一种阿司匹林组合物及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种阿司匹林组合物及其制备方法和应用 (Aspirin composition and preparation method and application thereof ) 是由 王天怡 姜海涛 于 2020-08-04 设计创作，主要内容包括：本发明适用于医药技术领域,提供了一种阿司匹林组合物及其制备方法和应用,该阿司匹林组合物包括：阿司匹林；肠溶包衣层,包括用于肠液中溶解且在胃中不溶解的肠溶材料；第一隔离衣层,设置在阿司匹林与肠溶包衣层之间；胃溶包衣层,包括用于在胃中溶解且不能在水和肠液中溶解的胃溶材料；以及第二隔离衣层,用于隔离胃溶包衣层与肠溶包衣层；所述第二隔离衣层包括粘合剂。本发明提供的阿司匹林组合物,通过在阿司匹林外侧依次包覆第一隔离衣层、肠溶包衣层、第二隔离衣层和胃溶包衣层,可以使得药物在口腔及胃液的条件下均不会溶出,且能够在肠道条件下快速溶出,从而制备适用于儿童的可以口服剂型且解决阿司匹林对胃刺激性的问题。(The invention is suitable for the technical field of medicine, and provides an aspirin composition and a preparation method and application thereof, wherein the aspirin composition comprises the following components: aspirin; an enteric coating layer comprising an enteric material for dissolution in intestinal fluid and not in the stomach; a first isolation coating layer disposed between the aspirin and the enteric coating layer; a gastro-soluble coating layer comprising a gastro-soluble material for dissolution in the stomach and insoluble in water and intestinal fluids; and a second isolating coating layer for isolating the gastric coating layer from the enteric coating layer; the second release coat layer includes an adhesive. According to the aspirin composition provided by the invention, the first isolation coating layer, the enteric coating layer, the second isolation coating layer and the gastric dissolution coating layer are sequentially coated on the outer side of aspirin, so that a medicament can be not dissolved out under the conditions of oral cavity and gastric juice and can be quickly dissolved out under the intestinal tract condition, and thus, an oral preparation suitable for children is prepared, and the problem of irritation of aspirin to stomach is solved.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种阿司匹林组合物及其制备方法和应用。
背景技术
