阅读说明：本技术 心脏安全的抗糖尿病疗法 (Cardiosafe antidiabetic therapy ) 是由 O-E·乔汉森 于 2019-07-16 设计创作，主要内容包括：本发明涉及心脏安全的抗糖尿病疗法。(The present invention relates to cardiosafe antidiabetic therapies.)

心脏安全的抗糖尿病疗法

技术领域

本发明涉及一种特定DPP-4抑制剂，优选任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，用于糖尿病(优选2型糖尿病)患者(尤其早期2型糖尿病患者)的心血管安全的抗糖尿病治疗(尤其长期治疗)，所述患者包括心血管风险增加或已确立并发症的(人类)患者。

背景技术

心血管疾病(CVD)是2型糖尿病(T2DM)公认的并发症，并且临床上需要降糖疗法，所述疗法不会进一步增加该群体的CV风险。

患有2型糖尿病的人的心血管疾病风险增加，并且尽管治疗选择最近有所进展，但心血管疾病仍然是该群体死亡的主要原因。

尚不清楚在长期心血管(CV)作用方面如何比较特定药剂，因为只有少数的长期头对头试验比较了不同糖尿病药物对CV结局或CV替代物的作用，并且大多数的持续时间相对较短，统计检力不足。

此外，尽管自2007年以来，美国食品药品监督管理局(FDA)要求使用新的降糖药剂来证明监管批准之前或之后的CV安全性，但大多数这些CV结局试验都是在安慰剂对照的环境下进行的，没有有效比较者。因此，它们不允许对比较有效性进行评估。

当前的实践指南建议将二甲双胍作为治疗T2DM个体的一线疗法，并且如果在二甲双胍开始后3个月内未实现血糖控制，则提供多种治疗选择作为二线疗法。磺酰脲(SU)和DPP-4抑制剂都是可能的二线选择(或者在二甲双胍不合适或不合格的情况下为可能的一线选择)。SU是最早可用的口服降糖药物，并且自20世纪50年代后期以来一直在临床上使用。SU在临床实践中的低成本和熟悉度是其继续用作T2DM的一线或附加疗法的可能潜在因素。然而，广泛使用的磺酰脲的心血管安全性仍不确定。

格列美脲是第二代磺酰脲，其与其他SU相比具有某些益处，并经常被推荐作为优选的二线疗法。

将格列美脲与其他一线或二线治疗(诸如DPP-4抑制剂，特别是利拉列汀)用于T2DM的比较将有极大的意义，并且与当前的临床实践相关。

因此，目的在于研究在CV风险升高或高并接受常规护理的2型糖尿病(T2DM)患者中，与格列美脲(1至4mg)相比，使用利格列汀(5mg)治疗对心血管(CV)发病率和死亡率的长期影响，以及证明利格列汀相比于格列美脲在此类患者中的心血管安全性。

报告了三种已批准在欧盟临床使用的DPP-4抑制剂的心血管结局试验(CVOT)：沙格列汀、阿格列汀和西他列汀，各自与安慰剂相比。在整个类别中，动脉粥样硬化性CV结局的安全性得到了统一证明，所有三种药剂对主要不良CV事件(MACE)结局均具有中性作用。然而，所述类别对心力衰竭风险的安全性尚不确定，在沙格列汀的情况下显著增加27％，这增加了对一些刺激胰岛素信号传导的抗糖尿病药剂可能增加心力衰竭风险的担忧。已经提出的非胰岛素相关的机制会另外促进在一些DPP-4抑制剂的情况下的心力衰竭风险。

此外，长期肾功能对DPP-4抑制剂的治疗具有特定的临床意义，除经肾脏排泄的利拉列汀(因肾功能下降而需要调整剂量)外；然而，迄今为止，DPP-4抑制剂CVOT的新兴肾脏证据尚不完全，并且在整个类别中不一致。使用沙格列汀、阿格列汀和西他列汀的先前CVOT的局限性在于，研究群组中只有少数患者在基线时肾功能降低(估计肾小球滤过率(eGFR)<60ml/min/1.73m2)。甚至更少的患者肾功能严重降低(eGFR<30ml/min/1.73m2)或患有大量蛋白尿。确实，尽管估计有约50％的T2D患者受到CKD的影响，但先前没有CVOT被设计为包括该群体，并且在一些情况下，肾功能降低的患者被主动排除在外。因此，尽管CKD是T2D的最普遍合并症之一，但关于DPP-4抑制剂在这一重要但研究不足并且具有临床挑战性、有肾负担且心肾风险高的患者群体中的长期临床安全性概况只有很少的可用信息。

通过基线肾风险分层的安全性结局分析强调了除T2D之外，CKD患者所经历的发病率增加。由于心力衰竭和CKD之间的重合发病率是由多种心肾相互作用(包括血液动力学和神经激素机制)驱动的，因此在这些患者中心力衰竭风险可能特别令人关注。因此，T2D患者的肾功能受损是超额死亡率和不良结局(包括CV死亡和其他CV事件)的主要预测因子，并且T2D是终末期肾病的最常见原因。由于肾功能随年龄自然下降，并且糖尿病是一生的疾病，即使没有明显CKD的患者也有未来发展合并症的风险，因此广泛推荐在T2D患者中筛查CKD的存在。

因此，有必要对DPP-4抑制剂在广泛的2型糖尿病患者中的长期(心血管和肾)安全性概况进行临床研究，所述患者包括CV风险升高的患有早期2型糖尿病的患者(诸如例如与有效比较者相比)，以及包括迄今为止CV或心脏病和/或慢性肾病(CKD)风险高的代表性不足的患者，诸如患有已确立CV和/或肾病的患者(诸如例如与安慰剂/护理标准相比)。

发明内容

在本发明的范围内，现已发现某些DPP-4抑制剂，优选利格列汀，任选地与本文所定义的一种或多种其他活性剂组合(例如作为单一疗法或作为附加疗法)，具有使其对本发明的目的和/或对满足本文所提到的一个或多个需求或目的有用的性质或作用。

利格列汀(5mg，每天一次，作为单一疗法或作为附加疗法)在一项心血管安全性试验(评估心血管风险增加或高或已确立心血管疾病的2型糖尿病患者中与格列美脲相比的心血管安全性)中显示了长期临床心血管安全性以及某些益处(例如治疗可持续性)。

所述试验包括CV风险升高或已确立CV疾病且患有早期2型糖尿病的成人，诸如中位疾病持续时间为6.2年，他们要么根本没有接受治疗，要么接受了1-2种降糖药剂(例如二甲双胍)。

这些受试者反映了医生在日常临床实践中典型地会见到的患者。

该试验评估了利格列汀在DPP-4抑制剂心血管结局试验中研究的最长时间内的安全性，中位持续时间和随访时间超过6年。

所述心血管安全性试验评估了利格列汀(每天一次5mg)相比于格列美脲(1至4mg)治疗(均为单一疗法或附加疗法)在CV风险增加或高并接受常规护理(诸如添加到稳定的背景降糖药物和心血管标准护理中)的2型糖尿病患者中的CV安全性以及对CV发病率和死亡率的长期影响。

常规护理包括降糖药剂(包括二甲双胍和/或α-葡萄糖苷酶抑制剂)和心血管药物(包括降压和降脂药剂)。

该心血管安全性试验的患者(评估利格列汀相比于格列美脲在心血管风险增加或高或已确立心血管疾病的2型糖尿病患者中的心血管安全性)每天一次用5mg利格列汀治疗，中位持续时间为5.86年，并观察中位持续时间6.25年。

与另一项(安慰剂对照)心血管(安全性)和肾结局试验(评估心脏病和/或肾病风险高或非常高的2型糖尿病患者的心血管安全性和肾/肾微血管结局)一起，本(有效比较者)心血管安全性试验证明了利格列汀在广泛的2型糖尿病成人中的长期总体安全性概况，包括心血管风险增加/升高(某些风险因素)或已确立并发症(例如动脉粥样硬化性心血管疾病)的患者以及尤其心脏病和/或肾病风险高或非常高(血管，例如心肾)(例如心血管和/或肾脏并发症或事件风险高或非常高)的患者。

附图说明

图1(在心血管安全性试验中首次发生3P-MACE的时间)显示了在该心血管安全性试验中首次发生三点(3P)MACE(3P-MACE，定义为心血管死亡或非致命性心肌梗塞(MI)或非致命性中风的主要不良心脏事件)的时间。

图2(在心血管和肾微血管结局试验中首次发生3P-MACE的时间)显示了在该心血管(安全性)和肾(微血管)结局试验中首次发生三点(3P)MACE(3P-MACE，定义为心血管死亡或非致命性心肌梗塞(MI)或非致命性中风的主要不良心脏事件)的时间。

具体实施方式

更详细地，得出以下发现：

心血管安全性试验

在该心血管安全性试验(多中心、多国家、随机分组、双盲平行组试验)中，评估了利格列汀对患有早期2型糖尿病和CV风险增加或已确立并发症的成人患者的心血管风险的作用。基于HbA1c和CV风险因素的区域标准，所述试验比较了当将利格列汀和格列美脲添加到护理标准(包括二甲双胍的背景疗法)中时它们之间经历主要不良心血管事件(MACE)的风险。所述试验是事件驱动的，并且随访患者直到至少累积了631次主要结局事件。

总共治疗了6033个患者(利拉列汀5mg＝3023；格列美脲1mg至4mg＝3010)，中位随访时间为6.25年(中位治疗时间5.9年)。研究群体中大约73％是高加索人，18％是亚洲人，并且5％是黑人。平均年龄为64岁，并且60％为男性。

在基线时，疾病特征是平衡的。平均HbA1c为7.15％，并且参与者的2型糖尿病平均持续时间为大约7.6年，另外20％为目前吸烟者。试验群体包括2030名(34％)≥70岁的患者、2089名(35％)心血管疾病患者和1130名(19％)肾受损患者，在基线时eGFR<60mL/min/1.73m2。总体而言，各治疗组之间先前使用的糖尿病药物是平衡的(二甲双胍83％继续作为背景疗法，磺酰脲28％在随机分组之前中止)，排除了使用胰岛素的患者。减少心血管风险的药物的使用也是平衡的(阿司匹林47％、他汀65％、ACE抑制剂或ARB 74％、β受体阻滞剂39％和钙通道阻滞剂30％)。

该心血管安全性试验的主要终点是首次发生三点(3P)MACE的时间。主要不良心脏事件定义为心血管死亡或非致命性心肌梗塞(MI)或非致命性中风。统计分析计划测试了3PMACE发生的非劣效性。关键次要终点评估了治疗可持续性的复合体，定义为处于研究治疗中、维持血糖控制(HbA1c≤7.0％)、无需另外的抗糖尿病药物疗法(救援药物)、无任何中度(有症状，血糖值<70mg/dL)或重度(需要协助)低血糖发作且体重自基线增加不>2％的患者的比例。

