阅读说明：本技术 用于刺激提早开始发情和减少饲养围***猪的劳动需求的信息素组合物以及使用方法 (Pheromone compositions and methods of use for stimulating early onset of estrus and reducing labor requirements for feeding perinatal pigs ) 是由 J·J·麦克格隆 于 2018-12-12 设计创作，主要内容包括：本公开提供了信息素组合物以及使用该组合物刺激围青春期猪发情提早开始的方法、以及改善围青春期母猪的表现的方法。该组合物包含至少一种类固醇激素和杂环芳族化合物。该方法包括给予猪信息素组合物一段时间。(The present disclosure provides pheromone compositions and methods of using the compositions to stimulate the early onset of estrus in perinatal pigs and to improve performance in perinatal sows. The composition comprises at least one steroid hormone and a heterocyclic aromatic compound. The method comprises administering to the pig a pheromone composition for a period of time.)

用于刺激提早开始发情和减少饲养围***猪的劳动需求的 信息素组合物以及使用方法

技术领域

本发明涉及包含信息素剂组合的组合物，以及使用该组合物改变动物行为的方法。更具体地，本公开涉及一种信息素组合物，其包含杂环芳族化合物和至少一种雄激素类固醇的组合；以及使用该组合物刺激围***猪的发情提早发生，并减少与繁育年轻母猪有关的劳动需求。

背景技术

猪生长和发育的生物学限制了畜群管理、设施设计和生产力。一些生物学参数的边界相对不灵活，但对于另一些生物学参数，其边界则受遗传学或环境的强烈影响。***的年龄是灵活参数之一。雌性首次发情的时间通常在6-8个月大，但取决于品种、环境和一年中的季节。此外，围***(peri-pubertal)小母猪首次发情的时间还取决于暴露于雄性气味，通常以活的成年公猪形式提供。例如，如果将围***猪饲养在常规育肥舍(finishing barn)中，而未暴露于成年公猪及其气味，则围***雌性可能在很多个月(8个月大或更晚)都没有首次发情。

由于高效猪生产的目的是使动物的生长和周转最大化，因此加快围***小母猪的***发生将大大提高生产力。但是，使用该行业当前的方法来诱发发情(使围***猪暴露于公猪)，然后确定首次发情是耗时且劳动密集的。例如，围***猪可能不得不多次暴露于公猪才能成功地诱发发情。此外，在这一养猪阶段期间，处理动物甚至可能会对与之合作的人类构成危险。

已知信息素信号在哺乳动物的繁殖和行为中起主要作用。科学文献指出唾液类固醇分子雄烯酮和雄烯醇是负责诱导母猪繁殖的公认的公猪信息素(参见Melrose等人，“与猪气味相关的雄激素类固醇有助于在猪的人工授精中检测发情”(Androgen steroidsassociated with boar odour as an aid to the detection of oestrous in pigartificial insemination)，《英国兽医杂志》(The British Veterinary Journal)，第127、497-502页(1971年)；另见Perry等人，“猪的求爱行为：雄性上颌下分泌物中雄甾烯类固醇的信息素特性”(Pig courtship behaviour:pheromonal property of androstenesteroids in male submaxillary secretion)，《动物生产》(Animal Production)，第31期， 191-199(1980年)。含有雄烯酮作为唯一活性成分的Boarmate^TM(加拿大 ITSI)等产品早已在市场上销售，以检测母猪发情，并已用于节省饲养猪时的时间和金钱。此外，已经描述了用于在成年母猪中诱导生殖行为的组合物(美国专利号9,480,689)。但是，目前尚无可用于加速围***小母猪***开始的已知方法。

因此，为了提高养猪的生产率，本行业需要刺激发情提早开始、减少劳动、并改进管理围***小母猪时的人的安全性。

本发明的概述

本公开的一个方面包括一种刺激围***猪发情提早开始的方法。该方法包括给予猪信息素组合物，所述组合物包含信息素剂的组合。该信息素组合物包含至少一种类固醇激素和一种杂环芳族化合物。可以给予信息素组合物约25至约35天的一段时间。

类固醇激素可以是选自下组的雄激素类固醇：雄烯酮、雄烯醇、雄二烯酮、雌四烯醇及它们的组合。雄激素类固醇的存在量可以是组合物的约 0.0001％至约1％(w/w)。

雄激素类固醇可以由雄烯酮和雄烯醇组成。当雄激素类固醇可以由雄烯酮和雄烯醇组成时，雄烯酮存在于组合物中的浓度范围为约0.0003％至约 0.0005％(w/w)，雄烯醇存在于组合物中的浓度范围为约0.0003％至约 0.0005％(w/w)。

或者，当雄激素类固醇可以由雄烯酮和雄烯醇组成时，雄烯酮存在于组合物中的浓度范围为约0.001％至约0.003％(w/w)，雄烯醇存在于组合物中的浓度范围为约0.001％至约0.003％(w/w)。

