用于胶质瘤的依米立酮
阅读说明：本技术 用于胶质瘤的依米立酮 (Imipritone for glioma ) 是由 J·E·艾伦 M·斯托尼 V·V·普拉布 于 2018-11-05 设计创作，主要内容包括：依米立酮(imipridone)选择性地调节A类G蛋白偶联受体(GPCR),如多巴胺受体的D2样亚家族,并且可用于治疗需要这种调节的病状和病症,如癌症。具体地,所述癌症涉及大脑的中线结构、具有组蛋白H3突变的癌症或两者。另外,提供了鉴别患有这些病状的受试者是否可能对如依米立酮施用等治疗方案作出应答的方法。此外,还提供了评估如依米立酮施用等治疗方案的有效性、监测患有这些病状的受试者或为患有这些病状的受试者提供预后的方法。(Imiperidone (imipridone) selectively modulates class a G protein-coupled receptors (GPCRs), such as the D2-like subfamily of dopamine receptors, and is useful for treating conditions and disorders requiring such modulation, such as cancer. In particular, the cancer involves the midline structure of the brain, a cancer with a histone H3 mutation, or both. In addition, methods of identifying whether a subject having these conditions is likely to respond to a treatment regimen such as administration of isomiridone are provided. In addition, methods of assessing the effectiveness of a treatment regimen, such as administration of emiperidone, monitoring subjects having these conditions, or providing a prognosis for subjects having these conditions are also provided.)
背景技术
ONC201(7-苄基-4-(2-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]嘧啶-5(1H)-酮)是多种晚期癌症的II期临床试验中的被称为依米立酮(imipridone)的一类抗癌化合物的创始成员。自从发现所述化合物是TRAIL基因转录的p53非依赖性诱导剂以来，临床前研究已经显示，其对范围广泛的肿瘤细胞而非正常细胞具有抗增殖和促凋亡作用。其作用机制涉及参与经整合的压力应答的PERK非依赖性活化，导致DR5肿瘤上调和双重Akt/ERK失活，并且随后的Foxo3a活化导致死亡配体TRAIL上调。ONC201在动物模型中具有口服活性而不频繁给药，引起持续的药效学作用，并且没有遗传毒性。在晚期侵袭性难治性实体瘤中的首次在人类中进行的ONC201临床试验证实其耐受性良好。
发现H3 K27M(组蛋白H3蛋白的特定突变)作为致癌突变发生在癌症的背景下，所述癌症涉及大脑的中线结构，即，丘脑、髓质、下丘脑、基底神经节、松果体、中脑、小脑、脑桥或脊髓。由于这些肿瘤的位置(涉及关键生理功能的大脑区域)，因此这些肿瘤历来是无法进行手术的(特别是在脑桥所在的脑干中)。这意指直到最近，仅在放射影像的基础上诊断如弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)等中线胶质瘤。神经外科手术技术的进展以及父母对死后肿瘤组织提取的同意增加导致可获得足够的生物样本以允许对DIPG和其它中线胶质瘤进行系统的基因组评估。大脑的中线中的胶质瘤属于最具侵袭性的原发性恶性脑癌类型。所述疾病源于胶质细胞，所述胶质细胞形成围绕并保护在大脑和脊髓内发现的其它神经细胞的组织。
中线胶质瘤的标准疗法涉及神经外科手术，在可行的情况下，随后进行分馏外部束放射疗法。由于在大脑中的位置、侵袭性和低生存时间，因此大脑的中线中的胶质瘤被认为是最致命的癌症形式的一部分。
已经显示，在H3 K27M突变型成人和儿童胶质瘤患者中，没有医学疗法用于延长生存期。护理标准DIPG治疗(55Gy局灶性放射分馏6周以上)与9-11个月的总生存期相关。成人H3 K27M胶质瘤常常用与胶质母细胞瘤相同的涉及放射伴随和维持替莫唑胺(temozolomide)的方案治疗。尽管用于治疗成人中的此新定义的疾病，但尚未对此方案在成人突变型H3 K27M胶质瘤患者中的功效进行具体地评估。
组蛋白的功能主要是蛋白质-DNA和蛋白质-蛋白质相互作用；其不作为酶起作用，这代表了大多数靶向癌症疗法(激酶、HDAC抑制剂等)。因此，没有疗法直接靶向突变体H3蛋白本身(如用于突变体BRAF的情况)；相反，治疗努力已经聚焦于靶向具有H3 K27M突变的肿瘤细胞的特征，如其表观遗传和转录依赖性。表观遗传学中涉及的蛋白质的抑制作用(如组蛋白去乙酰化酶、组蛋白去甲基化酶或布罗莫结构域)已经在临床前模型中产生功效，然而尚未显示其改善临床结果的能力。
有效的H3 K27M胶质瘤疗法的主要挑战是需要穿透血脑屏障，这是当前癌症疗法的罕见特征。这些肿瘤在已经显示比其它大脑位置更难穿透的中线大脑结构中的位置进一步增强了这一点。H3 K27M突变也倾向于在具有在肿瘤环境中存在的多巴胺和普遍的DRD2表达的中线胶质瘤中发生。
缺乏对H3 K27M胶质瘤的治疗导致在关于疾病控制、症状缓解和生存率上仍存在大量未满足的医学需要。患有复发性疾病的患者在放射后没有任何治疗方案，但有经证明的生存益处。
发明内容
一方面，本文提供了式(10)的化合物：其中R1和R2独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷硫基和酰基。在一个实施例中，当R1是CH2Ph时，R2不是CH2-(2-CH3-Ph)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(2-CH3-Ph)(ONC201)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(2,4-二F-Ph)(ONC206)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(4-CF3-Ph)(ONC212)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(3,4-二F-Ph)(ONC213)。在一个实施例中，R1是CH2-(3,4-二-Cl-Ph)并且R2是CH2-(4-CF3-Ph)(ONC234)。在一个实施例中，R1是CH2-3-噻吩基并且R2是CH2-(4-CF3-Ph)(ONC236)。
另一方面，本文提供了用于治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的化合物(1)
或其药学上可接受的盐，其中所述癌症涉及大脑的中线结构并且具有组蛋白H3K27M突变。
另一方面，本文提供了用于治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式(10)的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症具有组蛋白H3突变。
另一方面，本文提供了用于治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式(10)的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症涉及大脑的中线结构。
附图说明
当结合附图阅读时，将更好地理解以上发明内容以及以下本发明的实施例的
具体实施方式
。然而，应当理解，本发明不限于所示出的精确的布置和工具。
在附图中：
图1.ONC201对多巴胺受体(DRD1、DRD2S、DRD2L、DRD3、DRD4和DRD5)的拮抗作用。
图2.癌症药物敏感性基因组(GDSC)项目细胞系收集的肿瘤类型敏感性。通过根据在治疗后72小时进行的细胞活力测定得出的平均估计的IC50值确定平均敏感性。条形图上方的数字指示每种肿瘤类型的细胞系数量。
图3.具有较高DRD2或较低DRD5表达的GBM细胞系对ONC201的应答更强。(A)NCI60GBM细胞系的抑制作用作为ONC201浓度的函数。(B)每株GBM细胞系的对数ONC201 GI50(M)对DRD2表达。R2＝0.8707。(C)低DRD5表达与癌细胞系的NCI60面板中的改善的ONC201功效显著相关。
图4.ONC206和ONC212在NCI60癌细胞系面板中的各种肿瘤类型中展示出抗癌功效。ONC203是无活性的阴性对照物。
图5.骨癌对ONC206的应答强于ONC201。
图6.尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)是对ONC206应答最强的骨癌亚型。
图7.在16株尤文氏肉瘤细胞系中的14株中，ONC206抗癌功效在纳摩尔范围内；与ONC201相比，其在所有细胞系中示出了优越的功效。
图8.白血病对ONC212的应答强于ONC201。
图9.不管亚型如何，ONC212在55株白血病细胞系中的纳摩尔范围内示出了抗癌功效(与ONC201相比具有优越的功效)。
图10.ONC212在急性髓性白血病(AML)细胞系中的抗癌功效。(A)比较用ONC212或阿糖胞苷(cytarabine)治疗的MV411 AML细胞的细胞活力。(B)比较用ONC212治疗的MOLM14、MV411 AML细胞、MRC5肺成纤维细胞和Hs27a骨髓细胞的细胞活力。(C)用ONC212(250nM)治疗4、8、24、48、72和96小时的MOLM14和MV411 AML细胞的活力。
图11.ONC212在抗ONC201的AML异种移植模型(MV411 AML细胞(5×106)皮下植入无胸腺裸鼠的侧腹)中的功效。如所指示的口服(PO)施用ONC212和ONC201。在指示日测量肿瘤体积(A和B)和体重(C)(n＝10)。*表示相对于媒剂p＜0.05。
图12.ONC206在尤文氏肉瘤异种移植模型(MHH-ES-1尤文氏肉瘤细胞(5×106)皮下植入无胸腺裸鼠的侧腹)中的功效。如所指示的在第1天和第13天施用ONC206(PO)和甲氨蝶呤(methotrexate)(IV)。在指示日测量肿瘤体积(A)和体重(B)(n＝4)。
图13.ONC213在HCT116/RPMI8226癌细胞中具有与ONC212类似的体外抗癌效力，但与ONC212相比，ONC213对正常细胞的体外毒性降低。
图14.免疫诱导与胶质母细胞瘤中的肿瘤缩小相关。
图15.一名患有复发性H3 K27M胶质母细胞瘤的74岁女性。首次接受治疗的8周MRI显示肿瘤病变完全消失。
图16.一名患有H3 K27M弥漫性内生性脑桥胶质瘤的10岁女孩在16个剂量后面部麻痹和病变缩小有所改善。
图17.一名患有H3 K27M弥漫性内生性脑桥胶质瘤的3岁女孩。首次接受治疗的6周MRI显示肿瘤病变稳定。
图18.在开始ONC201疗法前，通过MRI确定患有在基线时呈现的复发性高级别胶质瘤的患者的无进展生存期。将群组分为两组：一组具有已知的H3K27M突变(红色曲线)并且另一组具有野生型或未知的H3状态(蓝色曲线)。
图19.用ONC201治疗的成人复发性H3 K27M突变型胶质瘤患者的瀑布图。肿瘤大小的改变计算为所有可测量的增强病变的垂直直径乘积的总和中相比基线的最佳治疗时的改变。PD-根据RANO的疾病进展；SD-根据RANO的疾病稳定；PR-根据RANO的部分应答；NE-根据RANO的无法评估的应答(＜1cm多局灶性病变)。
图20.(A)每三周一次接受625mg ONC201的患有复发性H3 K27M突变型丘脑中线胶质瘤的患者的2个病变在基线时和ONC201开始后72周的钆增强MRI。(B)示出了在ONC201施用的持续时间内相对于基线的总肿瘤大小。
图21.复发性H3 K27M突变型胶质瘤患者中在基线时和ONC201开始后8周(每周一次625mg)的钆增强MRI。
图22.复发性H3 K27M突变型胶质瘤患者中在基线时和ONC201开始后15周(每周一次625mg)的钆增强MRI。
具体实施方式
本文所使用的科学和技术术语旨在具有本领域的普通技术人员通常理解的含义。可以在各种标准参考文献的上下文中找到并使用这类术语，这些参考文献说明性地包含以下：Sambrook和Russell,《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning:A LaboratoryManual)》,冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)；第3版,2001；F.M.Ausubel编辑,《精编分子生物学实验指南(Short Protocols in MolecularBiology)》,《实验室指南(Current Protocols)》；第5版,2002；B.Alberts等人,《细胞分子生物学(Molecular Biology of the Cell)》,第4版,加兰科学出版社(Garland),2002；Nelson和Cox,《生物化学原理(Lehninger Principles of Biochemistry)》,第4版,W.H.弗里曼公司(W.H.Freeman&Company),2004；Engelke,D.R.,《RNA干扰(RNAi)：RNAi技术的具体细节(RNA Interference(RNAi):Nuts and Bolts of RNAi Technology)》,宾夕法尼亚州伊格尔维尔的DNA出版社有限责任公司(DNA Press LLC,Eagleville,PA),2003；Herdewijn,P.(编辑),《寡核苷酸合成：方法与应用(Oligonucleotide Synthesis:Methodsand Applications)》,《分子生物学方法(Methods in Molecular Biology)》,胡马纳出版社(Humana Press),2004；A.Nagy等人,《小鼠胚胎操作：实验室手册(Manipulating theMouse Embryo:A Laboratory Manual)》,第3版,冷泉港实验室出版社；2002,ISBN-10:0879695919；Kursad Turksen(编辑),《胚胎干细胞：分子生物学方法中的方法和方案(Embryonic stem cells:methods and protocols in Methods Mol Biol.)》2002；185,胡马纳出版社；《干细胞生物学实验指南(Current Protocols in Stem Cell Biology)》,ISBN:9780470151808以及美国专利8,673,923。以上参考文献中的每一个的内容通过引用整体并入本文。
术语“取代的”意指指定原子上的一个或多个氢被一个来自指示组的选择物替换，其条件是未超过指定原子的正常化合价，并且所述取代产生稳定化合物。当取代基是酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被替换。酮基取代基不存在于芳香族部分上。环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在变量(例如，R4)在化合物的成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义。因此，例如，如果基团示出为被0-3个R4部分取代，则基团可能任选地被多达三个R4部分取代并且R4在每次出现时独立地选自R4的定义。而且，取代基和/或变量的组合是允许的，但仅在这类组合产生稳定化合物时才允许。
当原子或化学部分后跟着下标的数字范围(例如，C1-6)时，将理解，这涵盖所述范围内的每个数字以及所有中间范围。例如，“C1-6烷基”意指包含具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、2-6个、2-5个、2-4个、2-3个、3-6个、3-5个、3-4个、4-6个、4-5个和5-6个碳的烷基。
“烷基”包含具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，C1-6烷基包含C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的非限制性实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、新戊基和正己基。在某些情况下，直链或支链烷基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)；在其它情况下，直链或支链烷基具有四个或更少的碳原子。同样，环烷基在其环结构中可以具有三个到八个碳原子；在一些情况下，环烷基在环结构中具有五个或六个碳。最优选的是C1-6烷基，特别是乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基、正己基和环丙基甲基。
术语“取代的烷基”意指被以下取代的烷基：选自卤素、-OH、烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、-C(＝O)OH、三氟甲基、-C≡N、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2和-NO2的一个、两个或三个取代基；优选地含有选自卤素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2和-C(＝O)OH，更优选地选自卤素、烷氧基和-OH的一个或两个取代基。取代的烷基的实例包含2,2-二氟丙基、2-羧基环戊基以及3-氯丙基。
除非另外指定碳数量，否则“低级烷基”是在其主链中具有一个到六个碳原子，优选地一个到四个碳原子的烷基。“低级烯基”和“低级炔基”的链长为2-6个碳原子，并且优选地2-4个碳原子。
“烯基”包含长度和可能的取代与上述烷基类似但含有至少一个双键的不饱和脂肪族基团。例如，术语“烯基”包含直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支链烯基、环烯基(例如，脂环族)(例如，环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基以及环烷基或环烯基取代的烯基。在某些情况下，直链或支链烯基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。同样，环烯基在其环结构中可以具有三个到八个碳原子；在一些情况下，环烯基在环结构中具有五个或六个碳。术语“C2-C6”和“C3-C6”分别包含含有二个到六个碳原子和三个到六个碳原子的烯基。
“炔基”包含长度和可能的取代与上述烷基类似但含有至少一个三键的不饱和脂肪族基团。例如，“炔基”包含直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支链炔基和环烷基或环烯基取代的炔基。在某些情况下，直链或支链炔基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”和“C3-C6”分别包含含有二个到六个碳原子和三个到六个碳原子的炔基。
术语“环烷基”是指单环或多环非芳香族基团，其中形成环的原子(即，骨架原子)中的每一个是碳原子。在一些情况下，环烷基是饱和的或部分不饱和的。在其它情况下，环烷基与芳香族环稠合。环烷基包含具有3个到10个环原子的基团。环烷基的实例包含但不限于以下部分：
单环环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。双环环烷基包含但不限于四氢萘基、茚满基和四氢并环戊二烯。多环环烷基包含金刚烷和降莰烷。术语环烷基包含“不饱和非芳香族碳环基”或“非芳香族不饱和碳环基”，两者均指本文所定义的非芳香族碳环，其含有至少一个碳碳双键或一个碳碳三键。
术语“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。示例环烷基烷基包含环丙基烷基、环己基烷基。
术语“杂环烷基”是指其中成环原子中的一个或多个成环原子是如O、N或S原子等杂原子的非芳香族杂环。杂环烷基包含单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠合环)环系以及螺环。杂环烷基的实例包含吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二茂、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基和咪唑烷基。杂环烷基的定义中还可以包含具有与非芳香族杂环稠合(即，具有共同键)的一个或多个芳香族环的部分，例如，喹啉基、异喹啉基和杂环的苯并衍生物。具有一个或多个稠合的芳香环的杂环烷基通过芳香族或非芳香族部分连接。杂环烷基的定义中还包含其中一个或多个成环原子可以被1个或2个桥氧基或硫离子基取代的部分。在一些情况下，杂环烷基具有1个到约20个碳原子，并且在进一步的情况下具有约3个到约20个碳原子。在一些情况下，杂环烷基含有3个到约20个、3个到约14个、3个到约7个或5个到6个成环原子。在一些情况下，杂环烷基含有1个到约4个、1个到约3个或1个到2个杂原子。在一些情况下，杂环烷基含有0个到3个双键。在一些情况下，杂环烷基含有0个到2个三键。
术语“杂环烷基烷基”是指被杂环烷基取代的烷基。示例杂环烷基烷基包含吗啉基烷基和哌嗪基烷基。
术语“芳基”是指单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠合环)的芳香族烃，如苯基、萘基、蒽基、菲基。在一些情况下，芳基具有6个到20个碳原子。
术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。示例芳基烷基包含苄基和苯乙基。
术语“杂芳基”是指具有至少一个杂原子环成员(如O，S或N原子)的芳香族杂环。杂芳基包含单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠合环)系统。杂芳基中的成环N原子还可以被氧化成形成N-氧代部分。杂芳基的实例包含吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基。在一些情况下，杂芳基具有1个到约20个碳原子，并且在一些情况下具有约3个到20个碳原子。在一些情况下，杂芳基含有3个到约14个、3个到约7个或5个到6个成环原子。在一些情况下，杂芳基含有1个到约4个、1个到约3个或1个到2个杂原子。
“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。杂芳基烷基的实例是吡啶基甲基。
术语“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子；优选地，F、Cl或Br；更优选地，F或Cl。术语“全卤化的”是指其中所有氢均被卤素替换的部分。术语“卤代烷基”是指具有替换碳氢主链的一个或多个碳上的氢的卤素的烷基。C1-C6卤代烷基包含具有六个或更少的主链碳原子的直链或支链烷基并且卤素替换一个或多个主链碳上的氢。
术语“烷氧基(alkoxy或alkoxyl)”包含与氧原子共价连接的取代的和未取代的烷基、烯基和炔基。C1-C6烷氧基是指在碳氢主链中具有六个或更少的碳原子的部分。烷氧基(alkoxy group或alkoxyl radical)的实例包含甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。优选的是(C1-C3)烷氧基，特别是乙氧基和甲氧基。取代的烷氧基的实例包含卤化的烷氧基。
术语“羟基”(hydroxy或hydroxyl)包含具有-OH或–O–的基团。
术语“药学上可接受的盐”是指通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式来进行修饰的化合物的衍生物。药学上可接受的盐的非限制性实例包含如胺等碱性残基的矿物酸盐或有机酸盐；如羧酸等酸性残基的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包含例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或有机溶剂中或者在两者的混合物中进行反应来制备；通常，诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质是优选的。适合的盐的列表可以见于以下：《雷明顿药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)》,第17版,宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,PA),1985,p.1418，《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》,66,2(1977)以及P.Stahl和C.Wermuth编辑,《药用盐手册：性质、选择与使用(Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use)》,第2修订版,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA(2011)，所述文献中的每一个通过引用整体并入本文。
适合的无机酸的实例包含盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸，而适合的有机酸的实例包含羧酸、磺代酸(sulpho acid)或磺酸，如乙酸、酒石酸、乳酸、丙酸、乙醇酸、丙二酸、马来酸、富马酸、单宁酸、琥珀酸、海藻酸、苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、三氟乙酸、3-氨基水杨酸、抗坏血酸、扑酸、烟酸、异烟酸、草酸、葡萄糖酸、氨基酸、甲基磺酸、乙基磺酸、2-羟乙基磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸或萘-2-磺酸。适合的无机碱的实例包含氢氧化钠、氢氧化钾和氨，而适合的有机碱的实例包含胺，例如，叔胺，如三甲胺、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、喹啉、异喹啉、α-皮考啉、β-皮考啉、γ-皮考啉、喹哪啶或嘧啶。
术语“抗体”涵盖构成抗体的天然生物学形式的结构。在包含人和小鼠的大多数哺乳动物中，此形式是四聚体并且由两对相同的两条免疫球蛋白链组成，每对具有一条轻链和一条重链，每条轻链包括免疫球蛋白结构域VL和CL，并且每条重链包括免疫球蛋白结构域VH、Cγ1、Cγ2和Cγ3。在每对中，轻链和重链可变区(VL和VH)共同负责与抗原的结合，并且恒定区(CL、Cγ1、Cγ2和Cγ3，特别是Cγ2和Cγ3)负责抗体效应子功能。在一些哺乳动物中，例如在骆驼和美洲驼中，全长抗体可以仅由两条重链组成，每条重链包括免疫球蛋白结构域VH、Cγ2和Cγ3。本文的“免疫球蛋白(Ig)”是指由基本上由免疫球蛋白基因编码的一个或多个多肽组成的蛋白质。免疫球蛋白包含但不限于抗体。免疫球蛋白可以具有多种结构形式，包含全长抗体；抗体片段；以及包含VH、Cγ1、Cγ2、Cγ3、VL和CL的单个免疫球蛋白结构域。
基于重链恒定结构域氨基酸序列，完整抗体可以被分配成不同的“类”。存在五大类完整抗体(同种型)：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些类中的几类可以被进一步分为“亚类”，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。对应于不同类抗体的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类免疫球蛋白的亚单位结构和三维构型是本领域的技术人员熟知的。
术语“抗体”或“抗原结合片段”分别是指可以与期望靶标进行特异性相互作用的完整分子及其功能片段，如Fab、scFv-Fc二价分子、F(ab')2和Fv。在一些情况下，抗原结合片段包括：
(1)Fab，可以通过用酶木瓜蛋白酶消化整个抗体以产生完整轻链和一条重链的一部分来产生的含有抗体分子的单价抗原结合片段；
(2)Fab'，可以通过用胃蛋白酶处理整个抗体，然后通过还原以产生完整轻链和重链的一部分来获得的抗体分子的片段；每个抗体分子获得两个Fab'片段；
(3)(Fab')2，可以通过用酶胃蛋白酶处理整个抗体而无需随后的还原来获得的抗体的片段；F(ab')2是通过两个二硫键保持在一起的两个Fab'片段的二聚体；
(4)Fv，含有表达为两条链的轻链可变区和重链可变区的基因工程化片段；
(5)单链抗体(“SCA”)，含有轻链可变区和重链可变区、通过适合的多肽连接子连接作为基因融合的单链分子的基因工程化分子；以及
(6)scFv-Fc，其通过使单链Fv(scFv)与来自免疫球蛋白(Ig)的铰链区(如IgG)和Fc区融合产生。
在一个实施例中，本文所提供的抗体是单克隆抗体。在一个实施例中，本文所提供的抗原结合片段是单链Fv(scFv)、双抗体、串联scFv、scFv-Fc二价分子、Fab、Fab'、Fv、F(ab')2或抗原结合支架(例如，亲和体、单抗体、抗运载蛋白(anticalin)、DARPin、打结素(Knottin))。
术语“结合(binds/binding)”或语法等效物是指直接或间接地彼此具有亲和力的组合物。“特异性结合”是指两个分子之间的选择性结合。例如，特异性结合发生在抗体与抗原之间。通常，当解离常数(KD)小于约1×10-5M或小于约1×10-6M或1×10-7M时，可以将特异性结合与非特异性结合区分开。例如可以通过ELISA、免疫沉淀、共沉淀、有或没有化学交联以及双杂交测定检测特异性结合。使用适当的对照物可以区分“特异性”结合与“非特异性”结合。“亲和力”是两个分子(如抗原及其抗体)的结合相互作用的强度，所述亲和力针对具有多于一个结合位点的抗体和其它分子定义为配体在一个指定的结合位点处的结合强度。尽管配体与抗体或其它分子的非共价连接通常不如共价连接强，但“高亲和力”配体通常以大于104M-1(通常是105-1011M-1)的亲和力常数(Ka)与抗体或其它分子结合；如通过抑制ELISA确定的或通过相当的技术(如斯卡查德作图(Scatchard plots)或者使用作为Ka的倒数的Kd/解离常数确定的等效亲和力。
关于结合、抑制、刺激或调节，术语“选择性”分别意指相对于第二活性的第一活性的优先结合、抑制、刺激或调节(例如，一个受体与另一个受体的优先结合；相对于其它受体的优先抑制；或突变型相对于野生型的优先抑制或反之亦然)。在一些情况下，相对于非期望分子靶标或通路，结合对期望分子靶标或通路具有大于两倍、大于五倍、大于十倍、大于五十倍、大于100倍或大于1000倍的更大的选择性。在一些情况下，在相同条件下，相对于第二靶标或通路，化合物将至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍结合第一分子靶标或影响通路。将理解，在优选的实施例中，关于多巴胺受体的D1样家族或其成员，与多巴胺受体的D2样家族或其成员结合将具有前述量之一的选择性。分子靶标或通路的体外或体内活性可以通过任何适合的可重现方法测量。
术语“调节”是指“刺激”或“抑制”分子靶标或通路的活性。例如，如果组合物相对于在相同条件下但不存在组合物的所述分子靶标或通路的活性将所述活性刺激或抑制至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或更多，则所述组合物调节分子靶标或通路的活性。在另一个实例中，如果组合物相对于在相同条件下但不存在组合物的所述靶标或通路的活性将所述活性刺激或抑制至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍，则所述组合物调节分子靶标或通路的活性。分子靶标或通路的活性可以通过任何可重现方法测量。例如，分子靶标或通路的活性可以通过本领域已知的用于测量活性的适合的测定在体外或体内进行测量。(未用组合物处理的)对照样品可以分配有100％的相对活性值。
在一个实施例中，抗体、抗原结合片段或亲和力标签以0.1nM-10mM、0.1nM-1mM或在0.1nM范围内的KD结合其靶标。在一个实施例中，其以0.1-2nM、0.1-1nM、0.05-1nM、0.1-0.5nM或0.1-0.2nM的KD结合其靶标。在一个实施例中，其直接结合其靶标。在一个实施例中，其间接结合其靶标，例如，第二抗体与结合到靶标的抗体结合。
词语“标记物”是指与如核酸探针或抗体等试剂直接或间接缀合或稠合并且有助于检测与其缀合或稠合的试剂的化合物或组合物。标记物可以是本身可检测的(例如，放射性同位素或荧光标记物)，或者在酶标记物的情况下，可以催化可检测底物化合物或组合物的化学改变。
术语“探针”是指含有在严格条件下与靶核酸序列杂交的特异性核苷酸序列的合成或生物学上产生的核酸。术语“标记探针”、“可操作地连接到可检测标记物的核酸探针”或“可操作地连接到可检测标记物的核酸链”是指用标志物基团或“可检测标记物”制备的用于检测的探针。标志物基团在5'端、3'端或其组合内部地连接。换言之，一个探针可以连接到多个标志物。优选的基团是识别标记物，如荧光团。标记探针还可以包括各自用一个或多个标志物标记的多个不同的核酸序列。每个标志物可以相同或不同。用不同的标志物各自标记不同的探针(例如，核酸序列)可能是有益的。这可以通过在每个探针上具有单个可区分的基团实现。例如，探针A连接到基团X并且探针B连接到基团Y。可替代地，探针A连接到基团X和Y，而探针B连接到基团Z和W。可替代地，探针A连接到基团X和Y，而探针B连接到基团Y和Z。以上所有探针“A”和“B”将是可区分且独特标记的。
“组织样品”意指从受试者或患者的组织获得的类似细胞的集合，优选地含有具有染色体材料的有核细胞。四个主要的人体组织是(1)上皮；(2)***，包含血管、骨和软骨；(3)肌肉组织；以及(4)神经组织。组织样品来源可以是如来自新鲜的、冷冻的和/或保存的器官或组织样品或活检或抽吸物的实体组织；血液或血液成分；体液，如脑脊液、羊膜液、腹膜液或间质液；来自受试者的妊娠或发育时间的细胞。组织样品还可以是原代或培养的细胞或细胞系。组织样品可以含有在自然界中不与组织天然混杂的化合物，如防腐剂、抗凝血剂、缓冲剂、固定剂、营养素或抗生素。组织样品“切片”意指组织样品的单个部分或组织样品片，例如，从组织样品切下的组织或细胞薄片。可以采集组织样品的多个切片并进行分析。“细胞系”是指给予适当的新鲜培养基和空间就将增殖的永久建立的细胞培养物。
检测方法
在各个方面，本文提供了检测或测量生物样品中的靶受体(例如，多巴胺受体或GPCR)的方法。通过使样品与靶标检测试剂(例如，抗体或其片段)和标记试剂接触来检测靶标。通过标记试剂的存在或不存在来检测靶标的存在或不存在。在一些情况下，使样品与靶标检测物和标记试剂同时接触，例如，检测试剂是第一抗体并且标记试剂是与其缀合的荧光染料。可替代地，使生物样品与靶标检测物和标记试剂依次接触，例如，检测试剂是第一抗体并且标记试剂包含第二抗体。例如，在允许在检测试剂(和标记试剂)与靶标之间形成复合物的条件下，使样品与检测试剂(在一些情况下，与标记试剂)一起孵育。在形成复合物后，将样品任选地清洗一次或多次以去除未结合的检测试剂(和标记试剂)。当样品与特异性结合检测试剂(所述检测试剂与靶标结合)的标记试剂进一步接触时，可以将样品任选地洗涤一次或多次以去除未结合的标记试剂。然后通过检测标记试剂来确定样品中存在或不存在靶标。
此处描述的方法提供用于检测样品中的多个靶标。使用所描述的方法使生物样品与另外的检测试剂接触，然后与对另外的检测试剂具有特异性的另外的标记试剂接触来识别多个靶标。
检测部分(即，可检测标记物)是用于促进靶标识别和/或定量的物质。检测部分是直接观察或测量的或者是间接观察或测量的。检测部分的非限制性实例包含可以用放射计数装置测量的放射性标记；可以用分光光度计视觉上地观察或测量的色素、染料或其它色原体；可以用自旋标记物分析仪测量的自旋标记物；以及荧光部分，其中输出信号通过激发适合的分子加合物产生并且可以通过由染料吸收的光激发来可视化或者可以用标准荧光计或成像系统进行测量。检测部分可以是发光物质，如磷光体和荧光团；生物发光物质；化学发光物质，其中输出信号通过信号化合物的化学修饰产生；含金属的物质；或酶，其中信号的酶依赖性二次产生发生，如从无色底物形成有色产物。检测部分还可以呈化学或生物化学或惰性颗粒的形式，包含胶体金、微球、量子点或如纳米晶体或磷光体等无机晶体。术语“检测部分”或“可检测标记物”还可以指可以与标记分子选择性地结合的“标签”或半抗原，使得当随后加入标记分子时，使用所述标记分子产生可检测信号。例如，可以使用生物素、亚氨基生物素或脱硫生物素作为标签并且然后使用辣根过氧化物酶(HRP)的抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白缀合物以与标签结合，并且然后使用显色底物(例如，四甲基联苯胺)或荧光底物(如Amplex Red或Amplex Gold(分子探针有限公司(Molecular Probes，Inc.)))来检测HRP的存在。类似地，标签可以是半抗原或抗原(例如，地高辛)，并且可以使用酶促地、荧光地或放射性地标记的抗体来与标签结合。许多标记物是本领域的技术人员已知的并且非限制性实例包含颗粒、荧光染料、半抗原、酶及其显色底物、荧光底物和化学发光底物。
荧光团是显示出280nm以上的最大吸收的化学基团，并且当在标记试剂中共价连接时保留其光谱性质。荧光团包含芘、蒽、萘、吖啶、二苯乙烯、吲哚或苯并吲哚、噁唑或苯并噁唑、噻唑或苯并噻唑、卟啉、花菁、二萘嵌苯、4-氨基-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑(NBD)、碳花菁、羰苯乙烯基、水杨酸盐、邻氨基苯甲酸酯、甘菊蓝、吡啶、喹啉、硼聚苯并氮杂吲哚(borapolyazaindacene)、氧杂蒽、噁嗪或苯并噁嗪、卡巴嗪、芴酮(phenalenone)、香豆素、苯并呋喃和苯并芴酮(benzphenalenone)及其衍生物。噁嗪包含试卤灵、氨基噁嗪酮、二氨基噁嗪及其苯并取代的类似物。
对于氧杂蒽荧光团，荧光团可以是荧光素、对甲氨基酚(rhodol)或罗丹明(rhodamine)。荧光素包含苯并或二苯并荧光素(benzo-or dibenzofluoresceins)、半萘并荧光素(seminaphthofluoresceins)或萘并荧光素(naphthofluoresceins)。类似地，对甲氨基酚包含半萘酚罗丹荧(seminaphthorhodafluors)。可替代地，荧光团是在氧杂蒽的9位置处通过单个共价键结合的氧杂蒽。优选的氧杂蒽包含3H-氧杂蒽-6-醇-3-酮、6-氨基-3H-氧杂蒽-3-酮或6-氨基-3H-氧杂蒽-3-亚胺的衍生物。荧光团包含氧杂蒽(对甲氨基酚、罗丹明、荧光素及其衍生物)、香豆素、花菁、芘、噁嗪和硼聚苯并氮杂吲哚。另外，荧光团可以是磺化氧杂蒽、氟化氧杂蒽、磺化香豆素、氟化香豆素和磺化花菁。标记试剂中荧光团的选择将确定标记试剂的吸收和荧光发射性质。荧光团标记物的物理性质包含光谱特性(吸收、发射和斯托克斯位移(stokes shift))、荧光强度、寿命、偏振和光漂白速率，所述物理性质均可以用于区分一种荧光团与另一种荧光团。
通常，荧光团含有任选地被一个或多个取代基取代的一个或多个芳香族或杂芳香族环，所述取代基包含卤素、硝基、氰基、烷基、全氟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基烷基、酰基、芳基或杂芳基环系、苯并或本领域已知的通常在荧光团上发现的其它取代基。
优选地，检测部分是荧光染料。荧光染料包含例如荧光素、罗丹明、德克萨斯红(Texas Red)、Cy2、Cy3、Cy5、Cy0、Cy0.5、Cy1、Cy1.5、Cy3.5、Cy7、VECTOR Red、ELFTM(酶标记荧光)、FluorX、钙黄绿素、钙黄绿素-AM、CRYPTOFLUORTM′S、橙(42kDa)、橘红(35kDa)、金(31kDa)、红(42kDa)、深红(40kDa)、BHMP、BHDMAP、Br-Oregon、荧光黄(Lucifer Yellow)、Alexa染料家族(Alexa dye family)、N-(6-(7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑-4-基)氨基)己酰基)(NBD)、BODIPYTM、硼亚甲基二吡咯二氟化物(boron dipyrromethene difluoride)、俄勒冈绿(Oregon Green)、MITOTRACKERTMRed、DiOC7(3)、DiIC18、藻红蛋白、藻胆蛋白BPE(240kDa)RPE(240kDa)CPC(264kDa)APC(104kDa)、光谱蓝(Spectrum Blue)、光谱水(Spectrum Aqua)、光谱绿(Spectrum Green)、光谱金(Spectrum Gold)、光谱橙(SpectrumOrange)、光谱红(Spectrum Red)、NADH、NADPH、FAD、红外线(IR)染料、Cyclic GDP-Ribose(cGDPR)、卡尔科弗卢尔荧光增白剂(Calcofluor White)、酪氨酸和色氨酸。许多荧光团还可以充当发色团并且因此这些荧光团也是优选的发色团。