表1和图1显示了该心血管安全性试验主要终点的结果。与格列美脲相比，添加到护理标准中的利格列汀并未增加主要不良心血管事件的风险。两个治疗组中3P MACE的发生率相似；利那列汀(每1000患者年20.7MACE)和格列美脲(每1000患者年21.2MACE)。相对于格列美脲，与利格列汀相关的MACE的估计危险比为0.98(95％CI；0.84，1.14)。该置信区间(CI)1.14的上界排除了大于1.3的预定义风险边界。用或不用二甲双胍治疗的患者结果一致。

表1所述心血管安全性试验中治疗组的主要不良心血管事件(MACE)以及另外判定的心血管和死亡率终点

*PY＝患者年

**进行非劣效性测试，以证明危险比的95％CI的上界小于1.3

在所述试验中获得99.3％受试者的生命状态。在所述心血管安全性试验期间，总共记录了644例死亡(表2)。在这些死亡中，52％被判定为心血管死亡。治疗组之间全因死亡的风险在统计学上没有差异(HR：0.91；95％CI：0.78，1.06)。

表2所述心血管安全性试验中治疗组的主要另外判定的心血管和死亡率终点

表3显示了所述心血管安全性试验的次要终点的结果。在初始滴定期(16周)后，与使用格列美脲治疗的患者相比，无需另外的抗糖尿病药物疗法，数量显著更高的使用利格列汀治疗的患者实现了持续的血糖控制(HbA1c≤7.0％)，而没有中度或重度低血糖或体重自基线大幅增加>2％。

表3所述心血管安全性试验中治疗组的关键次要复合体*

*次要复合体定义为治疗可持续性的复合体，定义为在最终访视时处于研究治疗中、在稳定期结束(16周后研究药物滴定结束)至最终访视时在治疗中无需另外的抗糖尿病药物(救援)的维持血糖控制(HbA1c≤7.0％)的患者以及没有任何中度/重度低血糖发作且体重增加不>2％的患者的比例。

**中度/重度低血糖发作定义为：

-中度低血糖发作：有记录的症状性低血糖，血浆葡萄糖浓度≤70mg/dL。事件伴有典型低血糖症状，但无需外部协助

-重度低血糖发作：有记录的低血糖发作，需要其他人的协助才能积极给予碳水化合物、胰高血糖素或其他需要外部协助的复苏行动

***优势比和置信区间基于治疗因素的逻辑回归。

对于整个治疗期(中位治疗时间5.9年)，使用利格列汀的中度或重度低血糖率为6.5％，相比于格列美脲治疗为30.9％，使用利格列汀的重度低血糖(需要协助)发生0.3％，相比于格列美脲治疗为2.2％。

因此：

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中与格列美脲相比，利格列汀在不增加3点主要不良心血管事件(3P-MACE)风险的情况下影响所述治疗，其中所述3点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中与格列美脲相比，利格列汀更持续地影响所述治疗，诸如其特征在于对于在试验结束时处于试验药物治疗中、HbA1c≤7.0％、未使用救援药物、体重增加不>2％以及有或没有中度/重度降血糖发作的患者的组合终点，可持续性应答率显著更高。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中与格列美脲相比，利格列汀在不增加全因死亡的风险的情况下影响所述治疗。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中与格列美脲相比，利格列汀在不增加4点主要不良心血管事件(4P-MACE)风险的情况下影响所述治疗，其中所述4点主要不良心血管事件(4P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)、非致命性中风和/或因不稳定型心绞痛而住院。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利格列汀如下影响(例如在6.25年时)所述治疗：

i)与用格列美脲治疗的患者相比，不增加(一个或多个)三点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述一个或多个三点主要不良心血管事件(3P-MACE)选自心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和非致命性中风，

ii)与用格列美脲治疗的患者相比，不增加(一个或多个)四点主要不良心血管事件(4P-MACE)的风险，其中所述一或多个四点主要不良心血管事件(3P-MACE)选自心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)、非致命性中风和因不稳定型心绞痛而住院，

iii)与用格列美脲治疗的患者相比，不增加全因死亡的风险，

iv)与用格列美脲治疗的患者相比，无需另外的抗糖尿病药物疗法，导致数量显著更高的患者实现了持续的血糖控制(HbA1c≤7％)，而没有中度或重度低血糖和/或体重自基线大幅增加>2％，

和/或

v)与用格列美脲治疗的患者相比，不增加CV死亡或因心力衰竭而住院的风险。

根据本发明的患者包括患有T2DM且血糖控制不足的患者，无论是从未接受过治疗，或是尽管用二甲双胍和/或α-葡萄糖苷酶抑制剂进行了单一或双重疗法，或是尽管在用二甲双胍和/或α-葡萄糖苷酶抑制剂进行的单一或双重疗法中使用磺酰脲/格列萘(glinide)(诸如在从未接受过治疗或用二甲双胍和/或α-葡萄糖苷酶抑制剂进行了单一或双重疗法的情况下，HbA1c 6.5至≤8.5％；在用二甲双胍或α-葡萄糖苷酶抑制剂进行的单一或双重疗法中使用磺酰脲/格列萘进行治疗的情况下，6.5至≤7.5％)。

心血管风险增加或高或已确立并发症的根据本发明的患者(尤其患有T2DM)可能患有以下一种或多种：

-先前存在的CV疾病(例如选自：心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭、周围动脉闭塞性疾病)，

-与血管相关的终末器官损害(例如选自：(中度)肾功能受损、(微量或大量)蛋白尿、视网膜病变)，

-年龄>＝70岁，和/或

-两个或更多个CV风险因素(例如选自：高血压、吸烟、血脂异常、T2DM持续时间>10年)。

在一个实施方案中，所述糖尿病患者具有以下A)、B)、C)和D)中的一个或多个：

A)先前或现存的血管疾病，诸如选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭和周围动脉闭塞性疾病，

B)与血管相关的糖尿病终末器官损害，诸如选自(中度)肾功能受损、(微量或大量)蛋白尿和视网膜病变，

C)老龄(例如>/＝70岁)，以及

D)选自以下的至少两个心血管风险因素：

-晚期2型糖尿病(例如持续时间>10年)、

-高血压、

-当前每天吸烟、

-血脂异常。

为了本发明的目的，用利格列汀(优选每天5mg，口服给予，任选地与一种或多种其他活性物质例如诸如本文所述的那些组合)治疗的持续时间可以是漫长时期，诸如例如至少1-9年，优选至少约5-7年。在一个实施方案中，中位治疗暴露为至少约5.86年。在一个实施方案中，对患者进行至少6.25年的随访。

通过前述和以下的说明(包括实施例和权利要求书)，本发明的其他方面对于技术人员而言是显而易见的。

发明详细说明

在本发明中要强调的特别优选的DPP-4抑制剂是利格列汀。本文所用的术语“利格列汀”是指利格列汀或其药学上可接受的盐，包括其水合物和溶剂化物，以及其无定形或结晶形式，优选地，利格列汀是指1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。

优选地，利格列汀以每天5mg的口服剂量给予(例如每天两次2.5mg，或优选每天一次5mg)。

进一步的(独立或从属)方面：

心血管(安全性)和肾微血管结局试验

在心血管和肾微血管结局试验，多中心、多国家、随机分组、双盲平行组试验中，评估了利格列汀对患有早期2型糖尿病和具有通过已确立大血管或肾病病史证明的CV风险增加或者高或非常高的成人患者的心血管风险的作用。所述试验比较了在将利拉列汀和安慰剂添加到糖尿病和其他心血管风险因素的护理治疗标准中并与之同时使用时，它们之间发生主要不良心血管事件(MACE)的风险。所述试验是事件驱动的，并且随访患者直到至少累积了611次主要结局事件。

总共治疗了6979个患者(利拉列汀5mg＝3494；安慰剂＝3485)，中位随访时间为2.2年(中位治疗时间1.9年)。研究群体中大约80％是高加索人，9％是亚洲人，并且6％是黑人。平均年龄为66岁，并且男性占63％。

在基线时的平均HbA1c为8.0％，并且参与者的2型糖尿病平均持续时间大约为15年，另外10％为当前吸烟者。试验群体包括年龄1211名(17.4％)≥75岁的患者和4348名(62.3％)肾受损患者。大约19％的群体的eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2，28％的群体的eGFR，≥30至<45mL/min/1.73m2，并且15％的eGFR<30mL/min/1.73m2。总体而言，糖尿病药物的使用在各个治疗组之间是平衡的(二甲双胍54％，磺酰脲32％，以及胰岛素57％)。减少心血管风险的药物使用也是平衡的(阿司匹林62％、他汀72％、ACE抑制剂或ARB 81％、β受体阻滞剂60％和钙通道阻滞剂41％)。

所述心血管和肾微血管结局试验的主要终点是首次发生三点(3P)MACE的时间。主要不良心脏事件定义为心血管死亡或非致命性心肌梗塞(MI)或非致命性中风。统计分析计划测试了(3P)MACE发生的非劣效性。次要终点是肾复合体，定义为肾死亡或持续性终末期肾病或eGFR持续降低40％或更多。

下表4和图2显示了所述心血管和肾微血管结局试验的主要终点的结果。两个治疗组中(3P)MACE的发生率相似；安慰剂(每1000患者年56.3MACE)和利那列汀(每1000患者年57.7MACE)。相对于安慰剂，与利格列汀相关的MACE的估计危险比为1.02(95％CI；0.89，1.17)。该置信区间1.17的上界排除了大于1.3的预定义风险边界。

表4在所述心血管和肾微血管结局试验中的治疗组主要不良心血管事件(MACE)

*PY＝患者年

在所述心血管和肾微血管结局试验中，因心力衰竭而住院的风险没有增加，这是另外判定的事件。相对于安慰剂，与利格列汀相关的因心力衰竭而住院的估计危险比为0.90(95％CI；0.74，1.08)。在所述试验中，利那列汀治疗的209名(6.0％)患者和安慰剂治疗的226名(6.5接受)患者因心力衰竭而住院。

在所述试验中获得99.7％受试者的生命状态。在所述心血管和肾微血管结局试验中共记录了740例死亡(表5)。在这些死亡中，有70％被判定为心血管死亡。治疗组之间全因死亡的风险在统计学上没有差异(HR：0.98；95％CI：0.84，1.13)。

表5所述心血管和肾微血管结局试验中治疗组的死亡率

两个治疗组中肾复合体的发生率相似(表6)；安慰剂(每1000患者年46.6肾复合体)和利那列汀(每1000患者年48.9肾复合体)。相对于安慰剂，与利格列汀相关的肾复合体的估计危险比为1.04(95％CI；0.89，1.22)。