杂环芳族化合物可以是喹诺酮/喹啉。当杂环芳族化合物是喹诺酮/喹啉时，化合物的存在量可以是组合物的约0.0007％至约0.0009％(w/w)。

组合物还可以包含载体溶剂。载体溶剂可以选自下组：亲脂性有机稀释剂、乙醇、乙二醇、丙二醇、二丙二醇、醚、氯仿、苯、二硫化碳、油 (包括非挥发性和挥发性液体和油)、水、及它们的组合。醇可以选自下组乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、苯乙醇和它们的组合。该组合物还可以包含选自下组的其它组分：表面活性剂、增稠剂、发泡剂、润滑剂、推进剂、香料以及它们的组合。

该组合物可配置成喷雾组合物。所述喷雾组合物可以包含约0.0003％至约0.0005％(w/w)的雄烯酮、约0.0003％至约0.0005％(w/w)的雄烯醇、约0.0003％至约0.0005％(w/w)的喹诺酮/喹啉、约3％至约7％(w/w)的异丙醇和约89％至约93％(w/w)的水。或者，所述喷雾组合物可以包含约 0.001％至约0.003％(w/w)的雄烯酮、约0.001％至约0.003％(w/w)的雄烯醇、约0.001％至约0.003％(w/w)的喹诺酮/喹啉、约3％至约7％(w/w) 的异丙醇和约89％至约93％(w/w)的水。

该组合物可配置为发泡组合物。所述喷雾组合物可以包含约0.001％至约0.003％(w/w)的雄烯酮、约0.001％至约0.003％(w/w)的雄烯醇、约 0.001％至约0.003％(w/w)的喹诺酮/喹啉、约1％至约10％(w/w)的甘油润滑剂和约70％至约95％(w/w)的水和约5％至约20％(w/w)的推进剂。

可以将组合物给予猪的嗅觉系统，并且给予信息素组合物包括用组合物对猪进行喷雾，将组合物置于猪的环境中，或用组合物对猪的环境进行喷雾。给予信息素组合物可以包括将组合物放置在猪的环境中。将组合物放置在猪的环境中可以包括将组合物施加到猪的环境中的绳索上。可以给予信息素组合物约10天至约50天的持续时间。如权利要求21所述的方法，其中，给予信息素组合物包括以每天约3至约5ml的速率将所述组合物置于猪的环境中约25至约35天的时间。

所述方法包括：将信息素组合物给予围***猪以诱导发情开始，并且在围***猪发情开始后持续给予组合物。该方法可以进一步改进围***猪的表现。

本公开的另一方面包括一种改进围***猪表现的方法。该方法包括给予猪信息素组合物，所述组合物包含信息素剂的组合，其中，所述信息素剂包含至少一种类固醇激素和一种杂环芳族化合物。改善围***猪表现可以包括：刺激围***猪的发情提早开始，刺激生殖行为，使围***猪同步发情，刺激上市或繁育时的最终体重和增重，增加进食行为，增加日均增重，增加玩耍行为，增加卵巢和生殖道的发育，及它们的组合。

具体实施方式

本公开的组合物包含信息素和芳族化合物的组合，该组合在本文中统称为“信息素剂”，已发现其对诱导围***猪的发情提早发生是有用且有效的，由此减少劳动并改进了管理围***猪时的人的安全性。有利地，还发现信息素剂可用于改进***小母猪的表现。

另外的实施方式和特征部分地在下面的描述中进行阐述，并且在阅读说明书后对于本领域技术人员将部分变得显而易见，或者可以通过实施本文中讨论的实施方式而获知。通过参考形成本公开的一部分的说明书的其余部分、附图、化学结构和描述，可以实现对某些实施方式的性质和优点的进一步理解。单独或以任意组合的任意R基团或化学取代基的任意描述都可以用于本文所述的任意化学式中，并且该式包括所有的构象和立体异构体，包括非对映异构体、差向异构体和对映异构体。此外，本文公开的组合物的任意特征可以与本文公开的组合物的任意其他特征组合使用。

I.信息素组合物

本发明组合物中所用信息素剂包含至少一种类固醇激素。类固醇基材可以基于其结合的受体分为五类：糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、***和孕激素。本发明可用的类固醇激素可以是天然的或合成的。

通常，存在于制剂中的类固醇激素的量为总组合物的至少约 0.0000001％(w/w)。在一个实施方式中，存在于组合物中的类固醇激素浓度范围为约0.0000001％至约10％(w/w)。在另一个实施方式中，存在于组合物中的类固醇激素浓度范围为约0.0001％至约5％(w/w)。优选地，存在于组合物中的类固醇激素浓度范围为约0.0001％至约1％(w/w)，最优选地，存在于组合物中的类固醇激素浓度范围为约0.0007％至约0.0009％ (w/w)。还优选地，存在于组合物中的类固醇激素浓度范围为约0.0005％至约0.5％(w/w)，最优选地，存在于组合物中的类固醇激素浓度范围为约0.0005％至约0.01％(w/w)，或0.002％至约0.006％(w/w)。

