一种含有琥珀酸呋罗曲坦的复方控释制剂
阅读说明：本技术 一种含有琥珀酸呋罗曲坦的复方控释制剂 (Compound controlled release preparation containing furotriptan succinate ) 是由 陈阳生 王明刚 刘晓霞 孙桂玉 李秀秀 刘昭嵘 王婷婷 汪泓 于 2019-12-11 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种含琥珀酸呋罗曲坦和阿司匹林的复方药物的控释制剂,本发明还公开了含琥珀酸呋罗曲坦和阿司匹林的复方药物的控释制剂的制备方法。与现有技术相比,本发明的复方药物的控释制剂能够在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物,有效提高了复方药物的控释制剂的释放度及生物利用度,能在服用初期迅速释放产生药效,后期缓慢地恒速释放,维持正常的血药浓度,长时间维持药效而不产生毒副反应、不引起药物积累中毒,提高疗效、安全迅速。同时,本发明方法中的制备方法适合于扩大化生产。(The invention discloses a controlled release preparation of a compound medicine containing furotriptan succinate and aspirin, and also discloses a preparation method of the controlled release preparation of the compound medicine containing furotriptan succinate and aspirin. Compared with the prior art, the controlled release preparation of the compound medicine can slowly release the medicine at a constant speed in a specified release medium, effectively improves the release degree and the bioavailability of the controlled release preparation of the compound medicine, can quickly release and generate the medicine effect at the initial stage of taking, slowly releases at a constant speed at the later stage, maintains the normal blood concentration, maintains the medicine effect for a long time without generating toxic and side effects, does not cause medicine accumulation poisoning, improves the curative effect, and is safe and quick. Meanwhile, the preparation method in the method is suitable for expanded production.)
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种含有琥珀酸呋罗曲坦的复方控释制剂，属医药技术领域。
背景技术
偏头痛是临床最常见的原发性头痛类型，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，头痛多为偏侧，一般持续4-72小时，可伴有恶心、呕吐，光、声刺激或日常活动均可加重头痛，安静环境、休息可控解头痛。偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾患，多起病于儿童和***，中青年期达发病高峰，女性多见，人群中患病率为5%-10%，常有遗传背景。