表6所述心血管和肾微血管结局试验中治疗组的肾结局事件

*PY＝患者年

在分析蛋白尿进展(从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿，或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿)时，利拉列汀相比于安慰剂的危险比为0.86(95％CI0.78，0.95)。

微血管终点定义为肾死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝或玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血或与糖尿病相关的失明的复合体。利那列汀相比于安慰剂的复合微血管终点的首次发生时间的估计危险比为0.86(95％CI 0.78，0.95)；主要由蛋白尿进展所驱动。

进一步地，更详细地，关于心血管和肾微血管结局试验：

所述心血管和肾微血管结局试验中约有四分之三的患者在基线时普遍存在CKD，定义为肾功能降低(eGFR<60mL/min/1.73m2)和/或大量蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比>300mg/g)。

KDIGO基于蛋白尿和肾风险的组合，将肾预后(针对不良肾事件)依照低、中、高和非常高风险进行分类。根据国际公认的标准，所述心血管和肾微血管结局试验中有44％的患者在基线时处于非常高的风险下，另外27％的患者处于高风险下，只有7％处于低风险下。

在所述心血管和肾微血管结局试验之前，二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂心血管结局试验(CVOT)的局限性在于，研究群组中只有少数患者在基线时肾功能降低(估计肾小球滤过率(eGFR)<60ml/min/1.73m2)。甚至更少的患者肾功能严重降低(eGFR<30ml/min/1.73m2)或大量蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比>300mg/g)。相比之下，所述心血管和肾微血管结局试验中有62％和15％的患者在基线时肾功能降低或严重降低，大量蛋白尿的患病率为39％，相比于沙格列汀CVOT在基线时大量蛋白尿患者为10％。西他列汀CVOT的大量蛋白尿患病率基于可获得数据的少数患者；阿格列汀CVOT的大量蛋白尿患病率没有报道。

心脏和肾脏通过各种相互作用而复杂地联系在一起，这些相互作用驱动心力衰竭和慢性肾病(CKD)之间的合并症。肾功能受损的患者(通过eGFR测量)因心力衰竭而住院(HHF)风险升高。然而，无论基线肾功能如何，利格列汀均不影响HHF的风险。

患有2型糖尿病(T2D)伴发慢性肾病(CKD)和心血管(CV)疾病的人的复发性CV事件和低血糖的风险增加。这些个体的治疗在临床上具有挑战性，其中缺乏降糖药物安全性和功效的证据基础，特别是在GFR类别G3b(eGFR 30-44ml/min/1.73m2)、G4(eGFR<30)和G5(eGFR<15)中。我们在所述心血管和肾微血管结局试验的GFR类别中，分析了使用DPP-4抑制剂利格列汀(LINA)相比于安慰剂(PBO)的基线特征以及对CV和肾结局的作用。将患有T2D且或者i)UACR>30mg/g伴发CV疾病，或者ii)eGFR<45ml/min/1.73m²(不考虑UACR)，或者eGFR≥45-75mL/min/1.73m²和UACR>200mg/g的人以双盲的方式随机分组为LINA5mg或安慰剂(PBO)每天一次。主要结局是CV死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中风(3P-MACE)的首次发生，判定的次要复合结局为ESKD、肾死亡或eGFR自基线持续降低≥40％。其他判定的结局包括住院心力衰竭(hHF)和3P-MACE成分。还评估了GFR类别(G≤2，G3a，G3b和G≥4)的子组作用。在6979名参与者中，15.2％在基线时处于GFR类别G≥4，27.8％G3b，19.3％G3a和37.7％G≤2。与G3a(eGFR 51.4±4.4)和G≤2(eGFR 81.6±16.7)相比，G≥4(均值±SDeGFR 23.4±4.2mL/min/1.73m²)或G3b(eGFR 37.2±4.1)的参与者具有更多蛋白尿，T2D持续时间更长，并且更常使用胰岛素治疗，而使用磺酰脲和二甲双胍的频率更低。在中位2.2年内，LINA并未影响3P-MACE(HR.1.02[95％CI，0.89，1.17])、次要肾复合结局(1.04[0.89，1.22])、hHF(0.90[0.74，1.08])或CV死亡率(0.96[0.81，1.14])的风险。

利格列汀(763/2162[35.3％])的蛋白尿类别的进展(即从正常蛋白尿变为微量/大量蛋白尿，或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿)的发生频率低于安慰剂组(819/2129[38.5％])；HR 0.86(95％CI 0.78，0.95)，p＝0.003。

肾功能下降导致的发生率更高，例如，G≥4(9.6/100患者年)的3P-MACE PBO发生率相对于G≤2(4.0/100患者年)是2.4倍，而肾复合体是9.8倍(14.7与1.5/100患者年)，hHF是4.1倍(6.2与1.5/患者年)并且CV死亡是3.0倍(6.8与2.3/100患者年)。

在所有GFR类别中均观察到一致的中性作用(相互作用p值：0.84[3P-MACE]、0.36[肾复合体]、0.88[hHF]、0.23[CV死亡率])。

总体而言，利那列汀相比于安慰剂显著降低了蛋白尿的进展，并且在所有eGFR类别中均观察到了一致的有益作用(相互作用p值：0.35)。

不良事件(AE)随着肾功能下降而增加，但在GFR类别中，LINA和PBO之间≥1AE或≥1严重AE的比例是平衡的。在所有GFR类别中，LINA相比于PBO显著降低HbA1c，但不增加低血糖的风险。

在患有T2DM且CV和肾风险高的成人中，与安慰剂相比，利格列汀使用(各自添加到常规护理中)的中位时间为2.2年，导致复合CV结局的非劣效风险，对次要肾结局无作用。

在hHF及其并发症的风险非常高的该患者群体中，可以使用利格列汀，而不增加hHF的风险。

在患有T2D并伴发CV和肾病的患者中，大型的国际心血管(安全性)和肾微血管结局试验中的这些发现支持了LINA作为T2D疗法的安全性和耐受性，其可用于广泛的肾病，甚至包括临床上具有挑战性的患者(心肾风险高)，其中缺乏降糖药物安全性和功效的证据基础，特别是在GFR类别G3b(eGFR30-44ml/min/1.73m2)、G4(eGFR<30)和G5(eGFR<15)中。

在该心血管(安全性)和肾微血管结局试验的进一步上下文中，可以参考EP18184034.9、EP 18187272.2、EP 18197472.6和EP 18202843.1，其公开内容通过引用并入本文，并作为其一部分。

特定方面：

X1.因此，在进一步的方面(方面X1)，本发明涉及用于治疗、尤其长期治疗2型糖尿病的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，尤其其中所述治疗的特征在于心血管和肾安全性(诸如例如本文所公开)，包括处于风险下的患者(诸如例如本文所公开)，诸如例如患有动脉粥样硬化性CV疾病、心力衰竭和/或慢性肾病或具有患动脉粥样硬化性CV疾病、心力衰竭和/或慢性肾病的风险。

X2.根据本发明(诸如例如方面X1)所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述患者包括患有早期2型糖尿病和CV风险增加或已确立并发症的患者(诸如例如本文公开的)。

X3.根据本发明(诸如例如方面X1)所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述患者包括通过已确立大血管和/或肾病病史证明的CV风险增加或高的患者(诸如例如本文公开的)。

X4.根据本发明(诸如例如方面X1或X2)所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利格列汀如本文所公开影响所述治疗，诸如如下：

i)与用格列美脲治疗的患者相比，不增加三点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述三点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风，

ii)与用格列美脲治疗的患者相比，无需另外的抗糖尿病药物疗法，导致数量显著更高的患者实现了持续的血糖控制(HbA1c<7％)，而没有中度或重度低血糖和/或体重自基线大幅增加>2％，

iii)与用格列美脲治疗的患者相比，不增加全因死亡的风险，

iv)与用格列美脲治疗的患者相比，不增加四点主要不良心血管事件(4P-MACE)的风险，其中所述四点主要不良心血管事件(4P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)、非致命性中风和/或因不稳定型心绞痛而住院。

X5.根据本发明(诸如例如方面X1或X3)所述的用于所述用途的利格列汀，其中利格列汀如本文所公开影响所述治疗，诸如如下：

i)与用安慰剂治疗的患者相比，不增加三点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述三点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风，

ii)与用安慰剂治疗的患者相比，不增加因心力衰竭而住院的风险，

iii)与用安慰剂治疗的患者相比，不增加关键肾结局事件的风险，其中所述关键肾结局事件包括肾死亡、持续终末期肾病(ESRD)和/或估计肾小球滤过率(eGFR)持续降低40％或更多，

iv)与用安慰剂治疗的患者相比，预防、延迟蛋白尿进展发生或降低其风险，其中所述蛋白尿进展包括从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿和/或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿，和/或

v)与用安慰剂治疗的患者相比，预防、延迟微血管肾和/或眼并发症发生或降低其风险，其中所述微血管肾和/或眼并发症包括肾死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝、使用玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血和/或与糖尿病相关的失明。

X6.用于根据本发明(诸如例如方面X1、X2或X4)所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述患者暴露于治疗至少5.9年，和/或随访至少6.25年。

X7.用于根据本发明(诸如例如方面X1、X3或X5)所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述患者暴露于治疗至少1.8年或至少1.9年，和/或随访至少2.2年。

X8.用于根据本发明(诸如例如方面X1、X2、X4或X6)所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述患者具有以下A)、B)、C)和D)中的一个或多个：

A)先前或现存的血管疾病，诸如选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭和周围动脉闭塞性疾病，

B)与血管相关的糖尿病终末器官损害，诸如选自(中度)肾功能受损、(微量或大量)蛋白尿和视网膜病变，

C)老龄(例如>/＝70岁)，以及

D)选自以下的至少两个心血管风险因素：

-晚期2型糖尿病(例如持续时间>10年)、

-高血压、

-当前每天吸烟、

-血脂异常。

X9.用于根据本发明(诸如例如方面X1、X3、X5或X7)所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述患者具有：

(i)蛋白尿(微量或大量)(诸如例如尿白蛋白肌酐比(UACR)≥30mg/g肌酐或≥30mg/l(每升尿液中的毫克白蛋白)或≥30μg/min(每分钟的微克白蛋白)或≥30mg/24h(每24小时的毫克白蛋白)，以及

先前的大血管疾病，诸如例如定义为a)至f)中的一个或多个：

a)先前的心肌梗塞、

b)晚期冠状动脉疾病、

c)高风险单血管冠状动脉疾病、

d)先前的缺血性或出血性中风、

e)颈动脉疾病的存在、

f)周围动脉疾病的存在；

和/或

(ii)肾功能受损(例如有或没有CV合并症)，诸如例如被定义为：

·肾功能受损(例如如按MDRD公式定义)伴随估计肾小球滤过率(eGFR)15-45mL/min/1.73m²与任何尿白蛋白肌酐比(UACR)，或

·肾功能受损(例如如按MDRD公式定义)伴随估计肾小球滤过率(eGFR)≥45-75mL/min/1.73m²与尿白蛋白肌酐比(UACR)>200mg/g肌酐或>200mg/l(每升尿液中的毫克白蛋白)或>200μg/min(每分钟的微克白蛋白)或>200mg/24h(每24小时的毫克白蛋白)。