优选地，类固醇激素包括至少一种雄激素类固醇，其可以选自下组：雄烯酮、雄烯醇、雄二烯酮、雌四烯醇(estratetraenol)及它们的组合。优选地，雄激素类固醇是雄烯酮和雄烯醇的组合。当雄激素类固醇是雄烯酮和雄烯醇的组合时，存在于组合物中的雄烯酮浓度范围为约0.0001％至约 0.0008％(w/w)，存在于组合物中的雄烯醇浓度范围为约0.0001％至约 0.0008％(w/w)。优选地，存在于组合物中的雄烯酮浓度范围为约0.0002％至约0.0006％(w/w)，更优选约0.0003％至约0.0005％(w/w)。还优选地，存在于组合物中的雄烯酮浓度范围为约0.0005％至约0.009％(w/w)，更优选约0.001％至约0.003％(w/w)。优选地，存在于组合物中的雄烯醇浓度范围为约0.0002％至约0.0006％(w/w)，更优选约0.0003％至约0.0005％ (w/w)。还优选地，存在于组合物中的雄烯醇浓度范围为约0.0005％至约 0.009％(w/w)，更优选约0.001％至约0.003％(w/w)。

存在于组合物中的信息素还包括芳族杂环化合物。存在于制剂中的芳族杂环化合物的量为总组合物的至少约0.0000001％(w/w)。在一个实施方式中，存在于总组合物中的芳族杂环化合物的浓度范围为约0.0000001％至约10％(w/w)。在一个实施方式中，存在于总组合物中的芳族杂环化合物的浓度范围为约0.0001％至约5％(w/w)。还优选地，存在于总组合物中的芳族杂环化合物浓度范围为约0.0001％至约1％(w/w)，优选约0.0002％至约0.0006％(w/w)，并且最优选地，组合物中的芳族杂环化合物浓度范围为约0.0003％至约0.0005％(w/w)。还优选地，存在于总组合物中的芳族杂环化合物浓度范围为约0.0005％至约0.009％(w/w)，更优选约0.001％至约0.003％(w/w)。

在本发明中使用的优选芳族杂环化合物是喹诺酮/喹啉。优选地，存在于组合物中的喹诺酮/喹啉浓度范围为总组合物的约0.0002％至约0.0006％ (w/w)，并且最优选为总组合物的约0.0003％至约0.0005％(w/w)。还优选地，存在于组合物中的喹诺酮/喹啉浓度范围为约0.0005％至约 0.0009％(w/w)，更优选约0.001％至约0.004％(w/w)。

信息素剂可以与溶剂一起配制以形成液体溶液。液体溶液可以进一步配制为适于通过吸入递送至猪的各种制剂。可以根据本领域众所周知的方法将液体溶液进一步制备成适合用于泵送喷雾、气溶胶、凝胶，泡沫、乳霜、乳液(lotion)或分散剂的制剂。例如，信息素可以与一种或多种另外的组分(例如溶剂、推进剂、表面活性剂、乳化剂或增稠剂、发泡剂、防腐剂和香料)组合以制备各种制剂。

优选地，组合物还包含至少一种载体溶剂。合适的载体溶剂是本领域公知的，并认为包括亲脂性有机稀释剂、醇、乙二醇、丙二醇、二丙二醇、***、氯仿、苯、二硫化碳、油(包括非挥发性和挥发性液体和油)、水、及它们的组合。合适的醇包括乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、和苯乙醇。在一个实施方式中，醇可以包括乙醇、异丙醇、丁醇和苯乙醇。

醇溶剂可与水或亲脂性有机稀释剂或载体(例如乙二醇、丙二醇、二丙二醇、二丙二醇单***、二丙二醇甲醚或道康宁(Dow Corning)

Q7-9180 硅酮液体)混合。在一个示例性实施方式中，溶剂包括水与醇的组合，所述醇选自乙醇或异丙醇。在一个实施方式中，存在于组合物中的溶剂量可以是总组合物的约0.5％至约99.99％(w/w)。存在于组合物中的水的量的范围为总组合物的约70％至约99.99％(w/w)，例如，总组合物的约80％至约98.5％(w/w)。存在于组合物中的醇的量的范围为总组合物的约1％至约 20％(w/w)，例如，总组合物的约1.5％至约10％(w/w)。

当溶剂是水与醇的组合时，溶剂优选包括水和异丙醇。异丙醇浓度范围可以为总组合物的约1％至约20％(w/w)，优选为总组合物的约1.5％至约10％(w/w)，更优选为总组合物的约3％至约7％(w/w)。水的量的范围可以为总组合物的约0.5％至约99.99％(w/w)。优选地，存在于组合物中的水的量的范围可以为总组合物的约70％至约99.99％(w/w)，更优选为总组合物的约80％至约98.5％(w/w)，更优选为总组合物的约89％至约93％ (w/w)。

该组合物可另外包含推进剂。合适的推进剂包括二甲醚(DME)，氯氟烃(CFC)，例如三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷；氢氯氟烃(HCFC)或氢氟烃(HFC)，例如氯二氟甲烷、三氟一氟乙烷、氯二氟乙烷，二氟乙烷和七氟丙烷；烃，例如丙烷、丁烷和异丁烯；和其它压缩气体，例如氮气、二氧化碳和一氧化二氮，以及任意上述推进剂的组合。在一个实施方式中，推进剂可以是丙烷。在另一实施方式中，推进剂可以是1,1-二氟乙烷。推进剂可以不包含致癌化合物类别的惰性气体，其包括 1,1,1,2-四氟乙烷、氯二氟甲烷和二氯二氟甲烷。推进剂的闪点低于约-50℃。通常，当组合物中包含推进剂时，其范围可以为总组合物的约75％至约 99.99％(w/w)，例如，总组合物的约85％至约99.9％(w/w)，或者总组合物的约95％至约99.9％(w/w)。