除荧光团外，酶还发现作为可检测部分的使用。因为可以实现可检测信号的放大从而导致测定敏感性增强，所以酶是期望的可检测部分。酶本身不会产生可检测应答，但是当酶与适当的底物接触时会分解底物，使得经转化的底物产生荧光信号、比色信号或发光信号。因为标记试剂上的一种酶会导致多种底物转化为可检测信号，所以酶会放大可检测信号。如果样品中存在低量靶标或者不存在产生相当于或强于酶的信号的荧光团，则这是有利的。然而，荧光团是优选的，因为其不需要另外的测定步骤，并且因此减少了完成测定的总时间。选择酶底物以产生优选的可测量产物，例如，比色、荧光或化学发光。这类底物是本领域广泛使用的。
优选的比色底物或荧光底物和酶组合使用如辣根过氧化物酶等氧化还原酶以及如3,3'-二氨基联苯胺(DAB)和3-氨基-9-乙基咔唑-e(AEC)等底物，这会产生有区别的颜色(分别为棕色和红色)。产生可检测产物的比色氧化还原酶底物的其它非限制性实例包含：2,2-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑-啉-6-磺酸)(ABTS)、邻苯二胺(OPD)、3,3′,5,5′-四甲基联苯胺(TMB)、邻联茴香胺、5-氨基水杨酸、4-氯-1-萘酚。荧光底物的非限制性实例包含：高香草酸或4-羟基-3-甲氧基苯乙酸、还原的吩噁嗪和还原的苯并噻嗪(包含Amplexe Red试剂及其变体)以及还原的二氢氧杂蒽(包含二氢荧光素和包含二氢罗丹明123的二氢罗丹明)。作为酪胺类的过氧化物酶底物代表一类在酶作用之前可以是固有可检测的但在描述为酪胺信号放大(TSA)的过程中通过过氧化物酶的作用被“固定在适当位置”的过氧化物酶底物。这些底物广泛地用于标记细胞、组织或阵列样品中的靶标，以便随后通过显微镜、流式细胞术、光学扫描和荧光测定法进行检测。
另外的比色底物(在一些情况下为荧光底物)和酶组合使用磷酸酶(如酸性磷酸酶、碱性磷酸酶或这种磷酸酶的重组版本)组合比色底物(如5-溴-6-氯-3-吲哚基磷酸酯(BCIP)、6-氯-3-吲哚基磷酸酯、5-溴-6-氯-3-吲哚基磷酸酯、对硝基苯基磷酸酯或邻硝基苯基磷酸酯)或者组合荧光底物(如4-甲基伞形基磷酸酯、6,8-二氟-7-羟基4-甲基香豆素基磷酸酯(DiFMUP)荧光素二磷酸酯、3-0-甲基荧光素磷酸酯、试卤灵磷酸酯、9H-(1,3-二氯-9,9-二甲基吖啶-2-酮-7-基)磷酸酯(DDAO磷酸酯)或ELF 97、ELF 39或相关的磷酸酯)。
糖苷酶，特别是β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶和β-葡糖苷酶是其它适合的酶。适合的比色底物包含：5-溴4-氯-3-吲哚基β-D-吡喃半乳糖苷(X-gal)和类似的吲哚基半乳糖苷、葡糖苷和葡糖苷酸、邻硝基苯基β-D-吡喃半乳糖苷(ONPG)和对硝基苯基β-D-吡喃半乳糖苷。优选的底物包含试卤灵β-D-吡喃半乳糖苷、荧光素二半乳糖苷(FDG)、荧光素二葡糖苷酸及其结构变体、4-甲基伞形基β-D-吡喃半乳糖苷、羧基伞形基β-D-吡喃半乳糖苷和氟化香豆素β-D-吡喃半乳糖苷。其它酶包含水解酶，例如，胆碱酯酶和肽酶；氧化酶，例如，葡萄糖氧化酶；以及用于已知适合的底物的细胞色素氧化酶和还原酶。
酶及其产生化学发光的底物对于一些测定是优选的。这些包含例如天然的和重组的荧光素酶和水母发光蛋白。对于萤光素酶或水母发光蛋白，示例性底物是用于磷酸酶、糖苷酶和氧化酶的萤光素、ATP、Ca++和腔肠素化学发光底物，如含有稳定的二氧杂环丁烷、鲁米诺、异鲁米诺和吖啶酯的底物是有用的。
除酶外，如生物素等半抗原也是有用的可检测部分。生物素在可以进一步放大可检测信号的酶系统中并且可以充当亲和力色谱法中的标签以用于分离目的。对于检测，使用对生物素具有亲和力的酶缀合物，如抗生物素蛋白-HRP。然后，加入过氧化物酶底物以产生可检测信号。半抗原还包含激素、天然存在的药物和合成药物、污染物、过敏原、效应分子、生长因子、趋化因子、细胞因子、淋巴因子、氨基酸、肽、化学中间体或核苷酸。
在一些情况下，可检测部分是荧光蛋白。例如，其包含绿色荧光蛋白(GFP)、藻胆蛋白及其衍生物、荧光素酶或水母发光蛋白。荧光蛋白，特别是藻胆蛋白，对于创建串联染料标记的标记试剂特别有用。串联染料包括荧光蛋白和荧光团以获得与荧光蛋白的吸收光谱相距甚远的更大的斯托克斯位移。这对于在最大程度地优化发射的荧光的样品中检测低量靶标特别有利，换言之，荧光蛋白几乎不会再吸收甚至完全不再吸收发射的光。荧光蛋白和荧光团充当能量转移对，其中荧光蛋白发射荧光团吸收的波长，并且然后荧光团发射的波长比仅可以用荧光蛋白获得的波长距荧光蛋白更远。特别有用的组合是藻胆蛋白和磺酰罗丹明荧光团、磺化花菁荧光团；或磺化氧杂蒽衍生物。可替代地，荧光团是能量供体并且荧光蛋白是能量受体。
可视化检测部分的方法取决于标记。
在一些情况下，选择产生可检测光学响应的光波长照亮样品，并且用检测响应的装置观察样品。用于照亮荧光化合物的设备包含手持式紫外线灯、汞弧灯、氙灯、激光器和激光二极管。这些照明源光学地集成到激光扫描仪、荧光酶标仪或标准或测微荧光计中。与标准或预期响应相比，信号的程度或位置指示样品是否具有以及在何种程度上具有给定特性或期望靶标。
通过视觉检查或使用以下装置之一检测光学响应：CCD相机、摄像机、摄影胶片、激光扫描装置、荧光计、光电二极管、量子计数器、落射荧光显微镜、扫描显微镜、流式细胞仪、荧光酶标仪或如光电倍增管等用于放大信号的装置。当使用流式细胞仪检查样品时，对样品的检查任选地包含根据其荧光响应对部分样品进行分选。
当使用间接可检测标记时，则照明通常包含加入试剂以产生如比色酶底物等可检测信号。在不需要另外的试剂而是将放射性同位素暴露于X射线胶片或其它机制以记录和测量信号的情况下，放射性同位素还被认为是间接可检测的。对于一些在暴露于胶片后观察到的化学发光信号来说，这是正确的。
I.ONC201(化合物(1))、其盐及其合成
本文提供了ONC201(化合物(1))其类似物及其药学上可接受的盐以及其合成。在体外模型、动物模型和人临床试验中，ONC201具有广泛的抗癌活性、低毒性(包含很少的副作用，如果有的话)、低遗传毒性和包含口服在内的高生物利用度。这些特征使ONC201和各种类似物非常适合于各种应用。可以如方案1所示合成ONC201。
方案1
ONC201二盐酸盐的合成开始于可商购获得的中间体N-苄基-3-甲酯基-4-哌啶酮盐酸盐，化合物(3)。在一个实施例中，化合物(3)(步骤1)用碱中和以产生化合物(4)，游离碱。例如，化合物(3)用无机碱中和以产生化合物(4)。可替代地，其用有机碱中和以产生化合物(4)。在一个实施例中，在醇(例如，正丁醇)的存在下使化合物(3)中和。在一个实施例中，在至少一种有机溶剂(例如，正丁醇、乙酸乙酯或两者)的存在下使化合物(3)中和。在一个实施例中，在碱和至少一种有机溶剂(例如，NaHCO3和正丁醇)的存在下使其中和。在一个实施例中，在正丁醇和三乙胺(Et3N)的存在下使化合物(3)中和。
在一个实施例中，合成包含使化合物(4)与(5)反应(步骤2)以产生中间物化合物(1)。在一个实施例中，步骤2包含加热化合物(4)与(5)。在一个实施例中，步骤2包含在溶剂的存在下使加热的化合物(4)与(5)回流。在一个实施例中，步骤2包含用迪安-斯达克分水器(Dean-stark trap)去除反应中形成的水和/或甲醇(MeOH)。
在一个实施例中，合成ONC201二盐酸盐(步骤3)。在一个实施例中，步骤3包含用含HCl的二噁烷处理ONC201。在一个实施例中，步骤3包含用含4N HCl的二噁烷处理ONC201。在一个实施例中，合成任选地包含使ONC201二盐重结晶。优选地，如方案2所示合成ONC201二盐酸盐。
方案2
II.TNF-相关凋亡-诱导配体(“TRAIL”)
可以在从受试者获得的样品中测定TRAIL蛋白以检测由本文所描述的化合物及其盐诱导的TRAIL表达。可以使用免疫测定，包含酶联免疫吸附测定(ELISA)、流式细胞术、酶联免疫过滤测定(ELIFA)、免疫印迹、免疫沉淀、荧光免疫测定(FIA)、免疫组织化学、免疫细胞化学、发光免疫测定(LIA)和放射免疫测定。可以获得定性和/或定量结果。用于定性和定量测定的适合的方法描述于标准参考文献中，包含Harlow和Lane,《抗体：实验室手册(Antibodies:A Laboratory Manual)》,冷泉港实验室出版社,1988；Breitling和Diibel,《重组抗体(Recombinant Antibodies)》,纽约的约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons,New York),1999；H.Zola,《单克隆抗体：单克隆抗体和工程化抗体衍生物的制备和使用(Monoclonal Antibodies:Preparation and Use of Monoclonal Antibodies andEngineered Antibody Derivatives)》,《基础：从后台到工作台(Basics:From Backgroundto Bench)》,生物科学出版公司(BIOS Scientific Publishers),2000；B.K.C.Lo,《抗体工程：方法与方案(Antibody Engineering:Methods and Protocols)》,《分子生物学方法》,胡马纳出版社,2003；Ausubel 等人编辑,《精编分子生物学实验指南》,《实验室指南》,威利出版公司(Wiley),2002；S.Klussman编辑,《适配体手册：功能性寡核苷酸及其应用(TheAptamer Handbook:Functional Oligonucleotides and Their Applications)》,威利出版公司,2006；Ormerod,M.G.,《流式细胞术：实用方法(Flow Cytometry:a practicalapproach)》,牛津大学出版社(Oxford University Press),2000；Givan,A.L.,《流式细胞术：第一原理(Flow Cytometry:first principles),纽约的威利出版公司(Wiley,NewYork),2001；Gorczyca,W.,《肿瘤血液学中的流式细胞术：形态学-免疫表型的相关性(FlowCytometry in Neoplastic Hematology:morphologic-immunophenotypiccorrelation)》,泰勒与弗朗西斯出版集团(Taylor&Francis),2006；Crowther,J.R.,《ELISA指导手册(The ELISA Guidebook)(分子生物学方法)》,胡马纳出版社,2000；Wild,D.,《免疫测定手册(The Immunoassay Handbook)》,第3版,爱思唯尔科学出版公司(Elsevier Science),2005；以及Sambrook和Russell,《分子克隆：实验室手册》,冷泉港实验室出版社,第3版,2001。
在US 8,673,923中描述了用于分析样品的TRAIL以检测药物组合物的效果的测定，所述文献通过引用整体并入本文。
在一个实施例中，使用TRAIL测定监测受试者。例如，在用药物制剂治疗之前和在治疗期间和/或治疗之后一次或多次从受试者获得样品以评估治疗效果。在另一个实例中，在各个时间从受试者获得样品以评估疾病或治愈的过程或进程。在一个实施例中，测定来自循环肿瘤细胞的死亡受体以查看此处所描述的治疗是否增加了死亡受体的数量或类型。
使用本文所描述的方法和组合物治疗的癌症的特点在于异常细胞增殖，包含肿瘤前过度增殖、原位癌、肿瘤和转移。本文所描述的方法和组合物可以用于预防以及改善癌症体征或症状。受试者的癌症“治疗”包含：预防、抑制或改善受试者的癌症，如减慢癌症进展或者减轻或改善癌症体征或症状。使用本文所描述的方法和组合物治疗的癌症的实例包含乳腺癌、CNS癌、结肠癌、卵巢癌、***癌、白血病、肺癌和淋巴瘤。
III.式(10)的化合物及其盐
一方面，本文提供了式(10)的化合物和盐及其制备方法。本领域的技术人员将理解，此处结合ONC201(化合物(1))及其盐描述的通用原理和概念(包含与方法和药物组合物有关的原理和概念)以同等方式应用于式(10)的化合物及其盐。
在一个实施例中，本文提供式(10)的化合物：其中R1和R2独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷硫基和酰基。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(2-CH3-Ph)(ONC201)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(2,4-二F-Ph)(ONC206)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(4-CF3-Ph)(ONC212)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(3,4-二F-Ph)(ONC213)。在一个实施例中，R1是CH2-(3,4-二-Cl-Ph)并且R2是CH2-(4-CF3-Ph)(ONC234)。在一个实施例中，R1是CH2-3-噻吩基并且R2是CH2-(4-CF3-Ph)(ONC236)。
在一个实施例中，R1和R2独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基-哌嗪、C1-4烷基噻吩基、C1-4烷基吡啶基、C1-4烷基异噁唑烷基、C1-4烷基吗啉基、C1-4烷基噻唑基和C1-4烷基吡嗪基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基-哌嗪、C1-4烷基噻吩基、C1-4烷基吡啶基、C1-4烷基异噁唑烷基、C1-4烷基噻唑基、C1-4烷基吗啉基和C1-4烷基吡嗪基任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，R1和/或R2是经取代或未经取代的芳基烷基或杂芳基烷基。在一个实施例中，杂芳基烷基选自C1-4烷基吡咯基、C1-4烷基呋喃基、C1-4烷基吡啶基、C1-4烷基-1,2,4-噻二唑基、C1-4烷基噻吩基、C1-4烷基异噻唑基、C1-4烷基咪唑基、C1-4烷基四唑基、C1-4烷基吡嗪基、C1-4烷基嘧啶基、C1-4烷基喹啉基、C1-4烷基吡唑基、C1-4烷基异喹啉基、C1-4烷基苯硫基、C1-4烷基苯并噻吩基、C1-4烷基异苯并呋喃基、C1-4烷基吲哚基、C1-4烷基嘌呤基、C1-4烷基咔唑基、C1-4烷基苯并咪唑基和C1-4烷基异噁唑基。
在一个实施例中，R1和/或R2是任选地被苄基环上的以下取代基中的一个或多个取代基取代的苄基：X、-CH3、-NO2、-OCH3、-CN、-CXH2、-CX2H、C2-C4烷基、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3、-OCpH2p+1、-OCpX2p+1、ORm、SRm、NRmRn、NRmC(O)Rn、SORm、SO2Rm、C(O)Rm和C(O)ORm；Rm和Rn独立地选自H或C1-C4烷基；并且其中p是2到20的整数并且X是卤素，包含F、Cl、Br或I；优选地，F、Cl或Br；更优选地，F或Cl。
在一个实施例中，R1选自H、CH3、CH2Ph、CH2-(4-CF3-Ph)、CH2-(4-F-Ph)、CH2-(4-Cl-Ph)、CH2-(OCH3-Ph)、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2-(3-噻吩基)、CH2-2-吡啶基、CH2-4-甲基-2-噻唑基、CH2-2-吡嗪基、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-(3,4-二-Cl-Ph)、CH2-(3,4-二F-Ph)、CH2-(3,5-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CH(OH)Ph、(4-F-Ph)-4-氧代丁基、CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CH2CH2CH2NH2和CD2C6D5。在一个实施例中，R2选自H、CH3、CH2Ph、CH2-(4-CF3-Ph)、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-((2-F)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-(2,4-二氯-Ph)、CH2-(3,4-二氯-Ph)、CH2-(3,4-二F-Ph)、CH2-(3,5-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2(2-CH3,4-F-Ph)、CH2-((4-OCH3)-Ph)、CH2-(3-吡啶基)、CH2-(3-异噁唑烷基)、CH2CH2-(4-吗啉基)、CH2-(2-F,4-CF3-Ph)、CH2CH(OH)Ph、(CH2)3CO-4F-Ph、(4-F-Ph)-4-氧代丁基、CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CH2CH2CH2NH2和CD2C6D5。
在一个实施例中，R1是H。在一个实施例中，R1是未取代的或取代的芳基烷基，例如，苄基(CH2Ph)或苯乙基(CH2CH2Ph)。在一个实施例中，芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。
在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的芳基烷基，例如，苄基或苯乙基。在一个实施例中，芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，芳基烷基被选自卤代、CH3、CF3或OCH3的一个或多个取代基取代。在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的杂环烷基烷基，例如，哌嗪基烷基或吗啉基烷基。在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基或异噁唑烷基甲基。在一个实施例中，杂环烷基烷基或杂芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，杂环烷基烷基或杂芳基烷基被选自卤代、CH3、CF3或OCH3的至少一个取代基取代。
在一个实施例中，化合物(10)具有式(80)的结构：其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5各自独立地选自由以下组成的组：H、X、-CH3、-NO2、-OCH3、-CN、-CXH2、-CX2H、C2-C4烷基、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3、-OCpH2p+1、-OCpX2p+1、ORm、SRm、NRmRn、NRmC(O)Rn、SORm、SO2Rm、C(O)Rm和C(O)ORm；Rm和Rn独立地选自H或C1-C4烷基；并且其中p是2到20的整数并且X是卤素。
在一个实施例中，化合物(10)具有式(90)的结构其中R2如以上所定义，并且其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5各自独立地选自由以下组成的组：H、X、-CH3、-NO2、-OCH3、-CN、-CXH2、-CX2H、C2-4烷基、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3、-OCpH2p+1、-OCpX2p+1、ORm、SRm、NRmRn、NRmC(O)Rn、SORm、SO2Rm、C(O)Rm和C(O)ORm；Rm和Rn独立地选自H或C1-4烷基；并且其中p是2到20的整数并且X是卤素。
在一个实施例中，化合物(10)具有式(40)的结构
在一个实施例中，化合物(40)具有化合物(45)的结构：
在一个实施例中，化合物(10)具有化合物(50)的结构
在一个实施例中，化合物(50)具有化合物(55)的结构：
在一个实施例中，化合物(10)具有化合物(60)的结构
方案3展示了式(10)的化合物的合成：
方法：a.NaH、碳酸二甲酯、甲苯，在80℃下4小时；b.1N NaOH/CH2Cl2以转化为游离碱，然后在70℃下在二噁烷中加热；c.1-丁醇/回流3-6小时(迪安-斯达克分水器)PPTS；d.二噁烷，在70℃下；e.含HCl的二噁烷，在-25℃-RT下以得到HCl盐；f.Na2CO3、DIEA，在80℃下；g.NаOH/CH2Cl2以制备游离碱，然后MeOH回流3.5小时
方案3
式(10)的化合物(依米立酮)是从经取代的哌啶酮开始合成的，通过与经取代的氨基咪唑啉反应而转化以得到核心化合物(10)。有两种途径，其中一种途径是R1取代基存在于哌啶酮中(例如，68)。在所述途径中，在80℃下使用含氢化钠的甲苯来用碳酸二甲酯使(68)酰化以形成哌啶酮酯(69)。在70℃下使可商购获得的甲硫基咪唑啉HI盐(63)与含胺的二噁烷反应以得到作为其HI盐的R2-取代的氨基咪唑啉(64)。在回流下使(64)与含哌啶酮酯(69)的1-丁醇直接反应，其中通过迪安-斯达克分水器去除水3-6小时以上而得到三环化合物(10)。在此方案的一个变体中，通过相同的方法使N-BOC保护的哌啶酮(61)转化为BOC保护的化合物(65)，用含HCl的二噁烷处理所述化合物以去除BOC基团并且然后用1N NaOH转化为(66)的游离碱，其中用二氯甲烷萃取。随后用卤化物(67)或环氧化物(70)处理(66)而得到期望化合物(10)。
粗产物可以通过用二氯甲烷:甲醇洗脱的柱色谱法纯化或者通过使用乙腈:TFA:H2O的HPLC纯化以产生游离碱或作为最终产物的TFA盐。用含HCl的二噁烷处理游离碱或冻干TFA盐而产生作为HCl或TFA盐的产物(10)。可替代地，可以用另一种无机酸或有机酸处理游离碱以形成通常选自已知的药学上可接受的盐的其它盐。化合物(10)的盐通常为固体并且实例已经从乙醇或其它溶剂中结晶以得到高质量晶体。化合物(1)的三环结构已经通过X射线晶体结构和NMR明确地进行了证实。
本文所描述的化合物可以与或不与氨基烷基连接子一起使用(例如，化合物(33))以识别在细胞环境中与其相互作用的分子(例如，蛋白质)。这些结合靶标的表达可以用于预测对依米立酮或其类似物的应答(即，充当生物标志物)。使用本领域已知的竞争测定，这些化合物还可以用于筛选结构上不相关的分子以识别能够以较高亲和力胜过靶标相互作用的药物。另外，这些分子可以具有改善的药物性质或者通过改变药物性质(包含安全性、效力、药代动力学、生物分布或新陈代谢)而允许另外的应用。
表1：具有式(10)的化合物的实例
IV.评估治疗方案的敏感性和功效
测量多巴胺受体或其它G蛋白偶联受体(GPCR)的表达、基因突变或基因拷贝数可以用于预测对本文所描述的治疗方法的应答或敏感性或者用于识别可能对本文所描述的治疗方法(如用式(10)的化合物、其药学上可接受的盐或其类似物进行治疗)作出应答的受试者。一方面，本文提供了用于识别患有病状的受试者是否可能对本文所描述的治疗方案作出应答的方法。在一个实施例中，所述方法包括(i)从受试者获得生物样品；(ii)测量样品中的至少一种多巴胺受体或GPCR的表达水平；(iii)比较在样品中测量的水平与预先确定标准的水平；以及(iv)基于在样品中测量的水平与预先确定标准的水平的比较，确定受试者是否可能对治疗方案作出应答。在一个实施例中，测量样品中的表达水平的步骤包含以下步骤：(i)使样品与特异性结合到受体的抗体或抗原结合片段接触以形成抗体或抗原结合片段与受体的复合物；以及(ii)测量复合物的量。在一个实施例中，受试者患有或有风险患有癌症。在一个实施例中，所述癌症是神经肿瘤学疾病。在一个实施例中，所述癌症是神经内分泌肿瘤。在一个实施例中，所述癌症选自由以下组成的组：脑膜瘤、室管膜瘤、胶质瘤、神经母细胞瘤和弥漫性内生性脑桥胶质瘤。在一个实施例中，受试者患有或有风险患有精神病症。例如，精神病症选自精神病、双相情感障碍和重度抑郁症。在一个实施例中，受试者患有或有风险患有如细菌感染等感染。在一个实施例中，所述感染是***感染。在一个实施例中，所述感染是革兰氏阴性细菌感染。在一个实施例中，所述感染是选自以下的细菌的感染：屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌以及肠杆菌属细菌。在一个实施例中，***感染是金黄色葡萄球菌。例如，葡萄球菌感染是金黄色葡萄球菌感染(例如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染)。在一个实施例中，所述治疗方案包括施用有效量的治疗剂，如式(10)的化合物、其药学上可接受的盐或其类似物。在一个实施例中，所述多巴胺受体来自D2样家族。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD2、DRD3或两者。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD4。在一个实施例中，所述GPCR是A类GPCR。在一个实施例中，所述GPCR是GPR132。在一个实施例中，所述GPCR选自GPR132、GPR91、MTNR1A、GPR162、GPR137、BAI3、LGR4、PTGIR、CXCR7及其组合。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD5，所述治疗方案包括施用有效量的治疗剂，例如，式(10)的化合物或其药学上可接受的盐，并且相对于预先确定的标准，在样品中测量的DRD5表达增加指示受试者可能或不太可能对治疗方案作出应答。
另一方面，本文提供了评估本文所描述的治疗方案的有效性、监测或为患有病状的受试者提供预后的方法。在一个实施例中，所述方法包括(i)从受试者获得生物样品；(ii)测量样品中的至少一种多巴胺受体或GPCR的表达水平；(iii)比较在样品中测量的水平与预先确定标准的水平；以及(iv)基于在样品中测量的水平与预先确定标准的水平的比较，确定预后或者受试者是否对治疗方案作出应答。在一个实施例中，测量样品中的多巴胺受体或GPCR的表达水平的步骤包含以下步骤：(i)使样品与特异性结合到受体的抗体或抗原结合片段接触以形成抗体或抗原结合片段与受体的复合物；以及(ii)测量复合物的量。在一个实施例中，所述方法包括(i)从受试者获得生物样品；(ii)测量样品中的至少一种多巴胺受体的基因拷贝数或突变；(iii)比较在样品中测量的基因拷贝数或发现的突变与预先确定标准的基因拷贝数或突变；以及(iv)基于在样品中测量的基因拷贝数或发现的突变与预先确定标准的基因拷贝数或突变的比较，确定受试者是否对治疗方案作出应答。在一个实施例中，受试者患有或有风险患有癌症。在一个实施例中，所述癌症是神经肿瘤学疾病。在一个实施例中，所述癌症是神经内分泌肿瘤。在一个实施例中，所述癌症选自由以下组成的组：脑膜瘤、室管膜瘤、胶质瘤、神经母细胞瘤和弥漫性内生性脑桥胶质瘤。在一个实施例中，受试者患有或有风险患有精神病症。例如，精神病症选自精神病、双相情感障碍和重度抑郁症。在一个实施例中，受试者患有或有风险患有如细菌感染等感染。在一个实施例中，所述感染是革兰氏阴性细菌感染。在一个实施例中，所述感染是***感染。在一个实施例中，所述感染是选自以下的细菌的感染：屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌以及肠杆菌属细菌。在一个实施例中，***感染是金黄色葡萄球菌。例如，葡萄球菌感染是金黄色葡萄球菌感染(例如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染)。在一个实施例中，所述治疗方案包括施用有效量的治疗剂，例如，式(10)的化合物、其药学上可接受的盐或其类似物。在一个实施例中，所述多巴胺受体选自DRD2、DRD2S、DRD2L和DRD3。在一个实施例中，所述多巴胺受体来自D2样家族。在一个实施例中，所述多巴胺受体来自D1样家族。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD1。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD2。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD3。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD4。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD5。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD2、DRD3或两者。在一个实施例中，所述GPCR是A类GPCR。在一个实施例中，所述多巴胺受体是GPR132。在一个实施例中，所述GPCR选自GPR132、GPR91、MTNR1A、GPR162、GPR137、BAI3、LGR4、PTGIR、CXCR7及其组合。
在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD5，所述治疗方案包括施用有效量的式(10)的化合物或其药学上可接受的盐，并且相对于预先确定的标准，在样品中测量的DRD5表达水平增加指示治疗方案有效或无效。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD5，所述治疗方案包括施用有效量的治疗剂，如式(10)的化合物或其药学上可接受的盐，并且在样品中测量的DRD5基因中的突变指示治疗方案有效或无效。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD5，所述治疗方案包括施用有效量的治疗剂，如式(10)的化合物或其药学上可接受的盐，并且在样本中测量的DRD5基因中的错义突变Q366R指示治疗方案有效或无效。
另一方面，本文提供了识别患有病状的受试者是否可能对本文所描述的治疗方案作出应答的方法。在一个实施例中，所述方法包括(i)从受试者获得生物样品；(ii)测量样品中的至少一种多巴胺受体的基因拷贝数或突变；(iii)比较在样品中测量的基因拷贝数或发现的突变与预先确定标准的基因拷贝数或突变；以及(iv)基于在样品中测量的基因拷贝数或发现的突变与预先确定标准的基因拷贝数或突变的比较，确定受试者是否可能对治疗方案作出应答。在一个实施例中，受试者患有或有风险患有癌症。在一个实施例中，所述癌症是神经肿瘤学疾病。在一个实施例中，所述癌症是神经内分泌肿瘤。在一个实施例中，所述癌症选自由以下组成的组：脑膜瘤、室管膜瘤、胶质瘤、神经母细胞瘤和弥漫性内生性脑桥胶质瘤。在一个实施例中，受试者患有或有风险患有精神病症。例如，精神病症选自精神病、精神***症、双相情感障碍和重度抑郁症。在一个实施例中，受试者患有或有风险患有如细菌感染等感染。在一个实施例中，所述感染是革兰氏阴性细菌感染。在一个实施例中，所述感染是***感染。在一个实施例中，所述感染是选自以下的细菌的感染：屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌以及肠杆菌属细菌。在一个实施例中，***感染是金黄色葡萄球菌。例如，葡萄球菌感染是金黄色葡萄球菌感染(例如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染)。在一个实施例中，所述治疗方案包括施用有效量的治疗剂，如式(10)的化合物、其药学上可接受的盐或其类似物。在一个实施例中，所述多巴胺受体来自多巴胺受体的D2样家族。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD1。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD2。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD3。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD4。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD5。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD2、DRD3或两者。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD5，所述治疗方案包括施用有效量的治疗剂，如式(10)的化合物或其药学上可接受的盐，并且在样品中测量的DRD5基因中的突变指示受试者可能或不太可能对治疗方案作出应答。在一个实施例中，所述多巴胺受体是DRD5，所述治疗方案包括施用有效量的治疗剂，如式(10)的化合物或其药学上可接受的盐，并且在样本中测量的DRD5基因中的错义突变Q366R指示受试者可能或不太可能对治疗方案作出应答。
另外，测量eIF2-α、ATF4、CHOP、DR5或裂解的或总的细胞角蛋白18的表达、翻译后修饰或活性水平或突变可以用于预测对本文所描述的治疗方法的应答或敏感性并且用于识别可能对本文所描述的治疗方法(如用式(10)的化合物、其药学上可接受的盐或其类似物进行治疗)作出应答的受试者。另外，测量eIF2-α、ATF4、CHOP、DR5或裂解的或总的细胞角蛋白18的表达、翻译后修饰或活性水平或突变可以用于评估本文所描述的治疗方法的有效性或监测本文所描述的治疗方法。此外，测量eIF2-α、ATF4、CHOP、DR5或裂解的或总的细胞角蛋白18的表达、翻译后修饰或活性水平或突变可以用于在体内、体外或计算机中筛选结构无关的抗癌分子。例如，竞争和其它测定可以用于识别能够以较高亲和力胜过靶标相互作用的药物以对那些水平的变化与式(10)的化合物或其类似物产生的相应变化进行比较。还可以对活的哺乳动物细胞进行测定，这更接近于体内特定血清药物水平的影响或者对从培养细胞系中制备的微粒体提取物的影响。
在一个实施例中，受试者患有或有风险患有癌症。在一个实施例中，所述治疗方案包括施用有效量的依米立酮(如ONC201)或其类似物。在一个实施例中，所述治疗方案包括施用有效量的ONC201。在一个实施例中，所述治疗方案包括施用有效量的式(10)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(40)的化合物，例如，式(45)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(50)的化合物，例如，式(55)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(80)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(90)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(60)的化合物。在一个实施例中，化合物(1)的类似物的结构选自式(25)、式(26)、式(27)、式(28)、式(29)、式(30)或式(31)的结构。
预先确定标准的水平可以是例如在来自受试者的样品中测量的平均或中值水平。所述预先确定标准的水平可以在与测量来自受试者的样品相同或基本上类似的实验条件下测量。所述预先确定标准的水平可以从对用依米立酮(如ONC201)或其类似物治疗作出应答的受试者中获得。在一个实施例中，所述预先确定标准从对用化合物治疗作出应答的受试者中获得，并且如果来自受试者的样品中的水平与所述标准中的水平类似，则受试者可以被归类为可能对治疗作出应答。所述预先确定标准的水平可以从对用化合物治疗未作出应答的受试者中获得。在一个实施例中，所述预先确定标准从对用化合物治疗未作出应答的受试者中获得，并且如果来自受试者的样品中的水平与所述预先确定标准中的水平不同(例如，上调或者下调)，则受试者可以被归类为可能对治疗作出应答。所述预先确定标准的水平可以从正常健康受试者中获得。
免疫测定可以用于测定样品中的蛋白质或甲基化水平，所述免疫测定包含酶联免疫吸附测定(ELISA)、酶联免疫过滤测定(ELIFA)、流式细胞术、免疫印迹、免疫沉淀、免疫组织化学、免疫细胞化学、发光免疫测定(LIA)、荧光免疫测定(FIA)和放射免疫测定。m6AmRNA甲基化水平可以通过甲基化RNA免疫沉淀(Me-RIP)或本领域已知的其它定量生物化学测定获得。
核酸突变可以通过许多程序中的任一种确定。例如，获得来自受试者的生物样品。生物样品的非限制性实例包含体液(例如，尿、唾液、血浆或血清)或组织样品(例如，颊组织样品或颊细胞)。然后可以使用已知的方法对生物样品进行测序或扫描。例如，可以使用DNA阵列分析受试者的基因组序列的至少一部分。此外，可以使用整个或部分基因组序列信息。可以使用标准测序方法确定这类序列，所述标准测序方法包含链终止法(桑格双脱氧核苷酸(Sanger dideoxynucleotide))、染料终止剂测序法和SOLIDTM测序法(美国应用生物系统公司(Applied Biosystems))。整个基因组可以通过限制酶切割或(机械地)剪切成较短的片段进行测序。还可以使用如PCR和基于载体的克隆方法(例如，大肠杆菌)等方法来扩增DNA序列。在一个实施例中，使用例如常规DNA测序仪或基于芯片的技术来对受试者的遗传物质(例如，DNA、RNA、mRNA、cDNA、其它核苷酸碱基或其衍生物)的至少一部分进行扫描或测序，以识别存在或不存在突变或拷贝数变体。
一方面，本文提供了识别和治疗可能对本文所描述的治疗方案作出应答的且患有病状的受试者的方法。在一个实施例中，所述方法包括：(i)识别患有病状的受试者是否可能对本文所描述的治疗方案作出应答；以及(ii)用治疗方案治疗被确定可能对所述治疗方案作出应答的受试者。在一个实施例中，受试者患有或有风险患有癌症。在一个实施例中，所述治疗方案包括施用有效量的依米立酮(例如，ONC201)或其类似物。在一个实施例中，所述治疗方案包括施用有效量的化合物(1)。在一个实施例中，所述治疗方案包括施用有效量的式(10)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(40)的化合物，例如，式(45)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(50)的化合物，例如，式(55)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(80)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(90)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(60)的化合物。在一个实施例中，化合物(1)的类似物的结构选自式(25)、式(26)、式(27)、式(28)、式(29)、式(30)或式(31)的结构。
预先确定标准的水平可以是例如在来自受试者的样品中测量的平均或中值水平。所述预先确定标准的水平可以在与测量来自受试者的样品相同或基本上类似的实验条件下测量。所述预先确定标准的水平可以从对用依米立酮(如ONC201)或其类似物治疗作出应答的受试者中获得。在一个实施例中，所述预先确定标准从对用化合物治疗作出应答的受试者中获得，并且如果来自受试者的样品中的水平与所述标准中的水平类似，则受试者可以被归类为可能对治疗作出应答。所述预先确定标准的水平可以从对用化合物治疗未作出应答的受试者中获得。在一个实施例中，所述预先确定标准从对用化合物治疗作出应答的受试者中获得，并且如果来自受试者的样品中的水平与所述预先确定标准中的水平不同(例如，上调或下调)，则受试者可以被归类为可能对治疗作出应答。所述预先确定标准的水平可以从正常健康受试者中获得。免疫测定可以用于测定样品中的蛋白质水平。
一方面，本文提供了治疗和评估患有病状的受试者的治疗有效性的方法。在一个实施例中，所述方法包括(i)根据本文所描述的治疗方法治疗受试者以及(ii)如本文所描述评估治疗有效性。在一个实施例中，受试者患有或有风险患有癌症。在一个实施例中，所述治疗方案包括施用有效量的依米立酮(如ONC201)或其类似物。在一个实施例中，所述治疗方案包括施用有效量的化合物(1)。在一个实施例中，所述治疗方案包括施用有效量的式(10)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(40)的化合物，例如，式(45)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(50)的化合物，例如，式(55)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(80)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(90)的化合物。在一个实施例中，所述式(10)的化合物是式(60)的化合物。在一个实施例中，化合物(1)类似物的结构选自式(25)、式(26)、式(27)、式(28)、式(29)、式(30)或式(31)。