进一步的实施方案：

在一个实施方案中，本文所提及的糖尿病患者可包括先前未曾用抗糖尿病药物治疗的患者(初次药物治疗的患者)。因此，在一个实施方案中，本文所述的治疗可用于从未接受过治疗的患者。在本发明治疗的某些实施方案中，所述DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可以在此类患者中单独使用或与一种或多种其他抗糖尿病药物组合使用。在另一个实施方案中，在本发明含义内的糖尿病患者可以包括用常规抗糖尿病背景药物预先治疗的患者，诸如例如患有晚期(advanced或late stage)2型糖尿病的患者(包括常规抗糖尿病疗法失败的患者)，诸如例如用一种、两种或更多种本文所定义的常规口服和/或非口服抗糖尿病药物治疗时血糖控制不足的患者，诸如例如尽管用二甲双胍、噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)、磺酰脲、格列萘、GLP-1或GLP-1类似物、胰岛素或胰岛素类似物、或α-葡萄糖苷酶抑制剂进行了(单一)疗法或者尽管用二甲双胍/磺酰脲、二甲双胍/噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)、磺酰脲/α-葡萄糖苷酶抑制剂、吡格列酮/磺酰脲、二甲双胍/胰岛素、吡格列酮/胰岛素或磺酰脲/胰岛素进行了双重组合疗法仍血糖控制不足的患者。因此，在一个实施方案中，本文所述的治疗可用于经历过疗法的患者，例如用本文所提到的常规口服和/或非口服抗糖尿病单一或双重或三联组合药物的疗法。在本发明疗法的某些实施方案中，在此类患者中，所述DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可以在现有或正在进行的常规口服和/或非口服抗糖尿病单一或双重或三联组合药物(此类患者被此类药物预先治疗或经历过此类药物)之上使用或附加。

例如，本文所提及的糖尿病患者(特别是血糖控制不足的2型糖尿病患者)可以是从未接受过治疗的或用一种或多种(例如一种或两种)选自二甲双胍、噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)、磺酰脲、格列萘、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖)和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗糖尿病药剂预先治疗的，诸如例如用以下预先治疗或经历过以下：

二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲或格列奈单一疗法、或二甲双胍+α-葡萄糖苷酶抑制剂、二甲双胍+磺酰脲、二甲双胍+格列萘、α-葡萄糖苷酶抑制剂+磺酰脲或α-葡萄糖苷酶抑制剂+格列萘双重组合疗法。

在与此类从未接受过治疗的患者有关的某些实施方案中，所述DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可以用作单一疗法，或用作初始组合疗法，诸如例如与二甲双胍、噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)、磺酰脲、格列萘、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖)、GLP-1或GLP-1类似物、或胰岛素或胰岛素类似物；优选作为单一疗法。

在与用一种或两种常规抗糖尿病药剂进行过预先治疗或经历过一种或两种常规抗糖尿病药剂的此类患者有关的某些实施方案中，所述DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可在尽管用所述一种或多种常规抗糖尿病药剂进行了疗法仍血糖控制不足的患者中用作附加组合疗法，即添加到用所述一种或两种常规抗糖尿病药的现有或背景疗法中，诸如例如作为对一种或多种(例如一种或两种)常规抗糖尿病药的附加疗法，所述常规抗糖尿病药选自二甲双胍、噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)、磺酰脲、格列萘、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖)、GLP-1或GLP-1类似物以及胰岛素或胰岛素类似物，诸如例如：

作为二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲或格列萘的附加疗法；

或作为二甲双胍+α-葡萄糖苷酶抑制剂、二甲双胍+磺酰脲，二甲双胍+格列萘、α-葡萄糖苷酶抑制剂+磺酰脲或α-葡萄糖苷酶抑制剂+格列萘的附加疗法；

或作为胰岛素的附加疗法，有或没有二甲双胍、噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)、磺酰脲、格列萘或α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖)。

本文所述的糖尿病患者的进一步实施方案可涉及无资格进行二甲双胍疗法的患者，包括

-被禁止使用二甲双胍疗法的患者，例如根据标签具有针对二甲双胍疗法的一种或多种禁忌症的患者，诸如例如具有至少一种选自以下的禁忌症的患者：

肾病、肾受损或肾功能不全(例如，如当地批准的二甲双胍的产品信息所规定)，

脱水，

不稳定或急性充血性心力衰竭，

急性或慢性代谢性酸中毒以及

遗传性半乳糖不耐受；

以及

-经受因二甲双胍引起的一种或多种不可忍受的副作用的患者，特别是与二甲双胍有关的胃肠道副作用，诸如例如经受至少一种选自以下的胃肠道副作用的患者：

恶心，

呕吐，

腹泻，

肠气以及

严重的腹部不适。

本文所提及的糖尿病患者的进一步实施方案可以包括但不限于那些不适合正常二甲双胍疗法的糖尿病患者，诸如例如那些因耐受性降低、不耐受性或针对二甲双胍的禁忌症或者肾功能(轻度)受损/降低而需要减少二甲双胍疗法剂量的糖尿病患者(包括老年患者，诸如例如≥60-65岁)。

糖尿病患者的进一步实施方案可以指具有肾病、肾功能不全或肾功能不足或受损(包括轻度、中度和/或重度肾受损)的患者，例如可以通过清肌酐水平升高(例如血清肌酐水平高于其年龄正常上限，例如≥130-150μmol/l，或男性≥1.5mg/dl(≥136μmol/l)，女性≥1.4mg/dl(≥124μmol/l))或肌酐清除异常(例如肾小球滤过率(GFR)≤30-60ml/min)所表明(如果没有另行说明)。

在这种情况下，在进一步实施方案中，轻度肾受损可以例如通过50-80ml/min(大约相当于男性血清肌酸水平≤1.7mg/dL，女性血清肌酸水平≤1.5mg/dL)的肌酐清除率建议(如果没有另行说明)；中度肾受损可以通过30-50ml/min的肌酐清除率(大约相当于男性血清肌酐水平>1.7至≤3.0mg/dL，女性血清肌酐水平>1.5至≤2.5mg/dL)建议(如果没有另行说明)；并且重度肾受损可以通过<30ml/min的肌酐清除率(大约相当于男性血清肌酐水平>3.0mg/dL，女性血清肌酐水平>2.5mg/dL)建议(如果没有另行说明)。患有晚期肾病的患者需要进行透析(例如血液透析或腹膜透析)。

在另一个进一步实施方案中，患有肾病、肾功能不全或肾受损的患者可能包括患有慢性肾功能不全或受损的患者，可根据肾小球滤过率(GFR，ml/min/1.73m²)将其分为(如果没有另行说明)5个疾病期：1期的特征在于正常GFR≥90(任选地加上持久蛋白尿(例如UACR≥30mg/g)或已知的结构性或遗传性肾病)；2期的特征在于GFR的轻度降低(GFR 60-89)，说明轻度肾受损；3期的特征在于GFR的中度降低(GFR 30-59)，说明中度肾受损[或更详细]；3a期的特征在于GFR的轻度-中度降低(GFR 45-59)，说明轻度-中度肾受损，3b期的特征在于GFR的中度-重度降低(GFR 30-44)，说明中度-重度肾受损；4期的特征在于GFR的重度降低(GFR 15-29)，说明重度肾受损；和末期5，其特征在于需要透析或GFR<15，说明已确立肾衰竭(终末期肾病，ESRD)。

慢性肾病及其分期(CKD 1-5)通常可以进行相应的表征或分类，例如基于肾受损(蛋白尿)或估计肾小球滤过率受损(GFR<60[ml/min/1.73m²]，有或没有肾受损)的存在。

可以例如根据本文公开的和/或通过尿白蛋白肌酐比(诸如通常UACR≥30mg/g，在一些情况下≥20μg/min白蛋白排泄速率)对蛋白尿分期进行分类，诸如例如微量蛋白尿可以例如按UACR 30-300mg/g(在一些情况下20-200μg/min)进行分类，或在另一个实施方案中按UACR 30-200mg/g进行分类，和/或大量蛋白尿可以例如按UACR>300mg/g(在一些情况下>200μg/min)进行分类，或者在另一个实施方案中，按UACR>200mg/g。非常高UACR≥2000mg/g可分类为肾病。

糖尿病患者的进一步实施方案可以指尽管用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)进行了疗法仍蛋白尿控制不足的患者。

糖尿病患者的进一步实施方案可以指具有微量(肾)和/或大量(心血管)疾病病史和/或药物治疗的患者(优选糖尿病患者，特别是2型糖尿病患者)，诸如CKD/糖尿病肾病、肾受损和/或(微量或大量)蛋白尿和/或大血管疾病(例如冠状动脉疾病、周围动脉疾病、脑血管疾病、高血压)和/或微血管疾病(例如糖尿病性肾病、神经病、视网膜病)；和/或使用乙酰水杨酸、降压和/或降脂药物治疗，诸如例如用乙酰水杨酸、ACE抑制剂、ARB、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂或利尿剂或其组合进行(先前或正在进行)的疗法和/或用贝特、烟酸或他汀类药物或其组合进行(先前或正在进行)的疗法。

所述DPP-4抑制剂可与背景药物(诸如例如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB))组合给予至(例如，在其之上、附加)所述患者。

在本发明中，应理解，根据本发明的组合、组合物或组合使用可以设想活性组分或成分同时、顺序或分开给予。

在本文中，在本发明的含义内的“组合”或“组合的”可包括但不限于固定和非固定(例如，自由)形式(包括试剂盒)和用途，例如像，同时、顺序或单独使用组分或成分。

本发明的组合给予可以通过将活性组分或成分一起给予来进行，例如，通过将它们以单一制剂或剂型或以两种单独的配制品或剂型同时给予。可替代地，可以通过将活性组分或成分顺序给予来给药，例如像以两种单独的配制品或剂型相继给予。

对于本发明的组合治疗，活性组分或成分可以分开给予(这意味着它们单独配制)或一起配制(这意味着将它们以同一制剂或同一剂型配制)。因此，本发明组合的一种元素的给予可以在给予该组合的其他元素之前、同时或之后进行。

除非另有说明，否则组合疗法可以指第一线、第二线或第三线疗法，或初始或附加组合疗法或替代疗法。

除非另有说明，否则单一疗法可以指一线疗法(例如对仅饮食和运动但血糖控制不足的患者进行的疗法，诸如例如初次药物治疗的患者，典型地是诊断后早期患者和/或先前未用抗糖尿病药剂治疗的患者和/或无资格进行二甲双胍疗法的患者(诸如例如由于肾受损而禁用二甲双胍疗法的患者，或诸如例如由于不耐受而不适合二甲双胍疗法的患者)。