组合物可任选地包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂通常用于制备配制为乳液的组合物。可以配制油包水乳液或水包油乳液。合适的表面活性剂的示例包括非离子型乙氧基化和非乙氧基化表面活性剂、松香酸、杏仁油PEG、蜂蜡、丁基葡萄糖苷癸酸酯、C₁₈–C₃₆酸甘醇酯、C₉–C₁₅烷基磷酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯PEG-4酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-7、鲸蜡醇、十六烷基磷酸酯、玉米油PEG酯、DEA-十六烷基磷酸酯、糊精月桂酸酯、二月桂醇聚醚-7柠檬酸酯、磷酸二肉豆蔻酯、甘油聚醚-17椰油酸酯、芥酸甘油酯、月桂酸甘油酯、氢化蓖麻油PEG酯、异硬脂醇聚醚-11羧酸、卵磷脂、溶血卵磷脂、壬苯醇醚-9、辛基十二醇聚醚-20、棕榈油甘油酯、PEG二异硬脂酸酯、PEG硬脂胺、泊洛沙胺(poloxamine)、聚甘油、亚油酸钾、PPG's、棉子糖肉豆蔻酸酯(raffinose myristate)、己酰基乳酸钠(sodium caproyl lactylate)、辛酸钠、可可酸钠、异硬脂酸钠、生育酚磷酸酯钠、硬脂醇聚醚(steareth)、TEA-C₁₂-C₁₃链烷醇聚醚-3硫酸酯、三-C₁₂-C₁₅链烷醇聚醚-6 磷酸酯和十三烷醇聚醚(trideceth)。

在某些应用中，可能需要使组合物增稠。合适的增稠剂或增粘剂包括：丙烯酰胺共聚物、琼脂糖、支链淀粉、膨润土、藻酸钙、羧甲基纤维素钙、卡波姆、羧甲基几丁质、纤维素胶、糊精、明胶、氢化牛脂、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、棕榈酸异丙酯、藻酸镁、甲基纤维素、微晶纤维素、果胶、各种PEG、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、各种PPG、丙烯酸钠共聚物、角叉菜胶钠、黄原胶和酵母β-葡聚糖。当存在时，增粘剂的量的范围可以为总组合物的约1％至约30％(w/w)，例如，总组合物的约5％至约20％(w/w)，或者总组合物的约10％至约15％(w/w)。

该组合物可以另外包含乳化剂或增稠剂，例如蒸馏的甘油单酯和甘油二酯、丙二醇单酯、硬脂酰-2-乳酸钠、聚山梨酯60、卵磷脂、羟基化卵磷脂、羊毛脂和在该行业中已知并使用的任意其他乳化剂。

该组合物可另外包含香料。香料可以是提供所需掩味效果而基本上不会干扰组合物的基本性质的任意香料。尽管可以使用多种香料而不背离本公开的范围，但是合适的香料包括花香精(floral essence)、柑橘类花(citrus blossom)、松柏提取物或油、或调味料(spices)。花香精的示例包括玫瑰、丁香、薰衣草，栀子花和茉莉。合适的柑橘类花包括橙和柠檬，合适的松柏提取物或油包括松树(pine)和杜松(juniper)。通常，香料可占总组合物的约0.25％至约1％(w/w)。

该组合物还可以包含可食用染料。通过使本发明着色，其允许生产商快速识别哪些动物已经自我给予，或者其将指出动物已经进行了喷雾并且喷雾到达了鼻孔。

在一些实施方式中，信息素剂被溶剂和增稠剂溶解或稀释以形成在分散器中使用的溶液。示例性的分散器溶液可包含约0.0009％至约0.0014％ (w/w)的信息素剂，约80％至约85％(w/w)的溶剂，以及约10％至约20％ (w/w)的增稠剂。

在其它实施方式中，使信息素剂溶解或稀释在非水性有机溶剂或溶剂混合物中，以形成用于掺入泵送喷雾的溶液。示例性的泵送喷雾溶液可包含约0.0009％至约0.0014％(w/w)的信息素剂，约4％至约6％(w/w)的异丙醇、约2％至约5％(w/w)的绵羊油(lanolinoil)，以及约89％至约 93％(w/w)的水。或者，将信息素组合物配置成喷雾组合物，所述喷雾组合物包含约0.001％至约0.003％(w/w)的雄烯酮，约0.001％至约0.003％ (w/w)的雄烯醇，约0.001％至约0.003％(w/w)的喹诺酮/喹啉、约4％至约6％(w/w)的异丙醇、约2％至约5％(w/w)的绵羊油，以及约89％至约93％(w/w)的水。另外，可以向溶液中添加约0.15％至约0.35％(w/w)的防腐剂。

