一种米力农中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种米力农中间体的制备方法 (Preparation method of milrinone intermediate ) 是由 张贵民 鲍广龙 张乃华 于 2020-03-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种米力农中间体的制备方法,属于药物合成技术领域。该方法固体化合物中间体I与原甲酸烷基酯反应,得米力农中间体II；并提供了一种利用该米力农中间体II制备米力农的方法,该方法操作简便,安全性高,收率高,适合工业化放大生产。所得米力农成品,外观及纯度均达到标准。(The invention discloses a preparation method of a milrinone intermediate, belonging to the technical field of drug synthesis. The method comprises the steps of reacting a solid compound intermediate I with alkyl orthoformate to obtain a milrinone intermediate II; the method for preparing milrinone by using the milrinone intermediate II is simple and convenient to operate, high in safety and yield and suitable for industrial large-scale production. The obtained milrinone finished product has the appearance and the purity reaching the standard.)
技术领域
本发明属于药物合成
技术领域
，具体涉及一种米力农中间体的制备方法。背景技术
米力农(Milrinone)，又名甲氰吡啶酮，其CAS号为：78415-72-2，系1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3,4'-联吡啶]-5-甲腈的通用名称，最早由美国Sterling公司研制开发成功，1987年首次在美国被FDA批准，并于1992年在美国正式上市，随后在英国、法国、德国、荷兰、比利时和巴西等国家上市销售，临床上用其乳酸盐，主要适用于治疗顽固性心力衰竭和已发生洋地黄中毒的心力衰竭病人，新近研究显示米力农还可用于心外科体外循环后低心排综合征、解除搭桥血管痉挛、改善心脏原位移植病人心功能及抗炎症反应、改善内脏血流灌注等。化学结构式为：
本品为氨力农(Amrinone)的同系药物，是一种非洋地黄强心苷、非儿茶酚胺类的正性肌力药物，它能选择性地抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶III(PDE III)，改变细胞内外钙离子的转运，增强心肌收缩力，在治疗充血性心力衰竭(CHF)和扩张血管等方面正在发挥越来越重要的作用。其效力比氨力农强10～30倍，而无后者的血小板减少和低血压等不良反应。
目前报道的关于米力农的合成工艺主要有以下方法：
一种方法是采用“直线式”合成路线(如US4469871A，US4413127A，EP0095152，US4313951A，J.Med.Chem.,1986,29,635-640，CN103288725B，CN104387320B，CN1253439C，CN106243032A，CN105777626A，CN104526975A，CN101143844A等)：以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，该步反应可以通过两条路径实现，第一条路径是在正丁基锂或苯基锂条件下与乙酸乙酯反应，但其反应条件苛刻，对水要求严格，遇水遇氧易发生放热反应，在空气易燃烧，一旦受热膨胀容易导致爆炸，因此操作上比较困难，同时价格相对较贵，而且在反应过程中有生成毒性较大的苯的风险，因此不适合工业化生产。第二条路径是和乙酰氯在室温下反应16h，虽然反应条件较温和，但是反应时间过长。同时后处理中用饱和碳酸钠调节体系pH值，发现需要消耗大于10倍量反应体积的水相，致使操作困难，整个反应后处理中用到3次萃取、减压浓缩，后处理较繁琐，第二步反应时间较长，增加了生产成本。
之后1-(4-吡啶基)-2-丙酮与原甲酸三烷基酯或N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应后再与α-氰基乙酰胺或丙二腈经“一锅煮”反应得到米力农粗品，再通过重结晶得到注射级的精品米力农。其工艺中采用索氏提取器抽提再重结晶，操作繁琐；在最后环化步骤中，所应用到的丙二腈毒性较α-氰基乙酰胺大，并且其价格也比α-氰乙酰胺高，因此采用丙二腈的生产工艺安全性较低，并且其生产成本也较高。
