阅读说明：本技术 一种用于制备艾日布林的中间体(r)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法 (Preparation method of intermediate (R) -2-methyl-1-bromo-3-iodo-3-butene for preparing eribulin ) 是由 刘中华 程琳 简勇 葛敏 于 2020-08-17 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种用于制备艾日布林的中间体(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法,包括以下步骤：A)式Ⅰ所示化合物在碱性化合物的作用下,发生脱溴反应,制备得到式Ⅱ所示化合物；B)式Ⅱ所示化合物与碘化物进行碘代反应,制备得到式Ⅲ所示的(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯。本发明采用溴烷基-1,1-二溴烯烃制备溴烷基炔烃,减少了溴取代离去基团的反应,一锅法即可制备得到产物,反应步骤短,三废少,原料易得,成本低,反应安全,只上一个碘原子,减少了碘试剂的使用量,具有很好的工业应用前景和商业价值。(The invention provides a preparation method of an intermediate (R) -2-methyl-1-bromo-3-iodo-3-butene for preparing eribulin, which comprises the following steps: A) carrying out debromination reaction on the compound shown in the formula I under the action of an alkaline compound to prepare a compound shown in a formula II; B) performing iodination reaction on the compound shown in the formula II and iodide to prepare the (R) -2-methyl-1-bromo-3-iodo-3-butene shown in the formula III. The invention adopts the bromoalkyl-1, 1-dibromoalkene to prepare the bromoalkyl alkyne, reduces the reaction of bromine for replacing leaving groups, can prepare the product by a one-pot method, has short reaction steps, less three wastes, easily obtained raw materials, low cost and safe reaction, only adds one iodine atom, reduces the using amount of an iodine reagent, and has good industrial application prospect and commercial value.)

一种用于制备艾日布林的中间体(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3- 丁烯的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种用于制备艾日布林的中间体(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法。

背景技术

哈佛大学的Kishi等系统地研究了软海绵素B的全合成(J Am Chem Soc，1992，114：3162—3164)，发明了其衍生物艾日布林(式1)。式1可通过式2合成，其中式2所示的手性化合物是合成艾日布林的一个关键中间体。制备式2的关键中间体为化合物式3。

合成式3的文献主要有：

1)Kishi发表于J Am Chem Soc，2009，131：15636-15641中报导了两条路线制备化合物式3，合成路线长、使用原料1,4-二羟基-2-丁炔较贵，而且分别采用危险的试剂二甲基锌和三甲基铝，不适合工业化生产。

2)加拿大阿方拉(Alphora Research Inc.)在2011年专利WO2013078559中公开了制备化合物式3的方法。采用TBDPS保护羟基，羟基脱去TBDPS保护基改为Ts保护羟基，再用碘取代TsO；碘加成过程中使用昂贵的9-碘-9-硼杂二环[3.3.1]壬烷试剂。该方法合成路线长、方法繁琐、三废多，制备出的产品原子经济不高，不适合工业化，商业化前景也不乐观。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种用于制备艾日布林的中间体(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法，以(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯作为中间体，反应路线短，成本低，适合工业化生产。

为解决以上技术问题，本发明提供了一种用于制备艾日布林的中间体(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法，包括以下步骤：

A)式Ⅰ所示化合物在碱性化合物的作用下，发生消除反应，制备得到式Ⅱ所示化合物；

B)式Ⅱ所示化合物与碘化物进行碘加成反应，制备得到式III所示的(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯；

本发明中，所述碱性化合物优选为正丁基锂，二异丙基氨基锂，四丁基氟化铵，碳酸铯，碳酸钾和DBU中的一种或多种。更优选为正丁基锂。

所述消除反应的溶剂优选为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。更优选为四氢呋喃。

所述式Ⅰ所示化合物和碱性化合物的摩尔比为1：(1.5～2.5)，优选为1：(1.7～2.3)，更优选为1:(1.90～2.10)，进一步优选为1:(1.98～2.02)。在本发明的一些具体实施例中，所述式Ⅰ所示化合物和碱性化合物的摩尔比为1:2.0。

所述消除反应的温度为-110～-45℃，更优选为-90～-70℃；进一步优选为-90～-80℃。

所述消除反应的反应时间优选为1min～3h，更优选为1～40min。

所述碘化物优选为碘化氢，碘化锂，碘化钠，碘化钾，四乙基碘化铵和四丁基碘化铵中的一种或多种。更优选为碘化锂。

所述碘加成反应的溶剂优选为乙腈、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、2-丁酮和2-甲基四氢呋喃的一种或几种。更优选为丙酮。

