阅读说明：本技术 坎地沙坦酯氢***共无定形物及其制备方法 (Candesartan cilexetil hydrochlorothiazide co-amorphous substance and preparation method thereof ) 是由 高缘 王维洁 刘蕾 于 2020-08-11 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪共无定形物,由坎地沙坦酯与氢氯噻嗪结合形成,根据粉末X射线衍射图谱、DSC谱图、红外光谱可知,该共无定形物是一种完全不同于各单体及其物理混合物的新的固体形态。本发明将坎地沙坦酯与氢氯噻嗪制备成共无定形物,能显著提高坎地沙坦酯的溶解度与溶出速率,有望成为坎地沙坦酯/氢氯噻嗪复方片剂新的原料药固体形式,具有良好的应用开发前景。(The invention discloses a candesartan cilexetil hydrochlorothiazide co-amorphous substance, which is formed by combining candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide, and is a new solid form completely different from each monomer and a physical mixture thereof according to a powder X-ray diffraction pattern, a DSC spectrogram and an infrared spectrum. The candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide are prepared into the co-amorphous substance, so that the solubility and the dissolution rate of the candesartan cilexetil can be remarkably improved, the co-amorphous substance is expected to become a new raw material solid form of a candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide compound tablet, and the co-amorphous substance has good application and development prospects.)

坎地沙坦酯氢***共无定形物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种坎地沙坦酯与氢***结合形成的坎地沙坦酯氢***共无定形物及其制备方法。

背景技术

坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil)，化学名称为2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯，分子式为C₃₃H₃₄N₆O₆，化学结构如式Ⅰ所示。坎地沙坦酯作为选择性血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)主要产品之一，通过特异性阻断血管紧张素II介导的收缩血管和醛固酮分泌作用，发挥降血压、利尿利钠的功效。坎地沙坦酯属于BCS II类药物，难溶于水，口服生物利用度较低，单方制剂易造成血管性水肿、高血钾等不良反应。

氢***(Hydrochlorothiazide)，化学名称为6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，分子式为C₇H₈ClN₃O₄S₂，化学结构如式Ⅱ所示。氢***是噻嗪类中效利尿药，通过抑制远端小管对氯化钠的重吸收，钠离子排出量增加进而导致排尿量增加，血容量负荷降低达到降低血压的作用。氢***属于BCS IV类药物，微溶于水，单方制剂长期给药易产生低钾血症、高尿酸血症等不良反应。

由于高血压疾病的治疗是长期的，单一的降压药目前无法满足临床治疗要求，联合用药已成为普遍适用的初始治疗策略。依据欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会(ESH/ESC)高血压研究指南，治疗高血压药物推荐联用方案包括“噻嗪类利尿剂联合血管紧张素受体阻滞剂”、“噻嗪类利尿剂联合钙离子通道阻滞剂”等。日本武田和阿斯利康公司共同开发研制的坎地沙坦酯/氢***复方片剂，商品名为Atacand HCT，属于“噻嗪类利尿剂联合血管紧张素受体阻滞剂”的联用方案。坎地沙坦酯与氢***联用，可增强药效，并有效逆转氢***所致的失钾作用，该产品已于2000年通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

应用晶体工程学技术(如共晶、共无定形等)可改善难溶性药物的溶出度问题，如诺华公司将两种BCS II类药物缬沙坦和沙库比曲制成共晶，显著提高了两种药物的溶解溶出度，同时产生了良好的协同药理作用，其产品沙库比曲缬沙坦钠片(商品名Entresto)于2015年被FDA批准上市。本发明的研究发现，将坎地沙坦酯和氢***制成共无定形物后，与坎地沙坦酯本身相比，可显著提高坎地沙坦酯的溶解度与溶出速率，有望解决其溶出差导致的低生物利用度问题，成为该复方制剂新的原料药固体形式。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提供了一种坎地沙坦酯氢***共无定形物及其制备方法，该共无定形物能显著提高坎地沙坦酯的溶解度与溶出速率，有望成为坎地沙坦酯/氢***复方片剂新的原料药固体形式，具有良好的应用开发前景。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种坎地沙坦酯氢***共无定形物，由坎地沙坦酯与氢***结合形成；该共无定形物使用Cu-Kα辐射，粉末X射线衍射图谱中没有尖锐的晶体衍射峰，用溴化钾压片测定得到的红外吸收光谱在3373.5cm^-1、3261.6cm^-1、3063.0cm^-1、3030.2cm^-1、2985.8cm^-1、2939.5cm^-1、2860.4cm^-1、2351.2cm^-1、1747.5cm^-1、1600.9cm^-1、1552.7cm^-1、1516.0cm^-1、1471.7cm^-1、1454.3cm^-1、1431.2cm^-1、1336.7cm^-1、1280.7cm^-1、1244.1cm^-1、1215.2cm^-1、1172.7cm^-1、1159.2cm^-1、1122.6cm^-1、1112.9cm^-1、1074.4cm^-1、1035.8cm^-1、991.4cm^-1、908.5cm^-1、871.8cm^-1、806.2cm^-1、777.3cm^-1、752.2cm^-1、677.0cm^-1、669.3cm^-1、644.2cm^-1、603.7cm^-1、540.1cm^-1、520.8cm^-1、482.2cm^-1、457.1cm^-1、418.6cm^-1处有吸收峰。