在一些实施方式中，将信息素剂配置为发泡组合物。适用于在本公开制剂中使用的发泡组合物是本领域已知的。除信息素剂和溶剂之外，发泡制剂还可包含发泡剂或表面活性剂。可以任选地包括泡沫稳定剂。如果存在，任选的泡沫稳定剂成分(上述)优选以有效使泡沫进一步稳定的量存在。发泡剂或表面活性剂可以适当地选自非离子表面活性剂、离子表面活性剂、两性表面活性剂及其市售混合物。两性表面活性剂(例如，婴儿型洗发剂)是根据含有两性表面活性剂的介质或体系的pH而可用作阴离子表面活性剂或阳离子表面活性剂的表面活性剂。此外，许多市售的乳化剂组合物是用于本发明目的的合适发泡剂的示例，其中，一些在本领域中称为“Triton X-100”，“Triton X-193”等。其他合适的发泡剂包括合成阴离子去污剂，例如基于中和的羧酸、烷基芳基磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、烷基磺酸盐或硫酸盐的皂体系等。非离子表面活性剂如乙氧基化醇、烷基酚乙氧基化物等也适合作为发泡剂。在实施方式的优选替代方式中，发泡剂是乙氧基化醇。乙氧基化醇的非限制性示例包括：鲸蜡硬脂醇乙氧基化物、鲸蜡醇乙氧基化物、鲸蜡基油醇乙氧基化物、月桂醇乙氧基化物、硬脂醇乙氧基化物、异癸醇乙氧基化物、异十三醇乙氧基化物、C9-C12合成醇乙氧基化物以及它们的组合。优选地，乙氧基化的醇是

L12-6，线性伯10-12 碳原子数的醇的六摩尔乙氧基化物。

除信息素剂之外，发泡制剂通常还包含发泡剂或表面活性剂、润滑剂和推进剂。合适的推进剂可以是如上所述的。优选地，推进剂是液化石油推进剂，优选

NP-46。

信息素剂的优选发泡制剂可包含约0.004％至约0.008％(w/w)的信息素剂、约1％至约5％(w/w)的Surfonic L12-6发泡剂、约1％至约10％(w/w) 的甘油润滑剂、约70％至约95％(w/w)的水和约5％至约20％(w/w)的Aeron NP-46推进剂。或者，信息素剂的优选发泡制剂可包含约0.0009％至约0.0014％(w/w)的信息素剂、约1％至约5％(w/w)的SurfonicL12-6发泡剂、约1％至约10％(w/w)的甘油润滑剂、约70％至约95％(w/w)的水和约5％至约20％(w/w)的Aeron NP-46推进剂。

在其它实施方式中，信息素剂可以微胶囊化。如本领域技术人员将理解的那样，胶囊化或包衣方法可以并且将取决于用于形成组合物和包衣的信息素剂以及微胶囊本身所需物理特性而变化。微胶囊颗粒的大小/尺寸可以是均匀的，或者大小/尺寸可以是变化的。可以采用超过一种的胶囊化方法以产生多层微胶囊，或者可以依次采用相同的胶囊化方法以产生多层微胶囊。合适的微胶囊化方法可包括喷雾干燥、旋转盘胶囊化(也称为旋转悬浮分离胶囊化)、超临界流体胶囊化、空气悬浮微胶囊化、流化床胶囊化、喷雾降温/冷却(包括基质胶囊化)、挤出胶囊化、离心挤出、凝聚、藻酸盐珠、脂质体胶囊化、包裹体胶囊化、胶体体胶囊化(colloidosome encapsulation)、溶胶-凝胶微胶囊化和本领域已知的其他胶囊化方法。还可将信息素剂掺入聚合物基质中，然后使用本领域已知的标准方法将其加工成含信息素组合物的模制颗粒，该模制颗粒形成为例如丸粒、球、微球、珠粒、微珠、泡沫(bubble)、微泡、薄片、微粒(granules)或其他模制颗粒。

不管配制组合物的方法如何，都可以将组合物配制成合适的释放特性，以使信息素组合物可以在延长的时间内缓慢释放，以供目标动物吸入。组合物可以在约10至约50天的持续时间内或约25至约35天的持续时间内缓慢释放。配制用于延长释放的组合物的方法是本领域已知的。

在一些实施方式中，用于诱导母猪生殖行为的组合物可以见述于美国专利号9,480,689，其公开内容全文纳入本文。优选地，将信息素组合物配制成喷雾组合物，所述喷雾组合物包含约0.0003％至约0.0005％(w/w)的雄烯酮、约0.0003％至约0.0005％(w/w)的雄烯醇、约0.0003％至约0.0005％ (w/w)的喹诺酮/喹啉、约3％至约7％(w/w)的异丙醇和约89％至约93％ (w/w)的水。或者，将信息素组合物配制成喷雾组合物，所述喷雾组合物包含约0.001％至约0.003％(w/w)的雄烯酮、约0.001％至约0.003％(w/w) 的雄烯醇、约0.001％至约0.003％(w/w)的喹诺酮/喹啉、约3％至约7％(w/w) 的异丙醇和约89％至约93％(w/w)的水。

II.给予

哺乳动物(包括豕和其他猪)具有多个接收嗅觉信号的解剖器官。两个最主要的“嗅觉”器官是主嗅觉上皮(MOE)和犁鼻器(VNO)。鼻腔中的其它感觉纤维也可以感觉到气味，但是主嗅球和辅助嗅球(接收来自VNO 的信号)是主要集成体系。