偏头痛原发于中枢神经系统功能紊乱，而血管变化是继发的，偏头痛发作时伴有血及脑脊液中众多神经介质紊乱。有人还提出神经源性炎症引起偏头痛，认为通过刺激三叉神经周围血管纤维可释放出血管活性肽，引起硬脑膜及其所供应组织的神经源性炎症，其主要表现为血浆蛋白外渗和血管扩张。近来研究发现存在于中枢神经系统内的NO对疼痛刺激在中枢的传递起重要作用。但近年来倍受关注的是三叉神经血管反射学说，将神经、血管和神经介质三者结合起来，并统一于三叉神经血管系统中。这种假设认为通过刺激大脑中的某些特定区域，经过一系列反应引起颅外血管扩张和颈内动脉血管扩张，产生头痛。在此过程中，血小板释放的5-HT增强了血管受体的敏感性，对疼痛的产生起着重要作用。这一假设较好地解释了一些偏头痛的临床表现，为一些既作用于中枢神经神经系统也作用于外周神经系统的药物用于治疗偏头痛提供了合理的解释。
琥珀酸呋罗曲坦是多种物种（包括人）的离体脑血管收缩剂。在离体动脉血管上观察了琥珀酸呋罗曲坦作为血管收缩剂的活性，并与舒马曲坦进行了比较。在人大脑中动脉上，琥珀酸呋罗曲坦是一种部分激动剂（相对于5-HT），且效应至少是舒马曲坦的5倍。琥珀酸呋罗曲坦对人基底动脉是一种完全激动剂，其效应约是舒马曲坦的8.3倍。琥珀酸呋罗曲坦对兔基底动脉和猫脑中动脉的效应分别是舒马曲坦的23和3倍。在兔，与5-HT相比，琥珀酸呋罗曲坦是一种部分激动剂，而舒马曲坦是一种完全激动剂。在猫，相对于5-HT，琥珀酸呋罗曲坦和舒马曲坦都是部分激动剂。
阿司匹林是一种古老的解热镇痛药，阿司匹林不但可以治疗急性偏头痛发作，而且也可用于预防偏头痛的复发。阿司匹林防治偏头痛的机制是：(l)对抗血管壁内的致病物质控激肤。(2)阻断或充塞疼痛的神经末梢，使疼痛刺激不能达到神经末梢。(3)控解炎性反应。(4)镇静作用和肌肉松弛作用。(5)抑制环氧化酶，从而阻止***素、血栓烷素A2合成，抑制血小板聚集及血小板因子释放。(6)在5-羟色胺代谢过程中发挥作用，使色胺酸从血清白蛋白的结合部位释放出来，从而提高5-羟色胶合成所需要的游离氨基酸浓度，改善5-羟色胶系统的功能。
发明内容
本发明公开了一种含有琥珀酸呋罗曲坦的复方控释制剂，可以达到药物平控释放、血药浓度平稳、减少给药次数、毒副作用小、患者顺应性提高。本发明具有溶出迅速、吸收快、生物利用度高、稳定性好、服用方便等优点。
采用制药常用技术，将琥珀酸呋罗曲坦和阿司匹林粉碎过筛，再将控释材料混合均匀，粉碎过筛，然后将琥珀酸呋罗曲坦与控释材料混合制备成速释颗粒，将琥珀酸呋罗曲坦和阿司匹林与控释材料混合制备成控释颗粒，再最后将速释颗粒与控释颗粒混合均匀，装入胶囊，即得。
本发明优选的控释琥珀酸呋罗曲坦部分含40-60%琥珀酸呋罗曲坦、10-35%控释材料及余量的其它药用辅料；优选的控释阿司匹林部分含0.1-0.3%阿司匹林、50-95%控释材料及余量的其它药用辅料。
本发明控释制剂改变了原有的单一释药形式，将快速释放与控释有机结合，在一定时间内迅速产生治疗效果并维持较长时间。第1小时内释放15-30%，立刻产生治疗效果，其余部分在以后的2-24小时内释放，从而产生持续的治疗效果。
近年来，控释制剂的研究与开发逐渐受到重视，控释制剂是按零级速率规律释放，释药不受时间影响恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，“峰谷”波动更小，直至基本吸收完全。控释制剂可以使患者减少服药次数，给药频率比普通制剂减少一半，方便患者长期服药，显著提高患者服药的顺应性，通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有助于降低药物的毒副作用和提高疗效，降低药物在胃肠道的局部浓度，减小刺激性。
为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种含有琥珀酸呋罗曲坦的复方控释制剂，该控释制剂质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。
具体实施方式
实施例1
处方1（按1000粒计）
A、琥珀酸呋罗曲坦速释颗粒
琥珀酸呋罗曲坦 1.0g
微晶纤维素 10.0g
乳糖 12.95g
交联聚维酮 0.9g
硬脂酸镁 0.15g
B、琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒
琥珀酸呋罗曲坦 2.91g
羟丙基甲基纤维素 12.5g
卡波姆 2.0g
乳糖 8.5g
硬脂酸镁 0.25g
C、阿司匹林控释颗粒
阿司匹林 100g
羟丙基甲基纤维素 25g
卡波姆 2.5g