上述坎地沙坦酯氢***共无定形物的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，将坎地沙坦酯和氢***溶解于有机溶剂中，得到澄清透明的溶液；

步骤2，将步骤1得到的溶液经旋转蒸发除去溶剂，得到固体产物；

步骤3，将步骤2得到的固体产物经真空干燥去除残留溶剂，即可得到坎地沙坦酯氢***共无定形物。

进一步地，步骤1中坎地沙坦酯和氢***的摩尔比为1:4～4:1。

进一步地，所述有机溶剂为乙醇、甲醇或乙腈中的一种或几种的混合溶剂。

进一步地，所述有机溶剂为乙醇或甲醇中的一种或两种的混合溶剂。

进一步地，步骤2中旋转蒸发的温度为35～65℃。优选为45～55℃。

一种药物组合物，包括上述坎地沙坦酯氢***共无定形物。

进一步地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

本发明所述的药物组合物，是以上述坎地沙坦酯氢***共无定形物作为活性成分，与药学上可接受的载体制成药剂给药。

该药物组合物可为任何适于服用的药剂形式：如：片剂(包括糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂)、胶囊剂(包括硬胶囊剂、软胶囊剂和缓释胶囊剂)、口服液、***剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、滴丸剂、散剂、膏剂(包括软膏剂和硬膏剂)、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或锭剂。

对于本发明的药物组合物而言，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如黏合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适宜的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物(例如羟基乙酸淀粉钠)。适宜的润滑剂例如，硬脂酸镁等。适宜的药学上可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠等。

本发明的药物组合物可通过混合、填充、压片等本领域常用的方法制备成固体口服组合物。反复进行混合可使活性物质均匀分布在整体上使用大量填充剂的组合物中。

有益效果：

1.本发明的坎地沙坦酯氢***共无定形物与坎地沙坦酯、氢***及其物理混合物的粉末X射线衍射图谱、DSC谱图、红外光谱均不同，因此该共无定形物是一种完全不同于各单体及其物理混合物的新的固体形态。

2.本发明将坎地沙坦酯与氢***制备成共无定形物，能显著提高坎地沙坦酯的溶解度与溶出速率，有望成为坎地沙坦酯/氢***复方片剂新的原料药固体形式，具有良好的应用开发前景。

附图说明

图1为测试例1中粉末X射线衍射测试结果，其中：a为坎地沙坦酯晶体、b为氢***晶体、c为坎地沙坦酯晶体与氢***晶体物理混合物、d为实施例1制得的坎地沙坦酯氢***共无定形物。

图2为测试例1中差示扫描量热法测试结果，其中：a为坎地沙坦酯晶体、b为氢***晶体、c为坎地沙坦酯晶体与氢***晶体物理混合物、d为实施例1制得的坎地沙坦酯氢***共无定形物。

图3为测试例1中红外测试结果，其中：a为坎地沙坦酯晶体、b为氢***晶体、c为坎地沙坦酯晶体与氢***晶体物理混合物、d为实施例1制得的坎地沙坦酯氢***共无定形物。