另一种方法是采用“汇聚式”合成路线(如Heterocycles,Vol.23,NO.6,1985,1479-1482，CN103664773A等)：该路线同样以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，然后再以丙二腈和原甲酸三乙酯为原料制备出α-乙氧基亚甲基丙二腈，最后将1-(4-吡啶基)-2-丙酮和α-乙氧基亚甲基丙二腈反应制备出米力农粗品，同样通过重结晶得到精品米力农。此方法需要三步反应制备出米力农，并且不可能通过“一锅煮”方法实现，因此路线相对来说较长，并且最后一步反应收率较低只有34％，与其他路线的70％的收率相比并无明显优势，且制得的米力农颜色发红，精制不能清除。
“直线式”合成米力农方法中，化合物4-烷氧基-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮为米力农合成的关键中间体，结构如下所示：
陈双伟等(米力农的合成工艺研究，Chinese Journal of Medicinal Chemistry，Vol.19 No.4 p.241，Aug 2009 Sum90)报道的米力农的制备方法，以4-甲基吡啶为原料先制备1-(4-吡啶基)-2-丙酮，1-(4-吡啶基)-2-丙酮与原甲酸三乙酯制备重要中间体4-乙氧基-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮；中间体4-乙氧基-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮与α-氰基乙酰胺反应得到米力农，此制备方法米力农最终收率仅为52.9％；其反应路线如下：
总结上述现有制备式米力农重要中间体4-烷氧基-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮的工艺，首先利用4-甲基吡啶制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，再利用1-(4-吡啶基)-2-丙酮与原甲酸烷基酯反应得到中间体4-烷氧基-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮(如US4469871A、EP0095152等)。
已知1-(4-吡啶基)-2-丙酮为浅黄色液体，根据报道(1-(4-吡啶基)-2-丙酮合成工艺的改进，Journal of Chemical Industry&Engineering，Vol.30No.4 Aug,2009)1-(4-吡啶基)-2-丙酮需要在100～102℃/267Pa(2mmHg)下蒸馏得到，操作条件苛刻且收率不高。在工业化大生产中，高温减压蒸馏对工艺操作条件及设备要求均较高，操作安全性低，且收率和纯度均较低。另一方面，相较于固体原料呈液体状态的1-(4-吡啶基)-2-丙酮作为原料投入制备，其操作较困难且投料量不易控。
综上，现已报道的米力农中间体4-烷氧基-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮的制备方法及利用其制备米力农的方法在工艺安全、操作简便等方面存在许多不足，因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产的路线仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前现有米力农中间体4-烷氧基-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮的制备方法及利用其制备米力农的工艺存在的技术问题，本发明提供了一种新的米力农中间体4-烷氧基-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮的制备方法及提供了利用此中间体进一步制备米力农的新工艺；该工艺反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
本发明的具体技术方案如下：
一种米力农中间体II的制备方法，以固体化合物中间体I与原甲酸烷基酯即I-2反应，得中间体化合物II，反应式如下：
其中R为C1～C6烷基；优选为甲基、乙基、丙基中的一种。
一种米力农中间体II的制备方法，包括以下步骤：
中间体I、化合物I-2、乙酸酐加入冰醋酸中控温反应，得中间体化合物II。
更进一步，米力农中间体II的制备步骤包括：
将中间体I、化合物I-2、乙酸酐加入冰醋酸中，控温至反应结束，加入溶剂搅拌，减压蒸馏，得浓缩液，即为中间体化合物II。
优选地，所述的中间体I与化合物I-2的投料摩尔比为1:1.2～4.0，优选1:2.5。
优选地，所述的中间体I与乙酸酐的投料摩尔比为1:1.5～5.0，优选1:2.2。
优选地，所述的中间体I与冰醋酸的投料质量体积比为1：1.0～6.0，其中质量以g计，体积以ml计。
优选地，所述的控温搅拌反应温度为20～70℃。
优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或两种；优选乙醇。