先天性心脏病是先天性畸形中最常见的一类，约占各种先天畸形的28％，占出生活婴的0.4％～1％，这意味着我国每年新增先天性心脏病患者15～20万。未经及时治疗约有1/3的患儿出生后1年内因严重并发症死亡。大多数患儿需手术治疗校正畸形。目前多数患儿如及时手术治疗，可以和正常人一样恢复正常。但无论是介入治疗还是外科手术治疗，患儿术后都有潜在血栓的风险。因此术后需要服用阿司匹林预防血栓的形成。患儿术后需小剂量阿司匹林服用半年至终生，不能擅自停药。川崎病是一种以全身血管炎变为主要病理特点的急性发热性出疹性小儿疾病。川崎病已成为目前儿童后天性心脏病最重要的原因。川崎病多见于5岁以下儿童，最严重的并发症是冠状动脉血栓性闭塞，阿司匹林是该疾病患儿抗血小板治疗的首选药物。
以上两种疾病目前均采用普通片剂或者肠溶片给药。片剂儿童吞咽困难，患儿的依从性极差。也有将片剂掰开或者研碎给药，给药剂量不准，掰开或者研碎给药破坏了肠溶衣，导致司匹林对胃产生刺激，长期服药会对患儿的胃带来较大的伤害。分散片同样有剂量无法区分、胃刺激性的问题。
儿童用药要求患儿依从性好，口服方便，可以准确的根据不同年龄调整剂量。适用于儿童的口服给药制剂如口服液、颗粒剂、混悬剂。口服液是最佳选择，但由于阿司匹林遇水不稳定，在水中容易降解，故无法制成口服液。
另外，阿司匹林对胃有较强的刺激作用，可引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡等。多数患者服用中等剂量阿司匹林数天，即见大便隐血试验阳性；长期服用本药者溃疡病发率高。阿司匹林能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜的保护作用，于是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞，致毛细血管破损而出血。作为血栓的预防药，需要长期服用。因此，需要阿司匹林在口服给药时，制剂在口腔及水溶液条件下不溶出(儿童用药通常用水配置混悬液送服)，在胃液的条件下不溶出(避免对胃的刺激性)，而在肠道条件下迅速溶出(迅速起效)。
然而肠道条件、水溶液条件、口腔条件极为相似，pH值均为6.5～7.5。如果药物在水中或者口腔中不溶出，很难实现药物在肠道条件可以溶出，因此普通肠溶制剂无法实现这一目的。
因此如何开发一种既能方便儿童给药又能免于对患儿胃刺激的阿司匹林新型制剂是一个亟待解决的技术难题。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种阿司匹林组合物，旨在解决背景技术中提出的问题。
本发明实施例是这样实现的，一种阿司匹林组合物，包括：
阿司匹林；
肠溶包衣层，包括用于肠液中溶解且在胃中不溶解的肠溶材料；
第一隔离衣层，设置在所述阿司匹林与所述肠溶包衣层之间；所述第一隔离衣层包括粘合剂；
胃溶包衣层，包括用于在胃中溶解且不能在水和肠液中溶解的胃溶材料；以及
第二隔离衣层，用于隔离所述胃溶包衣层与所述肠溶包衣层；所述第二隔离衣层包括粘合剂。
作为本发明实施例的一种优选方案，所述肠溶材料为丙烯酸树脂类肠溶材料、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯醇酞酸酯中的至少一种。
作为本发明实施例的另一种优选方案，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、***胶中的至少一种。
作为本发明实施例的另一种优选方案，所述胃溶材料为丙烯酸树脂类胃溶材料。
本发明实施例的另一目的在于提供一种上述阿司匹林组合物的制备方法，其包括以下步骤：
取阿司匹林作为原料药；
取粘合剂配制成第一隔离包衣液；
用第一隔离包衣液对原料药进行包衣处理，形成第一隔离衣层，得到物料A；
取肠溶材料配制成肠溶包衣液；
用肠溶包衣液对物料A进行包衣处理，形成肠溶衣层，得到物料B；
取粘合剂配制成第二隔离包衣液；
用第二隔离包衣液对物料B进行包衣处理，形成第二隔离衣层，得到物料C；
取胃溶材料配制成胃溶包衣液；
用胃溶包衣液对物料C进行包衣处理，形成胃溶衣层，得到所述阿司匹林组合物。
作为本发明实施例的另一种优选方案：
所述第一隔离包衣液包括以下按照质量百分数计的组分：粘合剂2％～25％、抗粘剂1％～20％，余量为溶剂，各组分的质量百分数之和为100％；