除非另有说明，否则附加组合疗法可指的是二线或三线疗法(例如对尽管(饮食和运动加上)用一种或两种常规抗糖尿病药剂进行了疗法仍血糖控制不足的患者进行的疗法，典型地是用一种或两种抗糖尿病药剂预先治疗的患者，诸如例如用此类现有抗糖尿病背景药物的患者)。

除非另有说明，否则初始组合疗法可指的是一线疗法(例如对仅饮食和运动但血糖控制不足的患者进行的疗法，诸如例如初次药物治疗的患者，典型地是诊断后早期患者和/或先前未用抗糖尿病药剂治疗的患者)。

由于不同的代谢功能性障碍通常同时发生，因此经常指示将许多不同的活性成分相互组合。因此，根据诊断出的功能性障碍，如果将DPP-4抑制剂与一种或多种用于各障碍的常用活性物质组合，诸如例如选自其他抗糖尿病物质的一种或多种活性物质，尤其降低血糖水平或血液中的脂质水平、升高血液中的HDL水平、降低血压或是在动脉粥样硬化或肥胖的治疗中指定的活性物质，可以获得改善的治疗结局。

上面提到的DPP-4抑制剂除用于单一疗法外，还可以与一种或多种其他活性物质联合使用，从而可以获得改善的治疗结果。此类组合治疗可以以物质的自由组合或以固定组合的形式给予，例如在片剂或胶囊中。为此所需的组合配偶体的药物配制品可以作为药物组合物商购获得，或者可以由技术人员使用常规方法配制。可以作为药物组合物商业获得的活性物质在现有技术的许多地方都有描述，例如在每年出现的药物清单、制药行业联邦协会的“Rote”或称为“医师案头参考”的每年更新的制造商有关处方药信息的汇编。

抗糖尿病组合配偶体的例子为二甲双胍；磺酰脲诸如格列本脲、甲苯磺丁酰胺、格列美脲、格列吡嗪、加利丁、格列本脲和格列齐特；那格列奈；瑞格列奈；米格列奈；噻唑烷二酮诸如罗格列酮和吡格列酮；α-葡萄糖苷酶阻滞剂诸如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇；胰岛素和胰岛素类似物诸如人胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素、r-DNA-门冬胰岛素、NPH胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素、替格胰岛素(insulin tregopil)、胰岛素锌悬液和甘精胰岛素；胰淀素和胰淀素类似物(例如普兰林肽或达伐林肽)；GLP-1和GLP-1类似物，诸如毒蜥外泌肽-4，例如艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽、他司鲁泰、利西拉肽(AVE-0010)、LY-2428757(GLP-1的聚乙二醇化版本)、杜拉鲁肽(LY-2189265)、司马鲁肽或阿必鲁肽；和/或SGLT2抑制剂，诸如例如达格列净、舍格列净(KGT-1251)、阿格列净(atigliflozin)、坎格列净、伊格列净、鲁格列净或托格列净。

二甲双胍通常以每天约500mg至2000mg至2500mg不等的剂量给予，使用各种给药方案：从约100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)或者每天一次或两次约300mg至1000mg，或按以下剂量的延迟释放二甲双胍给予：每天一次或两次约100mg至1000mg或优选500mg至1000mg，或每天一次约500mg至2000mg。特定的剂量强度可以是250、500、625、750、850和1000mg盐酸二甲双胍。

吡格列酮的剂量通常为每天一次约1-10mg、15mg、30mg或45mg。

罗格列酮通常以每天一次(或分两次)4至8mg的剂量(典型剂量强度为2、4和8mg)给予。

格列本脲(格列苯脲)通常以每天一次(或分两次)2.5-5至20mg的剂量(典型剂量强度为1.25、2.5和5mg)给予，或按以下剂量的微粉状格列本脲给予：每天一次(或分两次)0.75-3至12mg(典型的剂量强度为1.5、3、4.5和6mg)。

格列吡嗪通常以每天一次(或最多40mg分两次)2.5至10-20mg的剂量(典型剂量强度为5至10mg)给予，或按以下剂量的缓释格列本脲给予：每天一次5至10mg(最大20mg)(典型剂量为2.5、5和10毫克)。

格列美脲通常以每天一次1-2至4mg(最高8mg)的剂量(典型剂量强度为1、2和4mg)给予。

格列本脲/二甲双胍的双重组合通常以每天一次1.25/250至每天两次10/1000mg的剂量给予。(典型剂量强度为1.25/250、2.5/500和5/500mg)。

格列吡嗪/二甲双胍的双重组合通常以每天两次2.5/250至10/1000mg的剂量(典型剂量强度为2.5/250、2.5/500和5/500mg)给予。

格列美脲/二甲双胍的双重组合通常以每天两次1/250至4/1000mg的剂量给予。

罗格列酮/格列美脲的双重组合通常以每天一次或两次4/1至每天两次4/2mg的剂量(典型剂量强度为4/1、4/2、4/4、8/2和8/4mg)给予。

吡格列酮/格列美脲的双重组合通常以每天一次30/2至30/4mg的剂量(典型剂量为30/4和45/4mg)给予。

罗格列酮/二甲双胍的双重组合通常以每天两次1/500至4/1000mg的剂量(典型剂量强度为1/500、2/500、4/500、2/1000和4/1000mg)给予。

吡格列酮/二甲双胍的双重组合通常以每天一次或每天两次15/500的剂量至每天三次15/850mg的剂量(典型剂量强度为15/500和15/850mg)给予。

通常随餐以60至120mg的剂量给予非磺酰脲胰岛素促分泌素那格列萘(最高360mg/天，典型剂量强度为60和120mg)；通常随餐以0.5至4mg的剂量给予瑞格列奈(最高16mg/天，典型剂量强度为0.5、1和2mg)。瑞格列奈/二甲双胍的双重组合的可用剂量强度为1/500和2/850mg。

通常随餐以25至100mg的剂量给予阿卡波糖。通常随餐以25至100mg的剂量给予米格列醇。

降低血液中脂质水平的组合配偶体的例子是HMG-CoA-还原酶抑制剂，诸如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀和罗舒伐他汀；纤维蛋白，诸如苯扎贝特、非诺贝特、氯贝贝特、吉非贝齐、依托贝特和依托替林氯贝特；烟酸及其衍生物，诸如阿昔莫司；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂；PPAR-α/δ激动剂；酰基辅酶A：胆固醇糖基转移酶的抑制剂(ACAT；EC 2.3.1.26)，诸如阿伐麦布；胆固醇吸收抑制剂，诸如依泽麦布(ezetimib)；与胆汁酸结合的物质，诸如胆甾醇胺、考来替泊和考来维仑；胆汁酸运输抑制剂；HDL调节活性物质，诸如D4F、反向D4F、LXR调节活性物质和FXR调节活性物质；CETP抑制剂，诸如托彻普、JTT-705(达塞曲匹)或WO 2007/005572的化合物12(安塞曲匹(anacetrapib))；LDL受体调节剂；MTP抑制剂(例如洛美他派)；以及ApoB100反义RNA。

阿托伐他汀的剂量通常为每天一次1mg至40mg或10mg至80mg。

降低血压的组合配偶体的例子是β受体阻滞剂，诸如阿替洛尔、比索洛尔、西脂洛尔、美托洛尔和卡维地洛；利尿剂，诸如氢氯噻嗪、氯噻酮、希伯胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利和氨苯蝶啶；钙通道阻滞剂，诸如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、来卡尼定、马尼地平、异拉地平、尼伐地平、维拉帕米、加洛帕米和地尔硫卓；ACE抑制剂，诸如雷米普利、赖诺普利、西拉普利、奎那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利和群多普利；以及血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦和依普罗沙坦。

替米沙坦的剂量通常为每天20mg至320mg或40mg至160mg。

可以增加血液中HDL水平的组合配偶体的例子是胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂；内皮脂肪酶抑制剂；ABC1的调节剂；LXRα拮抗剂；LXRβ激动剂；PPAR-δ激动剂；LXRα/β调节剂，以及增加载脂蛋白A-I表达和/或血浆浓度的物质。

用于治疗肥胖的组合配偶体的例子是西贝拉明；四氢他汀(奥利司他)；alizyme(西替利司他)；右芬氟拉明；阿索开；大麻素受体1拮抗剂，诸如CB1拮抗剂利诺单抗；MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂(例如韦利贝特)；β3-AR激动剂，诸如SB-418790和AD-9677；5HT2c受体激动剂，诸如APD 356(氯酪蛋白)；肌生长抑制素抑制剂；Acrp30和脂联素；硬脂酰CoA去饱和酶(SCD1)抑制剂；脂肪酸合酶(FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；生长激素释放多肽受体调节剂；Pyy 3-36；食欲素受体拮抗剂；和特索芬辛；以及安非他酮/纳曲酮、安非他酮/唑尼沙胺、托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀的双重组合。

用于治疗动脉粥样硬化的组合配偶体的例子是磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，诸如PDGF-受体激酶(参见EP-A-564409、WO 98/35958、US 5093330、WO2004/005281和WO 2006/041976)；oxLDL抗体和oxLDL疫苗；apoA-1Milano；ASA；和VCAM-1抑制剂。

进一步地，出于根据本发明的目的，可能除GLP-1之外，本发明的某些DPP-4抑制剂可以与DPP-4的底物(特别是与DPP-4的抗炎底物)组合使用，此类DPP-4的底物包括例如但不限于以下一种或多种：

肠促胰岛素：

胰高血糖素样肽(GLP)-1

葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)

神经活性剂：

物质P

神经肽Y(NPY)

肽YY

能量稳态剂：

GLP-2

催乳素

垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)

其他激素：

PACAP 27

人绒毛膜促性腺激素α链

生长激素释放因子(GHRF)

黄体激素α链

胰岛素样生长因子(IGF-1)

CCL8/嗜酸性粒细胞趋化因子

CCL22/巨噬细胞衍生的趋化因子

CXCL9/γ-干扰素诱导的单核因子

趋化因子：

CXCL10/γ-干扰素诱导的蛋白10

CXCL11/干扰素诱导型T细胞a化学吸引剂

CCL3L1/巨噬细胞炎性蛋白1α亚型

LD78β

CXCL12/基质衍生因子1α和β

其他：

脑啡肽、胃泌素释放肽、血管抑制素-1、

肽组氨酸蛋氨酸、促甲状腺素α

进一步地或另外地，本发明的某些DPP-4抑制剂可以与一种或多种在肾病的治疗中指定的活性物质组合使用，所述活性物质诸如选自利尿剂、ACE抑制剂和/或ARB。

进一步地或另外地，本发明的某些DPP-4抑制剂可以与一种或多种在治疗或预防心血管疾病或事件(例如主要心血管事件)中指定的活性物质组合使用。

此外，任选地另外，本发明的某些DPP-4抑制剂可以与一种或多种抗血小板药剂诸如例如(低剂量)阿司匹林(乙酰水杨酸)、选择性COX-2或非选择性COX-1/COX-2抑制剂、或ADP受体抑制剂诸如噻吩并吡啶(例如氯吡格雷或普拉格雷)、依诺格雷或替卡格雷或者凝血酶受体拮抗剂诸如沃拉帕沙组合使用。

