阅读说明：本技术 在阴道内施用普拉酮睾（dhea）后性唤起、性需求、性高潮和/或快感的改善 (Amelioration of sexual arousal, sexual desire, orgasm and/or pleasure following intravaginal administration of prasterone (DHEA) ) 是由 费尔南德·莱伯里 于 2013-07-19 设计创作，主要内容包括：阴道内DHEA用于治疗选自下组的至少一种病症：女性机能减退的性需求障碍、女性性唤起障碍、女性性高潮障碍和女性性兴趣唤起障碍,其中所述妇女(1)没有患上外阴阴道萎缩症状和/或(2)没有患上中度至重度性交不适症。(Intravaginal DHEA is used for the treatment of at least one condition selected from the group consisting of: female hypoactive sexual desire disorder, female sexual arousal disorder, female orgasmic disorder and female sexual interest arousal disorder, wherein the woman (1) does not suffer from symptoms of vulvovaginal atrophy and/or (2) does not suffer from moderate to severe dyspareunia.)

具体实施方式

本发明的数据显示，尽管根据Diagnostic and Statistical Manual(DSM)IV(American Psychiatric Association 2000)，性行为时疼痛是FSD四种领域(还有性需求减少、性唤起减少和持续难以或不能达到性高潮)之一，在DHEA局部在阴道内作用后，中度至重度性交不适在性需求、性唤起和性高潮方面中观察到对益处无显著影响。

各种FSD领域之间的相互关系很强是公认的。在利用性功能问卷调查(SexualFunction Questionnaire,SFQ)和女性性困扰量表(Female Sexual Distress Scale,FSDS)对年龄介乎20至70岁的1002名妇女进行的代表性抽样研究中，与年龄和绝经期相比，性需求低更多地与关系因素相关，而低的生殖器性唤起和低的性高潮功能更多地与生理和心理因素相关(Hayes,Dennerstein et al.2008)。另一方面，性困扰与心理和关系因素均相关。性困扰与较高的抑郁分值和对伴侣的负面感情相关。此外，性困扰可以通过之前对伴侣的负面感情和性功能分值较大下降而预测。

已经发现FSFI(女性性功能指数)性唤起(心理的)与性需求概念之间的相关性高于FSFI性唤起与润滑(理应测定相同的概念)之间的关联(Wiegel,Meston et al.2005)。这可能表明，性需求和性唤起(心理的)是相同的概念的成员，其过于相互关联以致于不能独立地测定。在旨在治疗FSAD(女性性唤起障碍)的西地那非(sildenafil)试验中，同时符合HSDD(机能减退的性需求障碍)和FOD(女性性高潮障碍)标准的妇女有多于50％的重叠(Caruso,Intelisano et al.2001；Basson,McInnes et al. 2002；Berman,Berman et al.2003；Caruso,Rugolo et al.2006)。

在目前对在基线处性行为时显示或未显示中度至重度疼痛的妇女群体的研究中，观察到在阴道内用DHEA的治疗的安慰剂效果实际上完全可以归结于在基线处性行为时具有中度至重度(MS)疼痛的妇女组中使用安慰剂所观察到的变化，而实际上在基线处在无MS疼痛的妇女中没有看到安慰剂对性功能失调的效果(图10和图11；表1和表2)。作为这一观察的推论，在MENQOL和ASF问卷中，具有MS疼痛的妇女在基线处的严重性分值均稍高(表4和表5)。

在此阶段提供一些关于在阴道内用DHEA(又称:阴道内DHEA)可能一方面参与性功能失调而另一方面参与阴道萎缩的不同作用机制的信息是恰当的。与激素不足相关且为绝经期妇女所面临的重要的临床健康问题包括潮热、阴道萎缩、骨质流失、肌肉质量和力量流失、脂肪积累、2型糖尿病、性功能失调、记忆丧失、认知丧失以及可能地阿尔茨海默症(Labrie 2007)。由于每种组织的形态和功能对激素不足的敏感度不同，似乎合乎逻辑的是，在不同的绝经后妇女中的激素不足能够导致在任意或所有上述症状中临床上可检出的不足的水平不同：在一些妇女中，骨质疏松可以是主要症状或激素不足的主要结果，而没有其他明显的绝经期的明显迹象，而在其他妇女中，性功能失调可以是更主要的，在另外其他妇女中，阴道萎缩或皮肤萎缩或者肌肉流失将是最明显的症状或激素不足的迹象。令人特别感兴趣的是，已经发现与绝经期相关的很多医学问题对雄激素以及在很多情况下对使用合适剂量且在适宜实验条件下的DHEA施用产生阳性反应(Davis,McCloud et al.1995；Labrie,Diamond et al.1997；Simon,Klaiber et al.1999；Villareal和Holloszy 2004)(参见综述：Labrie 2007；Labrie,Archer et al.2009b；Labrie,Archer et al.2009a；Labrie,Archer et al.2009c；Labrie 2010b)。