嗅球位于大脑的前端。其通过骨骼发送神经元投影，并使这些投影延伸到嗅觉上皮细胞中。MOE是一个广阔的区域，具有丰富的血液供应和粘膜，其中，气味气溶胶分子经过该途径进入肺部。气味或水滴将沉淀在MOE 上，如果存在气味受体，该气味受体将被束缚并导致感觉神经元的激活。

通常通过允许在有效的时间段内将有效量的组合物递送至嗅觉系统的任意方法来完成将组合物给予对象围***小母猪。该给予方法包括：例如，通过将组合物施加(例如喷雾或擦拭)到猪生活环境的表面上或直接施加至猪上(例如，其面部区域、鼻子或头部)而将组合物置于猪的环境中，或者使其分布在猪的环境中。例如，可以使用气溶胶、泵送喷雾、泡沫、项圈(collar)、擦拭剂、浸剂、液体、凝胶、乳液(lotion)和/或乳霜将信息素组合物局部给予猪。或者，可通过在猪的环境中提供液体分散剂而将组合物置于猪的环境中来给予信息素组合物。优选地，通过动物吸入、优选在使猪能够自我给予所述组合物的环境中通过将所述组合物施加至绳索上，将所述组合物给予至对象围***小母猪的嗅觉系统。此外，可将信息素组合物同时给予至多头围***猪。或者，可将信息素组合物单独给予至围***猪。

可以将信息素组合物给予围***猪直至发情开始。或者，可以在围***猪发情开始后给予组合物。另外，可以将组合物给予围***猪，直至围***小母猪发情开始和发情开始后。例如，可以将信息素组合物给予围***猪，以诱导发情开始，并且在围***小母猪发情开始后持续给予。

术语“有效量”描述了根据本文所述行为观察确定的存在于组合物中的足以产生显著效果(例如，对象猪发情开始或通过在基于对象后对象猪残余生殖行为)的信息素剂的量。术语“有效时间段”描述了在动物暴露于信息素组合物而足以产生所述显著效果期间的时间段。有效时间段可以是直到信息素剂的给予产生显著效果为止，或者也可以超过产生显著效果所需的时间段。如本领域技术人员将认识到的，有效量和持续时间将取决于多个因素，例如，个体动物参数，包括年龄、身体状况、大小和重量；共同处理；处理频率；信息素剂的组成；或给予方式。这些因素是本领域普通技术人员熟知的。

应理解，可以以纯浓缩物(100％浓度)或稀释的组合物的形式提供在该组合物中使用的信息素剂的组合，并且该剂型中具有其他赋形剂(即，组合物中活性成分的量小于或等于99.99％，其余部分由非活性赋形剂组成)。如果稀释，以各种剂型形式分配的信息素剂量的范围可以为约 1.0pg/mL至约1.0g/mL，例如约1.0ng/mL至约1.0g/mL。本领域技术人员将理解，需要对添加至组合物中的活性成分的体积进行调节以考虑稀释并确保最终组合物包含适当的最终浓度的信息素剂。组合物的各种组分可以以各种剂型形式提供，包括但不限于：液体溶液或悬浮液、乳液、气溶胶等。

当将信息素组合物配制成通过将组合物放置在猪环境中而由动物进行自身给予的喷雾组合物时，组合物的有效量范围可以为每天给予组合物约 0.1ml至约100ml，有效时间范围为约1秒、1小时、1天、1周或约4个月或更长时间。当有效时间段超出产生显著效果所需的时间段时，该时间段可以延长约1秒、1小时、1天、1周或4个月或更长时间。

当将信息素组合物配制成用于自我给予的喷雾组合物时，其包含约 0.0003％至约0.0005％(w/w)的雄烯酮、约0.0003％至约0.0005％(w/w) 的雄烯醇、约0.0003％至约0.0005％(w/w)喹诺酮/喹啉、约3％至约7％(w/w) 异丙醇和约89％至约93％(w/w)的水，该组合物的有效量可以每天给予约 1ml至约10ml组合物，持续约10天至约3个月。优选地，通过将组合物放置在允许猪自我给予该组合物的环境中，每天给予约2ml至约6ml、更优选3ml至约5ml的组合物，持续时间为约20天至约40天，更优选约10天至约50天。

III.使用的方法

在一些方面中，本公开涉及一种使用信息素组合物诱导或刺激围***猪的发情提早开始，由此减少劳动并提高了管理围***猪时的人的安全性。本公开进一步针对通过如下方式改进围***小母猪表现的方法：刺激围***猪的发情提早开始，刺激生殖行为，使围***小母猪同步发情，刺激上市或繁育时的最终体重和增重，增加进食行为，增加日均增重，增加玩耍行为，增加卵巢和生殖道的发育，及这些的组合。使用信息素组合物刺激围***猪的生殖行为并增加生殖成功率的其它方法可以见述于美国专利号9,480,689，其公开内容全文纳入本文。

所述方法包括：将有效量的信息素组合物给予围***猪，直至发情开始、成年小母猪发情开始后、以及其组合。在一些实施方式中，方法包括：将信息素组合物给予围***猪以诱导发情开始，并且在围***猪发情开始后持续给予组合物。信息素组合物可以见述于上述部分I。给予包含信息素剂组合的组合物可以见述于上述部分II。