优选地，在一实施方案中，减压蒸馏方式可选择持续控温减压蒸馏，减压蒸馏温度优选为50～80℃。
优选地，在另一实施方案中，减压蒸馏方式为阶段性升温蒸馏，其中一个具体过程为：初始控温减压蒸馏温度为50～60℃，无馏分流出后，继续升温至70～80℃，直至无馏分流出。
优选地，所述冰醋酸与溶剂的投料体积比为1:1.5～3.0，优选1:2。
本发明另一方面提供了一种米力农的制备方法，以固体化合物中间体I与原甲酸烷基酯即I-2反应制备得中间体II，利用中间体II与α-氰基乙酰胺即I-3反应制备米力农，反应路线如下所示：
其中R为C1～C6烷基；优选为甲基、乙基、丙基中的一种。
一种米力农的制备方法，包括以下步骤：
1)中间体I、化合物I-2、乙酸酐加入冰醋酸中控温反应，得中间体化合物II；
2)中间体II、α-氰基乙酰胺加入有机溶剂中，加碱调节溶液pH，控温反应，反应完毕，加酸调节pH，搅拌析晶，得类白色固体米力农。
更进一步，优选地，米力农的制备步骤包括：
1)将中间体I、化合物I-2、乙酸酐加入冰醋酸中，控温至反应结束，加入溶剂搅拌，减压蒸馏，得浓缩液，即为中间体化合物II；
2)将中间体II、α-氰基乙酰胺加入有机溶剂中，搅拌均匀后，加碱调节溶液pH，控温反应，反应完毕，反应液降至室温，加酸调节pH，搅拌析晶，过滤，得类白色固体米力农。
优选地，步骤1所述的中间体I与化合物I-2的投料摩尔比为1:1.2～4.0，优选1:2.5。
优选地，步骤1所述的中间体I与乙酸酐的投料摩尔比为1:1.5～5.0，优选1:2.2。
优选地，步骤1所述的中间体I与冰醋酸的投料质量体积比为1：1.0～6.0，其中质量以g计，体积以ml计。
优选地，步骤1所述的控温搅拌反应温度为20～70℃。
优选地，步骤1所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或两种；优选乙醇。
优选地，步骤1所述的冰醋酸与溶剂的投料体积比为1:1.5～3.0，优选1:2。
优选地，在一实施方案中，步骤1所述的减压蒸馏方式可选择持续控温减压蒸馏，减压蒸馏温度优选为50～80℃。
优选地，在另一实施方案中，步骤1所述的减压蒸馏方式为阶段性升温蒸馏，其中一个具体过程为：初始控温减压蒸馏温度为50～60℃，无馏分流出后，继续升温至70～80℃，直至无馏分流出。
优选地，步骤2所述的中间体II与α-氰基乙酰胺的投料摩尔比为1:1.2～3.0，优选1:2。
优选地，步骤2所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种，优选乙醇。
优选地，步骤2所述的中间体II与有机溶剂的投料质量体积比为1:5～10，其中质量以g计，体积以ml计。
优选地，步骤2所述的碱为无机碱或有机碱，其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种或其组合，且无机碱可以为碱或其水溶液；有机碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠中的一种或其组合；优选氢氧化钠。
优选地，步骤2所述的加碱调节溶液的pH值至12～14。
优选地，步骤2所述的控温反应温度为反应液达回流的温度。
优选地，步骤2所述的酸为甲酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或其组合，优选乙酸。
优选地，步骤2所述的加酸调节溶液pH值至6～7。
本发明中间体化合物I利用4-甲基吡啶为原料，在乙酰氯和乙酸酐作用下，制备得到，反应路线如下：
具体步骤如下：
4-甲基吡啶、乙酰氯加入溶剂中，控温反应；反应完毕后加碱调节反应液pH，收集有机相，减压蒸馏，回收4-甲基吡啶，得浓缩粘稠液体，后处理，得固体1-(1-乙酰吡啶-4(1H)-亚基)-2-丙酮，即中间体化合物I。
优选地，更进一步的中间体I的制备步骤包括：
将4-甲基吡啶加入二氯甲烷中，加入乙酰氯，控温反应，反应完毕；加入纯化水，边搅拌边加入碱调节反应液pH，分液，收集有机相，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥剂干燥，过滤，滤液控温减压蒸馏至无馏分流出，回收4-甲基吡啶；浓缩液继续升温减压浓缩得粘稠液体，后处理，得固体1-(1-乙酰吡啶-4(1H)-亚基)-2-丙酮，即中间体化合物I。
优选地，所述的4-甲基吡啶与二氯甲烷的质量体积比为1:1.5～4，其中质量以g计，体积以ml计。
优选地，所述的4-甲基吡啶与乙酰氯的投料摩尔比为1:1.2～3，优选1:2.2。
在一优选方案中，加入乙酰氯的过程可以控温加入也可以不控制温度，控温加入过程，控温温度可设为15～25℃。
优选地，所述的控温反应温度为20～30℃。
优选地，所述的控温加入纯化水的温度为0～20℃。
优选地，所述的碱为无机碱或有机碱，其中无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡中的一种或其组合，且无机碱可以为碱或其水溶液；有机碱为甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠中的一种或其组合；优选氢氧化钠。