就雄激素方面而言，重要的是要考虑到正常的妇女产生等同于男性中所分泌雄激素的大约50％的雄激素量(Labrie,Bélanger et al.2006)。然而，由于在妇女中所有的雄激素均起源于DHEA(Labrie,Martel et al.2011)，在妇女中的雄激素库从年龄30岁开始明显且逐步减少，同时DHEA和DHEA-S在血清的浓度明显减弱。事实上，平均来讲，妇女在绝经期时已经流失其DHEA以及因而流失雄激素达60％(Labrie,Luu-The et al.2005；Labrie 2010a)。

最重要的是，如上所述，在绝经期后，性类固醇的唯一来源是DHEA。因此，与激素不足相关的症状存在与否仅与不同妇女间DHEA可利用度的差异(Labrie 2010a；Labrie, Martel et al.2011)以及对DHEA的灵感度差异和每名妇女不同组织中的不同代谢相关。因此，在绝经后进行雄激素替代疗法似乎是合乎逻辑的。然而，为了保持每个细胞和每种组织中雄激素和雌激素之间的生理平衡，仅是外源DHEA才允许根据每种组织的生理机制局部形成雄激素和/或雌激素。除了通过胞内分泌机制提供在每种特定组织中合成的适宜水平的雄激素和/或雌激素之外，DHEA这一自身为失活的分子避免了由WHI研究和一系列后续出版物提出的全身性暴露于性类固醇的问题。

性功能失调是绝经后妇女中与性类固醇不足相关的上述症状谱和医学问题之一。事实上，几项研究已经报道了在绝经后的妇女中性需求或性兴奋减退，性接受力减少和性反应减少(Hallstrom 1977；Osborn,Hawton et al.1988；Hallstrom和Samuelsson 1990；Nathorst-Boos和von Schoultz 1992；Dennerstein,Smith et al.1994；Bancroft和 Cawood 1996；Laumann,Paik et al.1999；Avis,Stellato et al.2000；Dennerstein, Dudley et al.2001)。公认的数据显示雌激素改善阴道萎缩症状但不会显著影响性功能失调(Lobo,Rosen et al.2003；Gonzalez,Viafara et al.2004；Long,Liu et al.2006；Raghunandan,Agrawal et al.2010)，这支持了我们的发现，即阴道萎缩和性功能失调是两种独立的实体，二者至少部分地次级于性类固醇不足。已经显示，接受激素疗法的妇女具有总体减少的神经分布(基于副交感神经、交感神经和感觉轴索的估算)。这种作用在接受阴道内雌激素疗法的妇女中更加明显(Griebling,Liao et al.2012)。虽然作者已经表明雌激素诱导的神经分布减少可能与阴道不适的缓解有关，这些数据显然不表明如在大鼠中用睾酮(Pessina,Hoyt et al.2006)或普拉酮睾(Pelletier,Ouellet et al.2012a；Pelletier,Quellet et al.2012b)治疗后所发现的神经敏感度或密度增加。

性类固醇不足等同于DHEA不足或者是DHEA不足的结果(Labrie,2010a)。一些绝经后障碍更直接地与雌激素缺乏有关(例如阴道萎缩、潮热…)，而其他则与雄激素活性缺陷有关(例如肌肉质量和力量、性功能失调)。最近的数据已经显示了DHEA的局部在阴道内的作用对性功能失调的四种领域的益处(Labrie,Archer et al.2009b)，而阴道萎缩的症状也得到显著改善(Labrie,Archer et al.2009b)。由于如上所述，已经认为雌激素通过在阴道最表面层发挥作用从而改善阴道萎缩的症状但不会影响性功能失调(Lobo,Rosen et al.2003；Gonzalez,Viafara et al.2004；Long,Liu et al.2006；Raghunandan,Agrawal et al.2010)，而DHEA影响阴道萎缩和性功能失调两者，似乎可以合乎逻辑地推断，阴道萎缩和性功能失调(被称为VVSD，外阴阴道性功能失调)是两种独立的医学实体，类似于两种不同的医学实体--骨质疏松症和潮热，二者次级于由于DHEA活性低引起的性类固醇缺乏(DHEA是绝经后性类固醇的唯一来源)。