所述碘加成反应的温度优选为0～100℃，更优选为45～65℃。

反应碘加成反应的时间优选为1～60h，更优选为20～24h。

本发明优选的，所述式Ⅰ所示化合物按照以下方法制备：

S1)三苯基膦和四溴化碳反应制备wittig试剂；

S2)将wittig试剂和(R)-2-甲基-3-[(三苯基甲基)氧基]丙醛混合，进行反应，得到化合物(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯。

本发明优选的，步骤S2)反应结束后，还包括后处理步骤，具体的：

反应完全后，淬灭反应，过滤，滤液用甲苯进行萃取，萃取液浓缩后，经纯化，得到化合物(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯。

本申请采用特定的反应温度以及碱性化合物的用量，使得式Ⅰ所示化合物中溴烷基的溴原子不易发生脱溴反应，而烯烃的两个溴原子容易发生消除反应，反应具有较好的选择性，最终产物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的收率和纯度均较高。

上述反应的副产物包括剩余的原料，烷基炔烃，溴烷基一溴烯烃，上述副产物可通过减压精馏的方法除去。

本发明提供了一种艾日布林的制备方法，包括以下步骤：

A)式Ⅰ所示化合物在碱性化合物的作用下，发生消除反应，制备得到式Ⅱ所示化合物；

B)式Ⅱ所示化合物与碘化物进行碘加成反应，制备得到式III所示的(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯；

C)以(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯为原料，制备艾日布林。

本发明对所述以(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯为原料，制备艾日布林的具体方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的方法。

与现有技术相比，本发明提供了一种用于制备艾日布林的中间体(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法，包括以下步骤：A)式Ⅰ所示化合物在碱性化合物的作用下，发生脱溴反应，制备得到式Ⅱ所示化合物；B)式Ⅱ所示化合物与碘化物进行碘代反应，制备得到式III所示的(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯。本发明采用溴烷基-1,1-二溴烯烃制备溴烷基炔烃，减少了溴取代离去基团的反应，一锅法即可制备得到产物，反应步骤短，三废少，原料易得，成本低，反应安全，只上一个碘原子，减少了碘试剂的使用量，具有很好的工业应用前景和商业价值。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的用于制备艾日布林的中间体(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯的制备方法进行详细描述。

原料制备：式I化合物制备

干燥烧瓶中加入乙腈200mL和三苯基膦62.4g，氮气置换，一次性加入四溴化碳39.5g和乙腈100mL的混合液，降温-30℃，加入(R)-2-甲基-3-[(三苯基甲基)氧基]丙醛26.2g(79.4mmol，根据Organic Letters,10(13),2821-2824；2008制备)，在-12℃搅拌20min，加入丙酮180mL，搅拌40min，TLC检测反应完全。加入水淬灭，过滤，加入甲苯萃取，浓缩后纯化得到化合物(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯17.6g。

实施例1：化合物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯(式III)的制备

干燥烧瓶中加入四氢呋喃90mL和(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯22.0g(71.7mmol，1.0eq)，在氮气保护下降温-90～-80℃，滴加1.6M正丁基锂93.9mL(164.9mmol，2.3eq)。反应温度-90～-80℃，TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束。反应液加入水中淬灭、乙酸乙酯提取，浓缩至干得到10.2g油状物。加入乙腈290mL溶解，加入碘化钠21.6g，降温22～30℃滴加三甲基氯硅烷11.7g。TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩后纯化得到(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯11.11g，收率56.37％，纯度98.74％。

实施例2：化合物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯(式III)的制备

干燥烧瓶中加入四氢呋喃90mL和(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯22.0g(71.7mmol，1.0eq)，在氮气保护下降温-90～-80℃，滴加1.6M正丁基锂69.4mL(121.9mmol，1.7eq)。反应温度-90～-80℃，TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束。反应液加入水中淬灭、乙酸乙酯提取，浓缩至干得到10.2g油状物。加入乙腈290mL溶解，加入碘化钠21.6g，降温22～30℃滴加三甲基氯硅烷11.7g。TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩后纯化得到(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯13.12g，收率66.56％，纯度98.86％。

实施例3：化合物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯(式III)的制备

干燥烧瓶中加入四氢呋喃90mL和(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯22.0g(71.7mmol，1.0eq)，在氮气保护下降温-90～-80℃，滴加1.6M正丁基锂81.7mL(143.4mmol，2.0eq)。反应温度-90～-80℃，TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束。反应液加入水中淬灭、乙酸乙酯提取，浓缩至干得到10.2g油状物。加入乙腈290mL溶解，加入碘化钠21.6g，降温22～30℃滴加三甲基氯硅烷11.7g。TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩后纯化得到(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯16.85g，收率85.48％，纯度99.34％。

对实施例3制备的(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯进行结构检测，结果如下：

核磁¹H NMR分析结果：

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.29–6.19(m,1H),5.87(d,J＝1.8Hz,1H),3.33(qd,J＝10.3,6.6Hz,2H),2.34(q,J＝6.6Hz,1H),1.16(d,J＝6.7Hz,3H).