优选地，所述的加碱调节反应液pH值至12～14。
优选地，所述的减压蒸馏的温度为50～60℃。
优选地，所述的继续升温减压浓缩的温度为70～80℃。
在一优选方案中，所述的后处理步骤为：分别向粘稠液中加入乙酸乙酯，乙酸酐，搅拌析出固体，析出完毕，过滤，淋洗，干燥，得固体化合物中间体I。
优选地，所述的乙酸乙酯的量为粘稠液体积的2～5倍。
优选地，乙酸酐加入过程可选择控温加入，所述的控温温度为0～25℃。
优选地，所述的乙酸酐的投料量为粘稠液体积的5～10倍。
优选地，所述的淋洗溶剂为无水乙醇。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种新的米力农中间体4-烷氧基-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮的制备方法及提供了利用此中间体进一步制备米力农的新工艺；本发明以固体中间体化合物1-(1-乙酰吡啶-4(1H)-亚基)-2-丙酮代替现有技术的液态1-(4-吡啶基)-2-丙酮制备米力农中间体4-烷氧基-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮，其操作简单投料量易控，制备的4-烷氧基-3-(吡啶-4-基)丁-3-烯-2-酮纯度高；相较于需高温减压蒸馏得到的中间体化合物1-(4-吡啶基)-2-丙酮，本发明的中间体化合物I简单易得，利用乙酸酐的重结晶作用，制备的中间体化合物I纯度高；本发明的米力农制备工艺，相较于现有技术缩短工艺路线、操作简便、安全，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定米力农的纯度，色谱条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX Rx-C8(4.6mm×250mm,5.0μm)；
流动相：磷酸氢二钾缓冲液(2.7g K2HPO4+2.4ml三乙胺+800ml水，用H3PO4调节pH至7.5)-乙腈(80：20)；
柱温：30℃；
检测波长：220nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：20μl。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1中间体I的制备
将4-甲基吡啶(93.08g，1.0mol)加入二氯甲烷(200ml)中，控温15～20℃加入乙酰氯(172.72g，2.2mol)，加入完毕，控温20～30℃反应5小时，反应完毕；控温10～15℃加入纯化水(400ml)，边搅拌边加入氢氧化钠溶液(约7.5mol/ml)调节反应液pH值至13～14，分液，收集有机相，水相二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液控温50～60℃减压蒸馏至无馏分流出，浓缩液继续升温70～80℃减压浓缩，得粘稠液体(回收4-甲基吡啶55.85g，回收率60％)；向粘稠液加入乙酸乙酯(45ml)，控温0～10℃加入乙酸酐(110ml)，搅拌析晶，析出完毕，过滤，无水乙醇(50ml×2)淋洗，干燥，得亮黄色结晶固体1-(1-乙酰吡啶-4(1H)-亚基)-2-丙酮，即中间体化合物I，收率93.5％(以实际参与反应的4-甲基吡啶计，即投入量减去回收量)；纯度99.85％。
实施例2中间体I的制备
将4-甲基吡啶(93.12g，1.0mol)加入二氯甲烷(150ml)中，控温20～25℃加入乙酰氯(94.24g，1.2mol)，加入完毕，控温20～30℃反应6小时，反应完毕；控温0～10℃加入纯化水(400ml)，边搅拌边加入氢氧化钠溶液(约7.5mol/ml)调节反应液pH值至13～14，分液，收集有机相，水相二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液控温50～60℃减压蒸馏至无馏分流出，浓缩液继续升温70～80℃减压浓缩，得粘稠液体(回收4-甲基吡啶57.73g，回收率62％)；向粘稠液加入乙酸乙酯(40ml)，控温10～15℃加入乙酸酐(100ml)，搅拌析晶，析出完毕，过滤，无水乙醇(50ml×2)淋洗，干燥，得固体1-(1-乙酰吡啶-4(1H)-亚基)-2-丙酮，即中间体化合物I，收率90.4％(以实际参与反应的4-甲基吡啶计，即投入量减去回收量)；纯度99.78％。
实施例3中间体I的制备
将4-甲基吡啶(93.07g，1.0mol)加入二氯甲烷(300ml)中，控温20～25℃加入乙酰氯(235.54g，3mol)，加入完毕，控温20～30℃反应5小时，反应完毕；控温15～20℃加入纯化水(500ml)，边搅拌边加入氢氧化钠溶液(约7.5mol/ml)调节反应液pH值至13～14，分液，收集有机相，水相二氯甲烷(150ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液控温50～60℃减压蒸馏至无馏分流出，浓缩液继续升温70～80℃减压浓缩，得粘稠液体(回收4-甲基吡啶54.91g，回收率59％)；向粘稠液加入乙酸乙酯(50ml)，控温20～25℃加入乙酸酐(115ml)，搅拌析出固体，析出完毕，过滤，无水乙醇(50ml×2)淋洗，干燥，得固体1-(1-乙酰吡啶-4(1H)-亚基)-2-丙酮，即中间体化合物I，收率91.8％(以实际参与反应的4-甲基吡啶计，即投入量减去回收量)；纯度99.82％。
