示任何次序或重要性，而是使用术语第一、第二等来区分一个元素与另一元素。