比较例1：化合物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯(式III)的制备

干燥烧瓶中加入四氢呋喃90mL和(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯22.0g(71.7mmol，1.0eq)，在氮气保护下降温-10～0℃，滴加1.6M正丁基锂93.9mL(164.9mmol，2.3eq)。反应温度-10～0℃，TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束。反应液加入水中淬灭、乙酸乙酯提取，浓缩至干得到11.0g油状物。加入乙腈290mL溶解，加入碘化钠21.6g，降温22～30℃滴加三甲基氯硅烷11.7g。TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩后纯化得到(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯0.10g，收率0.47％，纯度98.76％。

比较例2：化合物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯(式III)的制备

干燥烧瓶中加入四氢呋喃90mL和(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯22.0g(71.7mmol，1.0eq)，在氮气保护下降温-10～0℃，滴加1.6M正丁基锂69.4mL(121.9mmol，1.7eq)。反应温度-10～0℃，TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束。反应液加入水中淬灭、乙酸乙酯提取，浓缩至干得到10.7g油状物。加入乙腈290mL溶解，加入碘化钠21.6g，降温22～30℃滴加三甲基氯硅烷11.7g。TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩后纯化得到(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯0.11g，收率0.52％，纯度98.83％。

比较例3：化合物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯(式III)的制备

干燥烧瓶中加入四氢呋喃90mL和(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯22.0g(71.7mmol，1.0eq)，在氮气保护下降温-50～-40℃，滴加1.6M正丁基锂93.9mL(164.9mmol，2.3eq)。反应温度-50～-40℃，TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束。反应液加入水中淬灭、乙酸乙酯提取，浓缩至干得到10.1g油状物。加入乙腈290mL溶解，加入碘化钠21.6g，降温22～30℃滴加三甲基氯硅烷11.7g。TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩后纯化得到(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯1.42g，收率7.20％，纯度98.89％。

比较例4：化合物(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯(式III)的制备

干燥烧瓶中加入四氢呋喃90mL和(S)-3-甲基-1,1,4-三溴丁烯22.0g(71.7mmol，1.0eq)，在氮气保护下降温-50～-40℃，滴加1.6M正丁基锂69.4mL(121.9mmol，1.7eq)。反应温度-50～-40℃，TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束。反应液加入水中淬灭、乙酸乙酯提取，浓缩至干得到10.2g油状物。加入乙腈290mL溶解，加入碘化钠21.6g，降温22～30℃滴加三甲基氯硅烷11.7g。TLC检测反应，反应液没有变化认为反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩后纯化得到(R)-2-甲基-1-溴-3-碘-3-丁烯2.95g，收率14.96％，纯度98.97％。

表1：实施例1至实施例7实验结果分析

由上述实施例及比较例可知：

反应温度在-10～0℃进行Corey-Fuchs反应，正丁基锂对底物中溴的选择性很差，产物收率在1.0％以下；降低反应温度在-50～-40℃和-90～-80℃进行Corey-Fuchs反应，正丁基锂对底物的选择性增加，收率提高。

反应温度在-10～0℃进行Corey-Fuchs反应，正丁基锂使用1.7eq和2.3eq对底物中溴的选择性没有差别，产物收率在1.0％以下；降低反应温度在-90～-80℃进行Corey-Fuchs反应，正丁基锂使用1.7eq和2.3eq，对底物的选择性增加，收率提高。

反应温度在-90～-80℃进行Corey-Fuchs反应，正丁基锂使用1.7eq、2.0eq和2.3eq，过量的正丁基锂会继续和溴烷基的溴反应而降低收率。

综上，控制反应温度在-90～-80℃，正丁基锂对二溴烯烃的选择性比较好，随着温度升高选择性变差；控制正丁基锂的当量在2.0，在-90～-80℃可以避免溴烷基中的溴被大量取代，能够得到满意收率的溴烷基炔烃化合物。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。