可能适用于本文所描述的方法的其它病状包含注意力缺失症；成瘾；癫痫；病毒性感染；炎症；神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症；心血管疾病，如冠状动脉疾病、心肌病、高血压性心脏病、心力衰竭、肺源性心脏病、心律不齐、炎症性心脏病、心内膜炎、炎症性心脏肥大、心肌炎、瓣膜性心脏病、脑血管疾病、外周动脉疾病、先天性心脏病、风湿性心脏病；糖尿病；以及轻链型淀粉样变。
V.组合物
一方面，提供了药物组合物，其包括式(10)：或式(1)：
化合物(1)(ONC201)具有与化合物NSC 350625相同的由结构分析(例如，NMR、X射线衍射)显示的化学结构，所述化合物可从美国国家癌症研究所的发展治疗项目库(theNational Cancer Institute’s Developmental Therapeutics Program Repository)中获得。
在一个实施例中，所述药物组合物包含ONC201的二盐(例如，二盐酸盐)或其类似物(例如，依米立酮)。ONC201类似物的盐(例如，二盐或三盐)可以从ONC201类似物中制备，所述盐可以如本文所描述的或者使用本领域的普通技术人员已知的标准化学合成方法学合成。
在一个实施例中，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的载剂。适合的药学上可接受的载剂的非限制性实例包含以下文献中的载剂：《药物赋形剂手册(Handbookof Pharmaceutical Excipients)》,第7版,由Raymond C.Rowe等人编辑,美国华盛顿的美国制药协会(American Pharmaceutical Association,Washington,USA)和伦敦的英国医药出版社(Pharmaceutical Press,London)；以及早期版本。示例性药学上可接受的载剂、制备药物组合物和各种剂型的方法以及施用模式是本领域熟知的，例如如以下文献所详细描述的：《药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)》,由LarryL.Augsburger和Stephen W.Hoag.编辑,伦敦：信息医疗卫生出版公司(London:InformaHealthcare),2008；以及L.V.Allen,Jr.等人,《安塞尔的药物剂型和药物递送系统(Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》,第8版,宾夕法尼亚州费城：利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司(Philadelphia,Pa.:Lippincott,Williams&Wilkins),2004；A.R.Gennaro,《雷明顿：制药科学与实践(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)》,利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司,第21版,2005,特别是第89章；以及J.Hardman等人,《古德曼和吉尔曼的治疗学的药理学基础(Goodman&Gilman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics)》,麦格劳-希尔专业出版公司(McGraw-Hill Professional),第10版,2001。
在一个实施例中，药物组合物被调配用于眼部施用。在一个实施例中，药物组合物被调配用于局部施用。在一个实施例中，药物组合物被调配呈滴剂、软膏剂或液体。在一个实施例中，药物组合物包含常规药物载剂，如水性、粉状或油性基质、增稠剂。
在一个实施例中，药物组合物是用于静脉内施用的调配物。在一个实施例中，所述静脉内调配物包括溶解于溶剂中的式(10)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，溶剂包括水。在一个实施例中，所述静脉内调配物包含的化合物或其盐的浓度为约0.05、约0.25、约0.5、约2.5、约5、约25或约50mg/mL。在一个实施例中，所述静脉内调配物包含的化合物或其盐的浓度为约0.05、0.5或5mg/mL到约1、10或100mg/mL。在一个实施例中，所述静脉内调配物包含约0.005％、0.05％或0.5％到约0.1％、1％或10％的化合物或其盐。在一个实施例中，所述静脉内调配物包含约0.05％、0.5％或5％的化合物或其盐。在一个实施例中，所述静脉内调配物包含更高或更低浓度的化合物或其盐。
在一个实施例中，所述静脉内调配物的pH为约3。在一个实施例中，用磷酸盐缓冲剂将所述调配物调整到pH为3。在一个实施例中，所述静脉内调配物包含右旋糖或氯化钠。在一个实施例中，所述静脉内调配物包含的化合物或其盐的浓度为约5mg/mL并且pH为3并且形成稳定的溶液。在一个实施例中，所述静脉内调配物包含的化合物或其盐的浓度为约5mg/mL并且pH＜5并且形成稳定的溶液。在一个实施例中，所述静脉内调配物包含化合物或其盐以及一种或多种抗氧化剂。在一个实施例中，所述静脉内调配物包含化合物的单盐酸盐和二盐酸盐的混合物。在一个实施例中，所述静脉内调配物包含的呈1％溶液的化合物或其盐的浓度为约10mg/mL。例如，所述静脉内调配物是pH为约3.3的溶液。在一个实施例中，pH小于4.0。
在一个实施例中，适合的药学上可接受的载剂包含水性载剂。在一个实施例中，水性载剂包含无菌水。在一个实施例中，所述调配物包含右旋糖、氯化钠或两者。在一个实施例中，药学上可接受的载剂包含油。
在一个实施例中，静脉内调配物包括以25mg/mL溶解于水中的ONC201或其类似物或其二盐酸盐。在一个实施例中，用磷酸盐缓冲剂将所述调配物调整到pH为3。在一个实施例中，所述调配物包含右旋糖、氯化钠或两者。在一个实施例中，所述调配物包含更高或更低浓度的ONC201或其类似物的二盐酸盐。在一个实施例中，所述调配物包含的ONC201或其类似物或其二盐酸盐的浓度为约5mg/mL。在一个实施例中，约5mg/mL所述调配物形成稳定的溶液并且pH为3。在一个实施例中，约5mg/mL所述调配物的pH＜5并且形成稳定的溶液。在一个实施例中，所述静脉内调配物包含ONC201或其类似物或其二盐酸盐以及一种或多种抗氧化剂。在一个实施例中，所述静脉内调配物包含ONC201或其类似物的单盐酸盐和二盐酸盐的混合物。在一个实施例中，所述静脉内调配物包含的呈1％溶液的ONC201或其类似物或其二盐酸盐的浓度为约10mg/mL。例如，所述静脉内调配物是pH为约3.3的溶液。在一个实施例中，pH小于4.0。
在一个实施例中，所述静脉内调配物包含约0.5％到约10％(或约5mg/mL到约100mg/mL)的ONC201或其类似物或其二盐。在一个实施例中，所述调配物包含约5％(或约50mg/mL)的ONC201或其类似物或其二盐。在一个实施例中，可以减慢静脉内输注速率以减少ONC201或其类似物或其二盐的副作用。
在一个实施例中，药物组合物包含约0.1-99％的ONC201盐或其类似物；以及药学上可接受的载剂，例如，油或无菌水或其它水性载剂。在一个实施例中，对于口服剂型，组合物包括范围为约5％到约50％的ONC201或其类似物的单盐或二盐。
在一个实施例中，药物组合物包含抗氧化剂。适合的抗氧化剂包含：抗坏血酸衍生物，如抗坏血酸、异抗坏血酸、抗坏血酸钠；硫醇衍生物，如硫代甘油、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、胱氨酸、二硫赤藓糖醇(dithioerythreitol)、二硫苏糖醇、谷胱甘肽、生育酚、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)；亚硫酸盐，如硫酸钠、亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和硫代硫酸钠；去甲二氢愈创木酸。应当注意，用于水性调配物的抗氧化剂通常包含：亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠或抗坏血酸及其组合，而用于油基溶液、有机溶剂的抗氧化剂包含BHT、BHA或没食子酸丙酯及其组合。在又其它实施例中，抗氧化剂可以是以下中的一种或多种：类黄酮、异黄酮、硫代甘油、L-半胱氨酸、巯基乙酸、α-生育酚、抗坏血酸6-棕榈酸酯、二氢硫辛酸、BHT、BHA、维生素E、没食子酸丙酯、β-胡萝卜素和抗坏血酸。抗氧化剂通常可以以约0.1重量％到1.0重量％，更通常地约0.2重量％使用。
在一个实施例中，药物组合物包含依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它治疗剂。例如，所述其它治疗剂选自由以下组成的组：激素类似物和抗激素、芳香化酶抑制剂、LHRH激动剂和拮抗剂、生长因子抑制剂、生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂；抗代谢物；抗肿瘤抗生素；铂衍生物；烷化剂；抗有丝***剂；微管蛋白抑制剂；PARP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白质蛋白质相互作用抑制剂、RAF抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、IGF-1R抑制剂、ErbB受体抑制剂、雷帕霉素类似物、BTK抑制剂、CRM1抑制剂(例如，KPT185)、P53调节剂(例如，咪唑啉类似物(Nutlins))、抗血管生成药物(例如，阿昔替尼(axitinib)、阿柏西普(aflibercept)、索拉非尼(sorafenib)和瑞戈非尼(regorafenib))、氨磷汀(amifostin)、阿格雷利德(anagrelid)、克劳德拉特(clodronat)、非尔司亭(filgrastin)、干扰素、干扰素α、亚叶酸、利妥昔单抗(rituximab)、甲苄肼(procarbazine)、左旋咪唑(levamisole)、美司钠(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米磷酸二钠(pamidronate)和卟菲尔钠(porfimer)、2-氯脱氧腺苷(2-chlorodesoxyadenosine)、2-氟脱氧-胞苷(2-fluorodesoxy-cytidine)、2-甲氧基***(2-methoxyoestradiol)、2C4,3-阿列辛(2C4,3-alethine)、131-1-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素B(16-aza-epothilone B)、A 105972、A 204197、阿比特龙(abiraterone)、阿地白介素(aldesleukin)、阿利维甲酸(alitretinoin)、阿洛维菌素-7(allovectin-7)、六甲蜜胺(altretamine)、阿洛西迪布(alvocidib)、氨萘非特(amonafide)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿帕兹酮(apaziquone)、阿朴***(apomine)、阿拉诺思(aranose)、阿格拉宾(arglabin)、阿唑西芬(arzoxifene)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、奥里司他丁-PE(auristatin PE)、ABT-199(维奈托克(Venetoclax))、ABT-263(那维托克拉斯(Navitoclax))、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(加尼妥单抗(ganitumab))、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼(selumetinib))、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(普里马塞蒂布(primasertib))、阿瓦斯丁(avastin)、AZD-2014、氮杂胞苷(azacytidine)、氮杂埃博霉素B(azaepothiloneB)、阿佐那非得(azonafide)、BAY-43-9006、BAY80-6946、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗(bevacizumab)、BEZ-235、比尔科达尔二柠檬酸(biricodar dicitrate)、BCX-1777、BKM-120、博莱霉素(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(阿法替尼(afatinib)、妥母妥瓦克(tomtovok))、BIBF 1120(尼达尼布(vargatef))、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、博来霉素酸(bleomycinic acid)、博来霉素A(bleomycin A)、博来霉素B(bleomycin B)、布立尼布(brivanib)、苔藓抑素-1(bryostatin-1)、硼替佐米(bortezomib)、布罗斯托林(brostallicin)、白消安(busulphan)、BYL-719、CA-4前药、CA-4、帽细胞、钙三醇(calcitriol)、卡奈替尼(canertinib)、坎磷酰胺(canfosfamide)、卡培他滨(capecitabine)、羧基邻苯二甲酸合铂(carboxyphthalatoplatin)、CCl-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟(CBT-1cefixime)、高三尖杉酯碱(ceflatonin)、头孢曲松(ceftriaxone)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西马多丁(cemadotin)、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、西仑吉肽(cilengitide)、环孢素(ciclosporin)、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉滨(clofarabin)、秋水仙素(colchicin)、康普瑞汀A4(combretastatin A4)、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-泰拉(CLL-Thera)、CMT-3念珠藻素52(CMT-3cryptophycin 52)、CTP-37、CTLA-4单克隆抗体、CP-461、CV-247、紫藻毒素阿霉素(cyanomorpholinodoxorubicin)、阿糖孢苷(cytarabine)、D 24851、地西他滨(decitabine)、脱氧代比星(deoxorubicin)、脱氧比星(deoxyrubicin)、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、缩酚酸肽(depsipeptide)、脱氧埃博霉素B(desoxyepothilone B)、***(dexamethasone)、右雷佐生(dexrazoxanet)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二氟替康(diflomotecan)、迪多克斯(didox)、DMDC、尾海兔素10(dolastatin 10)、多拉达唑(doranidazole)、DS-7423、E7010、E-6201、埃达曲沙特(edatrexat)、埃多肽(edotreotide)、乙丙昔罗(efaproxiral)、依洛尼塞(eflornithine)、EGFR抑制剂、EKB-569、EKB-509、恩杂特林(enzastaurin)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、依沙芦星(elsamitrucin)、埃博霉素B(epothilone B)、依帕珠单抗(epratuzumab)、ER-86526、埃罗替尼(erlotinib)、ET-18-0CH3、乙炔基胞苷(ethynylcytidine)、乙炔***(ethynyloestradiol)、依喜替康(exatecan)、依喜替康甲磺酸、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、维甲酰酚胺(fenretinide)、菲吉图马布(figitumumab)、氟尿苷(floxuridine)、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、加柔比星(galarubicin)、麦芽镓(gallium maltolate)、吉非替尼(gefinitib)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、吉马替康(gimatecan)、葡磷酰胺(glufosfamide)、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(匹克利斯普(pictrelisib))、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼(trametinib))、GSK-2118436(达拉菲尼(dabrafenib))、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格拉司琼(granisetron)、赫塞汀(herceptine)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、组胺、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、透明质酸、羟基脲、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、伊班膦酸盐(ibandronate)、依鲁替尼(ibrutinib)、替伊莫单抗(ibritumomab)、依达曲酯(idatrexate)、烯雌酚(idenestrol)、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木单抗(cixutumumab))、免疫学、英迪苏拉姆(indisulam)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2b、白介素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、约纳法尼(ionafarnib)、易普利姆玛(ipilimumab)、异丙铂(iproplatin)、伊洛福芬(irofulven)、异卤甲胆酸B(isohomohalichondrin-B)、异黄酮(isoflavone)、异维甲酸(isotretinoin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、J-107088、缀合的***、卡哈里德F(kahalid F)、酮康唑(ketoconazole)、KW-2170、KW-2450、洛铂(lobaplatin)、来氟米特(leflunomide)、来格司亭(lenograstim)、亮丙瑞林(leuprolide)、利奥波林(leuporelin)、莱西德罗南(lexidronam)、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、莫特沙芬镥(lutetium texaphyrin)、洛美曲索(lometrexol)、洛索蒽醌(losoxantrone)、LU 223651、勒托替康(lurtotecan)、LY-S6AKT1、LY-2780301、马磷酰胺(mafosfamide)、马马司他(marimastat)、甲氯乙胺(mechloroethamine)、MEK抑制剂、MEK-162、甲基***(methyltestosteron)、甲基***龙(methylprednisolone)、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米诺膦酸(minodronic acid)、丝裂霉素、米伏布林(mivobulin)、MK-2206、MK-0646(达洛图珠单抗(dalotuzumab))、MLN518、莫特沙芬钆(motexaf in gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸(neridronate)、来那替尼(neratinib)、尼克萨瓦尔(Nexavar)、癌立消(neovastat)、尼罗替尼(nilotinib)、尼美舒利(nimesulide)、***、洛拉曲塞(nolatrexed)、诺琳(norelin)、N-乙酰半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、欧必利森(oblimersen)、奥美拉唑(omeprazole)、康菲(oncophage)、肿瘤VEXGM-CSF、奥米铂(ormiplatin)、奥他赛(ortataxel)、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(林西替尼(linsitinib))、4-1BB抗体、奥沙坦唑(oxantrazole)、***、帕尼单抗(panitumumab)、帕土匹龙(patupilone)、培非格司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、培非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-紫杉醇、白蛋白稳定紫杉醇、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞(pemetrexed)、宾德里克斯(pentrix)、哌立福辛(perifosine)、紫苏醇(perillylalcohol)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、PI3K抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(维莫非尼(vemurafenib))、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、吡铂(picoplatin)、新戊酰氧基甲基丁酸盐(pivaloyloxymethylbutyrate)、匹杉琼(pixantrone)、苯氧二酚O(phenoxodiol O)、PKI166、普来曲塞(plevitrexed)、普卡霉素(plicamycin)、聚戊二酸(polyprenic acid)、甲基丝裂霉素(porfiromycin)、***(prednisone)、***龙(prednisolone)、奎宁德(quinamed)、奎奴普丁(quinupristin)、R115777、RAF-265、雷莫司琼(ramosetron)、豹蛙酶(ranpirnase)、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、蝴蝶霉素类似物(rebeccamycinanalogs)、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、瑞戈拉非尼(rinfabate)、沙利度胺类似物(revimid)、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、利索新(rhizoxin)、rhu-MAb、林菲培(rinfabate)、利塞膦酸盐(risedronate)、利妥昔单抗(rituximab)、罗妥木单抗(robatumumab)、罗非昔布(rofecoxib)、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR109881A、正定苯酰肼(rubidazone)、鲁比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬(R-flurbiprofen)、RX-0201、S-9788、沙柔比星(sabarubicin)、SAHA、沙格司亭(sargramostim)、赛特铂(satraplatin)、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀(semustin)、西奥骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼(sorafenib)、螺铂(spiroplatin)、角鲨胺(squalamine)、次苯胺基异羟肟酸(suberanilohydroxamic acid)、索坦(sutent)、T900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、泰克地那林(tacedinaline)、他拉泊芬(talaporfin)、特罗凯(Tarceva)、塔里奎特(tariquitar)、他斯索兰(tasisulam)、泰素帝(taxotere)、紫杉素(taxoprexin)、他扎罗汀(tazarotene)、喃氟啶(tegafur)、替莫唑胺(temozolamide)、替米尼芬(tesmilifene)、睾酮(testosterone)、丙酸睾酮(testosteronepropionate)、替米尼芬、四铂(tetraplatin)、河豚毒素(tetrodotoxin)、替扎他滨(tezacitabine)、沙利度胺(thalidomide)、泰拉卢克斯(theralux)、四氢吡喃阿霉素(therarubicin)、胸腺法新(thymalfasin)、胸腺素(thymectacin)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、雷替曲塞(tomudex)、替拉扎明(tirapazamine)、托拉地辛(tocladesine)、托雷莫芬(toremofin)、曲贝替定(trabectedin)、反式MID-107、反式维甲酸(transretinic acid)、维甲酸(tretinoin)、曲妥珠单抗(traszutumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、三乙酰尿苷(triacetyluridine)、三氮平(triapine)、曲西立滨(triciribine)、三甲曲沙(trimetrexate)、TLK-286、TXD 258、泰克博(tykerb/tyverb)、尿嘧啶(urocidin)、戊柔比星(valrubicin)、瓦他拉尼碱(vatalanib)、长春新碱(vincristine)、长春氟宁(vinflunine)、维如利金(virulizin)、WX-UK1、WX-554、帕尼单抗(vectibix)、希罗达(xeloda)、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、唑来膦酸钠(zoledronat)、唑喹达(zosuquidar)及其组合。
在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的激素类似物、抗激素或两者：它莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟维司群(fulvestrant)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、环丙氯地孕酮(cyproterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟***(fluoxymesterone)、甲羟孕酮(medroxy-progesterone)、奥曲肽(octreotide)及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的一种或多种LHRH激动剂：醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸卢丙内酯(luprolide acetate)、曲普瑞林双羟萘酸盐(triptorelin pamoate)及其组合，并且其中LHRH拮抗剂选自地加瑞克(Degarelix)、西曲瑞克(Cetrorelix)、阿巴瑞克(Abarelix)、奥扎瑞克(Ozarelix)、地加瑞克及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的抑制剂中的一种或多种生长因子抑制剂：血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、***(IGF)、人表皮生长因子(HER)和肝细胞生长因子(HGF)。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自HER2、HER3和HER4的一种或多种人表皮生长因子抑制剂。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的一种或多种酪氨酸激酶抑制剂：西妥昔单抗(cetuximab)、吉非替尼、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)和曲妥珠单抗及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的一种或多种芳香化酶抑制剂：阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦、阿他美坦及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括一种或多种抗代谢物，所述抗代谢物是选自甲氨蝶呤、雷替曲塞(raltitrexed)和嘧啶类似物的抗叶酸剂。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括一种或多种抗代谢物，所述抗代谢物是选自5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡培他滨和吉西他滨(gemcitabin)的嘧啶类似物。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括一种或多种抗代谢物，所述抗代谢物是选自以下的嘌呤和/或腺苷类似物：巯嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、克拉屈滨(cladribine)和喷司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷、氟达拉滨(fludarabine)及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的一种或多种抗肿瘤抗生素：蒽环素(anthracyclins)、阿霉素(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)和伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C、博来霉素、放线菌素(dactinomycin)、普卡霉素(plicamycin)、链脲霉素(streptozocin)及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的一种或多种铂衍生物：顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的一种或多种烷化剂：***氮芥(estramustin)、盐酸氮芥(meclorethamine)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安、达卡巴嗪(dacarbazin)、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲(nitrosoureas)及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的亚硝基脲：卡莫司汀(carmustin)、洛莫斯汀(lomustin)、噻替哌(thiotepa)及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自长春花生物碱(Vinca alkaloids)和紫杉烷(taxanes)的抗有丝***剂。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的一种或多种紫杉烷：紫杉醇、多西他赛(docetaxel)及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的一种或多种长春花生物碱：长春花碱(vinblastine)、长春地辛(vindesin)、长春瑞滨(vinorelbin)、长春新碱及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括作为表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)的一种或多种拓扑异构酶抑制剂。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的一种或多种表鬼臼毒素：依托泊苷(etoposide)和凡毕复(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、氨吖啶(amsacrin)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantron)及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的一种或多种丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂：PDK 1抑制剂、B-Raf抑制剂、mTOR抑制剂、mTORC1抑制剂、PI3K抑制剂、双重mTOR/PI3K抑制剂、STK 33抑制剂、AKT抑制剂、PLK 1抑制剂、CDK抑制剂、极光激酶抑制剂及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括作为PTK2/FAK抑制剂的一种或多种酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的一种或多种蛋白质蛋白质相互作用抑制剂：IAP、Mcl-1、MDM2/MDMX及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的一种或多种雷帕霉素类似物：依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西罗莫司(sirolimus)及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的一种或多种治疗剂：氨磷汀、阿格雷利德、克劳德拉特、非尔司亭、干扰素、干扰素α、亚叶酸、利妥昔单抗、甲苄肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米磷酸二钠和卟菲尔钠及其组合。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括选自以下的一种或多种治疗剂：2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧-胞苷、2-甲氧基***、2C4,3-阿列辛、131-1-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素B、A 105972、A 204197、阿比特龙、阿地白介素、阿利维甲酸、阿洛维菌素-7、六甲蜜胺、阿洛西迪布、氨萘非特、蒽吡唑、AG-2037、AP-5280、阿帕兹酮、阿朴***、阿拉诺思、阿格拉宾、阿唑西芬、阿他美坦、阿曲生坦、奥里司他丁-PE、ABT-199(维奈托克)、ABT-263(那维托克拉斯)、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(加尼妥单抗)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ680、AS-703026(普里马塞蒂布)、阿瓦斯丁、AZD-2014、氮杂胞苷、氮杂埃博霉素B、阿佐那非得、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗、BEZ-235、比尔科达尔二柠檬酸、BCX-1777、BKM-120、博莱霉素、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(阿法替尼、妥母妥瓦克))、BIBF 1120(尼达尼布)、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI853520、BUB-022、博来霉素酸、博来霉素A、博来霉素B、布立尼布、苔藓抑素-1、硼替佐米、布罗斯托林、白消安、BYL-719、CA-4前药、CA-4、帽细胞、钙三醇、卡奈替尼、坎磷酰胺、卡培他滨、羧基邻苯二甲酸合铂、CCl-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟、高三尖杉酯碱、头孢曲松、塞来昔布、西莫白介素、西马多丁、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚、西仑吉肽、环孢素、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉滨、秋水仙素、康普瑞汀A4、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-泰拉、CMT-3念珠藻素52、CTP-37、CTLA-4单克隆抗体、CP-461、CV-247、紫藻毒素阿霉素、阿糖孢苷、D 24851、地西他滨、脱氧代比星、脱氧比星、脱氧助间型霉素、缩酚酸肽、脱氧埃博霉素B、***、右雷佐生、己烯雌酚、二氟替康、迪多克斯、DMDC、尾海兔素10、多拉达唑、DS-7423、E7010、E-6201、埃达曲沙特、埃多肽、乙丙昔罗、依洛尼塞、EGFR抑制剂、EKB-569、EKB-509、恩杂特林、恩杂鲁胺、依沙芦星、埃博霉素B、依帕珠单抗、ER-86526、埃罗替尼、ET-18-0CH3、乙炔基胞苷、乙炔***、依喜替康、依喜替康甲磺酸、依西美坦、依昔舒林、维甲酰酚胺、菲吉图马布、氟尿苷、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美司坦、福莫司汀、加柔比星、麦芽镓、吉非替尼、吉妥珠单抗、吉马替康、葡磷酰胺、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(匹克利斯普)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼)、GSK-2118436(达拉菲尼)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格拉司琼、赫塞汀、六甲嘧胺、组胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟孕酮、伊班膦酸盐、依鲁替尼、替伊莫单抗、依达曲酯、烯雌酚、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木单抗)、免疫学、英迪苏拉姆、干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2b、白介素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、约纳法尼、易普利姆玛、异丙铂、伊洛福芬、异卤甲胆酸B、异黄酮、异维甲酸、伊沙匹隆、JRX-2、JSF-154、J-107088、缀合的***、卡哈里德F、酮康唑、KW-2170、KW-2450、洛铂、来氟米特、来格司亭、亮丙瑞林、利奥波林、莱西德罗南、LGD-1550、利奈唑胺、莫特沙芬镥、洛美曲索、洛索蒽醌、LU 223651、勒托替康、LY-S6AKT1、LY-2780301、马磷酰胺、马马司他、甲氯乙胺、MEK抑制剂、MEK-162、甲基***、甲基***龙、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林、米诺膦酸、丝裂霉素、米伏布林、MK-2206、MK-0646(达洛图珠单抗)、MLN518、莫特沙芬钆、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸、来那替尼、尼克萨瓦尔、癌立消、尼罗替尼、尼美舒利、***、洛拉曲塞、诺琳、N-乙酰半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、欧必利森、奥美拉唑、康菲、肿瘤VEXGM-CSF、奥米铂、奥他赛、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(林西替尼)、4-1BB抗体、奥沙坦唑、***、帕尼单抗、帕土匹龙、培非格司亭、PCK-3145、培非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-紫杉醇、白蛋白稳定紫杉醇、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼、培美曲塞、宾德里克斯、哌立福辛、紫苏醇、帕妥珠单抗、PI3K抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(维莫非尼)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、吡铂、新戊酰氧基甲基丁酸盐、匹杉琼、苯氧二酚O、PKI166、普来曲塞、普卡霉素、聚戊二酸、甲基丝裂霉素、***、***龙、奎宁德、奎奴普丁、R115777、RAF-265、雷莫司琼、豹蛙酶、RDEA-119/BAY869766、RDEA-436、蝴蝶霉素类似物、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、沙利度胺类似物、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、利索新、rhu-MAb、林菲培、利塞膦酸盐、利妥昔单抗、罗妥木单抗、罗非昔布、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、正定苯酰肼、鲁比替康、R-氟比洛芬、RX-0201、S-9788、沙柔比星、SAHA、沙格司亭、赛特铂、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀、西奥骨化醇、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼、螺铂、角鲨胺、次苯胺基异羟肟酸、索坦、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、泰克地那林、他拉泊芬、特罗凯、塔里奎特、他斯索兰、泰素帝、紫杉素、他扎罗汀、喃氟啶、替莫唑胺、替米尼芬、睾酮、丙酸睾酮、替米尼芬、四铂、河豚毒素、替扎他滨、沙利度胺、泰拉卢克斯、四氢吡喃阿霉素、胸腺法新、胸腺素、噻唑羧胺核苷、替吡法尼、雷替曲塞、替拉扎明、托拉地辛、托雷莫芬、曲贝替定、反式MID-107、反式维甲酸、维甲酸、曲妥珠单抗、曲美木单抗、三乙酰尿苷、三氮平、曲西立滨、三甲曲沙、TLK-286TXD258、泰克博(tykerb/tyverb)、尿嘧啶、戊柔比星、瓦他拉尼碱、长春新碱、长春氟宁、维如利金、WX-UK1、WX-554、帕尼单抗、希罗达、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、唑来膦酸钠、唑喹达及其组合。