又此外，任选地另外，本发明的某些DPP-4抑制剂可以与一种或多种抗凝剂诸如例如肝素、香豆素(诸如华法林或苯丙香酚)、因子Xa的五糖抑制剂(例如磺达肝癸钠)、或直接凝血酶抑制剂(诸如达比加群)、或因子Xa抑制剂(诸如例如利伐沙班或阿哌沙班或依杜沙班或奥米沙班)组合使用。

仍又此外，任选地另外，本发明的某些DPP-4抑制剂可以与一种或多种用于治疗心力衰竭的药剂(诸如例如在WO 2007/128761中提到的那些)组合使用。

本发明的范围不受本文描述的具体实施方案的限制。除了本文描述的那些之外，本发明的各种修改可因本公开文本而对本领域的技术人员变得显而易见。此类修改旨在落入所附权利要求的范围内。

本文引用的所有专利申请通过引用以其整体并入本文。

实施例

为了更充分地理解本发明，阐述了本文给出的例子。根据所述实施例，本发明的进一步实施方案、特征、作用、特性或方面可变得显而易见。所述实施例用于举例说明本发明的原理而不是对其进行限制。

利格列汀相比于格列美脲在2型糖尿病中的心血管结局试验-

评估利格列汀相比于磺酰脲格列美脲对患有早期2型糖尿病和心血管风险增加或已确立并发症的受试者的长期心血管影响。

心血管风险增加或高的2型糖尿病患者的治疗

如下研究了在2型糖尿病患者相关群体中利拉列汀治疗对心血管疾病的发病率和死亡率以及相关功效参数(例如HbA1c、空腹血糖、治疗可持续性)的长期影响：

将血糖控制不足(从未接受过治疗或当前用例如二甲双胍和/或α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗(单一或双重疗法)(例如具有HbA1c 6.5％-8.5％)，或当前用例如磺酰脲或格列萘治疗(单一或双重疗法)，用或不用二甲双胍或α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如具有HbA1c6.5％-7.5％))和心血管事件风险增加或高(例如定义为以下指示的风险因素A)、B)、C)和D)中的一种或多种)的2型糖尿病患者随机分组*并在漫长时期内(例如长达432周)用利格列汀(5mg，每天一次，任选地与一种或多种其他活性物质，例如诸如添加到现有的抗糖尿病背景中)治疗，并与用磺酰脲格列美脲治疗的患者(1-4mg每天一次)进行比较。

*随机分组后，如果患者使用SU或格列萘，则该促分泌素疗法应中止并用研究药物替代。对于未使用促分泌素的患者，将研究药物添加到现有方案中。

功效评估标准

主要终点

首次发生所述主要复合终点的以下任何判定的成分的时间：

CV死亡(包括致命性中风和致命性MI)、非致命性中风或非致命性MI(不包括静默性MI)(也称为‘首次3点主要不良心血管事件[3P-MACE]’的时间)。

关键次要终点

1)首次发生所述复合终点的任何以下判定成分的时间：CV死亡(包括致命性中风和致命性MI)、非致命性中风、非致命性MI(不包括沉默MI)或因不稳定型心绞痛而住院(也称为‘首次4P-MACE的时间’)。

2)治疗可持续性的复合终点：在研究结束时处于试验药物治疗中、在最终访视时维持血糖控制(HbA1c≤7.0％)、无需救援药物(在第6次访视滴定结束与最终访视之间)、体重增加不>2％(在第6次访视与最终访视之间)并且没有中度/重度降血糖发作(在第6次访视与最终访视之间)的患者的比例。

3)治疗可持续性的复合终点：在研究结束时处于试验药物治疗中、在最终访视时维持血糖控制(HbA1c≤7.0％)、无需救援药物(在第6次访视与最终访视之间)且体重增加不>2％(在第6次访视与最终访视之间)的患者的比例。

次要终点

次要CV终点：

发生以下判定的成分的至少一项：CV死亡(包括致命性中风和致命性MI)、非致命性MI(不包括沉默MI)和非致命性中风(也称为‘3P-MACE发生’)。

发生以下判定的成分的至少一项：CV死亡(包括致命性中风和致命性MI)、非致命性MI(不包括沉默MI)、非致命性中风以及因不稳定型心绞痛而住院(也称为‘发生4P-MACE’)。

所有判定的事件的复合终点的以下任何成分的发生和首次发生的时间：CV死亡(包括致命性中风和致命性MI)、非致命性MI、非致命性中风、因不稳定型心绞痛而住院、短暂性脑缺血发作(TIA)、因心力衰竭而住院、因冠状动脉血运重建手术而住院(CABG，PCI)。

次要糖尿病相关终点

以下实验室参数的自基线到最终访视的变化：HbA1c、空腹血糖(FPG)、总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、甘油三酸酯、肌酐、估计肾小球滤过率(eGFR，MDRD公式)、尿白蛋白。

基于尿白蛋白/肌酐比(UACR)的蛋白尿类别的任何转变。

心血管事件的风险因素A)、B)、C)和D)：

A)先前的(心)血管疾病(例如40-85岁)：

-心肌梗塞(例如>＝6周)、

-冠状动脉疾病(例如血管造影中的左主冠状动脉或至少两个主要冠状动脉的血管腔直径变窄>＝50％)、

-经皮冠状动脉介入治疗(例如>＝6周)、

-冠状动脉旁路移植术(例如>＝4年或手术后复发性心绞痛)、

-缺血性或出血性中风(例如>＝3个月)、

-周围动脉闭塞性疾病(例如先前的肢体旁路手术或经皮腔内血管成形术；由于循环功能不足造成的先前肢体或足部截肢，血管造影或超声检测到主要肢体动脉(髂总动脉、髂内动脉、髂外动脉、股动脉、腘动脉)明显血管狭窄(>50％)，间歇性跛行病史以及至少一侧踝:手臂血压比<0.90)，

B)与血管相关的糖尿病终末器官损害(例如40-85岁)：

-肾功能受损(例如按MDRD公式定义的中度肾功能受损，eGFRF为30-59mL/min/1.73m2)、

-微量或大量蛋白尿(例如微量蛋白尿或随机斑点尿白蛋白:肌酐比>/＝30μg/mg)、

-视网膜病变(例如增生性视网膜病变、或视网膜新血管形成或先前的视网膜激光光凝疗法)，

C)老年(例如年龄>/＝70岁)，

D)至少两种以下心血管风险因素(例如40-85岁)：

-晚期2型糖尿病(例如持续时间>10年)、

-高血压(例如收缩压>140mmHg或进行至少一种降压治疗，例如<＝6个月)、

-当前每天吸烟、

-(致动脉粥样硬化)血脂异常或高LDL胆固醇血液水平(例如LDL胆固醇>/＝135mg/dL)或进行针对脂质异常的至少一种治疗(例如<＝6个月)。

结果

总结结论

试验患者和对试验方案的依从性：

配置

共有6077名患者被随机分组并治疗了6068名。分析数据集中排除了来自一个站点的患者的数据；因此，所述TS包括6033名患者。总体而言，试验过早中止的频率较低，并且两组之间保持平衡(利拉列汀：4.1％，格列美脲：3.8％)。不到1％的患者失去对生命状态的随访(利格列汀：0.8％，格列美脲：0.7％)。在治疗组之间，试验药物的过早中止相当(利拉列汀：37.3％，格列美脲：39.1％)，最常见的是由于不良事件(AE；利拉列汀：15.1％，格列美脲17.4％)，或者是因为患者拒绝继续服用试验药物(并非由于AE)(利格列汀：10.2％，格列美脲：10.9％)。

人口学

所述试验的群体符合预期且根据纳入标准，患者的CV事件风险增加。各治疗组之间的人口学特征得到很好的平衡。主要基线特征(均值和标准偏差[SD]或患者比例)如下：

患者年龄为64.0岁(9.5岁)。

60.0％的患者为男性，而40.0％为女性。

患者主要为白人(73.0％)或亚洲人(17.6％)；17.1％为西班牙裔或拉丁美洲裔。

自诊断以来的时间为7.6年(6.1年)。

患者的BMI为30.08kg/m2(5.1kg/m2)。

患者的HbA1c水平为7.15％(0.57％)。

患者的空腹血糖(FPG)水平为140.0mg/dL(30.5mg/dL)。

患者的eGFR(MDRD公式)为76.8mL/min/1.73m2(19.8mL/min/1.73m2)。

UACR<30mg/g的患者比例为74.0％

暴露

两个治疗组的试验中位时间为6.25年，并且两个治疗组的试验药物中位暴露为5.86年。

功效结果

3P-MACE和4P-MACE(主要终点和第一关键次要终点)和成分

达到了主要终点，并证明了利格列汀在3P-MACE的时间上并不比格列美脲劣效，因为95.47％CI的上界低于1.3(单侧p<0.0001)。总体上，利格列汀组报告了356名患者(11.8％)具有3P-MACE事件，格列美脲组报告了362名患者(12.0％)(HR＝0.98；95.47％CI0.84，1.14)。由于95.47％CI的上界高于1.0，因此在测试层次中的下一步骤，关于利格列汀优越性的主要终点分析未得到满足(单侧p＝0.3813)。在治疗组之间，每种事件类型导致3PMACE的患者比例通常是平衡的(CV死亡：利拉列汀4.3％，格列美脲4.2％；非致命性MI：4.7％与4.6％；非致命性中风：2.8％与3.4％)。

由于未满足测试层次，因此所有进一步的分析都被认为是探索性的。

与主要终点一致，首次4P-MACE的时间未显示治疗差异(HR＝0.99；95.47％CI0.86，1.14；单侧p＝0.4334)。利格列汀组有398名患者(13.2％)具有4P-MACE事件，格列美脲组有401名患者(13.3％)具有4P-MACE事件。在各治疗组之间，每种事件类型导致4P-MACE的患者比例通常是平衡的(CV死亡：利拉列汀4.1％，格列美脲4.1％；非致命性MI：4.4％与4.3％；非致命性中风：2.8％与3.3％；因不稳定型心绞痛而住院：1.9％与1.8％)。