所述肠溶包衣液包括以下按照质量百分数计的组分：肠溶材料10％～55％、增塑剂1％～10％、抗粘剂1％～10％、表面活性剂0～0.8％，余量为溶剂，各组分的质量百分数之和为100％；
所述第二隔离包衣液包括以下按照质量百分数计的组分：粘合剂5％～20％，余量为溶剂，各组分的质量百分数之和为100％；
所述胃溶包衣液包括以下按照质量百分数计的组分：胃溶材料5％～10％、增塑剂0.5％～8％、抗粘剂2％～5％、表面活性剂0～0.5％，余量为溶剂，各组分的质量百分数之和为100％。
作为本发明实施例的另一种优选方案：
所述溶剂为水、乙醇、丙酮和异丙醇中的至少一种；
所述抗粘剂为二氧化硅和/或滑石粉；
所述增塑剂为柠檬酸酯类和/或邻苯二甲酸酯类；
所述表面活性剂为十二烷基磺酸钠和/或吐温。
作为本发明实施例的另一种优选方案：
所述第一隔离衣层的重量为原料药的重量的5％～15％；
所述肠溶衣层的重量为物料A的重量的12％～30％；
所述第二隔离衣层的重量为物料B的重量的5％～15％；
所述胃溶衣层的重量为物料C的重量的7％～25％。
本发明实施例的另一目的在于提供一种上述制备方法制得的阿司匹林组合物。
本发明实施例的另一目的在于提供一种上述的阿司匹林组合物在制备儿童血栓预防用药中的应用。
本发明实施例提供的一种阿司匹林组合物，通过在阿司匹林外侧依次包覆第一隔离衣层、肠溶包衣层、第二隔离衣层和胃溶包衣层，可以使得药物在口腔及胃液的条件下均不会溶出，且能够在肠道条件下快速溶出，从而可以解决阿司匹林对胃刺激性的问题。
另外，本发明实施例制得的阿司匹林组合物可制备成颗粒剂或者干混悬剂，与普通片剂相比更适合于儿童用药，解决了儿童服药吞咽困难的问题，而且该阿司匹林组合物还能够根据儿童的年龄准确的分剂量，以解决了儿童用药准确分剂量的问题。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的阿司匹林组合物在不同介质下的溶出曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
该实施例提供了一种阿司匹林组合物，其制备方法包括以下步骤：
S1、取阿司匹林作为原料药；其中，原料药的80％粒径可控制在80～100目之间。
S2、将50g的羟丙基纤维素(HPC-SL)边加边搅拌地加入至50g水和400g乙醇的混合溶剂中，并持续搅拌直到溶液澄明后，再添加50g的滑石粉搅拌制备混悬液，得到第一隔离包衣液，备用。
S3、将1000g上述原料药(S1步骤中原料药)置于流化床中，用550g的第一隔离包衣液对原料药进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料A；其中，该步骤中的包衣处理的条件如下：物料温度为32℃，进风温度60℃，出风温度30℃，进风量1m3/min/kg，供液速度为10g/min/kg，雾化压力为1.5bar。
S4、将9g的柠檬酸三乙酯、40g的滑石粉加入到186g的水中进行高速剪切10min后，再添加265g的丙烯酸树脂类肠溶材料边加边搅拌，得到肠溶包衣液，备用。其中，丙烯酸树脂类肠溶材料具体可采用市售的尤特奇L30D-55(30％水分散体)。
S5、将1000g上述物料A置于流化床中，并加热至40℃进行预热5min，接着，用491g的肠溶包衣液对物料A进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料B；其中，该步骤中的包衣处理的条件如下：物料温度为40℃，进风温度60℃，出风温度35℃，进风量1m3/min/kg，供液速度为10g/min/kg，雾化压力为1.5bar。
S6、将80g的羟丙基纤维素(HPC-SL)边加边搅拌地加入至600g的水中，并持续搅拌直到溶液澄明，得到第二隔离包衣液，备用。
S7、将1000g上述物料B置于流化床中，并加热至40℃进行预热5min，接着，用680g的第二隔离包衣液对物料B进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料C；其中，该步骤中的包衣处理的条件如下：物料温度为39℃，进风温度60℃，出风温度35℃，进风量1m3/min/kg，供液速度为10g/min/kg，雾化压力为1.5bar。