在一个实施例中，所述其它治疗剂包括类固醇，包含***、***龙、甲基***龙(methyl prednisolone)、***、氢化可的松(hydrocortisone)、去炎松(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)和可的伐唑(Cortivazol)。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括止吐剂，所述止吐剂包含但不限于5-HT3受体激动剂(例如，多拉司琼(dolasetron)、格拉司琼、昂丹司琼(ondansetron)、托烷司琼(tropisetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)和米氮平(mirtazapine))；多巴胺激动剂(例如，多潘立酮(domperidone)、奥氮平(olanzapine)、氟哌利多(droperidol)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、普鲁氯嗪(prochlorperazine)、阿立必利(alizapride)、普鲁氯嗪和胃复安(metoclopramide))；NK1受体拮抗剂(例如，阿瑞匹坦(aprepitant)和卡索皮坦(casopitant))；抗组胺药(如赛克利嗪(cyclizine)、苯海拉明(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、多西拉敏(doxylamine)、美其敏(meclizine)、异丙嗪(promethazine)、羟嗪(hydroxyzine))；***素类(例如，***属(cannabis)、屈***酚(dronabinol)、***隆(nabilone)和萨提克斯(sativex))；苯二氮卓类(例如，咪达***(midazolam)和劳拉西泮(lorazepam))；抗胆碱能类(例如，东莨菪碱(hyoscine))；三甲氧苯酰胺(trimethobenzamide)；姜；愈吐宁(emetrol)；异丙酚(propofol)；薄荷；蝇蕈醇(muscimol)和印度藏茴香(ajwain)。
在一个实施例中，所述其它治疗剂包括抗癌剂，所述抗癌剂包含有丝***抑制剂。在一个实施例中，有丝***抑制剂包含紫杉烷。在一个实施例中，有丝***抑制剂包含选自紫杉醇和多西他赛的紫杉烷。
在一个实施例中，药物组合物包含依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐；以及至少一种抗癌剂，所述抗癌剂包含以下中的一种或多种：阿西维辛(acivicin)、阿柔比星(aclarubicin)、阿考达唑(acodazole)、阿克罗宁(acronine)、阿多来新(adozelesin)、阿地白介素、阿利维甲酸、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺、安波霉素(ambomycin)、阿美蒽醌(ametantrone)、氨磷汀、氨鲁米特、氨吖啶、阿那曲唑、安曲霉素(anthramycin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、曲林菌素(asperlin)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿扎替派(azetepa)、阿佐霉素(azotomycin)、巴马司他(batimastat)、苄替哌(benzodepa)、贝伐单抗、比卡鲁胺、比生群(bisantrene)、二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)、比折来新(bizelesin)、博来霉素、布喹那(brequinar)、溴匹立明(bropirimine)、白消安、放线菌素、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨、卡醋胺(caracemide)、卡贝替姆(carbetimer)、卡铂、卡莫司汀、卡柔比星(carubicin)、卡折来新(carzelesin)、西地芬戈(cedefingol)、塞来昔布(celecoxib)、苯丁酸氮芥、西罗霉素(cirolemycin)、顺铂、克拉屈滨、克雷斯托甲磺酸(crisnatolmesylate)、环磷酰胺、阿糖孢苷、达卡巴嗪、放线菌素、道诺霉素、地西他滨、右奥马铂(dexormaplatin)、地扎胍宁(dezaguanine)、地扎胍宁甲磺酸(diaziquone mesylate)、亚丝醌(diaziquone)、多西他赛、阿霉素(doxorubicin)、屈洛昔芬(droloxifene)、屈他雄酮(dromostanolone)、达佐霉素(duazomycin)、依达曲沙(edatrexate)、依氟鸟氨酸(eflomithine)、依沙芦星(elsamitrucin)、恩洛铂(enloplatin)、恩普氨酯(enpromate)、依匹哌啶(epipropidine)、表柔比星、厄布洛唑(erbulozole)、依索比星(esorubicin)、雌莫司汀(estramustine)、依他硝唑(etanidazole)、依托泊苷、艾托卜宁(etoprine)、法倔唑(fadrozole)、法扎拉滨(fazarabine)、维甲酰酚胺(fenretinide)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨(flurocitabine)、磷喹酮(fosquidone)、福司曲星(fostriecin)、氟维司群、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新(ilmofosine)、白细胞介素II(IL-2，包含重组白细胞介素II或rIL2)、白细胞介素α-2a、白细胞介素α-2b、白细胞介素α-n1、白细胞介素α-n3、白细胞介素β-Ia、白细胞介素γ-Ib、异丙铂、伊立替康、兰瑞肽(lanreotide)、来曲唑、亮丙瑞林、利阿唑、洛美曲索、洛莫司汀、洛索蒽醌(losoxantrone)、马索罗酚(masoprocol)、美登素(maytansine)、盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochlride)、甲地孕酮(megestrol)、醋酸甲地孕酮、美法仑(melphalan)、美诺立尔(menogaril)、巯嘌呤、甲氨蝶呤、氯苯氨啶(metoprine)、美妥替哌(meturedepa)、米丁度胺(mitindomide)、米托卡星(mitocarcin)、米托罗明(mitocromin)、米托洁林(mitogillin)、米托马星(mitomalcin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托司培(mitosper)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、霉酚酸(mycophenolic acid)、奈拉滨(nelarabine)、诺考达唑(nocodazole)、诺加霉素(nogalamycin)、奥姆纳铂(ormnaplatin)、奥昔舒仑(oxisuran)、紫杉醇、培门冬酶(pegaspargase)、培利霉素(peliomycin)、戊氮芥(pentamustine)、培洛霉素(peplomycin)、培磷酰胺(perfosfamide)、哌泊溴烷(pipobroman)、哌泊舒凡(piposulfan)、吡罗蒽醌盐酸(piroxantrone hydrochloride)、普卡霉素(plicamycin)、普洛美坦(plomestane)、卟菲尔钠、甲基丝裂霉素、泼尼莫司汀(prednimustine)、甲基苄肼(procarbazine)、嘌呤霉素(puromycin)、吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)、利波腺苷(riboprine)、罗谷亚胺(rogletimide)、沙芬戈(safingol)、司莫司汀(semustine)、辛曲秦(simtrazene)、磷乙酰天冬氨酸(sparfosate)、司帕霉素(sparsomycin)、锗螺胺(spirogermanium)、螺莫司汀(spiromustine)、螺铂、链霉黑素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、磺氯苯脲(sulofenur)、他利霉素(talisomycin)、他莫西芬(tamoxifen)、替可加兰(tecogalan)、喃氟啶(tegafur)、替洛蒽醌(teloxantrone)、替莫卟吩(temoporfin)、替尼泊苷、替罗昔隆(teroxirone)、睾内酯(testolactone)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤、噻替哌、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、替拉扎明、拓扑替康、托瑞米芬、曲托龙(trestolone)、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林(triptorelin)、妥布氯唑(tubulozole)、乌拉莫司汀(uracilmustard)、乌瑞替派(uredepa)、伐普肽(vapreotide)、维替泊芬(verteporfin)、长春花碱、长春新碱硫酸盐(vincristinesulfate)、长春地辛、长春匹定(vinepidine)、长春甘酯(vinglycinate)、长春罗新(vinleurosine)、长春瑞滨、长春罗定(vinrosidine)、长春利定(vinzolidine)、伏氯唑、折尼铂(zeniplatin)、净司他丁(zinostatin)、唑来膦酸(zoledronate)、佐柔比星(zorubicin)及其组合。
在一个实施例中，药物组合物包含依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐；以及至少一种抗癌剂，所述抗癌剂包含以下中的一种或多种：劳拉替尼(lorlatinib)(LORBRENA)、派姆单抗(pembrolizumab)(KEYTRUDA)、他唑来膦(talazoparib)(TALZENNA)、艾美赛珠单抗-kxwh注射剂(emicizumab-kxwh injection)(HEMLIBRA)、西米普利单抗-rwlc(cemiplimab-rwlc)(LIBTAYO)、达克替尼片剂(dacomitinib tablets)(VIZIMPRO)、杜维司替(duvelisib)(COPIKTRA)、帕莫西单抗-tdfk(moxetumomab pasudotox-tdfk)(LUMOXITI)、纳武单抗(nivolumab)(OPDIVO)、莫加穆利珠单抗-kpkc(mogamulizumab-kpkc)(波泰利戈(Poteligeo))、鲁索曲波帕(lusutrombopag)(穆普塔(Mulpleta))、碘苄胍I-131(iobenguane I-131)(AZEDRA)、艾伏尼布(ivosidenib)(蒂波沃(Tibsovo))、瑞博西尼(ribociclib)(基斯卡利(Kisqali))、恩杂鲁胺(enzalutamide)(XTANDI)、易普利姆玛(YERVOY)、恩考芬尼(encorafenib)和比米替尼(binimetinib)(BRAFTOVI和MEKTOVI)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)、维奈托克(VENCLEXTA)、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(methoxy polyethylene glycol-epoetin beta)(美信罗(Mircera))、福菲拉(Fulphila)(培非格司亭-jmdb)、阿凡泊帕(avatrombopag)(多普莱特(Doptelet))、瑞泰科特(Retacrit)(阿法依泊汀-epbx(epoetin alfa-epbx))、司利弗明(tisagenlecleucel)(KYMRIAH)、达拉菲尼(TAFINLAR)、曲美替尼(MEKINIST)、福他替尼二钠盐六水合物片剂(fostamatinib disodium hexahydrate tablets)(TAVALISSE)、依维莫司口服混悬剂(everolimus tablets for oral suspension)(依维莫司(AfinitorDisperz))、卢卡帕尼(rucaparib)、尼罗替尼(TASIGNA)、玻玛西林(abemaciclib)(VERZENIO)、阿帕鲁他胺(apalutamide)、醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)(Zytiga)、镏Lu 177多塔特(lutetium Lu 177dotatate)(LUTATHERA)、阿法替尼(吉泰瑞(Gilotrif))、奥拉帕尼片剂(olaparib tablets)(奥拉帕尼(Lynparza))、帕妥珠单抗(PERJETA)、博舒替尼(bosutinib)(BOSULIF)、卡博替尼(cabozantinib、Cabometyx)、奥吉夫里(Ogivri)(曲妥珠单抗-dkst)、苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)(舒尼替尼(sunitinib))、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)(GAZYVA)、艾美赛珠单抗-kxwh(HEMLIBRA)、达沙替尼(dasatinib)(SPRYCEL)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)(ADCETRIS)、艾乐替尼(alectinib)(ALECENSA)、维莫非尼(vemurafenib)(ZELBORAF)、阿卡拉布替尼(acalabrutinib)(凯昆斯(Calquence))、阿基仑赛(axicabtagene ciloleucel)(YESCARTA)、玻玛西林(VERZENIO)、库潘尼西(copanlisib)(ALIQOPA)、Mvasi(贝伐单抗-awwb)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)(麦罗塔(Mylotarg))、伊珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)(BESPONSA)、脂质体包裹柔红霉素与阿糖胞苷组合(liposome-encapsulated daunorubicin和cytarabine combination)(VYXEOS)、依鲁替尼(ibrutinib/Imbruvica)、恩西地平(enasidenib)(IDHIFA)、来那替尼(NERLYNX)、贝曲西班(betrixaban)(BEVYXXA)、达拉菲尼和曲美替尼(TAFINLAR和MEKINIST)、利妥昔单抗和人透明质酸酶(rituximab和hyaluronidase human)(RITUXAN HYCELA)、氨基乙酰丙酸盐酸盐(aminolevulinic acid hydrochloride)(ALA HCl；格里兰(Gleolan))、阿维鲁单抗(avelumab)(BAVENCIO)、度伐单抗(durvalumab)(IMFINZI)、布加替尼(brigatinib)(ALUNBRIG)、米哚妥林(RYDAPT)、瑞戈非尼(STIVARGA)、帕博西尼(palbociclib)(IBRANCE)、奥希替尼(osimertinib)(TAGRISSO)、尼拉帕尼(niraparib)(ZEJULA)、阿维鲁单抗(BAVENCIO)、瑞博西尼(KISQALI)、来那度胺(lenalidomide)(雷利米得(Revlimid))、卢卡帕尼(RUBRACA)、达雷木单抗(daratumumab)(DARZALEX)、奥拉单抗(olaratumab)(LARTRUVO)、阿特珠单抗(atezolizumab)(TECENTRIQ)、埃罗替尼(TARCEVA)、卡博替尼(cabozantinib)(CABOMETYX)、去纤苷钠(defibrotide sodium)(去纤维钠(Defitelio))、克唑替尼胶囊(crizotinib capsules)(克里唑蒂尼(Xalkori))、依维莫司(飞尼妥(Afinitor))、艾日布林(eribulin)(HALAVEN注射剂)及其组合。
在一个实施例中，药物组合物包含依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐；以及至少一种抗癌剂，所述抗癌剂包含以下中的一种或多种：艾洛珠单抗(elotuzumab)(EMPLICITI)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)(PORTRAZZA)、伊沙佐米(ixazomib)(NINLARO)、考比替尼(cobimetinib)(COTELLIC片剂)、塔里木拉赫尔帕雷普韦克(talimogene laherparepvec)(IMLYGIC)、曲贝替定(曲贝替定注射剂(YondelisInjection))、伊立替康脂质注射剂(ONIVYDE)、艾达赛珠单抗(idarucizumab)(普莱宾德注射剂(Praxbind Injection))、三氟尿苷/地匹福林(trifluridine/tipiracil)(LONSURF)、卡非佐米(carfilzomib/Kyprolis)、索尼德吉(sonidegib)(奥多姆佐胶囊(OdomzoCapsules))、吉非替尼(IRESSA)、雷莫芦单抗(ramucirumab)(CYRAMZA)、达妥昔单抗(dinutuximab)(尤图欣(Unituxin))、(非格司亭-sndz(filgrastim-sndz))(ZARXIO注射剂)、帕比司他(panobinostat)(FARYDAK胶囊)、乐伐替尼(lenvatinib/Lenvima)、兰瑞肽(醋酸兰瑞肽长效注射剂(Somatuline Depot Injection)、鲁索替尼(ruxolitinib/Jakafi)、博纳吐单抗(blinatumomab)(BLINCYTO)、艾代拉里斯(idelalisib)(艾代拉里斯片剂(Zydelig tablets))、贝利司他(belinostat)(BELEODAQ)、色瑞替尼(ceritinib)(ZYKADIA)、巯嘌呤(mercaptopurine/Purixan)、司妥昔单抗(siltuximab)(西尔万特注射剂(Sylvant Injection))、奥法木单抗(ofatumumab)(奥法木单抗注射剂(ArzerraInjection))、索拉非尼(NEXAVAR片剂)、克里唑蒂尼(crizotinib/Xalkori)、依鲁替尼(IMBRUVICA)、紫杉醇蛋白结合颗粒(白蛋白结合)(白蛋白结合型紫杉醇混悬注射液(Abraxane for injectable suspension))、狄诺塞麦(denosumab)(狄诺单抗注射剂(Xgeva injection))、Ra 223二氯化镭(radium Ra 223dichloride)(二氯化镭注射剂(Xofigo Injection))、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)(KADCYLA用于注射)、泊马度胺(pomalidomide)(POMALYST胶囊)、盐酸多柔比星脂质体注射液(doxorubicin hydrochloride liposome injection)及其组合。
适合的抗癌剂的实例包含描述于以下文献的抗癌剂：《古德曼和吉尔曼的治疗学的药理学基础》,第12版,由Laurence Brunton、Bruce Chabner、Bjorn Knollman编辑,麦格劳-希尔专业出版公司,2010。
在一些示例性实施例中，药物组合物包含依米立酮(例如，ONC201)或其类似物的盐(例如，单盐或二盐)以及至少一种其它治疗剂，其中所述其它治疗剂包括抗血管生成剂，例如，贝伐单抗。在一个实施例中，抗血管生成剂选自以下：阿柏西普、阿昔替尼、血管抑素、内皮抑素、l6kDa催乳素片段、层粘连蛋白肽、纤连蛋白肽、组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP 1、2、3、4)、血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1、-2)、肿瘤坏死因子α(高剂量，体外)、TGF-β1、干扰素(IFN-α、-β、γ)、ELR-CXC趋化因子、IL-12、SDF-1、MIG、血小板因子4(PF-4)、IP-10、血小板反应蛋白(TSP)、SPARC、2-甲氧基***(2-methoxyoestradiol)、增殖素相关蛋白、苏拉明(suramin)、索拉非尼、瑞戈非尼、沙利度胺、可的松(cortisone)、利诺胺(linomide)、烟曲霉素(fumagillin)(AGM-1470；TNP-470)、它莫西芬、维甲酸、CM101、***、白血病抑制因子(LIF)、刺猬抑制剂(hedgehog inhibitor)及其组合。
药物组合可以以任何期望比例包含第一治疗剂和第二治疗剂，只要仍出现协同效应或合作效应即可。协同药物组合第一治疗剂和第二治疗剂的比例优选地为约1:9到约9:1。在一个实施例中，协同组合第一治疗剂和第二治疗剂的比例为约1:8到约8:1、约1:7到约7:1、约1:6到约6:1、约1:5到约5:1、约1:4到约4:1、约1:3到约3:1或约1:2到约2:1。在一个实施例中，协同组合治疗剂的比例为约1:1。
在一个实施例中，所述第二治疗剂选自以下：别嘌呤醇、三氧化二砷、阿扎胞苷、硼替佐米、贝伐单抗、卡培他滨、卡铂、塞来昔布、苯丁酸氮芥、氯法拉滨、阿糖胞苷、达卡巴嗪、道诺霉素HCl、多西他赛、阿霉素HCl、氟尿苷、吉西他滨HCl、羟基脲、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)、伊沙匹隆、来那度胺、醋酸甲地孕酮、甲氨蝶呤、米托坦、米托蒽醌HCl、奥沙利铂、紫杉醇、普拉曲沙(Pralatrexate)、罗米地辛(Romidepsin)、索拉非尼、链脲霉素、枸橼酸它莫西芬(Tamoxifen Citrate)、拓扑替康HCl、维甲酸、凡德他尼(Vandetanib)、维莫德吉(Vismodegib)、伏立诺他(Vorinostat)及其组合。
在一个实施例中，所述第二治疗剂包括小分子多激酶抑制剂，例如，索拉非尼或瑞戈非尼。在一个实施例中，所述第二治疗剂包括刺猬通路抑制剂，例如，维莫德吉。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含选自以下表2的药物。
表2：药物类别
在一个实施例中，所述第二治疗剂包含靶向肿瘤坏死因子相关凋亡-诱导配体(TRAIL)受体的药物。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含使一种或多种TRAIL受体活化的重组TRAIL或激动剂抗体。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含使DR4、DR5或两者的信号传导活化的一种或多种抗体或重组TRAIL。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含以下中的一种或多种：AMG-655、LBY-135、马帕木单抗(mapatumumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、阿波单抗(Apobab)和rhApo2L/TRAIL。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含选自以下的活性剂：喜树碱、5-FU、卡培他滨、顺铂、阿霉素、伊立替康、紫杉醇、顺铂、硼替佐米、BH3I-2、利妥昔单抗、放射物、三萜类(triterpenoids)、索拉非尼、吉西他滨、HDAC抑制剂、卡铂、T-101(棉子酚衍生物(gossypol derivate))、ABT-263、ABT-737和GX-15-070(奥巴克拉)、伏立诺他、西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗、加尼妥单抗、干扰素γ、索拉非尼、XIAP拮抗剂、Bcl-2拮抗剂和Smac模拟物。
VI.剂量
在一个实施例中，药物组合物包括以下剂量范围的依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐：约40、50、60或100mg到约2000mg；约4、5、6或10mg到约200mg；约0.4、0.5、0.6或1mg到约20mg，其中重量可以基于呈其游离碱形式的化合物。在一个实施例中，药物组合物包括以下剂量水平范围的依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐：约50mg到约200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg；约5mg到约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190和200mg；或者约0.5mg到约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20mg。在一个实施例中，药物组合物包括以下剂量水平范围的依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐：约40mg到约200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg；约4mg到约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg；或者约0.4mg到约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20mg。在一个实施例中，药物组合物包括以下剂量水平范围的依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐：约60mg到约200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg；约6mg到约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg；或者约0.6mg到约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg。在一个实施例中，基于呈其游离碱形式的化合物，药物组合物包括以下剂量水平范围的依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐：约100mg到约200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900mg或2000mg；约10mg到约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg；或者约1mg到约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg。在一个实施例中，药物组合物包括以下剂量水平范围的依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐：约200mg到约300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg；约20mg到约30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg；或者约2mg到约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg。在一个实施例中，基于呈其游离碱形式的化合物，药物组合物包括以下剂量水平范围的依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐：约400mg到约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg；约40mg到约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg；或者约4mg到约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg。在一个实施例中，药物组合物包括以下剂量水平范围的依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐：约50mg到约60、70、80、90或100mg；约60mg到约70、80、90或100mg；约70mg到约80、90或100mg；约80mg到约90或100mg；约90mg到约100mg；约5mg到约6、7、8、9或10mg；约6mg到约7、8、9或10mg；约7mg到约8、9或10mg；约8mg到约9或10mg；约9mg到约10mg；约0.5mg到约0.6、0.7、0.8、0.9或1mg；约0.6mg到约0.7、0.8、0.9或1mg；约0.7mg到约0.8、0.9或1mg；约0.8mg到约0.9或1mg；或者约0.9mg到约1mg。
在一个实施例中，药物组合物包括以下剂量范围的依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐：约1mg/kg到约40mg/kg；约0.1mg/kg到约4mg/kg；或约0.01mg/kg到约0.40mg/kg。在一个实施例中，药物组合物包括以下剂量水平范围的依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐：约1、2、3、4、5、6、7、8或9mg/kg到约10、20、30或40mg/kg；约10、11、12、13、14、15、16、17、18或19mg/kg到约20、30或40mg/kg；约20、21、22、23、24、25、26、27、28或29mg/kg到约30或40mg/kg；约30、31、32、33、34、35、36、37、38或39mg/kg到约40mg/kg；约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9mg/kg到约1、2、3或4mg/kg；约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8或1.9mg/kg到约2、3或4mg/kg；约2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8或2.9mg/kg到约3或4mg/kg；或者约3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8或3.9mg/kg到约4mg/kg；约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09mg/kg到约0.10、0.20、0.30或0.40mg/kg；约0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18或0.19mg/kg到约0.20、0.30或0.40mg/kg；约0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28或0.29mg/kg到约0.30或0.40 0.mg/kg；或者约0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38或0.39mg/kg到约0.40mg/kg。
在一个实施例中，药物组合物包括以下剂量范围的依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐：约37.5mg/m2到约1500mg/m2；约3.75mg/m2到约150mg/m2；或者约0.4mg/m2到约15mg/m2。在一个实施例中，药物组合物包括以下剂量范围的依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐：约40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795、800、805、810、815、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、870、875、880、885、890、895、900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、955、960、965、970、975、980、985、990、995、1000、1005、1010、1015、1020、1025、1030、1035、1040、1045、1050、1055、1060、1065、1070、1075、1080、1085、1090、1095、1100、1105、1110、1115、1120、1125、1130、1135、1140、1145、1150、1155、1160、1165、1170、1175、1180、1185、1190、1195、1200、1205、1210、1215、1220、1225、1230、1235、1240、1245、1250、1255、1260、1265、1270、1275、1280、1285、1290、1295、1300、1305、1310、1315、1320、1325、1330、1335、1340、1345、1350、1355、1360、1365、1370、1375、1380、1385、1390、1395、1400、1405、1410、1415、1420、1425、1430、1435、1440、1445、1450、1455、1460、1465、1470、1475、1480、1485、1490、1495mg/m2到约1500mg/m2；约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148或149mg/m2到约150mg/m2；或者约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、111、11.5、12、12.5、13、13.5、14或14.5mg/m2到约15mg/m2。
VII.剂型
将本文所描述的方法中使用的药物组合物调配成可以施用于患者的剂型。在一个实施例中，组合物呈口服或肠胃外剂量单位的形式。在一个实施例中，其呈口服剂量单位的形式。在一个实施例中，将口服剂量单位分级成几个在预先确定的时间段内施用于受试者的较小的剂量以降低所施用的治疗剂的毒性。在一个实施例中，口服剂量单位作为包括控制释放调配物的片剂或胶囊施用，所述控制释放调配物可以包含多个颗粒、颗粒剂、丸剂、迷你片剂或片剂。在一些情况下，组合物呈肠胃外剂量单位的形式。例如，肠胃外剂量单位选自静脉内(IV)、皮下(SC)和肌肉内(M)、直肠(PR)或经皮。在一个实施例中，剂型选自无菌溶液、悬浮液、栓剂、片剂和胶囊。在一个实施例中，口服剂型选自片剂、囊片、胶囊、锭剂、糖浆、液体、悬浮液和酏剂。在一个实施例中，口服剂型选自片剂、硬壳胶囊、软明胶胶囊、珠粒、颗粒剂、聚集体、粉末、凝胶、固体和半固体。
在一个实施例中，本文所描述的方法中使用的药物组合物包含适合于皮肤局部施用的皮肤病学组合物。例如，皮肤病学组合物包含药学上或美容上可接受的介质。用于局部施用的皮肤病学组合物包含软膏剂、乳液剂、霜剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。在一些情况下，可能需要或期望并且因此使用常规药物载剂(水性、粉末或油性基质、皮肤增强剂、增稠剂)。适合的增强剂包含醚，例如，二乙二醇单***(可作为获得)和二乙二醇单甲醚；表面活性剂，例如，月桂酸钠、月桂基硫酸钠、溴化十六烷基三甲铵、氯化苯甲烃铵、泊洛沙姆(231、182、184)、吐温(20、40、60、80)和卵磷脂；醇，例如，乙醇、丙醇、辛醇、苄醇；聚乙二醇及其酯，例如，聚乙二醇单月桂酸酯；酰胺和其它含氮化合物，例如，尿素、2-吡咯烷酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯；烷酮(alkanones)；以及有机酸，特别是柠檬酸和琥珀酸。还可以使用和亚砜，例如，DMSO和Cι0MSO，但是次优选的。
在一个实施例中，剂型选自持续释放、控制释放、延迟释放和应答释放型。
VIII.使用方法