主要终点和关键次要终点的敏感性分析使用了不同的分析集和审查方法，并且结果与主分析一致。同样，在各子组中通常观察到一致的结果。

进一步的分析显示，全因死亡率(利拉列汀，10.2％患者，处于风险下的每1000年发生率(incidence rate per 1000 years at risk)16.8；格列美脲12.3％，18.4；危险比0.91，95％CI 0.78，1.06，p＝0.2263)、CV死亡(两组均为5.6％，9.2；HR 1.00，95％CI0.81，1.24，p＝0.9863)和非CV死亡(利拉列汀，4.6％患者，处于风险下的每1000年发生率7.6；格列美脲5.6％，9.2；危险比0.82，95％CI 0.66，1.03，p＝0.0839)没有显著治疗差异。

另外，分析了心力衰竭结局。仅因心力衰竭而住院没有显著治疗差异：利拉列汀，3.7％患者，处于风险下的每1000年发生率6.4；格列美脲3.1％，5.3；危险比1.21，95％CI0.92，1.59，p＝0.1761，或与CV死亡组合分析时(两组均为7.8％，13.4；HR 1.00，95％CI0.84，1.20，p＝0.9671)。同样，研究者报告的心力衰竭AE也没有显著治疗差异(利格列汀5.5％，9.5；格列美脲5.2％，9.0；HR 1.06，95％CI 0.85，1.32，p＝0.5844)。

治疗可持续性(第二和第三关键次要终点)和成分

第二和第三关键次要终点均一致显示，与格列美脲相比，利格列汀具有更高的治疗可持续性；与格列美脲组相比，利格列汀组的应答率更高。对于第二关键次要终点，利拉列汀组的16.0％患者和格列美脲组的10.2％为应答者(OR＝1.68；95.47％CI 1.43，1.96；p<0.0001)。对于第三关键次要终点，利格列汀组的17.4％患者和格列美脲组的14.1％患者为应答者(OR＝1.29；95.47％CI 1.11，1.48；p＝0.0004)。敏感性和子组分析通常与主分析一致。

对治疗可持续性终点的成分的进一步分析显示，与格列美脲相比，利格列汀组中在第6次访视和最终访视滴定结束之间中度/重度降血糖发作的患者比例显著较低(利拉列汀：5.6％患者，格列美脲：27.5％；优势比0.16；95％CI 0.13，0.19；p<0.0001)。

此外，虽然格列美脲组显示初始的数字体重增加，但利格列汀组显示适度的体重降低，与格列美脲组相比随着时间的推移存在显著且持续的差异(调整后的平均差异为-1.61kg；95％CI-1.92，-1.29；p<0.0001)。

利格列汀组的患者首次进食救援药物的时间显著较短(处于风险下的每1000年发生率：利格列汀128.6，格列美脲115.5；p＝0.0035)，而两个治疗组之间使用救援药物的患者率相当(利格列汀：49.3％，格列美脲：47.1％)。这与滴定结束时格列美脲组中HbA1c的较大初始降低相符。

在所述试验过程中，治疗组之间的HbA1c差异变窄且斜率交叉，这表明两个治疗组随着时间的推移的HbA1c控制相当/与格列美脲相比利那列汀随着时间的推移的HbA1c降低作用更持续(参见表7自基线至最终访视的变化)。

任何经过判定确认的事件(次要CV终点)

利格列汀组和格列美脲组之间的任何判定的事件的发生和时间均没有差异(利格列汀：17.1％患者，格列美脲：17.8％；HR 0.96；95％CI 0.85，1.09)。

次要糖尿病相关终点

对于利拉列汀和格列美脲治疗组，自基线到最终访视的变化通常是相当的(表7)。尽管一些结果显示出统计学上显著的治疗差异，但它们较小，并且不被认为是临床相关的。自基线到最终访视的UACR类别转变在治疗组之间是相当的；最终访视时，利拉列汀组58.4％的患者仍具有正常的UACR(＜30mg/g)，14.1％的患者具有微量蛋白尿(≥30至≤300mg/g)，并且1.4％的患者具有大量蛋白尿(＞300mg/g)。在格列美脲组中，在基线和最终访视时57.7％的患者具有正常的UACR，16.0％的患者具有微量蛋白尿，而1.4％的患者具有大量蛋白尿。

表7

糖尿病相关次要终点自基线至最终访视的变化-TS_D；HbA_1c和FPG：所有观察到的案例，其他参数：观察到的案例，包括在救援药物治疗后的值

*针对基线进行调整

结论：

该试验证明利格列汀在心血管风险升高且使用护理治疗标准(主要使用二甲双胍背景治疗)的2型糖尿病患者中首次发生心血管死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中风(3点MACE)的时间上并不比格列美脲劣效。对于3点MACE终点，未实现利格列汀超出格列美脲的优越性。类似地，在第一4点MACE(除了3点MACE成分外的因不稳定型心绞痛而住院)时也没有观察到治疗差异。全因死亡率、心血管疾病死亡和心力衰竭结局没有显著治疗差异。与格列美脲相比，利格列汀治疗作用更持续；对于在试验结束时处于试验药物治疗中、HbA1c≤7.0％、未使用救援药物、体重增加不＞2％以及有或没有中度/重度降血糖发作的患者的组合终点，可持续性应答率显著更高。进一步治疗可持续性终点的结果强调了该观察。

在所有低血糖分析中，与格列美脲组相比，在利格列汀组中观察到低血糖风险的明显且一致的降低。与格列美脲组相比，利格列汀组的患者显示出体重适度降低，并且随着时间的推移具有持续且显著的差异。随着时间的推移，两个治疗组中的HbA1c控制相似，除了格列美脲组在治疗的最初周内短暂降低HbA1c水平。相似比例的患者在试验结束前使用救援药物；由于格列美脲组的初始HbA1c水平较低，首次使用的时间有所不同。全因死亡率分析显示两组的结果相当。

利格列汀在该试验群体中的安全性概况与所述药物的已知安全性概况相一致；尚未鉴定利那列汀的新安全性信号。

进一步：

观察到利格列汀有利的对非心血管死亡的非显著估计(HR 0.82(95％CI，0.66，1.03[p＝0.08])。

特定实施方案

A)利格列汀心血管安全性试验

该心血管安全性研究是对患有早期2型糖尿病且血管风险增加或已确立并发症的6033名患者的随机分组研究，针对HbA1c和CV风险因素的区域标准，向护理标准(包括83％的患者使用二甲双胍进行背景疗法)中添加5mg利格列汀(3023)或1-4mg格列美脲(3010)对所述患者进行治疗。研究群体的平均年龄为64岁，并且包括2030名(34％)≥70岁的患者。所述研究群体包括2089名(35％)患有心血管疾病的患者和在基线时eGFR<60ml/min/1.73m2的1130名(19％)肾受损患者。在基线时的平均HbA1c为7.15％。

所述研究旨在证明主要心血管终点的非劣效性，所述主要心血管终点是心血管死亡或非致命性心肌梗塞(MI)或非致命性中风(3P-MACE)的首次发生的复合体。

中位随访6.25年(治疗中位时间5.86年)后，与格列美脲相比，利格列汀并未增加主要不良心血管事件的风险(表8)。用或不用二甲双胍治疗的患者结果一致。

表8在所述心血管安全性研究中治疗组的主要不良心血管事件(MACE)和死亡率

*PY＝患者年

**进行非劣效性测试，以证明危险比的95％CI的上界小于1.3

所述治疗可持续性的复合体，关键次要终点，定义为在初始滴定期(16周)后处于研究治疗中、在最终访视时维持血糖控制(HbA1c≤7.0％)、无需另外的抗糖尿病药物疗法(救援药物)、无任何中度(有症状，血糖值≤70mg/dL)或重度(需要协助)降血糖发作且体重增加不>2％的患者的比例。与格列美脲相比(305，10.2％)，数量更高的使用利格列汀的患者(481，16.0％)实现了该关键次要终点。

对于整个治疗期(中位治疗时间5.9年)，使用利格列汀的患者的中度或重度低血糖率为6.5％，相比于格列美脲为30.9％，使用的患者的重度低血糖发生为0.3％，相比于利格列汀格列美脲为2.2％。

因此：

A1.用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中与用格列美脲治疗的患者相比，用利格列汀对所述患者进行的治疗不增加三点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述三点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风。

A2.根据实施方案A1所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述风险如本说明书的表1中所示，诸如例如特征在于以下危险比(HR)：

危险比
	(95％CI)
0.98(0.84,1.14)

A3.用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中与用格列美脲治疗的患者相比，无需另外的抗糖尿病药物疗法，用利格列汀对所述患者进行的治疗导致数量显著更高的患者实现了持续的血糖控制(HbA1c<7％)，而没有中度或重度低血糖和/或体重自基线大幅增加>2％。

A4.根据实施方案A3所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述治疗可持续性如本说明书的表3中所示，诸如例如特征在于以下优势比：

优势比
	(95％CI)
1.68(1.43,1.96)

A5.根据实施方案A1至A4中任一项所述的用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利那列汀如下影响所述治疗：

i)与用格列美脲治疗的患者相比，不增加三点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述三点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风，

ii)与用格列美脲治疗的患者相比，无需另外的抗糖尿病药物疗法，导致数量显著更高的患者实现了持续的血糖控制(HbA1c<7％)，而没有中度或重度低血糖和/或体重自基线大幅增加>2％。

A6.根据实施方案A1至A5中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述患者暴露于治疗至少5.86年，和/或随访至少6.25年。

A7.根据实施方案A1至A6中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述糖尿病患者的心血管风险增加或高。

A8.根据实施方案A1至A7中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述糖尿病患者的CV事件的风险增加或高，诸如基于先前存在的CV疾病(例如选自：心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭、周围动脉闭塞性疾病)，与血管相关的终末器官损害(例如选自：肾功能受损、(微量或大量)蛋白尿、视网膜病变)，年龄>＝70岁，和/或两个或更多个CV风险因素(例如选自：高血压、吸烟、血脂异常、T2DM持续时间>10年)。

A9.根据实施方案A1至A8中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述糖尿病患者具有以下A)、B)、C)和D)中的一个或多个：

A)先前或现存的血管疾病，诸如选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭和周围动脉闭塞性疾病，

B)与血管相关的糖尿病终末器官损害，诸如选自(中度)肾功能受损、(微量或大量)蛋白尿和视网膜病变，

C)老龄(例如>/＝70岁)，以及

D)选自以下的至少两个心血管风险因素：

-晚期2型糖尿病(例如持续时间>10年)、

-高血压、

-当前每天吸烟、

-血脂异常。

A10.根据实施方案A1至A9中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述患者患有2型糖尿病且血糖控制不足，即无论是从未接受过治疗，或是尽管用二甲双胍和/或α-葡萄糖苷酶抑制剂进行了单一或双重疗法，或是尽管用二甲双胍或α-葡萄糖苷酶抑制剂进行的单一或双重疗法中使用磺酰脲/格列萘。