实施例4中间体I的制备
将4-甲基吡啶(93.05g，1.0mol)、乙酰氯(172.75g，2.2mol)加入二氯甲烷(250ml)中，加入完毕，控温20～30℃反应5小时，反应完毕；向反应液加入纯化水(500ml)，边搅拌边加入氢氧化钠溶液(约7.5mol/ml)调节反应液pH值至12～13，分液，收集有机相，水相二氯甲烷(150ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液控温50～60℃减压蒸馏至无馏分流出，浓缩液继续升温70～80℃减压浓缩，得粘稠液体(回收4-甲基吡啶55.83g，回收率60％)；向粘稠液加入乙酸乙酯(50ml)，控温20～25℃加入乙酸酐(115ml)，搅拌析出固体，析出完毕，过滤，无水乙醇(50ml×2)淋洗，干燥，得固体1-(1-乙酰吡啶-4(1H)-亚基)-2-丙酮，即中间体化合物I，收率90.2％(以实际参与反应的4-甲基吡啶计，即投入量减去回收量)；纯度99.87％。
实施例5米力农的制备
将中间体I(177.05g，1.0mol)、原甲酸三乙酯(370.02g，2.5mol)、乙酸酐(224.43g，2.2mol)加入冰醋酸(550ml)中，控温50～60℃搅拌反应，反应结束后，反应液中加入乙醇(1000ml)搅拌；反应液控温50～60℃减压蒸馏至无液体流出，加入乙醇(400ml)后，继续升温至70～80℃减压蒸馏至无液体流出，得中间体化合物II，纯度96.23％，可直接用于下一步反应；
将上述制备的中间体II、α-氰基乙酰胺(168.03g，2.0mol)加入乙醇(1500ml)中，搅拌均匀后，加入7.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至13～14，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，干燥，得类白色固体米力农，收率91.7％，纯度99.97％。
实施例6米力农的制备
将中间体I(177.08g，1.0mol)、原甲酸三乙酯(177.65g，1.2mol)、乙酸酐(224.45g，2.2mol)加入冰醋酸(400ml)中，控温30～40℃搅拌反应，反应结束后，反应液中加入乙醇(600ml)搅拌；反应液控温60～70℃减压蒸馏至无液体流出，得中间体化合物II，纯度94.45％，可直接用于下一步反应；
将上述制备的中间体II、α-氰基乙酰胺(168.12g，2.0mol)加入甲醇(1000ml)中，搅拌均匀后，加入7.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至13～14，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，干燥，得类白色固体米力农，收率90.2％，纯度99.96％。
实施例7米力农的制备
将中间体I(177.01g，1.0mol)、原甲酸三乙酯(162.86g，1.1mol)、乙酸酐(142.82g，1.4mol)加入冰醋酸(400ml)中，控温50～60℃搅拌反应，反应结束后，加入乙醇(800ml)搅拌；反应液控温50～60℃减压蒸馏至无液体流出后，继续升温至70～80℃减压蒸馏至无液体流出，得中间体化合物II，纯度91.85％，可直接用于下一步反应；
将上述制备的中间体II、α-氰基乙酰胺(168.08g，2.0mol)加入乙醇(1500ml)中，搅拌均匀后，加入7.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至13～14，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，干燥，得类白色固体米力农，收率88.7％，纯度99.95％。
实施例8米力农的的制备
将中间体I(177.03g，1.0mol)、原甲酸三乙酯(592.04g，4.0mol)、乙酸酐(224.45g，2.2mol)加入冰醋酸(1000ml)中，控温60～70℃搅拌反应，反应结束后，加入乙醇(1500ml)搅拌；反应液控温50～60℃减压蒸馏至无液体流出后，继续升温至70～80℃减压蒸馏至无液体流出，得中间体化合物II，纯度93.66％，可直接用于下一部反应；
将上述制备的中间体II、α-氰基乙酰胺(168.02g，2.0mol)加入乙醇(1500ml)中，搅拌均匀后，加入7.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至13～14，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，干燥，得类白色固体米力农，收率90.7％，纯度99.97％。
实施例9米力农的制备