定义

除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本公开提交时所属领域的技术人员通常所理解的同样含义。如果进行特别定义，则本文所提供的定义优先于任意词典或外部定义。此外，除非上下文另外要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。本文中，除非另有说明，“或”的使用表示“和/或”。本申请中涉及的所有专利和出版物通过引用纳入本文。

“猪(Suid)”是指猪科偶蹄目(Artiodactyla)带蹄哺乳动物的任意成员，包括野猪和家猪、东南亚疣猪(babirusas)、公猪(boar)、非洲灌丛野猪(bush pig)、生猪(swine)和疣猪(warthog)。猪是肥胖的动物，具有小眼睛以及粗糙(有时稀疏)的毛发。所有猪都具有以圆形软骨盘终止的口鼻，用于挖掘食物。一些物种具有牙。猪是杂食性的，并且通常是群居的。

“信息素剂”是指特定量的信息素和芳族化合物的组合，已发现其在诱导或刺激母猪生殖行为中是有用且有效的。具体地，本文所用的术语“信息素剂”是指至少一种类固醇激素(优选雄烯酮和雄烯醇)与至少一种芳族杂环化合物(优选喹诺酮/喹啉)的组合。

如本文所使用的，术语“成年母猪”是指比其第一次产仔大或其第一次产仔后的母猪。另外，如本文所使用的，术语“小母猪”是指从出生直至其第一次产仔的母猪。

如本文所用，术语“围***猪(peri-pubertal suid)”、“围***豕 (peri-pubertal pig)”和“围***小母猪(peri-pubertal gilt)”可互换使用，并且是指小母猪在接触成年公猪或本发明的信息素组合物时能够首次发情的小母猪年龄。通常，围***猪的年龄可以是约4个月至约12个月，优选约5个月至约8个月。

如本文所用，术语“提早发情”是指用信息素组合物处理的动物的发情开始发生于比未经处理的动物明显更早年龄。通常，与未用信息素组合物处理的动物的发情开始相比，用信息素组合物处理的动物发情开始发生(或加速)早数天、数周或数月。通常，当与未用信息素组合物处理的动物的发情开始相比时，用信息素组合物处理的动物的发情比未经信息素组合物处理的动物发情开始加速了约10-90天、优选约20-40天、更优选约30天。

当介绍本公开或其实施方式的要素时，冠词“一”、“一个”、“该”和“所述”旨在表示存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意指包括性的，并意味着除了所列要素还可有其它要素。

尽管本文所述的公开内容易于各种改良和另外反复，其具体实施方式已于上详细描述。然而应理解，详细描述并非旨在将本公开限制为所公开的具体实施方式。而是应理解本公开旨在包括落入权利要求书所定义的本公开的精神和范围中的所有改良、等价物，及替代方式。

实施例

尽管参考以上优选实施方式或示例公开了本发明，但是应当理解，这些实施方式或示例旨在用于说明性目的，不应将其视为对本发明的限制。可以想到，本领域技术人员将容易想到修改和组合，这些修改和组合将在本发明的精神和所附权利要求的范围之内。

实施例1.制备包含信息素剂的喷雾组合物

根据表1中列出的配方制备包含信息素剂(雄烯酮、雄烯醇和喹诺酮/ 喹啉)组合的泵送喷雾制剂。

实施例2.确定含有雄烯酮、雄烯醇和喹诺酮/喹啉的喷雾组合物对刺激围***猪发情提早开始的功效

该研究评估了实施例1的制剂，以确定其在围***猪中诱发发情提早发生的功效。该研究的目的是确定向围***猪给予信息素制剂是否可以有效地导致围***猪性发育较早，从而允许更早地将围***猪引入到繁殖群中。

在研究养猪场测试了含有雄烯酮、雄烯醇和喹诺酮/喹啉的喷雾组合物的功效。指示农场工人将一定年龄的围***猪分为两组：处理组和对照组。然后，通过浸入信息素组合物并悬挂在包括处理的围***猪的围栏中的适当高度处中的悬挂绳索(玩具)使处理组的围***猪暴露于信息素组合物(图1)。在对照组中围***猪未暴露于信息素组合物。

各处理测试了总计4头围***猪。围***猪初次接触时全部是相同年龄的(约5个月大)。处理过程持续30天。通过人道屠宰并观察其卵巢的重量和结构来监测所有动物的发情。在实验过程中还监测了动物的活体重量。30天后，处死动物并取出卵巢。然后称重各动物的成对卵巢，并且测量尺寸(图2-4)。结果如表2所示。

这些结果表明，本发明在诱导围***小母猪发情的提早发生是有效的，进而提高了生产率。

实施例3.确定含有雄烯酮、雄烯醇和喹诺酮/喹啉的喷雾组合物对刺激围***猪增重的功效

该研究评估了实施例1的制剂，以确定其在围***猪中提高增重的效果。在研究养猪场测试了含有雄烯酮、雄烯醇和喹诺酮/喹啉的喷雾组合物的功效。在年龄小于4个月时将围***猪随机分配进行处理。每围栏圈养 4头围***猪。所有处理围栏的尺寸为7X12英尺(21英尺²/猪)。各围栏具有2孔喂食器和一个***饮水器。对照围***猪根据标准农场实践进行管理(图5)。经处理的围栏悬挂有棉绳索，围***猪可以触碰并摆布这些绳索。