A11.根据实施方案A1至A10中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述用利格列汀对所述患者进行的治疗是单一疗法或作为附加疗法。

A12.根据实施方案A1至A11中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中在用利格列汀治疗之前，所述治疗进一步包括鉴定具有血管风险(例如具有CV风险因素)的糖尿病患者的步骤，尤其鉴定心血管事件风险增加或高的糖尿病患者的步骤。

A13.根据实施方案A12所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述风险基于先前存在的CV疾病(例如选自：心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭、周围动脉闭塞性疾病)，与糖尿病相关的血管终末器官损害(例如选自：肾功能受损、(微量或大量)蛋白尿、视网膜病变)，年龄>＝70岁，和/或两个或更多个CV风险因素(例如选自：高血压、吸烟、血脂异常、T2DM持续时间>10年)，例如诸如实施方案A9中所定义。

进一步方面或实施方案：

B)利格列汀心血管(安全性)和肾微血管结局试验

该心血管和肾微血管安全性/结局研究是对具有通过已确立大血管/心血管或肾病病史证明的CV风险增加或者高或甚至非常高的6979名2型糖尿病患者的随机分组研究，针对HbA1c、CV风险因素和肾病的区域标准，向护理标准中添加5mg利格列汀(3494)或安慰剂(3485)对所述患者进行治疗。研究群体包括年龄1,211名(17.4％)≥75岁的患者和4,348名(62.3％)肾受损患者。群体的大约19％的eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2，群体的28％的eGFR≥30至<45mL/min/1.73m2，并且15％的eGFR<30mL/min/1.73m2。在基线时的平均HbA1c为8.0％。

所述研究旨在证明主要心血管终点的非劣效性，所述主要心血管终点是心血管死亡或非致命性心肌梗塞(MI)或非致命性中风(3P-MACE)的首次发生的复合体。肾复合终点定义为肾死亡或持续终末期肾病或eGFR持续降低40％或更多。

在中位随访2.2年(治疗中位时间1.9年)后，添加到护理标准中的利格列汀并未增加不良心血管事件或肾结局事件的风险(表9和图2)。在2型糖尿病患者中，与不使用利格列汀的护理标准相比，因心力衰竭而住院的风险没有增加，心力衰竭是观察到的另一个判定的终点(表10)。

表9在所述心血管安全性和肾微血管结局研究中治疗组的主要不良心血管事件(MACE)和肾结局事件

*PY＝患者年

**进行非劣效性测试，以证明危险比的95％CI的上界小于1.3

表10在所述心血管安全性和肾微血管结局研究中治疗组的因心力衰竭而住院和死亡率

*PY＝患者年

在分析蛋白尿进展(从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿，或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿)时，利格列汀相比于安慰剂的估计危险比为0.86(95％CI 0.78，0.95)。所述微血管终点定义为肾死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝或玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血或与糖尿病相关的失明的复合体。利格列汀相比于安慰剂的复合微血管终点的首次发生时间的估计危险比为0.86(95％CI0.78，0.95)，主要由蛋白尿进展所驱动。

因此：

B1.根据前述(特定)实施方案(例如A1至A13)中任一项所述的用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中与用安慰剂治疗的患者相比，用利格列汀对所述患者进行的治疗不增加三点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述三点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风。

B2.根据实施方案B1所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述风险的特征在于以下危险比(HR)：

危险比
	(95％CI)
1.02(0.89,1.17)

B3.根据前述实施方案中任一项所述的用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中与用安慰剂治疗的患者相比，用利格列汀对所述患者进行的治疗不增加因心力衰竭而住院的风险。

B4.用于根据实施方案B3所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述风险的特征在于危险比(HR)为0.90(95％CI；0.74，1.08)。

B5.根据前述(特定)实施方案中任一项所述的用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中与用安慰剂治疗的患者相比，用利格列汀对所述患者进行的治疗不增加关键肾结局事件的风险，其中所述关键肾结局事件包括肾脏死亡、持续终末期肾病(ESRD)和/或估计肾小球滤过率(eGFR)持续降低40％或更多。

B6.根据实施方案B5所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述风险的特征在于以下危险比(HR)：

危险比
	(95％CI)
1.04(0.89,1.22)

B7.根据前述(特定)实施方案中任一项所述的用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中与用安慰剂治疗的患者相比，用利格列汀对所述患者进行的治疗预防、延迟蛋白尿进展发生或降低其风险，其中所述蛋白尿进展包括从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿和/或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿。

B8.根据前述(特定)实施方案中任一项所述的用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中与用安慰剂治疗的患者相比，用利格列汀对所述患者进行的治疗预防、延迟微血管肾和/或眼并发症发生或降低其风险，其中所述微血管肾和/或眼并发症包括肾死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝、使用玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血和/或与糖尿病相关的失明。

B9.根据实施方案B1至B8中任一项所述的用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利那列汀如下影响所述治疗：

i)不增加三点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述三点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风，

ii)不增加因心力衰竭而住院的风险，

iii)不增加关键肾结局事件的风险，其中所述关键肾结局事件包括肾死亡、持续终末期肾病(ESRD)和/或估计肾小球滤过率(eGFR)持续降低40％或更多，

iv)预防、延迟蛋白尿进展发生或降低其风险，其中所述蛋白尿进展包括从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿和/或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿，和/或

v)预防、延迟微血管肾和/或眼并发症发生或降低其风险，其中所述微血管肾和/或眼并发症包括肾死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝、使用玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血和/或与糖尿病相关的失明。

B10.根据实施方案B1至B9中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述患者暴露于治疗至少1.8年或至少1.9年，和/或随访至少2.2年。

B11.根据实施方案B1至B10中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述糖尿病患者的血管风险高或(非常)增加，诸如心脏病和肾病风险高或非常高(血管)，尤其心血管和/或肾并发症或事件的风险高或非常高。

B12.根据实施方案B1至B11中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述患者的心脏病和肾病风险高或非常高，诸如基于已确立大血管疾病和/或肾病(例如蛋白尿和/或肾功能受损)的诸如心血管和/或肾事件的风险高；诸如例如其中所述糖尿病患者具有如下的证据：普遍存在肾病或肾功能受损，有或没有大血管(心血管)疾病，诸如通过i)蛋白尿和先前的大血管疾病和/或ii)具有预定义的尿白蛋白肌酐比(UACR)的肾功能受损所定义。

B13.根据实施方案B1至B12中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述糖尿病患者具有：

(i)蛋白尿(微量或大量)(诸如例如尿白蛋白肌酐比(UACR)≥30mg/g肌酐或≥30mg/l(每升尿液中的毫克白蛋白)或≥30μg/min(每分钟的微克白蛋白)或≥30mg/24h(每24小时的毫克白蛋白)，以及

先前的大血管疾病，诸如例如定义为a)至f)中的一个或多个：

a)先前的心肌梗塞、

b)晚期冠状动脉疾病、

c)高风险单血管冠状动脉疾病、

d)先前的缺血性或出血性中风、

e)颈动脉疾病的存在、

f)周围动脉疾病的存在；

和/或

(ii)肾功能受损(例如有或没有CV合并症)，诸如例如被定义为：

·肾功能受损(例如如按MDRD公式定义)伴随估计肾小球滤过率(eGFR)15-45mL/min/1.73m²与任何尿白蛋白肌酐比(UACR)，或

·肾功能受损(例如如按MDRD公式定义)伴随估计肾小球滤过率(eGFR)≥45-75mL/min/1.73m²与尿白蛋白肌酐比(UACR)>200mg/g肌酐或>200mg/l(每升尿液中的毫克白蛋白)或>200μg/min(每分钟的微克白蛋白)或>200mg/24h(每24小时的毫克白蛋白)。

B14.根据实施方案B1至B13中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述患者患有2型糖尿病且血糖控制不足，即从未接受过治疗或以任何抗糖尿病背景疗法(包括例如二甲双胍、磺酰脲、格列萘、胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂和/或噻唑烷二酮)预先治疗。

B15.根据实施方案B1至B14中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述用利格列汀对所述患者进行的治疗是单一疗法或作为附加疗法。

B16.根据实施方案B1至B15中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中在用利格列汀治疗之前，所述治疗进一步包括鉴定具有血管风险的糖尿病患者的步骤，尤其鉴定心血管和/或肾事件风险高的糖尿病患者的步骤。

B17.根据实施方案B1至B16中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中在用利格列汀治疗之前，所述治疗进一步包括鉴定具有心力衰竭风险的糖尿病患者的步骤。

B18.根据实施方案B16或B17所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述风险基于已确立大血管疾病和/或肾病(例如蛋白尿和/或肾功能受损)，例如诸如通过i)蛋白尿和先前的大血管疾病和/或ii)具有预定义的白蛋白肌酐比(UACR)的肾功能受损所定义，例如诸如实施方案B13中所定义。

B19.根据实施方案B1至B18中任一项所述的用于所述用途的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述患者具有

蛋白尿，诸如微量蛋白尿(UACR 30-300mg/g)或大量蛋白尿(UACR>300mg/g)，

和/或

肾功能受损，诸如轻度(eGFR≥60至<90mL/min/1.73m2)、中度(eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2)、中度/重度(eGFR≥30至<45mL/min/1.73m2)或重度(eGFR<30mL/min/1.73m2)肾受损。

因此，在两项独特的心血管结局试验A(心血管(安全性)和肾微血管结局试验)和B(心血管安全性试验)中，已经建立了在广泛的2型糖尿病患者中的利格列汀的长期(心血管和肾)安全性概况，包括

A)CV风险增加的患者(早期2型糖尿病，持续时间≤5年，HbA1c6.5％-8％，参见上述方面A)，诸如例如根据实施方案A1至A11中任一项；以及

B)CV或心脏病和/或慢性肾病(CKD)风险高的患者(已确立CV和/或肾病，HbA1c6.5％-10％，参见上述方面B)，诸如例如根据实施方案B1至B19中任一项。

本发明进一步提供了用于治疗2型糖尿病(尤其特征在于心血管和肾安全性，尤其是在长期治疗持续时间内)的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，包括在处于风险下的患者(例如如本文所述，尤其是根据上述方面A和/或B)中，诸如例如患有动脉粥样硬化性CV疾病、心力衰竭和/或慢性肾病或具有患动脉粥样硬化性CV疾病、心力衰竭和/或慢性肾病的风险。

本发明进一步提供了用于治疗2型糖尿病患者的蛋白尿(尤其特征在于心血管和肾安全性，尤其在长期治疗持续时间内)的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，所述2型糖尿病患者包括处于风险下的患者(例如如本文所述，尤其根据上述方面A和/或B)，诸如例如患有动脉粥样硬化性CV疾病、心力衰竭和/或慢性肾病或具有患动脉粥样硬化性CV疾病、心力衰竭和/或慢性肾病的风险。