本文所描述的组合物和方法在治疗包含癌症(例如，结直肠癌、脑癌和胶质母细胞瘤)在内的许多疾病病状上具有效用。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗疾病，如眼部黑素瘤、促***增生性圆细胞肿瘤、软骨肉瘤、软脑膜(leptomengial)疾病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、***或直肠癌、阑尾癌、星形细胞瘤和非典型畸胎样/横纹肌样瘤。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗疾病，如基底细胞癌、基底细胞痣综合症、格林-痣综合症(Gorlin-Nevus Syndrome)、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)和脊髓肿瘤。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗以下疾病，如类癌瘤、原发性不明肿瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、软脑膜疾病、中枢神经系统胚胎性肿瘤、中枢神经系统淋巴瘤、***、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤和皮肤T细胞淋巴瘤(包含塞扎里综合征(Sezary syndrome)和蕈样霉菌病(MF))。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗疾病，如中枢神经系统的胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌和眼癌(包含眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤)。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗疾病，如胆囊癌、胃(Gastric/Stomach)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤和胶质瘤。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗癌症，所述癌症选自由以下组成的组：毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、组织细胞增生症、霍奇金淋巴瘤和下咽癌。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗疾病，如卡波西肉瘤和肾(肾细胞)癌。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗疾病，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、唇及口腔癌、肝癌、肺癌(包含非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、非霍奇金淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗疾病，如瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)、骨的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、髓母细胞瘤、髓质上皮瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、原发灶隐匿转移性颈部鳞状细胞癌(Metastatic Squamous Neck Cancer with OccultPrimary)、多发性内分泌瘤综合征、口腔癌、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样霉菌病、骨髓增生异常综合征、复杂核型、急变期白血病(blastic phase leukemia)、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增殖性病症。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗癌症。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗疾病，如鼻腔及副鼻窦癌、鼻咽癌和神经母细胞瘤。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗疾病，如口腔癌、唇及口腔癌、口咽癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢上皮癌和卵巢低度潜在恶性肿瘤。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗疾病，如胰腺癌、***状瘤病、副鼻窦及鼻腔癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、中分化松果体实质肿瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原始中枢神经系统淋巴瘤和***癌。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗癌症，所述癌症选自由以下组成的组：直肠癌、肾细胞(肾)癌、肾盂及输尿管癌，涉及15号染色体上的NUT基因的呼吸道癌(Respiratory Tract CarcinomaInvolving the NUT Gene on Chromosome 15)、视网膜母细胞瘤和横纹肌肉瘤。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗高级别***癌。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗中级别***癌。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗低级别***癌。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于去势抵抗***癌。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗神经系统肿瘤。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗中枢神经系统肿瘤。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗外周神经系统肿瘤。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗副神经节瘤。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗嗜铬细胞瘤。
在体外模型、动物模型和人临床试验中，化合物(1)(ONC201)具有广泛的抗癌活性、低毒性(包含很少的副作用，如果有的话)、低遗传毒性和包含口服生物利用度在内的高生物利用度。这些特征允许ONC201和各种类似物特别适合于小儿患者。这些特征还使ONC201和各种类似物特别适合于慢性疗法、高风险患者，并且确保长期应答或稳定疾病或者防止疾病复发。
另一方面，本文提供了治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的化合物(1)
或其药学上可接受的盐，其中所述癌症涉及大脑的中线结构并且具有组蛋白H3K27M突变。在一个实施例中，所述癌症涉及丘脑、下丘脑、基底神经节、松果体、中脑、小脑、脑桥、脊髓或髓质。在一个实施例中，所述癌症不是脊髓肿瘤。在一个实施例中，所述组蛋白H3 K27M突变是H3.3 K27M或H3.1 K27M。在一个实施例中，所述组蛋白H3 K27M突变在选自以下的一种或多种组蛋白基因中：H3F3A、H3F3B、HIST1H3A、HIST1H3B、HIST1H3C、HIST1H3D、HIST1H3E、HIST1H3F、HIST1H3G、HIST1H3H、HIST1H3I或HIST1H3J。在一个实施例中，在癌组织中，DRD2过表达，DRD5欠表达或两者。在一个实施例中，所述受试者是人。在一个实施例中，所述受试者是家养宠物。在一个实施例中，所述受试者是小儿受试者。
另一方面，本文提供了治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式(10)的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症具有组蛋白H3突变。在一个实施例中，所述癌症选自由以下组成的组：中枢神经系统肿瘤、脑肿瘤、外周神经系统肿瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、肾上腺皮质癌、肾上腺肿瘤以及神经内分泌肿瘤。在一个实施例中，所述癌症来自胶质细胞并且选自由以下组成的组：脑膜瘤、室管膜瘤、少突神经胶质细胞瘤、星形细胞瘤、视神经胶质瘤、松果体瘤、横纹肌样瘤和弥漫性内生性脑桥胶质瘤。在一个实施例中，所述癌症来自神经细胞并且选自由以下组成的组：髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、原始神经外胚层肿瘤和神经鞘瘤。在一个实施例中，所述癌症涉及丘脑、下丘脑、基底神经节、松果体、中脑、小脑、脑桥、脊髓或髓质。在一个实施例中，所述组蛋白H3突变是H3.3 K27M或H3.1 K27M。在一个实施例中，所述癌症的K27M突变在选自以下的一种或多种组蛋白基因中：H3F3A、H3F3B、HIST1H3A、HIST1H3B、HIST1H3C、HIST1H3D、HIST1H3E、HIST1H3F、HIST1H3G、HIST1H3H、HIST1H3I或HIST1H3J。在一个实施例中，在癌组织中，DRD2过表达，DRD5欠表达或两者。在一个实施例中，所述化合物是ONC201。在一个实施例中，所述受试者是人。在一个实施例中，所述受试者是家养宠物。在一个实施例中，所述受试者是小儿受试者。
另一方面，本文提供了治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式(10)的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症涉及大脑的中线结构。在一个实施例中，所述癌症涉及丘脑、下丘脑、基底神经节、松果体、中脑、小脑、脑桥、脊髓或髓质。在一个实施例中，所述癌症不是脊髓肿瘤。在一个实施例中，所述癌症具有组蛋白H3突变，其中所述组蛋白H3突变是H3.3 K27M或H3.1 K27M。在一个实施例中，所述癌症的组蛋白H3K27M突变在选自以下的一种或多种组蛋白基因中：H3F3A、H3F3B、HIST1H3A、HIST1H3B、HIST1H3C、HIST1H3D、HIST1H3E、HIST1H3F、HIST1H3G、HIST1H3H、HIST1H3I或HIST1H3J。在一个实施例中，在癌组织中，DRD2过表达，DRD5欠表达或两者。在一个实施例中，所述化合物是ONC201。在一个实施例中，所述受试者是人。在一个实施例中，所述受试者是家养宠物。在一个实施例中，所述受试者是小儿受试者。
在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗小儿癌症(例如，小儿实体瘤、小儿肉瘤、小儿尤文氏肉瘤、小儿胶质瘤、小儿中枢神经系统癌症、小儿神经母细胞瘤、小儿白血病和小儿淋巴瘤)。
在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗如银屑病等增生性皮肤病症。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗癌症，所述癌症选自由以下组成的组：唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合症、皮肤癌(Skin Cancer)、眼癌、皮肤癌(SkinCarcinoma)、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、原发灶隐匿颈部鳞状细胞癌和幕上原始神经外胚层肿瘤。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗癌症，所述癌症选自由以下组成的组：T细胞淋巴瘤，睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂及输尿管的移行细胞癌和妊娠滋养细胞肿瘤。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗癌症，所述癌症选自由以下组成的组：原发灶不明肿瘤(Carcinoma of Unknown PrimarySite)、原发灶不明癌症(Cancer of Unknown Primary Site)、罕见的儿童癌症、肾盂及输尿管的移行细胞癌、尿道癌和子宫肉瘤。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗癌症，所述癌症选自由以下组成的组：***癌和外阴癌。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗癌症，所述癌症选自由以下组成的组：威尔姆氏瘤(Wilms Tumor)与女性癌症。
在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用作一线疗法(有时被称为首发疗法)。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用作二线疗法。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用作三线疗法。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用作挽救疗法。术语“挽救疗法”意指在受试者的初始治疗方案失败后或者在受试者的病状未对初始治疗作出应答后可以采用任何方案的治疗剂。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用作救援疗法。在一个实施例中，本文所描述的组合物用作救援剂以抵消初始治疗的作用。在一个实施例中，本文所描述的组合物用作施用于对标准或初始治疗产生抗性的受试者的救援剂。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用作新辅助疗法。在一个实施例中，新辅助疗法包括在主线或一线治疗前向受试者施用本文所描述的治疗剂中的一种或多种治疗剂。在一个实施例中，在向经受治疗的受试者施用主线或一线治疗前，新辅助疗法减小了所治疗癌症的大小或程度。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法用作辅助疗法。在一个实施例中，辅助疗法包括向受试者施用本文所描述的一种或多种治疗剂，其中所述一种或多种治疗剂修饰已经施用于受试者或者同时施用于受试者或者随后施用于受试者的其它治疗剂的效果。
在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法显示出药物-药物相互作用的机会减少。在一个实施例中，在依米立酮可以与另一种药物活性剂相互作用前，从患者体内消除依米立酮(如ONC201)或其类似物。
在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法显示了促进与其它药物试剂组合的毒性水平。
本文所描述的组合物和方法不限于特定的动物物种。在一个实施例中，根据本文所描述的方法并且使用本文所描述的组合物治疗的受试者可以是哺乳动物或非哺乳动物。在一个实施例中，哺乳动物受试者包含但不限于人；非人灵长类动物；啮齿动物，如小鼠、大鼠或豚鼠；家养宠物，如猫或狗；马、牛、猪、绵羊、山羊或兔子。在一个实施例中，非哺乳动物受试者包含但不限于鸟类，如鸭、鹅、鸡或火鸡。在一个实施例中，受试者是人。在一个实施例中，受试者可以是任一性别和任何年龄。组合物和方法还可以用于预防癌症。组合物和方法还可以用于刺激免疫系统。
本文所描述的组合物和方法不限于特定年龄的受试者。在一个实施例中，根据本文所描述的方法并且使用本文所描述的组合物治疗的受试者为50岁以上、55岁以上、60岁以上或65岁以上。在一个实施例中，根据本文所描述的方法并且使用本文所描述的组合物治疗的受试者为50岁以下、55岁以下、60岁以下或65岁以下
。在一个实施例中，根据本文所描述的方法并且使用本文所描述的组合物治疗的受试者是小儿患者。在一个实施例中，所述小儿患者不满18岁、不满17岁、不满16岁、不满15岁、不满14岁、不满13岁、不满12岁、不满11岁、不满10岁、不满9岁、不满8岁、不满7岁、不满6岁、不满5岁、不满4岁、不满3岁、不满2岁、不满1岁。在一个实施例中，所述小儿患者不满12个月大、不满11个月大、不满10个月大、不满9个月大、不满8个月大、不满7个月大、不满6个月大、不满5个月大、不满4个月大、不满3个月大、不满2个月大、不满1个月大。在一个实施例中，所述小儿患者不满4周大、不满3周大、不满2周大、不满1周大。在一个实施例中，所述小儿患者不满7天大、不满6天大、不满5天大、不满4天大、不满3天大、不满2天大或不满1天大。在一个实施例中，所述小儿患者是新生儿。在一个实施例中，所述小儿患者是早产儿。
在一个实施例中，所述患者体重小于45kg、体重小于40kg、体重小于35kg、体重小于30kg、体重小于25kg、体重小于20kg、体重小于15kg、体重小于14kg、体重小于10kg、体重小于5kg、体重小于4kg、体重小于3kg、体重小于2kg或体重小于1kg。
在一个实施例中，所述受试者已经接受至少一种既往治疗剂。在一个实施例中，所述受试者已经接受至少两种、至少三种或至少四种既往治疗剂。在一个实施例中，既往治疗剂是依鲁替尼、硼替佐米、卡非佐米、替莫唑胺、贝伐单抗、环磷酰胺、羟基道诺霉素、长春新碱、***、阿糖胞苷、顺铂、利妥昔单抗、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸或来那度胺。
在一个实施例中，所述受试者已经进行放射治疗。在一个实施例中，所述受试者已经进行外科手术治疗。在一个实施例中，所述受试者已经用过继性T细胞疗法进行治疗。
在一个实施例中，癌症不再对用以下进行的治疗产生应答：依鲁替尼、硼替佐米、卡非佐米、替莫唑胺、贝伐单抗、环磷酰胺、羟基道诺霉素、长春新碱、***、阿糖胞苷、顺铂、利妥昔单抗、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸或来那度胺、放射、外科手术或其组合。
在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法在癌细胞中的剂量应答关系不同于相同的组合物和方法在正常细胞中的剂量应答关系。在用不同浓度的ONC201处理72小时后，通过测量细胞活力来确定ONC201对正常细胞和肿瘤细胞中的增殖和细胞死亡的剂量应答关系。所测试的肿瘤包含人结肠癌细胞系(HCT116)、乳腺肿瘤细胞系(MDA-MB-231)和人原发性胶质母细胞瘤细胞系(U87)。并且所测试的正常细胞包含人***成纤维细胞(HFF)、人胎肺成纤维细胞(MRC-5)和人肺成纤维细胞系(WI-38)。阿霉素在正常成纤维细胞中用作1μg/mL的阳性对照物。在ONC201为约1-5mg/mL时所测试的正常细胞的细胞活力为至少约75％，而在同一ONC201浓度下，肿瘤细胞的活力显著地更低(例如，等于或低于50％)。此外，当ONC201浓度增加超过约5mg/mL时，肿瘤细胞的活力下降到25％以下，而正常细胞的活力保持在约75％。在用化合物(1)(5μM)或DMSO处理72小时后以及在处理后的在完全无药的培养基中的恢复期时，在人胎肺成纤维细胞(MRC-5)中执行细胞活力测定。用ONC201可以看到细胞恢复，而用DMSO则看不到。
在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法可用于治疗受试者的癌症。在一个实施例中，本文所描述的组合物和方法可用于治疗人类受试者的癌症。在一个实施例中，所述治疗方法包括向需要这种治疗的受试者施用药学有效量的依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。
在一个实施例中，所述治疗方法包括向需要这种治疗的受试者施用：(i)第一治疗剂和(ii)第二治疗剂组合，所述第一治疗剂包含依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂同时地或依次地施用。第二治疗剂可以是任何适合的治疗剂，包含本文公开的药物活性剂。药学上可接受的ONC201盐包含以下二盐酸盐：
应当理解，ONC201或其类似物(包含式(10)的化合物)的二盐酸盐或者根据本公开的教导而显而易见的其替代性二盐可以被本文所描述的组合物或给药方案中的ONC201或其类似物取代。
在一个实施例中，所述治疗方法包括向需要这种治疗的受试者同时地或依次地施用协同药物组合，其中所述协同药物组合包括(i)第一治疗剂，所述第一治疗剂包括依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐；以及(ii)第二治疗剂。在一个实施例中，所述治疗方法包括向需要这种治疗的受试者同时地或依次地施用治疗上协同有效量的所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的组合。在一个实施例中，所述治疗方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的所述第一治疗剂与有效量的所述第二治疗剂的组合，其中所述组合在对所述组合敏感的癌症的体内治疗中提供协同效应，并且其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂是同时地或依次地施用的。在一个实施例中，所述治疗方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的所述第一治疗剂与有效量的所述第二治疗剂的组合，其中所述组合在对所述组合敏感的微小残留病的体内治疗中提供协同效应，并且其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂是同时地或依次地施用的。在一个实施例中，在所述第一药剂前给予所述第二药剂。
在一个实施例中，所述治疗靶向癌症，所述癌症选自由以下组成的组：实体瘤、液体瘤、淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。
在一个实施例中，所述治疗靶向实体瘤，其中所述实体瘤选自由以下组成的组：***、子宫内膜癌、颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；生殖细胞肿瘤；妊娠滋养细胞肿瘤；卵巢癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢上皮癌和卵巢低度潜在恶性肿瘤；***癌、***癌；妊娠和乳腺癌；高级别***癌；中级别***癌；低级别***癌；去势抵抗***癌；乳腺癌；胆管癌；肝外胆管癌；胆囊癌；肝细胞(肝)癌；肾(肾细胞)癌；肝癌、肾细胞(肾)癌、肾盂及输尿管癌；基底细胞癌；基底细胞痣综合症、格林-痣综合症、黑素瘤、梅克尔细胞癌、***状瘤病、多发性内分泌瘤综合症；胰腺癌、甲状旁腺癌、眼部黑素瘤；眼癌；视网膜母细胞瘤；恶性纤维组织细胞瘤；尤文氏肉瘤家族；促***增生性圆细胞肿瘤；软骨肉瘤、卡波西肉瘤、横纹肌肉瘤；脊髓肿瘤、软脑膜疾病、中枢神经系统胚胎性肿瘤、脊索瘤、中枢神经系统的胚胎性肿瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、神经母细胞瘤；中分化松果体实质肿瘤、成松果体细胞瘤；肾上腺皮质癌；骨癌、骨肉瘤；骨的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤；骨肉瘤和骨的恶性纤维组织细胞瘤；类癌瘤、原发性不明肿瘤、支气管肿瘤、肺癌、胸膜肺母细胞瘤；涉及15号染色体上的NUT基因的呼吸道癌、星型细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤；中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、颅咽管瘤、胶质瘤、脑癌、髓母细胞瘤、髓质上皮瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤；垂体瘤；胃(Gastric/Stomach)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、膀胱癌、***或直肠癌、阑尾癌、食道癌、下咽癌；喉癌、唇及口腔癌、原发灶隐匿转移性颈部鳞状细胞癌、口腔癌(Mouth Cancer)、鼻腔及副鼻窦癌、鼻咽癌、口腔癌(OralCancer)、唇及口腔癌、口咽癌、副鼻窦及鼻腔癌、咽癌；头颈癌和间皮瘤。
在一个实施例中，所述治疗靶向淋巴瘤，所述淋巴瘤选自由以下组成的组：弥漫性大B细胞淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、塞扎里综合征、蕈样霉菌病(MF)；组织细胞增生症；伯基特淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；蕈样霉菌病；原发性中枢神经系统淋巴瘤；淋巴浆细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。在一个实施例中，所述治疗靶向非霍奇金淋巴瘤，所述非霍奇金淋巴瘤(NHL)选自由以下组成的组：套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、淋巴浆细胞性NHL、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和皮肤淋巴瘤。
在一个实施例中，所述治疗方法靶向白血病，所述白血病选自由以下组成的组：急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓增殖性病症；毛细胞白血病；急性髓性白血病(AML)；慢性髓细胞性白血病(CML)；以及朗格汉斯细胞组织细胞增生症。在一个实施例中，所述治疗靶向急性白血病，所述急性白血病选自由以下组成的组：急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合症和骨髓增殖性疾病。
在一个实施例中，所述治疗靶向骨髓瘤，所述骨髓瘤选自由以下组成的组：IgA骨髓瘤；IgG骨髓瘤；IgM骨髓瘤；IgD骨髓瘤；IgE骨髓瘤；轻链骨髓瘤；非分泌性骨髓瘤；复杂核型、急变期白血病；多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤和骨髓增殖性病症。
在一些情况下，所述治疗靶向外周神经系统肿瘤。在一些情况下，所述治疗靶向副神经节瘤。在一些情况下，所述治疗靶向嗜铬细胞瘤。
在一个实施例中，癌症的治疗包括预防癌症受试者体内的肿瘤生长。在一个实施例中，癌症的治疗包括预防癌症受试者体内的癌转移灶的形成。在一个实施例中，癌症的治疗包括靶向治疗已知患有癌症中的微小残留病的癌症受试者或有风险患有微小残留病的受试者体内的微小残留病。
这可能是在通过外科手术治疗原发性肿瘤后和/或在化学疗法(放射疗法)已经开始或确定有效后指示的。播散的肿瘤细胞可能处于其休眠状态并且常常不能被化学疗法(放射疗法)攻击。如此治疗的患者看似处于痊愈状态，并且被称为“微小残留病”。然而，如果休眠的肿瘤细胞由于在较长的休眠状态后的生长刺激而变成转移性细胞，则休眠的肿瘤细胞有可能形成转移灶。
术语“微小残留病”表示当受试者病情缓解时(未显示出疾病的症状或体征)，在治疗期间或之后残留在受试者体内的少量癌细胞。本文所描述的方法优选地应用于本文所列出的疾病形式，包含这些疾病的成人和儿童形式。
在一个实施例中，所述治疗方法可用于治疗自身免疫疾病。自身免疫疾病包含但不限于斑秃、抗磷脂、自身免疫性肝炎、腹腔疾病、1型糖尿病、格雷夫斯病(Graves'disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏病(Hashimoto'sdisease)、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、炎症性肠病、炎症性肌病、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征(
在一个实施例中，所述治疗方法可用于治疗以下疾病：如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(卢伽雷氏病(Lou Gehrig's disease))外周神经系统的自身免疫病症和炎症性病症；基于以下原因的病症：如包含糖尿病的代谢障碍、B12和叶酸维生素缺乏、用于治疗HIV的化学疗法药物和药品、引起外周神经损伤的毒药、发展为外周神经病以及副肿瘤综合征的癌症、酒精滥用、慢性肾疾病、引起神经压迫和其它病变的损伤；如莱姆病、格林巴利综合症、***病、类风湿性关节炎、干燥综合征、全身性红斑狼疮等感染；如结节病、腹腔疾病等某些炎症性病状；如夏-马-图综合征(charcot marie tooth syndrome)、弗里德希氏共济失调(Friedreichs'ataxia)等遗传性疾病和/或其中虽然未发现具体原因但炎症和/或自身免疫机制是发病原因的特发性疾病。
在一个实施例中，所述治疗方法可用于治疗具有眼部临床表现的自身免疫病症和炎症性病症。这类眼部临床表现包含但不限于眼部瘢痕性类天疱疮、蚕蚀性角膜溃疡(Mooren's corneal ulcer)、各种形式的葡萄膜炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性多动脉炎、复发性多软骨炎、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、硬皮病、***(Behcet's disease)、雷特氏病(Reiter's disease)、炎症性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease))和强直性脊柱炎、色素性视网膜炎、黄斑变性、干燥性角结膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、角膜炎、外周角膜溃疡以及不常见的实体，如脉络膜炎、视网膜血管炎、巩膜结节、视网膜脱离和/或黄斑水肿。
在一个实施例中，所述治疗方法可用于治疗移植患者体内的急性同种异体移植物排斥。在一个实施例中，所述治疗方法可用于治疗缺血性中风。在一个实施例中，所述治疗方法可用于治疗包含关节炎、银屑病、哮喘和结肠炎在内的炎症性疾病。
在一个实施例中，治疗剂包含ONC201或其类似物(例如，式(10)的化合物)的药学上可接受的单盐。在一个实施例中，治疗剂包含ONC201二盐或其类似物(例如，式(10)的化合物)。如本文所描述的，一些类似物可以是三盐。在一个实施例中，治疗剂包含呈药学上可接受的单盐或二盐形式的ONC201或其类似物(例如，式(10)的化合物)，所述单盐或二盐选自由以下组成的组：盐酸盐、氢溴酸盐，硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐和乳酸盐、酸式硫酸盐、羟基盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酸式酒石酸盐、碳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸磺酸盐、甲基磺酸盐、甲酸盐乙酸盐和羧酸盐。在一个实施例中，治疗剂包含呈药学上可接受的单盐或二盐形式的ONC201或其类似物，所述单盐或二盐选自对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和马来酸盐。在一个实施例中，治疗剂包含呈药学上可接受的单盐或二盐形式的ONC201或其类似物，所述单盐或二盐具有选自由以下组成的组中的抗衡离子：铵、钠、钾、钙、镁、锌、锂和/或具有以下抗衡离子：如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和三乙基氨基抗衡离子及其组合。在一个实施例中，治疗剂包含呈卤化二盐形式(如二盐酸盐或二氢溴酸盐)的本文所描述的化合物。
在一个实施例中，所述第二治疗剂包含抗癌剂。在一个实施例中，所述第二治疗剂选自以下：阿西维辛、阿柔比星、阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、阿利维甲酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、安波霉素、阿美蒽醌、氨磷汀、氨鲁米特、氨吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、三氧化二砷、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苄替哌、贝伐单抗、比卡鲁胺、比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、博来霉素、布喹那、溴匹立明、白消安、放线菌素、卡普睾酮、卡培他滨、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、塞来昔布、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、克雷斯托甲磺酸、环磷酰胺、阿糖孢苷、达卡巴嗪、放线菌素、道诺霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎胍宁、地扎胍宁甲磺酸、亚丝醌、多西他赛、阿霉素、屈洛昔芬、屈他雄酮、达佐霉素、依达曲沙、依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、表柔比星、厄布洛唑、依索比星、雌莫司汀、依他硝唑、依托泊苷、艾托卜宁、法倔唑、法扎拉滨、维甲酰酚胺、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星、氟维司群、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、白细胞介素II(IL-2，包含重组白细胞介素II或rIL2)、白细胞介素α-2a、白细胞介素α-2b、白细胞介素α-n1、白细胞介素α-n3、白细胞介素β-Ia、白细胞介素γ-Ib、异丙铂、伊立替康、兰瑞肽、来曲唑、亮丙瑞林、利阿唑、洛美曲索、洛莫司汀、洛索蒽醌、马索罗酚、美登素、盐酸氮芥、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、美诺立尔、巯嘌呤、甲氨蝶呤、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托卡星、米托罗明、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、米托蒽醌、霉酚酸、奈拉滨、诺考达唑、诺加霉素、奥姆纳铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、戊氮芥、培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、吡罗蒽醌盐酸、普卡霉素、普洛美坦、卟菲尔钠、甲基丝裂霉素、泼尼莫司汀、甲基苄肼、嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、罗谷亚胺、沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸、司帕霉素、锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、链霉黑素、链脲霉素、磺氯苯脲、他利霉素、他莫西芬、替可加兰、喃氟啶、替洛蒽醌、替莫卟吩、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酯、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、噻替哌、噻唑羧胺核苷、替拉扎明、拓扑替康、托瑞米芬、曲托龙、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、妥布氯唑、乌拉莫司汀、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、长春花碱、长春新碱硫酸盐、长春地辛、长春匹定、长春甘酯、长春罗新、长春瑞滨、长春罗定、长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁、唑来膦酸、佐柔比星及其组合。