S8、将100g的丙烯酸树脂类胃溶材料缓慢加入到50g的水和850g的丙酮的混合溶剂中进行搅拌40min，得到溶液A；接着，将15g的柠檬酸三乙酯、50g的滑石粉加入到650g的丙酮中进行搅拌120min，得到溶液B；然后，将上述溶液A和溶液B进行混匀，得到胃溶包衣液，备用。其中，丙烯酸树脂类胃溶材料具体可采用市售的尤特奇E100。
S9、将1000g上述物料C置于流化床中，并加热至35℃进行预热5min，接着，用1715g的胃溶包衣液对物料C进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，即可得到阿司匹林组合物；其中，该步骤中的包衣处理的条件如下：物料温度为30℃，进风温度55℃，出风温度40℃，进风量1m3/min/kg，供液速度为10g/min/kg，雾化压力为1.5bar。
实施例2
该实施例提供了一种阿司匹林组合物，其制备方法包括以下步骤：
S1、取阿司匹林作为原料药；其中，原料药的80％粒径可控制在80～100目之间。
S2、将50g的聚乙烯吡咯烷酮(K30)边加边搅拌地加入至500g的乙醇中，并持续搅拌直到溶液澄明后，再添加50g的滑石粉制备混悬液，得到第一隔离包衣液，备用。
S3、将1000g上述原料药置于流化床中，用600g的第一隔离包衣液对原料药进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料A；其中，该步骤中的包衣处理的条件如下：物料温度为30℃，进风温度50℃，出风温度25℃，进风量0.5m3/min/kg，供液速度为10g/min/kg，雾化压力为0.5bar。
S4、将10.8g的柠檬酸三乙酯、48g的滑石粉加入到223g的水中进行高速剪切10min后，再添加318g的丙烯酸树脂类肠溶材料边加边搅拌，得到肠溶包衣液，备用。其中，丙烯酸树脂类肠溶材料具体可采用市售的尤特奇L30D-55(30％水分散体)。
S5、将1000g上述物料A置于流化床中，并加热至40℃进行预热5min，接着，用599.8g的肠溶包衣液对物料A进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料B；其中，该步骤中的包衣处理的条件如下：物料温度为38℃，进风温度55℃，出风温度30℃，进风量0.5m3/min/kg，供液速度为10g/min/kg，雾化压力为0.5bar。
S6、将60g的羟丙基纤维素(HPC-SL)边加边搅拌地加入至600g的水中，并持续搅拌直到溶液澄明，得到第二隔离包衣液，备用。
S7、将1000g上述物料B置于流化床中，并加热至40℃进行预热5min，接着，用660g的第二隔离包衣液对物料B进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料C；其中，该步骤中的包衣处理的条件如下：物料温度为38℃，进风温度55℃，出风温度30℃，进风量0.5m3/min/kg，供液速度为10g/min/kg，雾化压力为0.5bar。
S8、将100g的丙烯酸树脂类胃溶材料缓慢加入到50g的水和850g的丙酮的混合溶剂中进行搅拌40min，得到溶液A；接着，将15g的柠檬酸三乙酯、50g的滑石粉加入到650g的丙酮中进行搅拌120min，得到溶液B；然后，将上述溶液A和溶液B进行混匀，得到胃溶包衣液，备用。其中，丙烯酸树脂类胃溶材料具体可采用市售的尤特奇E100。
S9、将1000g上述物料C置于流化床中，并加热至35℃进行预热5min，接着，用1715g的胃溶包衣液对物料C进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，即可得到阿司匹林组合物；其中，该步骤中的包衣处理的条件如下：物料温度为26℃，进风温度50℃，出风温度25℃，进风量0.5m3/min/kg，供液速度为10g/min/kg，雾化压力为0.5bar。
实施例3
该实施例提供了一种阿司匹林组合物，其制备方法包括以下步骤：
S1、取阿司匹林作为原料药；其中，原料药的80％粒径可控制在80～100目之间。
S2、将20g的羟丙基甲基纤维素边加边搅拌地加入至280g的水和300g的乙醇的混合溶剂中，并持续搅拌直到溶液澄明后，再添加50g的二氧化硅和50g的滑石粉混合制备混悬液，得到第一隔离包衣液，备用。