在预期上市前三十天(围***猪约6个月大时)，使处理围栏中的围***猪暴露于喷有信息素制剂的棉绳索上(图6)。在30天的研究期间，每天要给予4毫升制剂喷雾。在研究开始对围***猪进行称重，并且在结束时(30天后)再次进行称重。计算各猪和各围栏的猪的日均增重(ADG)。

6个月大的活体体重结果显示于表3中。当围***猪暴露于信息素绳索，并且能够在与绳子玩耍时自我给予信息素制剂时，会导致围***猪变重。30天的信息素绳索暴露使围***猪体重平均增加了11.9kg或10％。接受测试时的围***猪平均为76公斤；直至收获最终重量后才进行处理。

暴露于信息素绳索30天后，围***猪的活体重量变重(P<0.05)。

实施例4.确定含有雄烯酮、雄烯醇和喹诺酮/喹啉的喷雾组合物对围***猪行为的影响

该研究评估了实施例1的制剂，以确定其对围***猪行为的影响。在该研究中，观察在24小时内围***猪与含信息素制剂的玩具绳索的互动，以确定各围***猪是否与信息素绳索互动。如图7所示，大多数绳索互动发生在一天的中段，这也与围***猪的主要觅食活动对应。围***猪与绳索互动的速度为每小时零至3分钟。此外，观察到每头围***猪都与信息素绳索互动。

实施例5.量化含有雄烯酮、雄烯醇和喹诺酮/喹啉的喷雾组合物对活跃期围***猪行为的影响

该项研究量化了实施例1的制剂在猪最活跃时(0800至1200时)的早晨期间对围***猪行为的影响。试验设计如下：对照(无绳索)、仅绳索 (rope)、以及用信息素制剂处理过的绳索。每围栏使用四根绳索，并在合适的情况下每天给予信息素。

如表4所示，具有绳索和对照溶液(仅使用绳索)的围***猪操纵绳索的时间与围***猪操作信息素绳索的时间相同。对于两个处理组，绳索或信息素绳索均增加了进食行为，并减少了非活动行为(尤其是躺下)。因此，绳索导致绳索玩耍和进食行为增加。进食行为的增加与提高的增重和较重的最终体重有关。

实施例6.量化含有雄烯酮、雄烯醇和喹诺酮/喹啉的喷雾组合物对生长和生殖发育的影响。

该研究量化了实施例1的制剂对围***猪的生长和生殖发育的影响。在开始将围***猪随机分配至处理围栏时对猪进行称重。围***猪按4 头围***猪/围栏进行圈养。当存在绳索时，提供4根绳索(参见图5和6)。对照、绳索和信息素绳索处理组的围***猪的起始体重分别为76.4、76.9 和76.9千克/围***猪。该研究每围栏具有4头围***猪，每次处理一围栏。在单个围***猪上进行测量。数据存在于表5中，其显示了信息素如何提高围***猪的增重和最终体重。在最终体重(BW)之前的91天，所有围***猪的平均体重为76公斤。带绳索和安慰剂喷雾的猪增重了 4.7％或更重，但是经信息素处理的围***猪比对照(CON)围***猪增重了18.9％或更重。

经过30天的处理后，将围***猪带到肉类实验室进行人道屠宰并收集生殖道。对整个生殖道和卵巢进行称重。信息素导致卵巢(图8A)和生殖道(图8B)的重量显著增加。实施例的卵巢图像显示于图9A和图9B。注意，经BB处理的围***猪的卵泡发育更大量。信息素导致屠宰时的体重增加了10％(图8C)，而ADG的体重增加了24％(图8D)。经历信息素的所有围***猪的卵巢均具有发育的卵泡，并且在收获前有一个或多个发情周期。对照围***猪变化很大，有25-100％的卵巢发育可见的卵泡(平均约50％的对照围***猪具有可见的卵泡)。单独的绳索(没有信息素) 不会提高生殖道发育或增重。

实施例7.含有信息素组合物的泡沫制剂

根据表6中列出的配方制备包含信息素剂(雄烯酮、雄烯醇和喹诺酮/ 喹啉)组合的可发泡制剂。

本领域的技术人员将容易理解，本文描述的方法\组合物和产品代表示例性实施方式，并且无意于限制本公开的范围。对本领域的普通技术人员而言显而易见的是，可以对本公开进行各种取代和修改而不会偏离本公开的范围和精神。

在本公开中适当描述的本公开内容可以在本文中未具体揭示的任何元素、限制存在下实施。本文中已经使用的术语和表达用作说明而非限制性的术语，这些术语和表达的使用并不排除所显示和所描述的特征或其部分的任何等同特征或其部分，应认识到各种修饰都有可能落入本公开要求保护的范围之内。因此，应理解尽管本公开通过优选的实施方式和任选的特征进行了具体地公开，但是本领域技术人员能够想到本文所公开的内容的改变和变化，这些改变和变化应认为落在本公开权利要求书所限定的范围内。