在一个实施例中，所述第二治疗剂选自以下：激素类似物和抗激素、芳香化酶抑制剂、LHRH激动剂和拮抗剂、生长因子抑制剂、生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂；抗代谢物；抗肿瘤抗生素；铂衍生物；烷化剂；抗有丝***剂；微管蛋白抑制剂；PARP抑制剂、酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、IGF-1R抑制剂、ErbB受体抑制剂、雷帕霉素类似物、氨磷汀、阿格雷利德、克劳德拉特、非尔司亭、干扰素、干扰素α、亚叶酸、利妥昔单抗、甲苄肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米磷酸二钠和卟菲尔钠、2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧-胞苷、2-甲氧基***、2C4,3-阿列辛、131-1-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素B、A 105972、A 204197、阿比特龙、阿地白介素、阿利维甲酸、阿洛维菌素-7、六甲蜜胺、阿洛西迪布、氨萘非特、蒽吡唑、AG-2037、AP-5280、阿帕兹酮、阿朴***、阿拉诺思、阿格拉宾、阿唑西芬、阿他美坦、阿曲生坦、奥里司他丁-PE、ABT-199(维奈托克)、ABT-263(那维托克拉斯)、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(加尼妥单抗)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(普里马塞蒂布)、阿瓦斯丁、AZD-2014、氮杂胞苷、氮杂埃博霉素B、阿佐那非得、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗、BEZ-235、比尔科达尔二柠檬酸、BCX-1777、BKM-120、博莱霉素、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(阿法替尼、妥母妥瓦克))、BIBF 1120(尼达尼布)、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、博来霉素酸、博来霉素A、博来霉素B、布立尼布、苔藓抑素-1、硼替佐米、布罗斯托林、白消安、BYL-719、CA-4前药、CA-4、帽细胞、钙三醇、卡奈替尼、坎磷酰胺、卡培他滨、羧基邻苯二甲酸合铂、CCl-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟、高三尖杉酯碱、头孢曲松、塞来昔布、西莫白介素、西马多丁、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚、西仑吉肽、环孢素、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉滨、秋水仙素、康普瑞汀A4、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-泰拉、CMT-3念珠藻素52、CTP-37、CTLA-4单克隆抗体、CP-461、CV-247、紫藻毒素阿霉素、阿糖孢苷、D 24851、地西他滨、脱氧代比星、脱氧比星、脱氧助间型霉素、缩酚酸肽、脱氧埃博霉素B、***、右雷佐生、己烯雌酚、二氟替康、迪多克斯、DMDC、尾海兔素10、多拉达唑、DS-7423、E7010、E-6201、埃达曲沙特、埃多肽、乙丙昔罗、依洛尼塞、EGFR抑制剂、EKB-569、EKB-509、恩杂特林、恩杂鲁胺、依沙芦星、埃博霉素B、依帕珠单抗、ER-86526、埃罗替尼、ET-18-0CH3、乙炔基胞苷、乙炔***、依喜替康、依喜替康甲磺酸、依西美坦、依昔舒林、维甲酰酚胺、菲吉图马布、氟尿苷、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美司坦、福莫司汀、加柔比星、麦芽镓、吉非替尼、吉妥珠单抗、吉马替康、葡磷酰胺、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(匹克利斯普)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼)、GSK-2118436(达拉菲尼)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格拉司琼、赫塞汀、六甲嘧胺、组胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟孕酮、伊班膦酸盐、替伊莫单抗、依达曲酯、烯雌酚、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木单抗)、免疫学、英迪苏拉姆、干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2b、白介素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、约纳法尼、易普利姆玛、异丙铂、伊洛福芬、异卤甲胆酸B、异黄酮、异维甲酸、伊沙匹隆、JRX-2、JSF-154、J-107088、缀合的***、卡哈里德F、酮康唑、KW-2170、KW-2450、洛铂、来氟米特、来格司亭、亮丙瑞林、利奥波林、莱西德罗南、LGD-1550、利奈唑胺、莫特沙芬镥、洛美曲索、洛索蒽醌、LU 223651、勒托替康、LY-S6AKT1、LY-2780301、马磷酰胺、马马司他、甲氯乙胺、MEK抑制剂、MEK-162、甲基***、甲基***龙、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林、米诺膦酸、丝裂霉素、米伏布林、MK-2206、MK-0646(达洛图珠单抗)、MLN518、莫特沙芬钆、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸、来那替尼、尼克萨瓦尔、癌立消、尼罗替尼、尼美舒利、***、洛拉曲塞、诺琳、N-乙酰半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、欧必利森、奥美拉唑、康菲、肿瘤VEXGM-CSF、奥米铂、奥他赛、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(林西替尼)、4-1BB抗体、奥沙坦唑、***、帕尼单抗、帕土匹龙、培非格司亭、PCK-3145、培非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-紫杉醇、白蛋白稳定紫杉醇、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼、培美曲塞、宾德里克斯、哌立福辛、紫苏醇、帕妥珠单抗、PI3K抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(维莫非尼)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、吡铂、新戊酰氧基甲基丁酸盐、匹杉琼、苯氧二酚O、PKI166、普来曲塞、普卡霉素、聚戊二酸、甲基丝裂霉素、***、***龙、奎宁德、奎奴普丁、R115777、RAF-265、雷莫司琼、豹蛙酶、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、蝴蝶霉素类似物、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、沙利度胺类似物、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、利索新、rhu-MAb、林菲培、利塞膦酸盐、利妥昔单抗、罗妥木单抗、罗非昔布、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、正定苯酰肼、鲁比替康、R-氟比洛芬、RX-0201、S-9788、沙柔比星、SAHA、沙格司亭、赛特铂、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀、西奥骨化醇、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼、螺铂、角鲨胺、次苯胺基异羟肟酸、索坦、T 900607、T138067、TAK-733、TAS-103、泰克地那林、他拉泊芬、特罗凯、塔里奎特、他斯索兰、泰素帝、紫杉素、他扎罗汀、喃氟啶、替莫唑胺、替米尼芬、睾酮、丙酸睾酮、替米尼芬、四铂、河豚毒素、替扎他滨、沙利度胺、泰拉卢克斯、四氢吡喃阿霉素、胸腺法新、胸腺素、噻唑羧胺核苷、替吡法尼、雷替曲塞、替拉扎明、托拉地辛、托雷莫芬、曲贝替定、反式MID-107、反式维甲酸、维甲酸、曲妥珠单抗、曲美木单抗、三乙酰尿苷、三氮平、曲西立滨、三甲曲沙、TLK-286TXD258、泰克博(tykerb/tyverb)、尿嘧啶、戊柔比星、瓦他拉尼碱、长春新碱、长春氟宁、维如利金、WX-UK1、WX-554、帕尼单抗、希罗达、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、唑来膦酸钠、唑喹达及其组合。
在一个实施例中，所述第二治疗剂选自以下：它莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、醋酸甲地孕酮、氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、环丙氯地孕酮、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟***、甲羟孕酮、奥曲肽及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂选自LHRH激动剂和LHRH拮抗剂。在一个实施例中，LHRH激动剂选自醋酸戈舍瑞林、醋酸卢丙内酯、曲普瑞林双羟萘酸盐及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含选自以下的LHRH拮抗剂：地加瑞克、西曲瑞克、阿巴瑞克、奥扎瑞克、地加瑞克及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含生长因子抑制剂。在一个实施例中，生长因子抑制剂选自以下的抑制剂：血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、***(IGF)、人表皮生长因子(HER)、肝细胞生长因子(HGF)及其组合。在一个实施例中，人表皮生长因子(HER)选自HER2、HER3和HER4。
在一个实施例中，所述第二治疗剂包含酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施例中，酪氨酸激酶抑制剂选自西妥昔单抗、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼和曲妥珠单抗及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂是芳香化酶抑制剂。在一个实施例中，芳香酶抑制剂选自阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦及其组合。
在一个实施例中，所述第二治疗剂是抗代谢物。在一个实施例中，所述抗代谢物包括抗叶酸剂。在一个实施例中，抗叶酸剂选自甲氨蝶呤、雷替曲塞、嘧啶类似物及其组合。在一个实施例中，所述抗代谢物是嘧啶类似物。在一个实施例中，嘧啶类似物选自5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨及其组合。在一个实施例中，所述抗代谢物是嘌呤类似物或腺苷类似物。在一个实施例中，嘌呤类似物或腺苷类似物选自巯嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和喷司他丁、阿糖胞苷、氟达拉滨及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含抗肿瘤抗生素。在一个实施例中，抗肿瘤抗生素选自蒽环素、阿霉素、道诺霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、博来霉素、放线菌素、普卡霉素、链脲霉素及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含铂衍生物。在一个实施例中，铂衍生物选自顺铂、奥沙利铂、卡铂及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含烷化剂。在一个实施例中，烷化剂选自***氮芥、盐酸氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含亚硝基脲。在一个实施例中，亚硝基脲选自卡莫司汀、洛莫斯汀、噻替哌及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含抗有丝***剂。在一个实施例中，抗有丝***剂选自长春花生物碱和紫杉烷。在一个实施例中，紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛及其组合。在一个实施例中，长春花生物碱选自长春花碱、长春地辛、长春瑞滨、长春新碱及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含拓扑异构酶抑制剂。在一个实施例中，拓扑异构酶抑制剂是表鬼臼毒素。在一个实施例中，拓扑异构酶表鬼臼毒素选自依托泊苷、凡毕复、替尼泊苷、氨吖啶、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一个实施例中，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂选自PDK 1抑制剂、B-Raf抑制剂、mTOR抑制剂、mTORC1抑制剂、PI3K抑制剂、双重mTOR/PI3K抑制剂、STK 33抑制剂、AKT抑制剂、PLK 1抑制剂、CDK抑制剂、极光激酶抑制剂及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含PTK2/FAK抑制剂。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含蛋白质蛋白质相互作用抑制剂。在一个实施例中，蛋白质蛋白质相互作用抑制剂选自IAP、Mcl-1、MDM2/MDMX及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂包含雷帕霉素类似物。在一个实施例中，雷帕霉素类似物选自依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司、西罗莫司及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂选自氨磷汀、阿格雷利德、克劳德拉特、非尔司亭、干扰素、干扰素α、亚叶酸、利妥昔单抗、甲苄肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米磷酸二钠和卟菲尔钠及其组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂选自以下：2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧-胞苷、2-甲氧基***、2C4,3-阿列辛、131-1-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素B、A105972、A 204197、阿比特龙、阿地白介素、阿利维甲酸、阿洛维菌素-7、六甲蜜胺、阿洛西迪布、氨萘非特、蒽吡唑、AG-2037、AP-5280、阿帕兹酮、阿朴***、阿拉诺思、阿格拉宾、阿唑西芬、阿他美坦、阿曲生坦、奥里司他丁-PE、ABT-199(维奈托克)、ABT-263(那维托克拉斯)、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(加尼妥单抗)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(普里马塞蒂布)、阿瓦斯丁、AZD-2014、氮杂胞苷、氮杂埃博霉素B、阿佐那非得、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗、BEZ-235、比尔科达尔二柠檬酸、BCX-1777、BKM-120、博莱霉素、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(阿法替尼、妥母妥瓦克))、BIBF 1120(尼达尼布)、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、博来霉素酸、博来霉素A、博来霉素B、布立尼布、苔藓抑素-1、硼替佐米、布罗斯托林、白消安、BYL-719、CA-4前药、CA-4、帽细胞、钙三醇、卡奈替尼、坎磷酰胺、卡培他滨、羧基邻苯二甲酸合铂、CCl-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟、高三尖杉酯碱、头孢曲松、塞来昔布、西莫白介素、西马多丁、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚、西仑吉肽、环孢素、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉滨、秋水仙素、康普瑞汀A4、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-泰拉、CMT-3念珠藻素52、CTP-37、CTLA-4单克隆抗体、CP-461、CV-247、紫藻毒素阿霉素、阿糖孢苷、D 24851、地西他滨、脱氧代比星、脱氧比星、脱氧助间型霉素、缩酚酸肽、脱氧埃博霉素B、***、右雷佐生、己烯雌酚、二氟替康、迪多克斯、DMDC、尾海兔素10、多拉达唑、DS-7423、E7010、E-6201、埃达曲沙特、埃多肽、乙丙昔罗、依洛尼塞、EGFR抑制剂、EKB-569、EKB-509、恩杂特林、恩杂鲁胺、依沙芦星、埃博霉素B、依帕珠单抗、ER-86526、埃罗替尼、ET-18-0CH3、乙炔基胞苷、乙炔***、依喜替康、依喜替康甲磺酸、依西美坦、依昔舒林、维甲酰酚胺、菲吉图马布、氟尿苷、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美司坦、福莫司汀、加柔比星、麦芽镓、吉非替尼、吉妥珠单抗、吉马替康、葡磷酰胺、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(匹克利斯普)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼)、GSK-2118436(达拉菲尼)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格拉司琼、赫塞汀、六甲嘧胺、组胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟孕酮、伊班膦酸盐、替伊莫单抗、依达曲酯、烯雌酚、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木单抗)、免疫学、英迪苏拉姆、干扰素α2a、干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2b、白介素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、约纳法尼、易普利姆玛、异丙铂、伊洛福芬、异卤甲胆酸B、异黄酮、异维甲酸、伊沙匹隆、JRX-2、JSF-154、J-107088、缀合的***、卡哈里德F、酮康唑、KW-2170、KW-2450、洛铂、来氟米特、来格司亭、亮丙瑞林、利奥波林、莱西德罗南、LGD-1550、利奈唑胺、莫特沙芬镥、洛美曲索、洛索蒽醌、LU 223651、勒托替康、LY-S6AKT1、LY-2780301、马磷酰胺、马马司他、甲氯乙胺、MEK抑制剂、MEK-162、甲基***、甲基***龙、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林、米诺膦酸、丝裂霉素、米伏布林、MK-2206、MK-0646(达洛图珠单抗)、MLN518、莫特沙芬钆、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸、来那替尼、尼克萨瓦尔、癌立消、尼罗替尼、尼美舒利、***、洛拉曲塞、诺琳、N-乙酰半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、欧必利森、奥美拉唑、康菲、肿瘤VEXGM-CSF、奥米铂、奥他赛、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(林西替尼)、4-1BB抗体、奥沙坦唑、***、帕尼单抗、帕土匹龙、培非格司亭、PCK-3145、培非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-紫杉醇、白蛋白稳定紫杉醇、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼、培美曲塞、宾德里克斯、哌立福辛、紫苏醇、帕妥珠单抗、PI3K抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(维莫非尼)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、吡铂、新戊酰氧基甲基丁酸盐、匹杉琼、苯氧二酚O、PKI166、普来曲塞、普卡霉素、聚戊二酸、甲基丝裂霉素、***、***龙、奎宁德、奎奴普丁、R115777、RAF-265、雷莫司琼、豹蛙酶、RDEA-119/BAY869766、RDEA-436、蝴蝶霉素类似物、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、沙利度胺类似物、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、利索新、rhu-MAb、林菲培、利塞膦酸盐、利妥昔单抗、罗妥木单抗、罗非昔布、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、正定苯酰肼、鲁比替康、R-氟比洛芬、RX-0201、S-9788、沙柔比星、SAHA、沙格司亭、赛特铂、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀、西奥骨化醇、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼、螺铂、角鲨胺、次苯胺基异羟肟酸、索坦、T 900607、T138067、TAK-733、TAS-103、泰克地那林、他拉泊芬、特罗凯、塔里奎特、他斯索兰、泰素帝、紫杉素、他扎罗汀、喃氟啶、替莫唑胺、替米尼芬、睾酮、丙酸睾酮、替米尼芬、四铂、河豚毒素、替扎他滨、沙利度胺、泰拉卢克斯、四氢吡喃阿霉素、胸腺法新、胸腺素、噻唑羧胺核苷、替吡法尼、替拉扎明、托拉地辛、雷替曲塞、托雷莫芬、曲贝替定、反式MID-107、反式维甲酸、曲妥珠单抗、曲美木单抗、维甲酸、三乙酰尿苷、三氮平、曲西立滨、三甲曲沙、TLK-286TXD258、泰克博(tykerb/tyverb)、尿嘧啶、戊柔比星、瓦他拉尼碱、长春新碱、长春氟宁、维如利金、WX-UK1、WX-554、帕尼单抗、希罗达、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、唑来膦酸钠、唑喹达及其组合。
在一个实施例中，所述其它治疗剂包括类固醇，包含***、***龙、甲基***龙、***、氢化可的松、去炎松、倍他米松和可的伐唑。在一个实施例中，所述其它治疗剂包括止吐剂。止吐剂包含但不限于5-HT3受体激动剂(如多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和米氮平)；多巴胺激动剂(如多潘立酮、奥氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、普鲁氯嗪、阿立必利、普鲁氯嗪和胃复安)；NK1受体拮抗剂(如阿瑞匹坦和卡索皮坦)；抗组胺药(如赛克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、美其敏、异丙嗪、羟嗪)；***素类(如***属、屈***酚、***隆和萨提克斯)；苯二氮卓类(如咪达***和劳拉西泮)；抗胆碱能类(如东莨菪碱)；三甲氧苯酰胺；姜；愈吐宁；异丙酚；薄荷；蝇蕈醇和印度藏茴香。
可以通过任何适合的施用途径向受试者施用药物组合物。在一个实施例中，所述药物组合物口服、肠胃外、经皮或经粘膜施用于受试者。在一个实施例中，所述药物组合物肠胃外施用于受试者。在一个实施例中，所述药物组合物通过选自静脉内(IV)、皮下(SC)和肌肉内(IM)的肠胃外施用途径施用于受试者。在一个实施例中，所述药物组合物通过选自直肠和经皮的施用途径施用于受试者。在一个实施例中，所述药物组合物以选自由以下组成的组中的剂型施用于受试者：无菌溶液、悬浮液、栓剂、片剂和胶囊。在一个实施例中，所述药物组合物以选自由以下组成的组中的口服剂型施用于受试者：片剂、囊片、胶囊、锭剂、糖浆、液体、悬浮液和酏剂。在一个实施例中，所述药物组合物以选自由以下组成的组中的口服剂型施用于受试者：片剂、硬壳胶囊、软明胶胶囊、珠粒、颗粒剂、聚集体、粉末、凝胶、固体和半固体。
在一个实施例中，所述药物组合物以选自以下的剂型施用于受试者：持续释放、控制释放、延迟释放和应答释放型。
在一个实施例中，所述药物组合物每日一次施用于受试者。在一个实施例中，所述药物组合物根据不频繁的给药方案施用于(例如，每周一次或更不频繁地施用于)受试者。在一个实施例中，所述药物组合物根据频繁的给药方案施用于(例如，每周多于一次施用于)受试者。在一个实施例中，所述药物组合物每周一次施用于受试者。在一个实施例中，所述药物组合物每四周一次施用于受试者。在一个实施例中，所述药物组合物每周两次施用于受试者。在一个实施例中，所述药物组合物每两周一次施用于受试者。在一个实施例中，所述药物组合物每三周一次施用于受试者。在一个实施例中，所述药物组合物以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或其组合的重复周期施用于受试者。
在一个实施例中，所述治疗方法包括向需要这种治疗的受试者施用：(i)第一治疗剂与(ii)第二治疗剂组合，所述第一治疗剂包含包括依米立酮(如ONC201)或其类似物或其药学上可接受的盐的化合物，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂同时地或依次地施用；并且进一步包括在生物样品中测定内质网(ER)压力应答基因的表达。在一个实施例中，所述内质网压力应答基因选自以下组，所述组包含但不限于C/EBP同源蛋白质(CHOP)、活化转录因子3(ATF3)以及CHOP和ATF3。在一个实施例中，所述内质网压力应答基因选自以下组，所述组包含但不限于ATF3、活化转录因子4(ATF4)、CHOP、IRE1、结合免疫球蛋白(BiP)、真核生物翻译起始因子2A(eIF2a)、X-box结合蛋白1(XBP1)。生物样品可以是肿瘤、外周血单核细胞或皮肤活检。生物样品可以在药物施用之前、期间或之后获得。在一个实施例中，所述治疗方法进一步包括调整第一治疗剂的剂量以实现诱导约50％、75％、100％、125％、150％、175％、200％、225％、250％、275％、300％、325％、350％、375％、400％、425％、450％、475％、500％、525％、550％、575％、600％或大于600％的一个或多个ER压力基因。在一个实施例中，所述治疗方法进一步包括调整第一治疗剂的剂量以实现诱导约50％到约100％、约100％到约150％、约150％到约200％、约200％到约250％、约250％到约300％、约300％到约350％、约350％到约400％、约400％到约450％、约450％到约500％、约500％到约550％、约550％到约600％或大于600％的ER压力基因。在一个实施例中，所述治疗方法进一步包括调整第一治疗剂的剂量以实现诱导约50％到约100％、约100％到约200％、约200％到约300％、约300％到约400％、约400％到约500％、约500％到约600％或大于600％的ER压力基因。
在一个实施例中，所述治疗方法包括向需要这种治疗的受试者施用：(i)第一治疗剂与(ii)第二治疗剂组合，所述第一治疗剂包含包括依米立酮(如ONC201)其类似物或其药学上可接受的盐的化合物，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂同时地或依次地施用；并且进一步包括在生物样品中测定蛋白酶体活性的表达。在一个实施例中，蛋白酶体活性可以是胰凝乳糜蛋白酶样活性、胰蛋白酶样活性和/或胱天蛋白酶样活性。在一个实施例中，生物样品可以是肿瘤、外周血单核细胞或皮肤细胞。生物样品可以在药物施用之前、期间或之后获得。在一个实施例中，所述治疗方法进一步包括调整剂量以实现抑制约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的蛋白酶体活性。在一个实施例中，所述治疗方法进一步包括调整剂量以实现抑制至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的蛋白酶体活性。在一个实施例中，所述治疗方法进一步包括调整剂量以实现抑制约20％到约30％、约30％到约40％、约40％到约50％、约50％到约60％、约60％到约70％、约70％到约80％、约80％到约90％或大于约90％的蛋白酶体活性。
一方面，本文提供了治疗方法，所述治疗方法包括向需要这种治疗的受试者施用第一治疗剂和第二治疗剂，所述第一治疗剂包含依米立酮(如ONC201)、其类似物或其药学上可接受的盐(例如，二盐或三盐)，所述方法包括：
(i)向所述受试者施用所述第一治疗剂；
(ii)在向所述受试者施用所述第一治疗剂的时间后等待直到预先确定的等待时间已经消逝；和/或直到不良事件解决或正在解决；以及
(iii)向所述受试者施用所述第二治疗剂，其中选择所述预先确定的等待时间以获得所述第一治疗剂的延迟治疗作用而不会增加所述第一治疗剂和所述第二治疗剂可能的组合毒性作用的风险。在一个实施例中，所述预先确定的等待时间基于第一治疗剂的化合物或其代谢物的清除速率确定。在一个实施例中，所述预先确定的等待时间通过对肾功能和肾参数的定量评估确定。在一个实施例中，所述预先确定的等待时间通过用于确定肾功能的测定确定，其中所述测定选自由以下组成的组：第一治疗剂的化合物或其代谢物的血清水平；第一治疗剂的化合物或其代谢物的清除速率；第一治疗剂的化合物或其代谢物的24小时尿清除率。
在一个实施例中，所述预先确定的等待时间基本上等于从受试者体内全身清除第一治疗剂的化合物或其代谢物所需的时间。在一个实施例中，所述预先确定的等待时间基本上等于从受试者体内肾清除第一治疗剂的化合物或其代谢物所需的时间。在一个实施例中，所述预先确定的等待时间基本上等于从受试者体内肝清除第一治疗剂的化合物或其代谢物所需的时间。在一个实施例中，所述预先确定的等待时间基本上等于从受试者体内总清除第一治疗剂的化合物或其代谢物所需的时间。在一个实施例中，所述预先确定的等待时间为约4小时。在其它实施例中，所述等待时间为1天。在一个实施例中，所述等待时间是直到第一治疗剂的化合物的Cmax已经过去。在其它实施例中，所述等待时间是在大多数不良事件得到解决或正在解决之后。在一个实施例中，所述预先确定的等待时间为约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天。在一个实施例中，所述预先确定的等待时间的范围为约1-7天、约1-6天、约1-5天、约1-4天、约1-3天或约1到2天。在一个实施例中，所述等待时间长达3周。先前的被认为是“治疗时间段”。
当施用顺序颠倒时，第一治疗剂或药物的施用时间可以在第二治疗剂(即，第一经施用药物)的Cmax已经过去之后。在一个实施例中，第一治疗剂可以在大部分或基本上所有的第一药物已经从体内消除或者第一药物的毒性作用得到解决或正在解决之后施用。
在一个实施例中，所述治疗方法进一步包括使用药代动力学分析监测受试者体内第一治疗剂的化合物或其代谢物的水平。在一些这类实施例中，使用药代动力学分析监测受试者体内第一治疗剂的化合物或其代谢物的水平包括使用在适合于构建药代动力学曲线的时间点处从受试者中获得的至少两个样品中的第一治疗剂的化合物或其代谢物的浓度来构建受试者体内第一治疗剂的化合物或其代谢物的药代动力学曲线。在一个实施例中，所述治疗方法包含使用药代动力学分析监测受试者体内第一治疗剂的化合物或其代谢物的水平，在进行实验室定量前，通过在定点照护装置或定点使用装置上或者在适合于储存样品的基质上进行采样或自采样来在定点照护或定点使用处从受试者中收集样品。在一个实施例中，定点照护装置或定点使用装置中的每一个装置均能够定量第一治疗剂的化合物或其代谢物。在一个实施例中，所述治疗方法包括监测受试者体内第一治疗剂的化合物或其代谢物的水平，在进行实验室分析前，通过在定点照护或定点使用装置处的用于分析或用于储存的活检装置来在定点照护或定点使用处从受试者中收集一个或多个样品。在一个实施例中，活检在向受试者施用第一治疗剂后3-8小时的时间间隔后进行。在一个实施例中，活检在向受试者施用第一治疗剂后3-24小时的时间间隔后进行。在一个实施例中，活检在向受试者施用第一治疗剂后8-24小时的时间间隔后进行。在一个实施例中，活检在向受试者施用第一治疗剂后2天的时间间隔后进行。在一个实施例中，活检在向受试者施用第一治疗剂后3天的时间间隔后进行。在一个实施例中，活检在向受试者施用第一治疗剂后4天的时间间隔后进行。在一个实施例中，活检在向受试者施用第一治疗剂后1-7天的时间间隔后进行。
在一个实施例中，药代动力学曲线包含适合于对向所治疗的受试者给药第一治疗剂进行指导的药代动力学参数。在一个实施例中，在治疗时间段内，第一治疗剂在其施用后的Cmax的范围为约1000ng/dL到约1500ng/dL。在一个实施例中，在治疗时间段内，Cmax小于1500ng/dL且大于85ng/dL。在一个实施例中，在治疗时间段内，第一治疗剂在其施用于受试者后的Cmax的范围为约1000ng/mL到约1500ng/mL。在一个实施例中，在治疗时间段内，Cmax小于1500ng/mL且大于85ng/mL。
在一个实施例中，受试者血液(全血、血浆或血清)中的第一治疗剂在施用后的最大浓度(“Cmax”)是以下范围的Cmax：约1000、1010、1020、1030、1040、1050、1060、1070、1080、1090、1100、1110、1120、1130、1140、1150、1160、1170、1180、1190、1200、1210、1220、1230、1240、1250、1260、1270、1280、1290、1300、1310、1320、1330、1340、1350、1360、1370、1380、1390、1400、1410、1420、1430、1440、1450、1460、1470、1480或1490ng/dL到约1500ng/dL；约100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148或149ng/dL到约150ng/dL；或者约10、10.5、11、11.5、120、12.5、13、13.5、14或14.5ng/dL到约15ng/dL。
在一个实施例中，血液(全血、血浆或血清)中的第一治疗剂在其施用后的最大浓度(“Cmax”)是以下范围的Cmax：约1000、1010、1020、1030、1040、1050、1060、1070、1080、1090、1100、1110、1120、1130、1140、1150、1160、1170、1180、1190、1200、1210、1220、1230、1240、1250、1260、1270、1280、1290、1300、1310、1320、1330、1340、1350、1360、1370、1380、1390、1400、1410、1420、1430、1440、1450、1460、1470、1480或1490ng/mL到约1500ng/mL；约100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148或149ng/mL到约150ng/mL；或者约10、10.5、11、11.5、120、12.5、13、13.5、14或14.5ng/mL到约15ng/mL。
在一个实施例中，受试者血液(全血、血浆或血清)中的第一治疗剂在其施用后的最大浓度(“Cmax”)选自约1000、1010、1020、1030、1040、1050、1060、1070、1080、1090、1100、1110、1120、1130、1140、1150、1160、1170、1180、1190、1200、1210、1220、1230、1240、1250、1260、1270、1280、1290、1300、1310、1320、1330、1340、1350、1360、1370、1380、1390、1400、1410、1420、1430、1440、1450、1460、1470、1480或1490ng/dL。在一个实施例中，血液(全血、血浆或血清)中的第一治疗剂在其施用后的Cmax(“Cmax”)选自约100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148或149ng/dL。在一个实施例中，所述第一治疗剂在其施用后的所述Cmax选自约10、10.5、11、11.5、120、12.5、13、13.5、14或14.5ng/dL。
在一个实施例中，所述第一治疗剂在其施用后的所述Cmax选自约1000、1010、1020、1030、1040、1050、1060、1070、1080、1090、1100、1110、1120、1130、1140、1150、1160、1170、1180、1190、1200、1210、1220、1230、1240、1250、1260、1270、1280、1290、1300、1310、1320、1330、1340、1350、1360、1370、1380、1390、1400、1410、1420、1430、1440、1450、1460、1470、1480或1490ng/mL。在一个实施例中，所述第一治疗剂在其施用后的所述Cmax选自约100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148或149ng/mL。在一个实施例中，所述第一治疗剂在其施用后的所述Cmax选自约10、10.5、11、11.5、120、12.5、13、13.5、14或14.5ng/mL。
在一个实施例中，所述第一治疗剂在其施用后的所述Cmax选自约85、95、105、115、125、135、145、155、165、175、185、195、205、215、225、235、245、255、265、275、285、295、305、315、325、335、345、355、365、375、385、395、405、415、425、435、445、455、465、475、485、495、505、515、525、535、545、555、565、575、585、595、605、615、625、635、645、655、665、675、685、695、705、715、725、735、745、755、765、775、785、795、805、815、825、835、845、855、865、875、885、895、905、915、925、935、945、955、965、975、985、995、1005、1015、1025、1035、1045、1055、1065、1075、1085、1095、1105、1115、1125、1135、1145、1155、1165、1175、1185、1195、1205、1215、1225、1235、1245、1255、1265、1275、1285、1295、1305、1315、1325、1335、1345、1355、1365、1375、1385、1395、1405、1415、1425、1435、1445、1455、1465、1475、1485、1495或1500ng/dL。在一个实施例中，所述第一治疗剂在其施用后的所述Cmax选自约8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148或149ng/dL。在一个实施例中，所述第一治疗剂在其施用后的所述Cmax选自约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14或14.5ng/dL。
在一个实施例中，所述第一治疗剂在其施用后的所述Cmax选自约85、95、105、115、125、135、145、155、165、175、185、195、205、215、225、235、245、255、265、275、285、295、305、315、325、335、345、355、365、375、385、395、405、415、425、435、445、455、465、475、485、495、505、515、525、535、545、555、565、575、585、595、605、615、625、635、645、655、665、675、685、695、705、715、725、735、745、755、765、775、785、795、805、815、825、835、845、855、865、875、885、895、905、915、925、935、945、955、965、975、985、995、1005、1015、1025、1035、1045、1055、1065、1075、1085、1095、1105、1115、1125、1135、1145、1155、1165、1175、1185、1195、1205、1215、1225、1235、1245、1255、1265、1275、1285、1295、1305、1315、1325、1335、1345、1355、1365、1375、1385、1395、1405、1415、1425、1435、1445、1455、1465、1475、1485、1495或1500ng/mL。在一个实施例中，所述第一治疗剂在其施用后的所述Cmax选自约8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148或149ng/mL。在一个实施例中，所述第一治疗剂在其施用后的所述Cmax选自约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14或14.5ng/mL。
在一个实施例中，第一治疗剂在其施用于受试者后的Cmax的范围为约85ng/dL到约1500ng/dL；约8.5ng/dL到约150ng/dL；或约0.85ng/dL到约15ng/dL。在一个实施例中，血液(全血、血浆或血清)中的第一治疗剂在其施用后的Cmax选自约85、95、105、115、125、135、145、155、165、175、185、195、205、215、225、235、245、255、265、275、285、295、305、315、325、335、345、355、365、375、385、395、405、415、425、435、445、455、465、475、485、495、505、515、525、535、545、555、565、575、585、595、605、615、625、635、645、655、665、675、685、695、705、715、725、735、745、755、765、775、785、795、805、815、825、835、845、855、865、875、885、895、905、915、925、935、945、955、965、975、985、995、1005、1015、1025、1035、1045、1055、1065、1075、1085、1095、1105、1115、1125、1135、1145、1155、1165、1175、1185、1195、1205、1215、1225、1235、1245、1255、1265、1275、1285、1295、1305、1315、1325、1335、1345、1355、1365、1375、1385、1395、1405、1415、1425、1435、1445、1455、1465、1475、1485或1495ng/dL到约1500ng/dL；约8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148或149ng/dL到约150ng/dL；或者约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14或14.5ng/dL到约15ng/dL。