将中间体I(177.05g，1.0mol)、原甲酸三乙酯(606.82g，4.1mol)、乙酸酐(520.25g，5.1mol)加入冰醋酸(1000ml)中，控温50～60℃搅拌反应，反应结束后，加入乙醇(1500ml)搅拌；反应液控温50～60℃减压蒸馏至无液体流出后，继续升温至70～80℃减压蒸馏至无液体流出，得中间体化合物II，纯度90.64％，可直接用于下一部反应；
将上述制备的中间体II、α-氰基乙酰胺(168.06g，2.0mol)加入乙醇(1500ml)中，搅拌均匀后，加入7.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至13～14，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，干燥，得类白色固体米力农，收率89.8％，纯度99.96％。
实施例10米力农的制备
将中间体I(177.06g，1.0mol)、原甲酸三甲酯(265.05g，2.5mol)、乙酸酐(153.04g，1.5mol)加入冰醋酸(200ml)中，控温20～30℃搅拌反应，反应结束后，加入乙醇(600ml)搅拌；反应液控温50～60℃减压蒸馏至无液体流出后，继续升温至70～80℃减压蒸馏至无液体流出，得中间体化合物II，纯度92.05％，可直接用于下一步反应；
将上述制备的中间体II、α-氰基乙酰胺(168.14g，2.0mol)加入乙醇(1500ml)中，搅拌均匀后，加入7.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至13～14，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，干燥，得类白色固体米力农，收率90.3％，纯度99.96％。
实施例11米力农的制备
将中间体I(177.05g，1.0mol)、原甲酸三丙酯(475.05g，2.5mol)、乙酸酐(510.08g，5.0mol)加入冰醋酸(600ml)中，控温50～60℃搅拌反应，反应结束后，加入乙醇(1000ml)搅拌；反应液控温70～80℃减压蒸馏至无液体流出，得中间体化合物II，纯度92.53％，可直接用于下一步反应；
将上述制备的中间体II、α-氰基乙酰胺(168.08g，2.0mol)加入乙醇(1500ml)中，搅拌均匀后，加入7.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至13～14，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，干燥，得类白色固体米力农，收率90.6％，纯度99.97％。
实施例12米力农的制备
将中间体I(177.03g，1.0mol)、原甲酸三乙酯(370.00g，2.5mol)、乙酸酐(224.45g，2.2mol)加入冰醋酸(550ml)中，搅拌反应，反应结束后，反应液中加入甲醇(1000ml)搅拌；反应液控温50～60℃减压蒸馏至无液体流出后，继续升温至70～80℃减压蒸馏至无液体流出，得中间体化合物II，纯度95.23％，可直接用于下一步反应；
将上述制备的中间体II、α-氰基乙酰胺(100.83g，1.2mol)加入甲醇(1000ml)中，搅拌均匀后，加入7.0mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至13～14，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，干燥，得类白色固体米力农，收率90.2％，纯度99.96％。
实施例13米力农的制备
将中间体I(177.10g，1.0mol)、原甲酸三乙酯(370.08g，2.5mol)、乙酸酐(224.47g，2.2mol)加入冰醋酸(550ml)中，控温50～60℃搅拌反应，反应结束后，反应液中加入异丙醇(800ml)搅拌；反应液控温50～60℃减压蒸馏至无液体流出，加入异丙醇(300ml)后继续升温至70～80℃减压蒸馏至无液体流出，得中间体化合物II，纯度95.02％，可直接用于下一步反应；
将上述制备的中间体II、α-氰基乙酰胺(252.04g，3.0mol)加入甲醇(1800ml)中，搅拌均匀后，加入7.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至13～14，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，干燥，得类白色固体米力农，收率90.4％，纯度99.95％。
实施例14米力农的制备
将中间体I(177.04g，1.0mol)、原甲酸三乙酯(370.12g，2.5mol)、乙酸酐(224.35g，2.2mol)加入冰醋酸(550ml)中，控温50～60℃搅拌反应，反应结束后，反应液中加入乙醇(1000ml)搅拌；反应液控温50～60℃减压蒸馏至无液体流出，加入乙醇(400ml)后继续升温至70～80℃减压蒸馏至无液体流出，得中间体化合物II，纯度95.33％，可直接用于下一步反应；