乳糖 22.5g
硬脂酸镁 0.25g。
制法：
(1)将琥珀酸呋罗曲坦和阿司匹林粉碎过80目筛；
(2)将控释材料混合均匀，粉碎过120目筛；
(3)将琥珀酸呋罗曲坦与控释材料混合制备成速释颗粒；
(4)将琥珀酸呋罗曲坦和阿司匹林与控释材料混合制备成控释颗粒；
(5)最后将速释颗粒与控释颗粒混合均匀，装入胶囊，即得。
实施例2
处方2（按1000粒计）
A、琥珀酸呋罗曲坦速释颗粒
琥珀酸呋罗曲坦 1.0g
微晶纤维素 10.0g
乳糖 12.95g
交联聚维酮 0.9g
硬脂酸镁 0.15g
B、琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒
琥珀酸呋罗曲坦 2.91g
羟丙基甲基纤维素 10.5g
卡波姆 6.0g
乳糖 12.5g
硬脂酸镁 0.3g
C、阿司匹林控释颗粒
阿司匹林 100g
羟丙基甲基纤维素 30g
卡波姆 8.5g
乳糖 12.5g
硬脂酸镁 0.25g。
制法同实施例1。
实施例3
处方3（按1000粒计）
A、琥珀酸呋罗曲坦速释颗粒
琥珀酸呋罗曲坦 1.0g
微晶纤维素 10.0g
乳糖 12.95g
交联聚维酮 0.9g
硬脂酸镁 0.15g
B、琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒
琥珀酸呋罗曲坦 2.91g
羟丙基甲基纤维素 7.5g
卡波姆 1.5g
乳糖 18.5g
硬脂酸镁 0.3g
C、阿司匹林控释颗粒
阿司匹林 100g
羟丙基甲基纤维素 35g
卡波姆 10.5g
乳糖 8.5g
硬脂酸镁 0.3g。
制法同实施例1。
实施例4
处方4（按1000粒计）
A、琥珀酸呋罗曲坦速释颗粒
琥珀酸呋罗曲坦 1.0g
微晶纤维素 10.0g
乳糖 12.95g
交联聚维酮 0.9g
硬脂酸镁 0.15g
B、琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒
琥珀酸呋罗曲坦 2.91g
羟丙基甲基纤维素 6.5g
卡波姆 4.5g
乳糖 20.5g
硬脂酸镁 0.3g
C、阿司匹林控释颗粒
阿司匹林 100g
羟丙基甲基纤维素 40g
卡波姆 12g
乙基纤维素 6g
乳糖 6g
硬脂酸镁 0.3g。
制法同实施例1。
实施例5
处方5（按1000粒计）
A、琥珀酸呋罗曲坦速释颗粒
琥珀酸呋罗曲坦 1.0g
微晶纤维素 10.0g
乳糖 12.95g
交联聚维酮 0.9g
硬脂酸镁 0.15g
B、琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒
琥珀酸呋罗曲坦 2.91g
羟丙基甲基纤维素 10.5g
卡波姆 2.5g
乳糖 15g
硬脂酸镁 0.3g
C、阿司匹林控释颗粒
阿司匹林 100g
羟丙基甲基纤维素 30g
卡波姆 12g
乙基纤维素 6g
乳糖 6g
硬脂酸镁 0.3g。
制法同实施例1。
试验例1 琥珀酸呋罗曲坦长期稳定性试验
拟上市样品放置在温度25℃、相对湿度60%下36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用高效液相色谱法（《中国药典》2015版四部通则0512）进行测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1% 磷酸（三乙胺调节PH至2.5）-甲醇(81:19) 为流动相，检测波长为245nm。琥珀酸呋罗曲坦峰与相邻杂质峰的分离度应不小于1.5。结果见表1，结果表明本发明的复方药物的控释制剂（实施例5）中琥珀酸呋罗曲坦质量稳定。
试验例2 阿司匹林长期稳定性试验
拟上市样品放置在温度25℃、相对湿度60%下36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用高效液相色谱法（《中国药典》2015版四部通则0512）进行测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水(20:5:5:70) 为流动相，检测波长为276nm。阿司匹林与水杨酸峰的分离度应符合要求。结果见表2，结果表明本发明的复方药物的控释制剂中（实施例5）阿司匹林质量稳定。
可以看出，实施例5的控释制剂中的琥珀酸呋罗曲坦和阿司匹林，有效提高了复方药物的控释制剂的含量及生物利用度。同时，本发明方法中的制备方法适合于扩大化生产。