S3、将1000g上述原料药置于流化床中，用648g的第一隔离包衣液对原料药进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料A；其中，该步骤中的包衣处理的条件如下：物料温度为35℃，进风温度65℃，出风温度40℃，进风量1.8m3/min/kg，供液速度为10g/min/kg，雾化压力为2.0bar。
S4、将10g的邻苯二甲酸酯、10g的二氧化硅加入到200g的水和230g的乙醇的混合溶剂中进行高速剪切10min后，再添加500g的丙烯酸树脂类肠溶材料、50g的羟丙基甲基纤维素酞酸酯边加边搅拌，得到肠溶包衣液，备用。其中，丙烯酸树脂类肠溶材料具体可采用市售的尤特奇L30D-55(30％水分散体)。
S5、将1000g上述物料A置于流化床中，并加热至40℃进行预热5min，接着，用1000g的肠溶包衣液对物料A进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料B；其中，该步骤中的包衣处理的条件如下：物料温度为40℃，进风温度65℃，出风温度40℃，进风量1.8m3/min/kg，供液速度为10g/min/kg，雾化压力为2.0bar。
S6、将50g的黄原胶边加边搅拌地加入至950g的水中，并持续搅拌直到溶液澄明，得到第二隔离包衣液，备用。
S7、将1000g上述物料B置于流化床中，并加热至40℃进行预热5min，接着，用1000g的第二隔离包衣液对物料B进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料C；其中，该步骤中的包衣处理的条件如下：物料温度为40℃，进风温度65℃，出风温度40℃，进风量1.8m3/min/kg，供液速度为10g/min/kg，雾化压力为2.0bar。
S8、将100g的丙烯酸树脂类胃溶材料缓慢加入到200g的水、600g的丙酮和200g的异丙醇的混合溶剂中进行搅拌40min，得到溶液A；接着，将10g的邻苯二甲酸酯、100g的二氧化硅加入到790g的异丙醇中进行搅拌120min，得到溶液B；然后，将上述溶液A和溶液B进行混匀，得到胃溶包衣液，备用。其中，丙烯酸树脂类胃溶材料具体可采用市售的尤特奇E100。
S9、将1000g上述物料C置于流化床中，并加热至35℃进行预热5min，接着，用900g的胃溶包衣液对物料C进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，即可得到阿司匹林组合物；其中，该步骤中的包衣处理的条件如下：物料温度为32℃，进风温度60℃，出风温度50℃，进风量1.8m3/min/kg，供液速度为10g/min/kg，雾化压力为2.5bar。
实施例4
该实施例提供了一种阿司匹林组合物，其制备方法包括以下步骤：
S1、取阿司匹林作为原料药；其中，原料药的80％粒径可控制在80～100目之间。
S2、将150g的羟丙基甲基纤维素、50g的聚乙烯吡咯烷酮、50g的***胶边加边搅拌地加入至740g的水中，并持续搅拌直到溶液澄明后，再添加10g的二氧化硅进行混匀，得到第一隔离包衣液，备用。
S3、将1000g上述原料药置于流化床中，用650g的第一隔离包衣液对原料药进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料A；其中，该步骤中的包衣处理的条件与实施例1的相同。
S4、将50g的柠檬酸三乙酯、50g的邻苯二甲酸酯类、100g的二氧化硅加入到692g的水中进行高速剪切10min后，再添加50g的邻苯二甲酸醋酸纤维素、50g的聚乙烯醇酞酸酯以及4g的十二烷基磺酸钠和4g的吐温边加边搅拌，得到肠溶包衣液，备用。
S5、将1000g上述物料A置于流化床中，并加热至40℃进行预热5min，接着，用1000g的肠溶包衣液对物料A进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料B；其中，该步骤中的包衣处理的条件与实施例1的相同。
S6、将100g的羟丙基甲基纤维素、50g的黄原胶、50g的***胶边加边搅拌地加入至800g的水中，并持续搅拌直到溶液澄明，得到第二隔离包衣液，备用。