将上述制备的中间体II、α-氰基乙酰胺(168.07g，2.0mol)加入乙醇(1500ml)中，搅拌均匀后，加入乙醇钠调节溶液pH值至12～13，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加甲酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，干燥，得类白色固体米力农，收率90.7％，纯度99.96％。
实施例15米力农的制备
将中间体I(177.07g，1.0mol)、原甲酸三乙酯(370.15g，2.5mol)、乙酸酐(224.38g，2.2mol)加入冰醋酸(550ml)中，控温50～60℃搅拌反应，反应结束后，反应液中加入甲醇(1000ml)搅拌；反应液控温50～60℃减压蒸馏至无液体流出，加入甲醇(300ml)后继续升温至70～80℃减压蒸馏至无液体流出，得中间体化合物II，纯度95.57％，可直接用于下一步反应；
将上述制备的中间体II、α-氰基乙酰胺(168.03g，2.0mol)加入甲醇(1000ml)中，搅拌均匀后，加入甲醇钠调节溶液pH值至12～13，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加盐酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，干燥，得类白色固体米力农，收率90.1％，纯度99.95％。
实施例16米力农的制备
将中间体I(177.09g，1.0mol)、原甲酸三丙酯(475.14g，2.5mol)、乙酸酐(224.43g，2.2mol)加入冰醋酸(600ml)中，控温60～70℃搅拌反应，反应结束后，加入乙醇(1000ml)搅拌；反应液控温50～60℃减压蒸馏至无液体流出，加入乙醇(400ml)后继续升温至70～80℃减压蒸馏至无液体流出，得中间体化合物II，纯度94.13％，可直接用于下一步反应；
将上述制备的中间体II、α-氰基乙酰胺(168.02g，2.0mol)加入异丙醇(1500ml)中，搅拌均匀后，加入异丙醇钠调节溶液pH值至12～13，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加氢碘酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，得类白色固体米力农，收率90.6％，纯度99.98％。
实施例17米力农的制备
将中间体I(177.06g，1.0mol)、原甲酸三甲酯(265.13g，2.5mol)、乙酸酐(224.36g，2.2mol)加入冰醋酸(500ml)中，控温20～30℃搅拌反应，反应结束后，加入甲醇(1200ml)搅拌；反应液控温50～60℃减压蒸馏至无液体流出，加入甲醇(500ml)继续升温至70～80℃减压蒸馏至无液体流出，得中间体化合物II，纯度94.65％，可直接用于下一步反应；
将上述制备的中间体II、α-氰基乙酰胺(168.00g，2.0mol)加入叔丁醇(1200ml)中，搅拌均匀后，加入叔丁醇钠调节溶液pH值至12～13，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加氢溴酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，干燥，得类白色固体米力农，收率90.4％，纯度99.95％。
对比实施例1
将4-甲基吡啶(93.05g，1.0mol)加入三氯甲烷(500ml)中，置于冰水浴中控制温度50℃以下滴加乙酰氯(80.02g，1.02mol)，滴加完毕后升温至55℃反应2.5小时。反应完毕于冰浴冷却下向体系中滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH至5～7，再加入30.0g30wt％氢氧化钠溶液(氢氧化钠0.23mol)，30～50℃搅拌反应2.5小时。反应完毕，分层，去除水层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后减压蒸馏收集100-105℃/217kPa馏分即1-(4-吡啶基)-2-丙酮，收率71.5％，纯度97.2％；
将1-(4-吡啶基)-2-丙酮(60.02g，0.44mol)加入500ml烧瓶中，搅拌加入原甲酸三乙酯(40.52g，0.44mol)、乙酸酐(90.20g，0.90mol)、冰乙酸(80.03g，1.33mol)，35℃～45℃搅拌反应4小时，原料反应完毕。80℃减压浓缩除去溶剂，得深红色油状物，纯度82.35％，直接用于下一步反应；
上述制备的深红色油状物加入无水甲醇(600ml)中，搅拌下加入α-氰乙酰胺(64.01g，0.65mol)、50％氢氧化钠溶液(210g，2.64mol)，反应1.5小时。反应完毕用醋酸溶液调节pH值至6.5～7.2，析出固体，过滤得到米力农粗品。固体以乙醇-水体系重结晶，既得白色米力农晶体收率81.5％，纯度99.95％。
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