在一个实施例中，第一治疗剂在其施用后的Cmax的范围为约85ng/mL到约1500ng/mL；约8.5ng/mL到约150ng/mL；或约0.85ng/mL到约15ng/mL。在一个实施例中，第一治疗剂在其施用后的Cmax选自约85、95、105、115、125、135、145、155、165、175、185、195、205、215、225、235、245、255、265、275、285、295、305、315、325、335、345、355、365、375、385、395、405、415、425、435、445、455、465、475、485、495、505、515、525、535、545、555、565、575、585、595、605、615、625、635、645、655、665、675、685、695、705、715、725、735、745、755、765、775、785、795、805、815、825、835、845、855、865、875、885、895、905、915、925、935、945、955、965、975、985、995、1005、1015、1025、1035、1045、1055、1065、1075、1085、1095、1105、1115、1125、1135、1145、1155、1165、1175、1185、1195、1205、1215、1225、1235、1245、1255、1265、1275、1285、1295、1305、1315、1325、1335、1345、1355、1365、1375、1385、1395、1405、1415、1425、1435、1445、1455、1465、1475、1485或1495ng/mL到约1500ng/mL；约8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148或149ng/mL到约150ng/mL；或者约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14或14.5ng/mL到约15ng/mL。
在一个实施例中，测量为在药物施用后受试者血液(全血、血浆或血清)中的药物浓度相对于在药物施用后的时间的图表的曲线下面积(“AUC”)的随时间变化的总药物暴露量的范围为约150ng hr/mL到约8000ng hr/mL；约15nghr/mL到约800ng hr/mL；约1.5nghr/mL到约80ng hr/mL。在一个实施例中，AUC小于8000ng hr/mL且大于或等于150ng hr/mL。在一个实施例中，AUC小于800ng hr/mL且大于或等于15ng hr/mL。在一个实施例中，AUC小于80ng hr/mL且大于或等于1.5ng hr/mL。
在一个实施例中，所述随时间变化的总药物暴露量为以下的AUC：约100ng hr/mL到约8000ng hr/mL；约10ng hr/mL到约800ng hr/mL；或约1ng hr/mL到约80ng hr/mL。在一个实施例中，所述随时间变化的总药物暴露量为以下的AUC：约150、200、400、600、800、1000、1200、1400、1600、1800、2000、2200、2400、2600、2800、3000、3200、3400、3600、3800、4000、4200、4400、4600、4800、5000、5200、5400、5600、5800、6000、6200、6400、6600、6800、7000、7200、7400、7600或7800ng hr/mL到约8000ng hr/mL。在一个实施例中，所述随时间变化的总药物暴露量为以下的AUC：约15、20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580、600、620、640、660、680、700、720、740、760或780ng hr/mL到约800ng hr/mL。在一个实施例中，所述随时间变化的总药物暴露量为以下的AUC：约1.5、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76或78ng hr/mL到约80ng hr/mL。
在一个实施例中，所述随时间变化的总药物暴露量为以下的AUC：约100ng hr/mL到约8000ng hr/mL、约10ng hr/mL到约800ng hr/mL；或约1ng hr/mL到约80ng hr/mL。在一个实施例中，所述随时间变化的总药物暴露量为以下的AUC：约150ng hr/mL到约7800、7600、7400、7200、7000、6800、6600、6400、6200、6000、5800、5600、5400、5200、5000、4800、4600、4400、4200、4000、3800、3600、3400、3200、3000、2800、2600、2400、2200、2000、1800、1600、1400、1200、1000、800、600、400或200ng hr/mL。在一个实施例中，所述随时间变化的总药物暴露量为以下的AUC：约15ng hr/mL到约780、760、740、720、700、680、660、640、620、600、580、560、540、520、500、480、460、440、420、400、380、360、340、320、300、280、260、240、220、200、180、160、140、120、100、80、60、40或20ng hr/mL。在一个实施例中，所述随时间变化的总药物暴露量为以下的AUC：约1.5ng hr/mL到约78、76、74、72、70、68、66、64、62、60、58、56、54、52、50、48、46、44、42、40、38、36、34、32、30、28、26、24、22、20、18、16、14、12、10、8、6、4或2nghr/mL。在一个实施例中，所述随时间变化的总药物暴露量为以下的AUC：约100nghr/mL到约200ng hr/mL；约10ng hr/mL到约20ng hr/mL；或约1ng hr/mL到约2ng hr/mL。
在一个实施例中，所述随时间变化的总药物暴露量为选自以下的AUC：约100、150、200、400、600、800、1000、1200、1400、1600、1800、2000、2200、2400、2600、2800、3000、3200、3400、3600、3800、4000、4200、4400、46000、4800、5000、5200、5400、5600、5800、6000、6200、6400、6600、6800、7000、7200、7400、7600、7800和8000ng hr/mL。在一个实施例中，随时间变化的总药物暴露量为选自以下的AUC：约10、15、20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、4600、480、500、520、540、560、580、600、620、640、660、680、700、720、740、760、780和800ng hr/mL。在一个实施例中，随时间变化的总药物暴露量为选自以下的AUC：约1、15、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、460、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78和80ng hr/mL。
另一方面，本文提供了治疗方法或用于治疗疾病状态的组合物，所述治疗方法包括向需要这种治疗的受试者施用第一治疗剂和第二治疗剂的组合，所述方法包括：
(i)向所述受试者施用所述第一治疗剂，所述第一治疗剂包含依米立酮(如ONC201)、其类似物或其药学上可接受的盐；
(ii)使用药代动力学分析监测所述受试者体内所述第一治疗剂的化合物或其代谢物的水平；以及
(iii)以所述受试者中的所述第一治疗剂的水平为条件施用所述第二治疗剂。在一个实施例中，监测步骤包含使用在适合于构建药代动力学曲线的时间点处从受试者中获得的多个样品中的第一治疗剂的化合物或其代谢物的浓度来构建受试者体内第一治疗剂的化合物或其代谢物的药代动力学曲线。在对化合物或其代谢物进行实验室定量前，通过在定点照护装置或定点使用装置上或者在适合于储存样品的基质上进行采样或自采样来在定点照护或定点使用处收集至少两个样品。在一个实施例中，每个定点照护装置或定点使用装置均能够定量化合物或其代谢物。在一个实施例中，药代动力学曲线包含适合于对向受试者给药化合物或其盐进行指导的药代动力学参数。在一个实施例中，样品包含2-12个样品。在一个实施例中，在多达8小时、多达24小时、多达48小时或多达72小时的时间段内收集样品。在一个实施例中，药代动力学参数包含至少一个选自由以下组成的组中的参数：AUC、AUCinf、Tmax、Cmax、超过阈值的时间、稳态浓度、吸收率、清除率、分布率、终端T-1/2或非房室药代动力学(PK)或房室PK分析(包含基于生理模型的房室PK分析)得出的参数。在一个实施例中，治疗方法进一步包括产生包含受试者的药代动力学曲线的报告。在一个实施例中，报告包含关于基于受试者的药代动力学曲线进行给药的推荐。在一个实施例中，基于一个或多个药代动力学参数而指示降低ONC201、其类似物或其药学上可接受的盐的剂量以降低毒性风险。在一个实施例中，基于超过阈值(其中阈值是超过其便会出现毒性的药物浓度)的时间或AUC、AUCinf、平均滞留时间(MRT)、定义药代动力学曲线的指数、稳态分布容积(Vss)、终端阶段期间的分布容积(Vz)中的一个或多个或一组药代动力学变量的组合而指示降低化合物或其盐的剂量以充分描述药代动力学曲线。在一个实施例中，基于一个或多个药代动力学参数而指示调整化合物或其盐的剂量以增加功效。在一个实施例中，基于AUC、AUCinf、MRT、定义药代动力学曲线的指数、稳态分布容积(Vss)、终端阶段期间的分布容积(Vz)量中的一个或多个或一组药代动力学变量的组合而指示增加化合物或其盐的剂量以充分描述药代动力学曲线。在一个实施例中，将化合物或其盐的剂量调整到期望目标值的5％到25％内。在一个实施例中，将样品中的每一个样品应用于定点照护装置或定点使用装置以确定化合物或其代谢物的浓度，其中定点照护装置或定点使用装置包括具有构造和组合物的横向流动条，使得将样品中的一个或多个样品应用于横向流动条而引起样品中的药物的一部分与横向流动条的组分结合，从而使得产生与经应用样品中的药物浓度成比例的可检测信号。在一个实施例中，在进行实验室定量前，将样品应用于适合于储存样品的基质上。在一个实施例中，样品被储存为干血斑。在一个实施例中，通过ELISA、LC MS MS、LCUV或LCMS测量药物浓度。在一个实施例中，药代动力学参数包含稳态浓度、吸收率和终端T1/2中的至少一个。在一个实施例中，样品中的至少一个是全血。
IX.多模式治疗方法
一方面，本文提供了多模式治疗方法，其中通过其它治疗模式来对向有需要的受试者施用依米立酮(如ONC201)、其类似物或其药学上可接受的盐进行补充。在一个实施例中，多模式治疗包括与放射疗法结合或在已经确定放射无效后向受试者施用包括依米立酮(如ONC201)、其类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一个实施例中，多模式治疗包括向受试者结合施用包括依米立酮(如ONC201)、其类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物和放射疗法，其中包括依米立酮(如ONC201)、其类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物和放射疗法以任何顺序同时地或依次地施用。在一个实施例中，多模式治疗包括以依次的布置结合施用包括依米立酮(如ONC201)、其类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物和放射疗法。\在一个实施例中，多模式治疗包括同时地施用包括依米立酮(如ONC201)、其类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物和放射疗法。在一个实施例中，多模式治疗用于治疗癌症。在一个实施例中，多模式治疗包含向癌症受试者施用包括依米立酮(如ONC201)、其类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物并且用放射束照射癌细胞。在一个实施例中，多模式治疗使用适形放射疗法(CRT)来向癌症受试者递送规定的剂量体积直方图(DVH)。在一个实施例中，多模式治疗方法使用调强放射疗法(IMRT)来使放射递送到癌细胞。在一个实施例中，多模式治疗方法使用技术来补偿在治疗期间受试者体内的肿瘤运动(例如，其中必须对随着患者呼吸而运动的胸部肿瘤施用放射剂量)。例如，多模式治疗使用四维计算机断层摄影(4DCT)扫描技术来调整经递送的辐射场以补偿整个呼吸周期内的肿瘤运动。
任何适合类型的放射(包含进行分馏的γ放射)、IMRT(调强放射疗法)、γ刀、质子疗法和近距放射疗法均可以用于多模式治疗。放射治疗和施用依米立酮(如ONC201)、其类似物或其药学上可接受的盐可以用于治疗脑肿瘤，例如，胶质母细胞瘤或已经从肺癌转移至脑部的疾病。多模式治疗可以用于治疗肺癌、胰腺癌、直肠癌、乳腺癌、肉瘤、***癌、妇科恶性肿瘤和淋巴瘤。γ刀频繁地用于治疗脑转移。在一个实施例中，多模式疗法包含使用质子疗法来治疗癌症，所述癌症包含脑肿瘤、***癌和邻近重要器官的任何肿瘤，其中使对附近正常组织的毒性最小化是非常重要的。
在一个实施例中，多模式治疗包含同时地或组合向癌症受试者组合施用包含咪唑酮(如ONC201)、其类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物和过继性细胞疗法(例如，CAR-T(JCAR 14、15、16、17、KTE-C19或CTL019)；其它T细胞(AFM13)；或NK(CDNO-109或NK-92))。
在一个实施例中，多模式治疗消除了微小残留病而未增加通过依米立酮(如ONC201)、其类似物或其药学上可接受的盐进行治疗而产生的毒性。在一个实施例中，多模式治疗改善了预后和/或减少了与正在经受治疗的受试者的疾病状态或病状相关的不良副作用。
X.另外的依米立酮衍生物、类似物和盐
一方面，本文提供了式(10)的化合物的类似物及其制备方法。本领域的技术人员将理解，此处结合ONC201以及式(10)的化合物及其盐描述的通用原理和概念(包含与方法和药物组合物有关的原理和概念)以同等方式应用于以下的类似物及其盐。
在一个实施例中，类似物具有化合物(25)的结构：
其中Y是NR4或O，并且其中R1、R2、R3和R4独立地表示H、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤代烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷硫基、烷酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基和杂环基。在一个实施例中，R1、R2、R3和R4是被任选地取代的。在一个实施例中，R1、R2、R3和R4中的一些或全部氢被氘取代。在其它实施例中，R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基-哌嗪和C1-4烷基噻吩基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮和C1-4苄基-哌嗪任选地被C1-4烷基、羟基或卤代取代。在仍其它实施例中，R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh和(CH2)3CO-4F-Ph。
在一个实施例中，类似物具有化合物(26)的结构：
其中R1和R2独立地表示H、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤代烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷硫基、烷酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基和杂环基。在一个实施例中，R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基-哌嗪和C1-4烷基噻吩基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮和C1-4苄基-哌嗪任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，R1选自由以下组成的组：H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh和(CH2)3CO-4F-Ph。在一个实施例中，R2选自由以下组成的组：H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh和(CH2)3CO-4F-Ph。
在一个实施例中，R1是任选地被单独或组合在苄基环的邻位、间位和/或对位处的以下取代基中的一个或多个取代基取代的苄基：-CH3、-NO2、-OCH3、-CXH2、-CX2H、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3或-OCpX2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X是卤素，包含F、Cl、Br或I；优选地，F、Cl或Br；更优选地，F或Cl。在一个实施例中，R2是被单独或组合在苄基环的邻位、间位和/或对位处的以下取代基中的一个或多个取代基取代的苄基：-CH3、-NO2、-OCH3、-CXH2、-CX2H、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3或-OCpX2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X是卤素。
在一个实施例中，R1是H。在一个实施例中，R1是经取代或未经取代的芳基烷基，例如，苄基或苯乙基。在一个实施例中，芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。
在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的芳基烷基，如苄基或苯乙基。在一个实施例中，芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，芳基烷基被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的组：卤代、-CH3、-CF3和-OCH3。在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的杂环烷基烷基，如吗啉基烷基或哌嗪基烷基。在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的杂芳基烷基，如异噁唑烷基甲基或吡啶基甲基。在一个实施例中，杂环烷基烷基或杂芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，杂环烷基烷基或杂芳基烷基被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的组：卤代、-CH3、-CF3和-OCH3。
在一个实施例中，类似物具有化合物(27)的结构：
其中R1是H、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤代烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷硫基、烷酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基和杂环基。在一个实施例中，R1选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基-哌嗪和C1-4烷基噻吩基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮和C1-4苄基-哌嗪任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，R1选自由以下组成的组：H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh和(CH2)3CO-4F-Ph。
在一个实施例中，R1是任选地被单独或组合在苄基环的邻位、间位和/或对位处的以下取代基中的一个或多个取代基取代的苄基：-CH3、-NO2、-OCH3、-CXH2、-CX2H、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3或-OCpX2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X是卤素，包含F、Cl、Br或I；优选地，F、Cl或Br；更优选地，F或Cl。在一个实施例中，R1是H。在一个实施例中，R1是经取代或未经取代的芳基烷基，如苄基或苯乙基。在一个实施例中，芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。
在一个实施例中，类似物具有化合物(28)的结构：其中R1和R2独立地表示H、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤代烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷硫基、烷酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基和杂环基。在一个实施例中，R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基-哌嗪和C1-4烷基噻吩基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮和C1-4苄基-哌嗪任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，R1选自由以下组成的组：H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2Ph、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)和(CH2)3CO-4F-Ph。在一个实施例中，R2选自由以下组成的组：H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh和(CH2)3CO-4F-Ph。在一个实施例中，当R1是CH2Ph时，R2不是CH2-(2-CH3-Ph)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(2-CH3-Ph)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(2,4-二F-Ph)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(4-CF3-Ph)。
在一个实施例中，R1是任选地被单独或组合在苄基环的邻位、间位和/或对位处的以下取代基中的一个或多个取代基取代的苄基：-CH3、-NO2、-OCH3、-CXH2、-CX2H、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3或-OCpX2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X是卤素，包含F、Cl、Br或I；优选地，F、Cl或Br；更优选地，F或Cl。在一个实施例中，R2是被单独或组合在苄基环的邻位、间位和/或对位处的以下取代基中的一个或多个取代基取代的苄基：-CH3、-NO2、-OCH3、-CXH2、-CX2H、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3或-OCpX2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X是卤素。
在一个实施例中，R1是H。在一个实施例中，R1是经取代或未经取代的芳基烷基，例如，苄基或苯乙基。在一个实施例中，芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。
在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的芳基烷基，例如，苄基或苯乙基。在一个实施例中，芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，芳基烷基被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的组：卤代、-CH3、-CF3和-OCH3。在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的杂环烷基烷基，例如，吗啉基烷基或哌嗪基烷基。在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的杂芳基烷基，如异噁唑烷基甲基或吡啶基甲基。在一个实施例中，杂环烷基烷基或杂芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，杂环烷基烷基或杂芳基烷基被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的组：卤代、-CH3、-CF3和-OCH3。
在一个实施例中，类似物具有化合物(29)的结构：
其中R1和R2独立地表示H、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤代烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷硫基、烷酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基和杂环基。在一个实施例中，R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基-哌嗪和C1-4烷基噻吩基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮和C1-4苄基-哌嗪任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，R1选自由以下组成的组：H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh和(CH2)3CO-4F-Ph。在一个实施例中，R2选自由以下组成的组：H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh和(CH2)3CO-4F-Ph。在一个实施例中，当R1是CH2Ph时，R2不是CH2-(2-CH3-Ph)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(2-CH3-Ph)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(2,4-二F-Ph)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(4-CF3-Ph)。
在一个实施例中，R1是任选地被单独或组合在苄基环的邻位、间位和/或对位处的以下取代基中的一个或多个取代基取代的苄基：-CH3、-NO2、-OCH3、-CXH2、-CX2H、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3或-OCpX2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X是包含以下的卤素：指的是F、Cl、Br或I；优选地，F、Cl或Br；更优选地，F或Cl。在一个实施例中，R2是被单独或组合在苄基环的邻位、间位和/或对位处的以下取代基中的一个或多个取代基取代的苄基：-CH3、-NO2、-OCH3、-CXH2、-CX2H、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3或-OCpX2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X是卤素。
在一个实施例中，R1是H。在一个实施例中，R1是经取代或未经取代的芳基烷基，例如，苄基或苯乙基。在一个实施例中，芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。
在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的芳基烷基，例如，苄基或苯乙基。在一个实施例中，芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，芳基烷基被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的组：卤代、-CH3、-CF3和-OCH3。在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的杂环烷基烷基，例如，吗啉基烷基或哌嗪基烷基。在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的杂芳基烷基，如异噁唑烷基甲基或吡啶基甲基。在一个实施例中，杂环烷基烷基或杂芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，杂环烷基烷基或杂芳基烷基被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的组：卤代、-CH3、-CF3和-OCH3。
在一个实施例中，类似物具有化合物(30)的结构：
其中R1和R2独立地表示H、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤代烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷硫基、烷酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基和杂环基。在一个实施例中，R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基-哌嗪和C1-4烷基噻吩基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮和C1-4苄基-哌嗪任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，R1选自由以下组成的组：H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh和(CH2)3CO-4F-Ph。在一个实施例中，R2选自由以下组成的组：H、CH3、CH2Ph、CH2-((2-Cl)-Ph)、CH2-(2-噻吩基)、CH2CH2Ph、CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)、CH2-(2,4-二F-Ph)、CH2-((2-CH3)-Ph)、CH2CHOHPh和(CH2)3CO-4F-Ph。在一个实施例中，当R1是CH2Ph时，R2不是CH2-(2-CH3-Ph)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(2-CH3-Ph)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(2,4-二F-Ph)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(4-CF3-Ph)。
在一个实施例中，R1是任选地被单独或组合在苄基环的邻位、间位和/或对位处的以下取代基中的一个或多个取代基取代的苄基：-CH3、-NO2、-OCH3、-CXH2、-CX2H、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3或-OCpX2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X是包含以下的卤素：指的是F、Cl、Br或I；优选地，F、Cl或Br；更优选地，F或Cl。在一个实施例中，R2是被单独或组合在苄基环的邻位、间位和/或对位处的以下取代基中的一个或多个取代基取代的苄基：-CH3、-NO2、-OCH3、-CXH2、-CX2H、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3或-OCpX2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X是卤素。
在一个实施例中，R1是H。在一个实施例中，R1是经取代或未经取代的芳基烷基，例如，苄基或苯乙基。在一个实施例中，芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。
在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的芳基烷基，例如，苄基或苯乙基。在一个实施例中，芳基烷基被卤代、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或全卤化的C1-4烷基取代。在一个实施例中，芳基烷基被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的组：卤代、-CH3、-CF3和-OCH3。在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的杂环烷基烷基，例如，吗啉基烷基或哌嗪基烷基。在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的杂芳基烷基，例如，异噁唑烷基甲基或吡啶基甲基。在一个实施例中，杂环烷基烷基或杂芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，杂环烷基烷基或杂芳基烷基被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的组：卤代、-CH3、-CF3和-OCH3。
在一个实施例中，类似物具有化合物(31)的结构：
在一个实施例中，R1是任选地被单独或组合在苄基环的邻位、间位和/或对位处的以下取代基中的一个或多个取代基取代的苄基：-CH3、-NO2、-OCH3、-CXH2、-CX2H、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3或-OCpX2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X是卤素，包含F、Cl、Br或I；优选地，F、Cl或Br；更优选地，F或Cl。在一个实施例中，R2是被单独或组合在苄基环的邻位、间位和/或对位处的以下取代基中的一个或多个取代基取代的苄基：-CH3、-NO2、-OCH3、-CXH2、-CX2H、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3或-OCpX2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X是卤素。
在一个实施例中，R1是H。在一个实施例中，R1是经取代或未经取代的芳基烷基，例如，苄基或苯乙基。在一个实施例中，芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。
在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的芳基烷基，例如，苄基或苯乙基。在一个实施例中，芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，芳基烷基被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的组：卤代、-CH3、-CF3和-OCH3。在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的杂环烷基烷基，例如，吗啉基烷基或哌嗪基烷基。在一个实施例中，R2是经取代或未经取代的杂芳基烷基，例如，异噁唑烷基甲基或吡啶基甲基。在一个实施例中，杂环烷基烷基或杂芳基烷基被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，杂环烷基烷基或杂芳基烷基被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的组：卤代、-CH3、-CF3和-OCH3。
在一个实施例中，本文提供式(100)的化合物：其中R1和R2独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷硫基和酰基。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(2-CH3-Ph)，是ONC201线性异构体其缺乏抗癌活性(Jacob等人,《德国应用化学(Angew.Chem.Int.Ed.)》,(2014)53:6628；Wagner等人,《肿瘤靶标(Oncotarget.)》(2015)5(24):12728)。TIC-10是CXCR7激动剂。CXCR7激动剂可以用于肝再生以及预防或治疗肝纤维化。
在一个实施例中，R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基-哌嗪、C1-4烷基噻吩基、C1-4烷基吡啶基、C1-4烷基异噁唑烷基、C1-4烷基吗啉基、C1-4烷基噻唑基和C1-4烷基吡嗪基，其中C1-4烷基、C1-4烷基苯基、C1-4烷基苯基酮、C1-4苄基-哌嗪、C1-4烷基噻吩基、C1-4烷基吡啶基、C1-4烷基异噁唑烷基、C1-4烷基吗啉基、C1-4烷基噻唑基和C1-4烷基吡嗪基任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、全卤化的C1-4烷基或卤代取代。在一个实施例中，R1和/或R2是经取代或未经取代的芳基烷基或杂芳基烷基。在一个实施例中，杂芳基烷基选自C1-4烷基吡咯基、C1-4烷基呋喃基、C1-4烷基吡啶基、C1-4烷基-1,2,4-噻二唑基、C1-4烷基嘧啶基、C1-4烷基噻吩基、C1-4烷基异噻唑基、C1-4烷基咪唑基、C1-4烷基四唑基、C1-4烷基吡嗪基、C1-4烷基嘧啶基、C1-4烷基喹啉基、C1-4烷基异喹啉基、C1-4烷基苯硫基、C1-4烷基苯并噻吩基、C1-4烷基异苯并呋喃基、C1-4烷基吡唑基、C1-4烷基吲哚基、C1-4烷基嘌呤基、C1-4烷基咔唑基、C1-4烷基苯并咪唑基和C1-4烷基异噁唑基。
在一个实施例中，R1和/或R2是任选地被苄基环上的以下取代基中的一个或多个取代基取代的苄基：X、-CH3、-NO2、-OCH3、-CN、-CXH2、-CX2H、C2-C4烷基、-CX3、-CH2(CX3)、-CH(CX3)2、-C(CX3)3、-CpX2p+1、-OCX3、-OCpH2p+1、-OCpX2p+1、ORm、SRm、NRmRn、NRmC(O)Rn、SORm、SO2Rm、C(O)Rm和C(O)ORm；Rm和Rn独立地选自H或C1-C4烷基；并且其中p是2到20的整数并且X是卤素，包含F、Cl、Br或I；优选地，F、Cl或Br；更优选地，F或Cl。
XI.实例
应当理解，以下描述和实例仅旨在用于说明目的，并不旨在限制此公开的范围。以下实例旨在说明所公开的实施例，而不应被解释为对所述实施例的限制。除以下描述的那些化合物外，另外的化合物可以通过以下反应方案或其适当的变化或修饰来制备。
实例1.2-氯苄基氨基-2-咪唑啉氢碘化物的合成
向2-甲硫基-2-咪唑啉氢碘化物(244mg，1.00mMol)于干燥二噁烷(2.0mL)中的搅拌溶液中加入2-邻氯苄胺(141mg，1.0mMol)。将反应混合物在氩气下在70℃下搅拌90分钟。将溶液冷却至室温，在烧结漏斗上过滤，用冷二噁烷(2mL)洗涤并且在真空下干燥。得到白色固体化合物4·HI(R2＝2-氯苄基)(242mg，72％)并且无需进一步纯化即可使用。
实例2.2-氯苄基氨基-2-咪唑啉的合成
在7℃下向2-氯苄基氨基-2-咪唑啉氢碘化物(242mg，0.72mMol)于水(3mL)中的搅拌溶液中加入1.0N氢氧化钠(2mL)。将反应混合物在氩气下在7℃下搅拌30分钟。然后加入二氯甲烷(5mL)并且将混合物再搅拌5分钟。用二氯甲烷(2×2.5mL)萃取反应混合物。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所得游离碱(150mg，100％)为粘稠液体并且无需进一步纯化即可用于下一步反应。MS(ESI)210(M+H)。