图4为测试例2中坎地沙坦酯晶体、坎地沙坦酯氢***共无定形物在pH 6.5磷酸盐缓冲液(含0.35％Tween 20)中过饱和粉末溶出曲线对比结果。

图5为测试例2中坎地沙坦酯晶体、坎地沙坦酯氢***共无定形物在pH 6.5磷酸盐缓冲液(含0.35％Tween 20)中特性溶出速率曲线对比结果。

具体实施方式

以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。

实施例1

坎地沙坦酯氢***共无定形物的制备

分别称取约0.305g坎地沙坦酯晶体、0.149g氢***晶体置于同一100mL茄形瓶中，加入约40mL乙醇，充分振摇得澄清透明溶液。将此溶液置于旋转蒸发仪上，水浴温度设置为55℃，减压旋转蒸发除去乙醇，得相应固体产物。将其置于真空干燥箱内干燥48h，以除去旋蒸产物中的残留溶剂。

实施例2

坎地沙坦酯氢***共无定形物的制备

分别称取约1.221g坎地沙坦酯晶体、0.149g氢***晶体置于同一100mL茄形瓶中，加入约50mL甲醇，充分振摇得澄清透明溶液。将此溶液置于旋转蒸发仪上，水浴温度设置为35℃，减压旋转蒸发除去甲醇，得相应固体产物。将其置于真空干燥箱内干燥48h，以除去旋蒸产物中的残留溶剂。

实施例3

坎地沙坦酯氢***共无定形物的制备

分别称取约0.305g坎地沙坦酯晶体、0.595g氢***晶体置于同一100mL茄形瓶中，加入约60mL乙腈，充分振摇得澄清透明溶液。将此溶液置于旋转蒸发仪上，水浴温度设置为65℃，减压旋转蒸发除去乙腈，得相应固体产物。将其置于真空干燥箱内干燥48h，以除去旋蒸产物中的残留溶剂。

实施例4

坎地沙坦酯氢***共无定形物的制备

分别称取约0.305g坎地沙坦酯晶体、0.149g氢***晶体置于同一100mL茄形瓶中，加入约50mL乙醇-甲醇(1:1，V/V)混合溶剂中，充分振摇得澄清透明溶液。将此溶液置于旋转蒸发仪上，水浴温度设置为45℃，减压旋转蒸发除去混合溶剂，得相应固体产物。将其置于真空干燥箱内干燥48h，以除去旋蒸产物中的残留溶剂。

对比例1

缬沙坦与氢***尝试制备共无定形

分别称取约0.218g缬沙坦晶体、0.149g氢***晶体置于同一100mL茄形瓶中，加入约50mL乙醇，充分振摇得澄清透明溶液。将此溶液置于旋转蒸发仪上，水浴温度设置为55℃，减压旋转蒸发除去乙醇，得相应固体产物。将其置于真空干燥箱内干燥48h，以除去旋蒸产物中的残留溶剂。

对比例2

替米沙坦与氢***尝试制备共无定形

分别称取约0.257g替米沙坦晶体、0.149g氢***晶体置于同一100mL茄形瓶中，加入约60mL乙腈，充分振摇得澄清透明溶液。将此溶液置于旋转蒸发仪上，水浴温度设置为45℃，减压旋转蒸发除去乙腈，得相应固体产物。将其置于真空干燥箱内干燥48h，以除去旋蒸产物中的残留溶剂。

对比例3

坎地沙坦酯与氨氯地平尝试制备共无定形

分别称取约0.305g坎地沙坦酯晶体、0.284g氨氯地平晶体置于同一100mL茄形瓶中，加入约40mL甲醇，充分振摇得澄清透明溶液。将此溶液置于旋转蒸发仪上，水浴温度设置为55℃，减压旋转蒸发除去甲醇，得相应固体产物。将其置于真空干燥箱内干燥48h，以除去旋蒸产物中的残留溶剂。

测试例1

取实施例1的原料及制得的坎地沙坦酯氢***共无定形物进行检测，具体如下：

1、粉末X射线衍射

仪器：D8 Advance X射线衍射仪(Bruker,Germany)

靶：Cu-Kα辐射

波长：

管压：40kV

管流：50mA

步长：0.02°

扫描速度：4°/min

扫描范围：2θ＝5～40°

测定结果：坎地沙坦酯晶体、氢***晶体、坎地沙坦酯晶体与氢***晶体物理混合物、坎地沙坦酯氢***共无定形物的粉末X射线衍射图分别如图1所示。由图1中d所示，坎地沙坦酯氢***共无定形物的粉末X射线衍射图谱中无任何尖锐的晶体衍射峰，呈现弥散状衍射环。

