治疗病毒性疾病的rsk抑制剂
阅读说明：本技术 治疗病毒性疾病的rsk抑制剂 (RSK inhibitors for the treatment of viral diseases ) 是由 S·路德维希 O·普兰兹 于 2020-03-19 设计创作，主要内容包括：本发明涉及能够显示一种或多种有益治疗效果的RSK抑制剂。所述RSK抑制剂能够用在预防和/或治疗病毒感染中。RSK抑制剂单独或与其它抗病毒抑制剂化合物组合在病毒性疾病的治疗中能够显示一种或多种有益的治疗效果。(The present invention relates to RSK inhibitors that are capable of exhibiting one or more beneficial therapeutic effects. The RSK inhibitors can be used in the prevention and/or treatment of viral infections. RSK inhibitors can exhibit one or more beneficial therapeutic effects in the treatment of viral diseases, either alone or in combination with other antiviral inhibitor compounds.)
技术领域
本发明涉及能够显示一种或多种有益治疗效果的RSK抑制剂。该RSK抑制剂能够用在预防和/或治疗病毒感染中。RSK抑制剂与其它抗病毒化合物的组合在病毒性疾病的治疗中能够显示一种或多种有益的治疗效果。
背景技术
病毒感染对人类和动物的健康是重大威胁。例如，流感病毒感染仍然属于人类大流行病，并且每年会造成大量的伤亡。
控制特别是RNA病毒的问题是由病毒聚合酶的高错误率引起的病毒适应性，这使得合适疫苗的生产以及抗病毒物质的开发变得困难。此外，已经发现使用针对病毒功能的抗病毒药物迟早会导致选择基于突变的抗性变体。一个实例是针对病毒跨膜蛋白的抗流感剂金刚烷胺及其衍生物。在施用后的短时间内，会产生病毒的抗性变体。其它实例是抑制流感病毒表面蛋白神经氨酸酶的流感感染用抗病毒药物，例如奥司他韦(Oseltamivir)，其在过去也已经广泛出现了抗性变体。
由于基因组非常小和因此复制所必需功能的编码能力有限，所有病毒高度依赖于它们的宿主细胞的功能。通过对病毒复制所必需的此种细胞功能施加影响，有可能对感染细胞中的病毒复制产生负面影响。在此，病毒不可能通过适应，特别是通过突变来替代缺乏的细胞功能，以便因此摆脱选择压力。这可能已经在对细胞激酶和甲基转移酶具有相对非特异性抑制剂的甲型流感病毒中得到证实(Scholtissek and Müller,Arch Virol 119,111-118,1991)。
与任何其它病毒一样，流感病毒捕获受感染细胞来进行复制。病毒蛋白不仅与自身相互作用，而且与细胞成分相互作用。因此，由于病毒不能替代丧失的细胞功能，阻断这些成分不仅会在宽的抗病毒水平上抑制复制，而且会减少抗性病毒变体的发生(Ludwig，2003)(Ludwig，2011)。
在流感病毒生活周期中，包含病毒基因组的新合成的核糖核蛋白复合物(vRNP)必须从病毒基因组复制发生的核输出至细胞质中，以转运至细胞膜并包装在从感染的细胞释放的子代病毒中。RNP经由Crm1介导的核输出通路输出核外，因为细胞质积累被CRM1抑制剂来普霉素B(leptomycin B)(Elton，2001)(Watanabe，2001)阻断。迄今为止，尚未完全了解vRNP核输出复合物的组织结构。一种推定的模型推测核输出蛋白(NEP)与病毒聚合酶复合物相互作用会为基质蛋白1创造支撑结合位点。Crm1相互作用经由NEP N-末端介导(Brunotte，2014)。考虑到在没有M1时vRNP的输出不会发生，但NEP量的大幅度下降不影响该过程，M1和NEP对RNP输出的确切贡献仍然难以捉摸(Wolstenholme，1980)(Smith，1985)(Martin，1991)(Bui，2000)。显示RNP输出复合物在致密染色质处组装以进入细胞输出机构。这种组装发生在RCC1(Ran核苷酸交换因子)定位区域内，以确保RNP与再生Crm1-RanGTP-复合物(Nemergut，2001)直接相互作用(Chase，2011)。
此外，病毒需要激活Raf/MEK/ERK信号转导通路以确保核输出成功(Pleschka，2001)(Ludwig，2004)。这种信号级联是经典丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联的成员，且会调节增殖、分化和细胞存活(Lewis，1998)(Yoon，2006)。在感染后的早期和晚期，流感病毒感染以双相方式触发通路激活。MEK特异性抑制剂不仅抑制两个激活阶段，而且还导致由新合成的RNP的核滞留引起的病毒滴度强烈降低。这些影响在流感病毒A和B中有显示(Pleschka，2001)(Ludwig，2004)(Haasbach，2017)。与金刚烷胺处理(Ludwig，2004)相比较，使用MEK抑制剂(例如U0126)后没有发现逃逸突变体。此外，奥司他韦抗性流感株仍然可以用MEK抑制剂处理来抑制(Haasbach，2017)。此外，最近公开了呼吸道合胞病毒感染后该通路的抑制会降低病毒滴度(Preugschas，2018)。这些发现表明病毒不能补偿缺失的细胞功能，并促使新的抗病毒策略成为可能。迄今为止，这种通路如何触发流感RNP输出的确切机制尚不清楚。
如上所述，流感病毒利用细胞Raf/MEK/ERK信号通路来支持新合成的基因组(以RNA蛋白复合物的形式，称为vRNP)从受感染细胞的细胞核输出。在以前的研究中，显示MEK(Raf/MEK/ERK通路的中央激酶)抑制剂会在没有副作用的情况下在体内外阻断病毒复制，以及对耐药发展的高屏障(WO 2014/056894)。
然而，活化的Raf/MEK/ERK通路与vRNP复合物输出之间的直接联系仍不清楚。通常，已经研究Raf/MEK/ERK通路在癌症中的作用，并且已知ERK和RSK在MEK的下游起作用。然而，在现有技术中，发现Rsk抑制，特别是Rsk2敲除，会发挥病毒支持作用(Kakugawa et al.(2009)J Virol.；83(6):2510-7)。
然而，鉴于现有技术，显然需要对治疗病毒性疾病，特别是由流感病毒引起的疾病有效的进一步的化合物和组合物。