实例3.甲基-1-苄基4-氧代-3-哌啶羧酸酯(化合物(6))的合成。
在7℃下向于乙酸乙酯(50mL)中的经搅拌的甲基-1-苄基4-氧代-3-哌啶羧酸酯盐酸盐(5.7g，20mMol)中加入三乙胺(6mL)。将反应混合物在氩气氛下在7℃下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取反应混合物并且用水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所得游离碱残留物(5，R1＝苄基)为无需任何进一步纯化即可用于下一步反应的粘稠油状物，MS(ESI)248(M+H)
实例4.ONC202(化合物(14))的合成
向2-氯苄基氨基-2-咪唑啉(150mg，0.72mMol)、1-苄基4-氧代-3-哌啶羧酸酯(5，R1＝苄基)(195mg，0.79mMol)于1-丁醇(2mL)中的溶液中加入PPTS(10mg)并且将混合物在室温下搅拌48小时。之后将反应混合物在125℃到130℃下回流2小时。将溶剂在真空下去除，用乙酸乙酯(10mL)萃取，并且用饱和碳酸氢钠溶液(2×10mL)和水(10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP HPLC(10％-40％乙腈/水)纯化粗游离碱以得到呈白色固体的ONC202 TFA盐(228mg，50％产率)，MS(ESI)407(M+H)。
从不同的苄胺开始使用相同的方法来制备各种类似物，例如，ONC203、204、205、206、912、210、211、212、213、214、217、218、219、220、221、222、223、224、225和226。
实例5.ONC207(化合物(19))的合成
在氮气下在室温下向60％氢化钠(3.5g，88mMol)于干燥甲苯(50mL)中的悬浮液中逐滴加入碳酸二甲酯(4.32g，48.0mMol)0.5小时。加入几滴甲醇后，将溶解于干燥甲苯(20mL)中的1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(4.8g，24mMol)逐滴加入到反应混合物中，同时在80℃下搅拌1小时。将反应混合物在相同温度下搅拌3小时并且然后冷却至0℃(冰浴)，并且用乙酸调整到pH 6-6.5。用水(10mL)稀释所得冷混合物并且用5％氢氧化钠溶液将pH调整到8。分离甲苯层并且用甲苯(20mL)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将化合物在真空下干燥以得到甲基-1-叔丁氧羰基-4-氧代-3-哌啶羧酸酯(5.0g，80％)。所得化合物无需进一步纯化即可用于进行下一步反应。
向含2-甲基苄基氨基-2-咪唑啉(190mg，1mMol)、1-叔丁氧羰基-4-氧代-3-哌啶羧酸酯(315mg，1.1mMol)的1-丁醇(2mL)中加入PPTS(10.0mg)并且将混合物在室温下搅拌48小时。之后将反应混合物在125℃到130℃下回流2小时。将溶剂在真空下去除，用乙酸乙酯(10mL)萃取，用饱和碳酸氢钠溶液(2×10mL)和水(10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗游离碱用含10％三氟乙酸的二氯甲烷裂解，通过RP HPLC(10％-40％乙腈/水)纯化以得到呈白色固体的ONC207(262mg，50％)TFA盐，MS(ESI)297(M+H)。
实例6.ONC209(化合物(21))的合成
将含ONC207(100mg，0.2mMol)、苯乙基溴(55.0mg，0.28mMol)和碳酸钾(150mg，1.0mMol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物加热至70℃12小时。将溶剂在真空下去除，用乙酸乙酯(10mL)萃取，并且用水(5mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过RP HPLC(10％-40％乙腈/水)纯化粗游离碱以得到呈白色固体的ONC209(62mg，50％)TFA盐，MS(ESI)401(M+H)。
从不同的卤化物开始使用相同的方法以得到ONC215和214。从不同的苄胺开始使用与实例1和5相似的方法来制备化合物227、228、229、230、231、232、233、234、235和236。然后用如上的不同的卤化物处理其中R1为H的中间体化合物。
通过用TFA处理ONC215来制备化合物ONC216。
通过使类似于实例5制备的前体NH化合物反应并且用氧化苯乙烯对其进行处理来制备化合物(72)。
实例7.ONC208(化合物(20))的合成
向2-甲基苄基胺基-2-咪唑啉(190.0mg，1.0mmol)、1-甲基4-氧代-3-哌啶羧酸酯(185.0mg，1.0mMol)于1-丁醇(2.0mL)中的溶液中加入PPTS(10.0mg)并且将混合物在室温下搅拌48小时。之后将反应混合物在125℃到130℃下回流2小时。将溶剂在真空下去除，用乙酸乙酯(10mL)萃取，用饱和碳酸氢钠溶液(2×10mL)和水(10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过HPLC 10％-40％乙腈和水纯化粗游离碱以得到呈白色固体的ONC208(270.0mg，50％)TFA盐，MS(ESI)311(M+H)。
实例8.ONC201(化合物(1))的合成
向2L圆底烧瓶中的经搅拌的800mL饱和NaHCO3中分部分加入化合物(3)(239.7g，0.845mol，1.6当量)。将正丁醇(500mL)加入到所得混合物中，将其搅拌30分钟并且然后转移到分液漏斗中。分离含有化合物(4)的有机相并且将其转移到配备有机械搅拌、N2入口、热电偶、冷凝器和迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)的2L三颈圆底烧瓶中。向***内容物中加入化合物(5)(100g，0.528mol，1当量)和对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)(6.63g，0.026mol，5mol％)。将所得混合物加热至回流6小时。根据需要将反应混合物中的水分离到迪安-斯达克分水器中。回流温度从93℃增加到118℃。通过HPLC监测反应进程。当化合物(1)在HPLC上的峰面积随反应时间保持不变时，反应停止。
实例9.ONC201的二盐(化合物(1)2HCl)的合成
在不分离化合物(1)的情况下，将来自实例8的反应混合物用水(500mL)洗涤并且用甲基叔丁基醚(MTBE)(800mL)稀释。将有机相用水(500mL×2)洗涤并且转移到配备有机械搅拌、N2入口、热电偶、冷凝器和迪安-斯达克分水器的3L三颈圆底烧瓶中。在搅拌反应混合物的同时，逐滴加入含1N HCl的二噁烷-MTBE溶液(含4N HCl的二噁烷：300mL，1.2mol，2.27当量；MTBE：1200mL)，直到在加入HCl后反应混合物中不再沉淀出固体。将反应混合物在60-65℃下加热至回流2小时。根据需要将水分离到迪安-斯达克分水器中。在冷却至室温后，将固体沉淀物通过烧结玻璃漏斗过滤并且分别用正丁醇-MTBE(1:2，600mL)和MTBE(600mL)洗涤。将固体在65℃下的真空烘箱中干燥过夜(16小时)以得到200g黄色固体。
向配备有机械搅拌、N2入口、热电偶和冷凝器的2L三颈圆底烧瓶中加入以上固体(200g)，然后加入乙醇(1000mL)。将混合物在78℃下加热至回流2小时。在冷却至室温后，将固体通过烧结玻璃漏斗过滤并且用乙醇(200mL×3)洗涤。将湿固体在85℃下的真空烘箱中干燥3天，直到残留溶剂符合规范。以49％的产率得到呈白色固体的120g化合物(2)，其中HPLC纯度为99.7％。
实例10.依米立酮的活性
基于以上合成法制备了许多依米立酮。在用每种化合物治疗后72小时测量人类癌细胞的活力。确定效力改变(相对于ONC201)并且在表3中示出。
表3：ONC201类似物的相对效力
*相对于ONC201的效力；A指示>2倍ONC201的效力增加；B指示2倍ONC201内的效力；并且C指示>2倍ONC201的效力降低。
ONC212
确定几种急性髓性白血病(AML)细胞系(n＝3)治疗后ONC201和ONC212(5nM-5μM，72小时)的IC50并且在表4中示出。
表4
AML细胞系
ONC201 IC<sub>50</sub>(μM)
ONC212 IC<sub>50</sub>(μM)
MV411
3.25
0.01
HL60
>5
0.21
MOLM14
3.92
0.01
测量用ONC212和阿糖胞苷(5nM-5μM，24小时)(n＝3)治疗的MV411AML细胞的细胞活力(图10A)。此外，测量用ONC212(5nM-5μM，72小时)(n＝3)治疗的MOLM14、MV411 AML细胞、MRC5肺成纤维细胞和Hs27a骨髓细胞的细胞活力(图10B)。测量用ONC212(250nM)治疗4、8、24、48、72和96小时的MOLM14和MV411 AML细胞的细胞活力。在这些时间点用新鲜培养基替换ONC212培养基并且在96小时时测定所有样品的细胞活力。(n＝2)(图10C)。
另外，与载体治疗的对照群组相比，通过口服或腹膜内施用于携带人结肠癌异种移植物的小鼠的单个ONC212剂量导致肿瘤体积显著减小。ONC212具有宽治疗窗，因为在小鼠中的ONC212的剂量至少高达225mg/kg时具有良好的耐受性。
此外，ONC212在抗ONC201的AML异种移植模型中展示出功效(图11)。将MV411 AML细胞(5×106)皮下植入无胸腺裸鼠的侧腹中。如所指示的口服(PO)施用ONC212和ONC201。在指示日测量肿瘤体积(A和B)和体重(C)(n＝10)。*表示相对于载体p<0.05。
在体外评估ONC212在AML中的功效并且ONC212的效力比ONC201的效力高400倍(表4)。ONC212在抗护理标准阿糖胞苷的AML细胞中也是有效的(图10A)。尽管功效稳健提高，但ONC212仍在体外维持宽治疗窗并且在有效浓度下对正常细胞无毒(图10B)。250nM的ONC212暴露8小时足以造成MOLM14和MV411 AML细胞中的细胞活力稳健降低(图10C)。ONC201至少需要暴露24-48小时才能达到功效。
在具有抗护理标准阿糖胞苷的MV411 AML细胞的白血病异种移植模型中确定ONC212功效(图11)。每周一次口服施用ONC212 50mg/kg显著降低白血病异种移植瘤生长，而类似剂量的ONC201在此模型中无效(图11A)。有趣地，每两周一次给药25mg/kg和每周一次/每两周一次给药5mg/kg的ONC212无效(图11B)。这些ONC212施用方案均与体重减轻(图11C)或总体观察结果无关。
ONC212 25mg/kg表示在小鼠和大鼠非GLP口服单个剂量研究中的NOAEL，这也是小鼠异种移植研究中的有效剂量。ONC212的毒性比ONC201的毒性大约高10倍(在大鼠非GLP口服单个剂量研究中为NOAEL 225mg/kg)。
ONC206
ONC206在尤文氏肉瘤异种移植模型中展示出功效。将MHH-ES-1尤文氏肉瘤细胞(5×106)皮下植入无胸腺裸鼠的侧腹中。如所指示的在第1天和第13天施用ONC206(PO)和甲氨蝶呤(IV)。在指定日测量肿瘤体积(图12A)和体重(图12B)(n＝4)。
另外，确定几种细胞系(n＝3)治疗后ONC201和ONC206(5nM-5μM，72小时)的IC50并且在以下表5中示出。
表5
细胞系
ONC201 IC<sub>50</sub>(μM)
ONC206 IC<sub>50</sub>(μM)
MV411(AML)
3.25
0.2
K562(CML)
>5
0.22
MOLM14(AML)
3.92
0.27
MHH-ES-1(尤文氏肉瘤)
5.65
0.61
HFF(正常成纤维细胞)
>5
ONC206的体外效力与ONC201相比示出了20倍的提高并且在治疗剂量下对正常细胞无体外毒性(表5)。在大鼠非GLP口服单个剂量研究中，注意到其中ONC206的毒性(NOAEL125mg/kg)相对于ONC201(NOAEL 225mg/kg)总体仅增加了2倍。在无毒性的尤文氏肉瘤模型中的体内功效(图12)。ONC206功效与甲氨蝶呤化学疗法相当，但化学疗法与体重减轻相关。
ONC213
使用异源报告基因测定对GPCR活性进行抑制蛋白募集(GPCR活化标志)的体外分析指示，ONC213选择性地靶向DRD2/3和GPR132/91。DRD2/3和GPR132/91的双重靶向表示针对无毒性的抗癌功效的新策略。ONC213是DRD2/3抑制剂和GPR132/91激动剂。ONC213的DRD2/3效力大于ONC201但小于ONC206。ONC213的GPR132效力小于ONC212。具体地，ONC213在HCT116/RPMI8226癌细胞中展示出与ONC212类似的体外抗癌效力，但与ONC212相比，ONC213对正常细胞的体外毒性降低(图13)。在NOAEL 75mg/kg的小鼠MTD研究中证实，ONC213的安全特性是ONC212(25mg/kg)的三倍。ONC213的GPR91激动剂活性为免疫学、免疫肿瘤学和造血应用提供机会(《自然免疫学(Nature Immunology)》9:1261(2008)；《白细胞生物学期刊(J Leukoc Biol.)》85(5):837(2009))。
ONC237
使用异源报告基因测定对GPCR活性进行抑制蛋白募集(GPCR活化标志)的体外分析指示，ONC237选择性地靶向GPR132和DRD5。ONC237是GPR132激动剂和DRD5拮抗剂并且与ONC201相比，ONC237抗癌功效降低(IC50 31.2μM)。此数据示出了与组合GPR132激动作用和DRD2/3拮抗作用的ONC213相比，组合GPR132激动作用和DRD5(D1样多巴胺受体)拮抗作用导致不良抗癌效果。
ONC236
使用异源报告基因测定对GPCR活性进行抑制蛋白募集(GPCR活化标志)的体外分析指示，ONC236是高选择性的GPR132激动剂。ONC236在HCT116细胞中的抗癌功效(IC5088nM)与ONC212(10nM)相当，优于ONC206/ONC201，应答完整性优于ONC201但不优于ONC212。
ONC234
使用异源报告基因测定对GPCR活性进行抑制蛋白募集(GPCR活化标志)的体外分析指示，ONC234是靶向小分子的广谱且有效力的GPCR。ONC234命中几个GPCR，所述GPCR包含用于肾上腺素、组胺、血清素、CHRM、CCR、DRD2/5受体的拮抗剂活性以及CXCR7激动剂活性。ONC236在HCT116细胞中的抗癌功效(IC50 234nM)与ONC206类似，应答完整性与ONC212相同，并且优于ONC201。
实例11.ONC201的GPCR拮抗作用
在β-抑制蛋白G蛋白偶联受体(GPCR)活性的全细胞功能测定中对ONC201进行评估，所述全细胞功能测定通过检测β-抑制蛋白与充当报告基因的活化GPCR的相互作用来直接测量多巴胺受体活性。对于每种多巴胺受体(DRD1、DRD2S、DRD2L、DRD3、DRD4和DRD5)，从冷冻库中扩增过度表达报告基因构建体的细胞系。将总体积为20μL的细胞接种到白色壁的384孔微型板中并且在测试前在37℃下孵育，在EC80浓度下先后用拮抗剂和激动剂激发。对样品储备液执行中间稀释以产生含5×样品的测定缓冲液。将3.5μL的5×样品加入到细胞中并且在37℃或室温下孵育30分钟；载体浓度为1％。将含5μL的6×EC80激动剂的测定缓冲液加入到细胞中并且在测定读数前在37℃或室温下孵育90或180分钟。使用以下公式计算拮抗作用％：拮抗作用＝100％×(1-(测试样品平均RLU-载体对照平均RLU)/(EC80对照平均RLU-载体对照平均RLU)。
实例12：ONC201对DRD2的选择性拮抗作用。
ONC201是在用于肿瘤选择性促凋亡通路的p53非依赖性诱导剂的表型筛选中发现的第一类小分子。基于对侵袭性和难治性肿瘤的显著功效和卓越的安全性，口服ONC201在五项针对精选的晚期癌症的早期临床试验中被评估为新型治疗剂。
在此实例中，报告ONC201与具体多巴胺受体家族成员之间的选择性直接分子相互作用的预测和验证。实验性GPCR分析指示，ONC201选择性地拮抗D2样而非D1样的多巴胺受体亚家族。异源表达系统中的报告基因测定显示，ONC201选择性地拮抗DRD2和DRD3的短亚型和长亚型，其中DRD4的效力较弱并且DRD1或DRD5无拮抗作用。催乳素分泌增加是由几种有效力地靶向此受体的精神药物引起的DRD2拮抗作用的临床标志。在晚期实体瘤的首次在人类中进行的试验中，用ONC201治疗的患者的外周血的ELISA测量结果确定10/11经评估的患者显示出催乳素诱导(平均2倍)。
使用TCGA数据库，D2样多巴胺受体亚家族(特别是DRD2)在几种恶性肿瘤中普遍存在并且选择性地过度表达。临床前报告显示，DRD2抑制通过均为ONC201属性的ATF4/CHOP诱导和Akt和ERK信号传导抑制来赋予抗肿瘤功效，而不会杀死正常细胞。
方法
从Oncoceutics公司获得ONC201二氢氯化物。如所描述的执行激酶组的激酶抑制测定(参见Anastassiadis等人,《自然生物技术(Nat Biotech)》29:1039(2011))。如所描述的执行GPCR抑制蛋白募集和cAMP调节报告基因测定(参见McGuinness等人,《生物分子筛选期刊(Journal of Biomolecular Screening)》14:49(2009))。将表达几种GPCR靶标之一的PathHunterTM(DiscoveRx)β-抑制蛋白细胞以20μL的体积在适当的细胞平板接种试剂中以每孔5000个细胞接种到384孔白色实底测定板(Corning 3570)上。将细胞在37℃、5％CO2下孵育18-24小时。在含有0.05％不含脂肪酸的BSA(西格玛(Sigma))的缓冲液中制备样品。对于激动剂模式测试，将样品(5μL)加入到预平板接种的细胞中并且在37℃、5％CO2下孵育90分钟。对于拮抗剂模式测试，将样品(5μL)加入到预平板接种的细胞中并且在37℃、5％CO2下孵育30分钟，然后在37℃、5％CO2下加入EC80激动剂(5μL)持续90分钟。对于希尔德分析(Schild analysis)，将样品(5μL)加入到预平板接种的细胞中并且在37℃、5％CO2下孵育30分钟，然后在37℃、5％CO2下加入连续稀释的激动剂(5μL)持续90分钟。平行测试限定每种测定模式的最大和最小应答的对照孔。通过加入15μLPathHunter检测试剂测量抑制蛋白募集并且在室温下孵育1-2小时，并且在Perkin Elmer Envision读板仪上读数。对于激动剂和拮抗剂测试，使用适当的对照对数据进行百分比功效归一化并且拟合成S形剂量应答(可变斜率)，Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*坡面斜率))，其中X是对数化合物浓度。对于希尔德分析，使用适当的对照对数据进行百分比功效标准化归一化并且使用全局拟合来拟合成加德姆/希尔德(Gaddum/Schild)EC50位移，其中Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC-X)*坡面斜率))，Antag＝1+(B/(10^(-1*pA2)))^希尔德斜率并且LogEC＝Log(EC50*Antag)。在CBIS数据分析套件(Cheminnovation)中执行EC50/IC50分析并且在GraphPad Prism 6.0.5中执行希尔德分析。
结果
ONC201是针对精选的晚期癌症的II期临床试验中的小分子。在表型筛选中发现了促凋亡TRAIL通路的p53非依赖性诱导剂。尽管已经对ONC201诱导的ATF4/CHOP上调和Akt/ERK信号传导失活(Allen等人,《科学转化医学(Science translational medicine)》5,171ra117-171ra117(2013))对其抗癌活性的贡献进行了表征，但其分子结合靶标仍然难以捉摸。
使用异源报告基因测定对GPCR活性进行抑制蛋白募集(GPCR活化的标志)的体外分析指示，ONC201选择性地拮抗D2样(DRD2/3/4)而非D1样(DRD1/5)的多巴胺受体亚家族(图1)。在评估条件下未观察到肾上腺受体α受体或其它GPCR的拮抗作用。在DRD2家族中，ONC201拮抗DRD2和DRD3的短亚型和长亚型，其中DRD4的效力弱。通过加德姆/希尔德EC50位移分析评估ONC201介导的抑制蛋白募集对DRD2L的拮抗作用的进一步表征，所述分析确定ONC201的解离常数为2.9μM，这等效于其在许多人类癌细胞中的有效剂量。获得了对ONC201作出应答的cAMP调节的证实的结果，这是DRD2L活化的另一种测量。多巴胺逆转高达100μMONC201的剂量依赖性拮抗作用的能力表明DRD2L具有直接的竞争性拮抗作用。与由BANDIT预测的ONC201特异性一致，在ONC201与FDA批准的癌症疗法的核激素受体、激酶组或其它药物靶标之间未识别出显著的相互作用。有趣地，ONC201的生物学上无活性的结构异构体(Wagner等人,《肿瘤靶标》5:12728(2014))不抑制DRD2L，从而表明此受体的拮抗作用可能与其生物学活性有关。总之，这些研究证实，ONC201选择性地拮抗D2样多巴胺受体亚家族，这似乎是肿瘤学中有前景的治疗靶点，并且ONC201是在几个正在进行的II期临床研究中利用此治疗范例的第一化合物。
实例13：H3 K27M成人和小儿胶质瘤的临床前数据。
发现H3 K27M作为致癌突变发生在涉及丘脑、脑桥或脊髓的中线胶质瘤的背景下。H3 K27M是指组蛋白H3蛋白中的具体突变。由于这些肿瘤的位置(涉及关键生理功能的大脑区域)，因此这些肿瘤历来是无法进行手术的(特别是在脑桥所在的脑干中)。这意指直到最近，仅在放射影像的基础上诊断如弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)等中线胶质瘤。神经外科手术技术的最新进展以及父母对死后肿瘤组织提取的同意增加导致可获得足够的生物样本，所述生物样本能够对DIPG和其它中线胶质瘤进行系统的基因组评估。大脑的中线中的胶质瘤属于最具侵袭性的原发性恶性脑癌类型。所述疾病源于胶质细胞，所述胶质细胞是形成围绕并保护在大脑和脊髓内发现的其它神经细胞的组织的细胞。
中线胶质瘤的标准疗法涉及神经外科手术，在可行的情况下，随后进行分馏外部束放射疗法。由于在大脑中的位置、侵袭性和低生存时间，因此大脑的中线中的胶质瘤被认为是最致命的癌症形式的一部分。
有证据表明，H3 K27M主要发生在中线胶质瘤中和年轻患者中：约75％的丘脑肿瘤，约54％的脑干肿瘤以及55％的脊髓肿瘤；24％的小儿胶质瘤以及8％的成年胶质瘤。H3K27M突变以独特的时空模式发生，其中涉及脑桥的中线胶质瘤(即DIPG)倾向于在小儿患者(<18岁)中发生，而涉及丘脑和脊髓的中线胶质瘤倾向于在年轻成人患者中发生。
通常认为中线胶质瘤中存在H3 K27M突变会赋予更差的临床预后。此理解被并入《世界卫生组织2016年中枢神经系统肿瘤分类(the World Health Organization2016classification of central nervous system tumors)》，其现在将具有H3 K27M突变的弥漫性中线胶质瘤定义为新的独特的疾病实体。由于广泛认识到具有此突变的脑瘤的预后惨淡，因此不管组织病理学特征如何而将此疾病定义为IV级。
H3 K27M的大多数预后文献衍生自显示此突变的流行性为70-85％的DIPG。显然，相对于不具有此突变的少数患者，脑桥的肿瘤中存在H3 K27M突变会赋予大大缩短的总生存期。对于较少数患有脑桥外部的胶质瘤的小儿患者，文献一致认为具有H3 K27M突变的患者具有不良预后。基于所述疾病突变的高流行性，本领域将DIPG视为H3 K27M胶质瘤最稳健的临床经验主体。数十年来的DIPG临床试验未能改善结果并且6周放射疗程的护理标准保持与9-11个月的总生存期相关。从历史上看，DIPG中的治疗性临床试验聚焦于评估已证明对成人高级别胶质瘤有效的疗法。H3 K27M中线胶质瘤的最新分子分析和新兴临床前模型显示，相对于其它成人胶质瘤(如胶质母细胞瘤)，这些肿瘤表显示出截然不同的生物学和治疗敏感性。
与小儿患者相比，H3 K27M突变胶质瘤在成人中的发生率较低。文献与小儿调查结果相对一致并且总体上似乎证实成人脑肿瘤，特别是脑干胶质瘤中的H3 K27M突变的惨淡影响。患有H3 K27M中线胶质瘤的成人患者的总生存期为大约16个月，其中研究指示脑干位置的H3 K27M突变与显著缩短的生存时间相关。
与许多可用的疗法不同，选择过程中将ONC201识别为抗癌剂的特征之一是其穿透血脑屏障以解决存在于CNS中的肿瘤的能力。随后的动物研究显示，ONC201快速穿过血脑屏障，在大脑中的浓度相对于血浆达到5倍以上并且在大脑中诱导下游信号传导(TRAIL诱导)。
化合物在脑中具有高生物活性，未示出神经毒性的证据，并且在体外、离体和体内对高级别胶质瘤具有有效力的细胞毒性。ONC201对包含抗放射疗法的细胞系的高级别胶质瘤细胞系具有p53非依赖性活性。除细胞系外，ONC201在抗替莫唑胺的原发性高级别胶质瘤样品中表现出有效力的抗癌活性。
在体内，ONC201缩小抗替莫唑胺的高级别胶质瘤异种移植物并且延长具有作为单剂且与贝伐单抗组合的原位异种移植物的小鼠的生存期。还已经在抗放射和化疗的高级别胶质瘤细胞系以及新诊断的和复发性患者样品的3D神经球培养物中观察到引人注目的ONC201单剂功效。
DRD2在高级别胶质瘤中过度表达。在利用来自NCI60细胞系面板的六种人GBM细胞系的研究中，DRD2的表达水平与细胞对ONC201的应答性相关(图3)。有趣地，在NCI60和GDSC数据集中，阻碍DRD2信号传导的D1样多巴胺受体DRD5的表达与ONC201效力呈显著负相关(P<.05)(图3)。
在公开可用的ChIP-Seq数据库中，发现H3和被K27M突变抑制的PRC2甲基转移酶复合物的组分在DIPG和同基因模型中各自标记DRD2和DRD5基因。尽管调节DRD2:DRD5表达的平衡的精确表观遗传机制是调查的活跃区域，但H3 K27M胶质瘤被假设成培养导致DRD2高度表达和DRD5表达抑制的染色质景观，这反过来可能使这些肿瘤细胞对ONC201更敏感。针对在无血清神经干细胞培养基中生长的一面板的患者源性胶质瘤肿瘤球培养物对ONC201进行测试。患者源性系包含五个组蛋白H3 K27M突变型DIPG(两个HIST1H3B和三个H3F3A突变型)、两个H3F3A G34突变型小儿胶质母细胞瘤(一个G34V，一个G34R)和7个H3野生型(3个小儿，4个成人)胶质母细胞瘤细胞系。与组蛋白H3野生型胶质瘤系(中值IC50约1.5μM，n＝7种系；p<.01)相比，ONC201对组蛋白H3 K27M突变型(中值IC50约0.6μM，n＝5种系)具有更有效力的细胞毒性。
另外，在未经治疗的患者胶质瘤样品中分析DRD2和DRD5表达。对来自H3 K27M突变型胶质瘤(n＝8)、野生型小儿(n＝3)和成人胶质瘤(n＝25)、H3 G34R突变型胶质瘤(n＝3)的患者活检进行RNASeq。与成人和小儿H3野生型肿瘤相比，组蛋白H3 K27M突变型胶质瘤肿瘤中的DRD2表达显著增加(p＝0.02)。与此相反，DRD5在所有经测试的胶质瘤中具有低表达，然而DRD5在组蛋白H3 K27M突变型胶质瘤中的表达示出了低于野生型胶质瘤的趋势。因此，H3 K27M突变型患者胶质瘤的DRD2和DRD5表达谱与预测ONC201敏感性的临床前模型中的表达签名一致。
与大多数群体相比，癌症干细胞已经被证明表达相对高水平的DRD2，并且ONC201有效地使许多恶性肿瘤中的癌症干细胞耗竭。尽管事实上许多患者接受有限的药物暴露(1个或2个剂量)，但此作用可以有助于延长ONC201的II期GBM研究中的患者的生存期。
已知NK细胞表达DRD2并且ONC201被报告成增加循环和肿瘤内的NK细胞库。更为重要的是体内以及患者样品中记录的NK细胞功能的活化。此显著的免疫刺激作用可能有助于化合物的抗肿瘤活性并且与正在进行的临床试验中看到的应答动力学(即长期和延迟应答)一致。GBM肿瘤微环境已经被描述为彻底地免疫抑制并且几种刺激免疫功能的方式已经被证明影响GBM肿瘤细胞生长。
实例14：患有复发性H3 K27M突变型胶质母细胞瘤的22岁女性中的ONC201。
组蛋白H3 K27M突变区分因为不存在有效的药物疗法而具有破坏性预后的儿童和年轻成人中线胶质瘤的亚组。第一位接受ONC201的H3 K27M胶质瘤患者是一名患有包含其丘脑的多病灶疾病的22岁女性，所述患者被作为成人II期复发性胶质母细胞瘤试验的一部分进行治疗(NCT02525692)。患者患有复发性胶质母细胞瘤(未甲基化的MGMT，H3.3 K27M突变体)并且每三周一次用625mg的ONC201进行治疗。患者先前在既往外科手术、放射和替莫唑胺后出现进展。
在开始ONC201疗法后，患者显示出持久的客观应答，其中丘脑病变完全消退(图20A)。在18个剂量后，总肿瘤大小消退96％(图20B)。患者不再像开始服用ONC201前那样定期服用抗癫痫药物。此应答保持持久并且患者继续接受疗法>1.5年，其中未报告药物相关的不良事件。除肿瘤细胞中的细胞毒性作用外，DRD2拮抗作用还可以诱导NK和其它免疫细胞的活化。免疫诱导与肿瘤缩小相关(图14)。血清中的免疫效应水平与客观应答的动力学相关，所述客观应答与延迟的持久应答一致。
实例15：患有复发性H3 K27M突变型胶质母细胞瘤的74岁女性中的ONC201。
此实例提供了一名74岁女性H3 K27M(未知的MGMT状态)胶质瘤患者的病例研究，所述患者也参与用先前实例中提及的ONC201的II期复发性胶质母细胞瘤试验。患者也患有多病灶疾病并且在一线外科手术、放射和替莫唑胺后出现进展。患者在随后的CCNU二线疗法后也出现进展。在ONC201治疗前，此受试者具有三个病变。患者在开始ONC201疗法后8周的首次治疗评估显示恶性病变完全消失(图15)。患者对疗法的耐受性也良好并且在>10周后保持研究。
实例16：患有H3 K27M突变型DIPG的10岁女孩中的ONC201治疗。
在此实例中，每周一次用500mg的ONC201对患有H3.3 K27M突变型弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)的10岁女孩进行治疗。受试者遭受左侧面部麻痹和左耳听力下降。既往疗法包含6周放射疗程。在16周的ONC201疗法后，对受试者肿瘤的放射影像评估显示其外生性脑肿瘤显著消退且增强减少(图16)。受试者还经历由于其肿瘤的位置而引起的与颅神经麻痹相关的面瘫的近乎完全消退。受试者对疗法的耐受性也良好并且继续进行试验。
实例17：患有H3 K27M突变型DIPG的3岁女孩中的ONC201治疗。
在此实例中，每周一次用125mg的ONC201对患有H3.3 K27M突变型弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)的3岁女孩进行治疗。受试者遭受右侧第六神经麻痹和左臂及左手无力。既往疗法包含6周放射疗程。在6周的ONC201疗法后，对其肿瘤的放射影像评估显示稳定的肿瘤病变(图17)。受试者还经历由于其肿瘤的位置而引起的与颅神经麻痹相关的不能使用左臂和左手的完全消退。受试者是完全能走动的并且对疗法的耐受性也良好，并且继续进行试验。
相对于不具有突变的患者，具有H3 K27M突变的高级别胶质瘤的临床结果明显处于劣势。在一项三十九例小儿弥漫性内生性脑桥胶质瘤的研究中，与此组蛋白的野生型(n＝9)患者相比，携带K27M-H3.3突变(n＝30)的DIPG患者的总生存期更糟(Khoung-Quang等人,《神经病理学学报(Acta Neuropathol)》(2012)124:439)。显著地，所有长期生存者均为H3.3野生型。令人惊讶地，ONC201治疗赋予H3 K27M患者优越的无进展生存期(PFS)。在开始ONC201疗法前，通过MRI确定五十例患有在基线时呈现的复发性高级别胶质瘤的患者的用ONC201治疗的无进展生存期(PFS)(图18)。将群组分为两组：一组具有已知的H3 K27M突变(n＝15)并且另一组具有野生型或未知的H3状态(n＝35)。显著地，所有用ONC201治疗的长期无进展患者均为H3 K27M患者。
实例18：复发性胶质母细胞瘤中的依米立酮ONC201的临床评估：预测性和药效生 物标志物分析。
依米立酮ONC201是用于临床肿瘤学的G蛋白偶联受体DRD2的第一选择性拮抗剂。ONC201在体外、离体和体内诱导新诊断的和复发性胶质母细胞瘤中的p53非依赖性凋亡。执行一项II期临床试验，所述试验对每三周接受625mgONC201的17名患有复发性IDH1/2WT胶质母细胞瘤、未采用贝伐单抗的患者进行登记。一名患者持续具有持久的随着时间的推移而加深的客观应答，在15个月的治疗后显示消退92％。在再次切除后，另一名患者在登记进入本试验14个月后保持无病。中值OS为41.6周，其中OS12为35％。未发生与药物相关的SAE或因毒性而中止治疗。给药后2小时的血浆PK为2.6μg/mL并且血清催乳素诱导被观察作为靶标参与的替代标记。除肿瘤细胞中的细胞毒性作用外，DRD2拮抗作用还可以诱导NK和其它免疫细胞的活化。血清中的免疫效应水平与客观应答的动力学相关。临床前研究已经识别可预测对ONC201的先天敏感性的DRD2+DRD5-肿瘤生物标志物签名。在15个可用的归档肿瘤组织样本之中，所有样本均具有DRD2的表达并且8/17名患者的DRD5表达较低。与PFS<5个月的患者不同，PFS>5个月的患者不具有可检测到的DRD5表达。另外，4/8名DRD2+DRD5-患者和0/7名DRD2+DRD5+患者仍然活着，其中中值随访时间为47.4周。总之，ONC201是具有潜在的抗胶质母细胞瘤活性的耐受性良好的疗法，所述抗胶质母细胞瘤活性可能与预测性生物标志物签名和免疫活化相关。
实例19：ONC201在DRD2通路失调的胶质母细胞瘤中有活性。
ONC201(G蛋白偶联受体多巴胺受体D2(DRD2)和D3(DRD3)的选择性拮抗剂的依米立酮)在II期复发性胶质母细胞瘤临床试验中显示出肿瘤缩小和出色的安全特性。体外和体内研究已经展示出单个药剂ONC201在胶质母细胞瘤模型中的功效(Allen等人,《科学转化医学(Science translational medicine)》5,171ra117-171ra117(2013))。ONC201在癌症药物敏感性基因组(GDSC)细胞系集合中的体外功效分析证实了广泛的抗癌功效，其中在人脑癌细胞系中具有高敏感性(图2)。DRD2在胶质母细胞瘤中过度表达并且DRD2拮抗作用通过对ONC201作出应答的信号传导通路诱导肿瘤细胞凋亡。癌症基因组图谱(TCGA)的调查显示，相对于其它多巴胺受体家族成员，DRD2在胶质母细胞瘤中高度表达并且遗传变异极少。DRD2的高度表达发生在原发性而非继发性胶质母细胞瘤中并且与不良预后相关。组织微阵列的免疫组织化学分析显示，相对于正常大脑，DRD2在胶质母细胞瘤中过度表达。在NCI60面板中的胶质母细胞瘤细胞系之间观察到DRD2 mRNA与ONC201 GI50之间的线性关系。在ONC201治疗的胶质母细胞瘤患者中检测到血清催乳素(靶标参与的替代生物标志物)的显著诱导。有趣地，在NCI60和GDSC数据集中，阻碍DRD2信号传导的D1样多巴胺受体DRD5的表达与ONC201的效力呈显著负相关(P<0.05)。在癌细胞中还识别出对ONC201具有获得抗性的错义DRD5突变。抗性可以用突变型DRD5基因的过度表达或者在较小程度上用野生型基因进行概括。总之，DRD2通路是在胶质母细胞瘤中失调的治疗靶标并且含有对ONC201敏感的肿瘤生物标志物。
实例20：临床神经肿瘤学中第一选择性DRD2/3拮抗剂依米立酮ONC201的已分化药 理学。
依米立酮类化合物的创始成员ONC201已经展示出在复发性胶质母细胞瘤患者中的肿瘤缩小的证据以及出色的安全特性。在此实例中，识别并表征先前未知的ONC201的结合靶标。BANDIT——基于机器学***台——预测ONC201将与G蛋白偶联受体(GPCR)多巴胺受体D2(DRD2)和D3(DRD3)高选择性结合。DRD2在胶质母细胞瘤中过度表达，控制促生存机制，并且其拮抗作用引起恶性细胞中的促凋亡作用。
实例21：依米立酮家族成员ONC206抑制胶质瘤干细胞维持。
依米立酮选择性地靶向控制各种癌细胞中的关键信号传导通路的G蛋白偶联受体(GPCR)。异常的GPCR过度表达已经涉及肿瘤发生。直接拮抗多巴胺受体D2(DRD2)的第一代依米立酮ONC201继续在用于晚期癌症的临床试验中进行评估。
方法和结果：在此，分享同一依米立酮核心化学结构和选择性DRD2拮抗作用的ONC201类似物ONC206有效力地抑制患者源性胶质瘤干细胞(GSC)群体。对胶质瘤患者数据库的计算机分析导致对DRD2在胶质瘤中的信号传导的调查；DRD2 mRNA表达的改变与胶质瘤患者数据库中的总体基因表达改变直接相关。CellTiter-Glo细胞活力测定显示，与已分化的胶质瘤细胞相比，以剂量依赖性方式暴露于ONC206优先地消除GSC。干细胞标志物的蛋白质阵列显示了GSC中的致癌干细胞标志物的ONC206治疗下调的蛋白质表达。此外，体外有限稀释测定和球体形成分析显示ONC206阻止肿瘤球体形成和肿瘤生长。这些观察结果指示，ONC206显示出有前景的抗胶质瘤活性并且保证阐明在胶质瘤中用ONC206拮抗DRD2信号传导的下游效应。
实例22：在成人H3 K27M突变型高级别胶质瘤中使用ONC201的临床数据。
已经用ONC201将患有复发性H3 K27M突变型高级别胶质瘤的一个群组的15名成年患者(>18岁)作为临床试验或扩展访问协议的参与者进行治疗。以下表6中描述了人口统计学和临床特性。此群组排除不符合ONC201的当前成人复发性H3 K27M突变型胶质瘤试验(NCT03295396和NCT02525692)的患者(即排除在服用ONC201的同时接受外科手术介入的患者)或者在接受ONC201前患有软脑膜疾病的患者。除一名每三周一次接受625mg口服ONC201的患者外，所有患者每周一次接受625mg口服ONC201。
表6
*指示数据以中值报告，其中括号内为范围。
15名患者中有十四名在治疗中已经至少进行了一次MRI，其中调查人员根据RANO标准对肿瘤测量结果和应答评估进行报告。这14名患者中有四名已经显示相对于基线消退>50％，所述消退保持持久(从第一剂量开始，中值随访9.4个月；3.5-27.3个月)(图19)。根据RANO标准，有三名患者出现部分应答，有1名患者在基线时不具有可测量的疾病(多病灶病变<1cm)，有6名患者疾病稳定，并且其余的4名患者疾病出现进展。这产生了71％的疾病控制率(SD+PR+CR)和23％的客观应答率(PR+CR)。
除放射影像外，在一些患者中已经报告出神经症状和生活质量的潜在临床改善。以下总结了4名消退>50％的患者的放射影像和临床益处以及简短病史。
一名先前曾用替莫唑胺和放射进行治疗的患有复发性胶质母细胞瘤的成人已经显示肿瘤大小相对于基线减少96％，包含原发性丘脑病变的完全消退(图20)。此部分应答在ONC201开始后4.9个月首次实现后保持持久，并且患者继续服用ONC201，持续>27个月。此患者先前接受与开始的75mg/m2替莫唑胺组合的5,940cGy放射。患者先前完成4个辅助周期的每月150mg/m2替莫唑胺。因为抱怨疲劳，所以直到患者服用第四周期的替莫唑胺时，剂量才升到200mg/m2。患者出现进展并且开始每三周一次服用625mg ONC201。
另一名患有复发性H3 K27M突变型胶质瘤的成人已经显示肿瘤大小相对于基线减少60％(图21)，包含原发性丘脑病变的完全消退。此患者38岁，被诊断为3级间变性星形细胞瘤，其中左侧丘脑有H3 K27M突变。患者开始接受替莫唑胺(75mg/m2/天，连续42天)和放射(60Gy)。鉴于其病情进展，患者需要在3,000cGy后将加速分割从200cGy上升到250cGy每日剂量。患者完成左丘脑的放射。患者还完成6周的替莫唑胺，在完成加速放射时间表后完成最后的第6周。患者以150mg/m2的剂量重新开始服用替莫唑胺，一个月后剂量增加到200mg/m2，持续约四个月。MRI评估显示疾病进展。患者开始以110mg/m2的剂量服用CCNU。2个周期后，MRI评估显示具有肿瘤光谱和灌注特性而无新的占位效应或疝形成的浸润性水肿和小对比度增强病变的进一步进展。患者通过富有同情心的紧急使用协议开始服用ONC201并且每周一次口服接受625mgONC201。在基线时，此患者每日服用60mg氢化可的松加10mg***并且每日将服用高达8mg***治疗头痛。在开始ONC201 6周后，患者的第一次MRI示出了左侧心房周增强和水肿的改善以及34％的总消退。随后的MRI已经显示消退>50％，这代表根据RANO标准的部分应答。患者已经报告如头痛、恶心和右侧麻木等疾病相关症状的潜在临床改善。患者继续服用ONC201，持续>9.1个月。
另一名患有复发性H3 K27M突变型的成人已经显示在开始服用ONC201后15周，根据RANO，肿瘤体积相对于基线减少53％(图22)。此患者被诊断为患有WHO IV级弥漫性中线胶质瘤。此患者用6,000cGy放射结合替莫唑胺75mg/m2来进行治疗，持续约五周。患者开始每周一次口服625mg ONC201。患者开始(每三周)服用阿瓦斯丁以逐渐减少类固醇。患者继续服用ONC201，持续>3.5个月。
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