2、差示扫描量热法(DSC)

仪器：Netzsch DSC 204F1 Phoenix差示扫描热分析仪(Netzsch,Germany)

范围：30～300℃

升温速率：10℃/min

测定结果：坎地沙坦酯晶体、氢***晶体、坎地沙坦酯晶体与氢***晶体物理混合物、坎地沙坦酯氢***共无定形物的DSC图分别如图2所示。由图2中d可知，坎地沙坦酯氢***共无定形物的玻璃化转变温度在100.2℃。

3、红外光谱

仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(Thermo Fisher Scientific,USA)

范围：4000～400cm^-1

测定结果：坎地沙坦酯晶体、氢***晶体、坎地沙坦酯晶体与氢***晶体物理混合物、坎地沙坦酯氢***共无定形物的红外光谱图分别如图3所示。由图3中d可知，坎地沙坦酯氢***共无定形物溴化钾压片的红外光谱波数(cm^-1)为：3373.5、3261.6、3063.0、3030.2、2985.8、2939.5、2860.4、2351.2、1747.5、1600.9、1552.7、1516.0、1471.7、1454.3、1431.2、1336.7、1280.7、1244.1、1215.2、1172.7、1159.2、1122.6、1112.9、1074.4、1035.8、991.4、908.5、871.8、806.2、777.3、752.2、677.0、669.3、644.2、603.7、540.1、520.8、482.2、457.1、418.6。

测试例2

对实施例1的坎地沙坦酯氢***共无定形物进行过饱和溶出度及特性溶出速率测定，并与原料药对比，具体如下：

1、过饱和溶出度测定

分别将坎地沙坦酯晶体、氢***晶体、坎地沙坦酯氢***共无定形物过100筛(150μm)，按照《中国药典》2015年版通则0931第三法(小杯法)装置进行测定，以100mL pH6.5磷酸盐缓冲液(含0.35％Tween20)为溶出介质，溶出介质温度37℃，转速50rpm。取过量上述样品，置于溶出介质中，分别在5min、10min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、8h、12h取样，每次取样3mL，过0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液经适量稀释后进行HPLC分析。色谱条件如下，结果如图4所示。

高效液相色谱的色谱条件如下：

仪器：Shimadzu LC-2030AHT高效液相色谱仪

色谱柱：Ultimate Plus C18(4.6mm×250mm，5μm)

流动相：乙腈-0.1mol/L磷酸二氢钠溶液(加入0.1％三乙胺，磷酸调节pH至5.0)(65:35)

流速：1.0mL/min

柱温：35℃

检测波长：262nm

对照品溶液的配制：分别精密称取坎地沙坦酯对照品16mg、氢***对照品12.5mg，分别置10mL量瓶中，加乙腈超声溶解并稀释至刻度。精密量取该溶液0.1mL，置10mL量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，即得。

结果表明：坎地沙坦酯氢***共无定形物能快速达到过饱和态，并能在12h内始终维持显著高于坎地沙坦酯晶体的过饱和溶解度，这种过饱和态有利于增加药物在肠道的吸收。

2、特性溶出速率测定

分别称取坎地沙坦酯晶体、坎地沙坦酯氢***共无定形物(均过100目筛，150μm)各200mg，在相同压力下进行粉末压片，压制成致密规整的药片。将药片的底面和侧面用蜂蜡包裹，使其只有一个圆形表面外露与溶出介质接触。溶出试验方法按照《中国药典》2015年版通则0931第二法(桨法)，溶出介质为900mL的pH 6.5磷酸盐缓冲液(含0.35％Tween20)，转速50rpm，温度37℃；分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min、120min取样，及时补液，样品过0.22μm微孔滤膜，取续滤液进行HPLC测定，计算特性溶出速率。色谱条件及对照品溶液配制与过饱和溶出度测定项下一致。结果如图5所示。

结果表明：与坎地沙坦酯晶体相比，共无定形物中坎地沙坦酯的特性溶出速率提高了16.5倍。

测试例3

对对比例1～3制得的固体产物进行偏振光显微观察，具体如下：将固体产物均匀洒在载玻片上，滴加液体石蜡，并适当分散，在偏光显微镜下观察。

测定结果：制备所得固体产物的偏光显微结果均表现出晶体的双折射现象，表明原料无法通过旋蒸法制备完全的共无定形物。