S7、将1000g上述物料B置于流化床中，并加热至40℃进行预热5min，接着，用800g的第二隔离包衣液对物料B进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料C；其中，该步骤中的包衣处理的条件与实施例1的相同。
S8、将200g的丙烯酸树脂类胃溶材料和10g的十二烷基磺酸钠缓慢加入到100g的水和900g的丙酮的混合溶剂中进行搅拌40min，得到溶液A；接着，将160g的柠檬酸三乙酯、40g的二氧化硅加入到590g的丙酮中进行搅拌120min，得到溶液B；然后，将上述溶液A和溶液B进行混匀，得到胃溶包衣液，备用。其中，丙烯酸树脂类胃溶材料具体可采用市售的尤特奇E100。
S9、将1000g上述物料C置于流化床中，并加热至35℃进行预热5min，接着，用1300g的胃溶包衣液对物料C进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，即可得到阿司匹林组合物；其中，该步骤中的包衣处理的条件与实施例1的相同。
实施例5
该实施例提供了一种阿司匹林组合物，其制备方法包括以下步骤：
S1、取阿司匹林作为原料药；其中，原料药的80％粒径可控制在80～100目之间。
S2、将100g的羟丙基纤维素、35g的聚乙烯吡咯烷酮边加边搅拌地加入至350g水和360g乙醇的混合溶剂中，并持续搅拌直到溶液澄明后，再添加155g的滑石粉进行混匀，得到第一隔离包衣液，备用。
S3、将1000g上述原料药置于流化床中，用400g的第一隔离包衣液对原料药进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料A；其中，该步骤中的包衣处理的条件与实施例1的相同。
S4、将55g的邻苯二甲酸酯类、55g的滑石粉加入到535g的水中进行高速剪切10min后，再添加200g的丙烯酸树脂类肠溶材料、50g羟丙基甲基纤维素酞酸酯、100g邻苯二甲酸醋酸纤维素以及5g的十二烷基磺酸钠边加边搅拌，得到肠溶包衣液，备用。其中，丙烯酸树脂类肠溶材料具体可采用市售的尤特奇L30D-55(30％水分散体)。
S5、将1000g上述物料A置于流化床中，并加热至40℃进行预热5min，接着，用700g的肠溶包衣液对物料A进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料B；其中，该步骤中的包衣处理的条件与实施例1的相同。
S6、将120g的羟丙基甲基纤维素边加边搅拌地加入至880g的水中，并持续搅拌直到溶液澄明，得到第二隔离包衣液，备用。
S7、将1000g上述物料B置于流化床中，并加热至40℃进行预热5min，接着，用1000g的第二隔离包衣液对物料B进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，得到物料C；其中，该步骤中的包衣处理的条件与实施例1的相同。
S8、将150g的丙烯酸树脂类胃溶材料和5g的吐温缓慢加入到100g的水和900g的丙酮的混合溶剂中进行搅拌40min，得到溶液A；接着，将80g的邻苯二甲酸酯、70g的滑石粉加入到695g的丙酮中进行搅拌120min，得到溶液B；然后，将上述溶液A和溶液B进行混匀，得到胃溶包衣液，备用。其中，丙烯酸树脂类胃溶材料具体可采用市售的尤特奇E100。
S9、将1000g上述物料C置于流化床中，并加热至35℃进行预热5min，接着，用1100g的胃溶包衣液对物料C进行包衣处理后，再进行干燥至水分低于2％，即可得到阿司匹林组合物；其中，该步骤中的包衣处理的条件与实施例1的相同。
实验例：
将上述实施例1制得的阿司匹林组合物置于不同介质中进行溶出测定，具体的溶出条件如下：在转速为50rpm的条件下，30min内阿司匹林组合物在500mL水介质中完成，然后加入盐酸调整pH至1.2，体积为600mL，在酸介质中90min，然后调整pH至6.8，体积900mL；测定样品溶出行为，其测定结果如附图1所示。
从图1中可以看出，上述实施例1制得的阿司匹林组合物在水介质中(配液条件)30min，溶出量低于10％；在胃液(pH＝1.2)中120min，溶出量低于10％；在肠道(pH＝6.8)内30min溶出量大于80％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。