临床前观察到的雄激素对固有层(阴道的中间层)的神经纤维(Pessina,Hoyt et al.2006)和胶原(Berger,El-Alfy et al.2005)的特异性且明显的刺激作用很好地证实了这种解释，而阴道萎缩通常是外部上皮层的问题，所述外部上皮层是响应于雌激素但很少响应于雄激素的组织(Berger,El-Alfy et al.2005；Pessina,Hoyt et al.2006)。在DHEA治疗后阴道内观察到的形态变化反映出其通过胞内分泌机制局部转化为具有雄激素和/或雌激素作用的活性性类固醇(Labrie 1991)。在大鼠中观察到的变化包括与经卵巢被切除(OVX)的动物相比时上皮粘液化、精致纤细的编织固有层胶原纤维高紧密性和肌层厚度中度增加。这些形态变化是典型的雄激素作用。在固有层中，上皮层附近可见新合成的纤细的胶原纤维。在施用DHEA后，3个阴道层(上皮层、固有层和肌层)中雄激素受体的标记增加大约3倍(Berger,El-Alfy et al.2005)。

与性功能失调特别高度相关的是观察到神经纤维主要位于雄激素主要作用于位置的固有层，以及用睾酮进行治疗增加固有层中神经末稍的数量和大小，而雌激素和孕酮没有作用(Pessina,Hoyt et al.2006)。特别需要提及的是，最近已经观察到了普拉酮睾对阴道内神经密度的刺激性作用(Pelletier, Quellet et al.2012a)。普拉酮睾的作用不受同时用纯的抗雌激素阿考比芬(acolbifene)治疗的影响，因而表明普拉酮睾发挥雄激素的作用(Pelletier,Ouellet et al.2012b)。与(Pessina,Hoyt et al.2006)一致，没有观察到雌激素对阴道神经密度的影响(Pelletier,Ouellet et al.2012b)。这些数据强烈地表明，DHEA对性功能失调的作用是特异的雄激素作用，其次级于阴道神经纤维中DHEA向雄激素的转化。DHEA的雄激素部分所导致的阴道神经纤维敏感度增加最有可能解释在接受阴道内DHEA的妇女中所观察到的对性功能失调的有益效果(Labrie,Archer et al.2009a)。

关于作用机制，重要的是记住在接受口服或经皮施用的雌激素的绝经后妇女中，即使观察到对阴道干燥和性交时疼痛有显著作用，性欲低和性交频率低不受影响(Long,Liu et al.2006)，这因而表明雌激素对阴道萎缩和性功能失调之间的作用可以分离开来。已经报道了类似的发现(Lobo,Rosen et al.2003；Gonzalez,Viafara et al.2004)。在患有阴道萎缩和FSD二者且用普立马(Premarin)乳霜、普立马+睾酮乳霜或安慰剂治疗十二周的患者中，仅在普立马+睾酮组中观察到性欲分值提高， 而阴道萎缩在普立马和普立马+睾酮组中均得到改善(Raghunandan,Agrawal et al.2010)。

显示雌激素改善阴道萎缩症状但不会显著影响性功能失调的数据清楚地表明，阴道萎缩和性功能失调是两个独立的实体，二者至少部分是由于性类固醇不足引起的。如上所述，性功能失调进而可以被认为是绝经后妇女中与性类固醇不足相关的症状谱和医学问题之一，即骨质疏松、肌肉流失、皮肤萎缩、2型糖尿病、脂肪积累、阴道萎缩、性功能失调、记忆丧失、认知丧失和可能地阿尔茨海默症(Labrie 2007；Labrie 2010a)。事实上，几项研究已经报道了绝经后妇女中性需求或性兴奋减退，性接受力减少和性反应减少(Hallstrom 1977；Osborn,Hawton et al.1988；Hallstrom和Samuelsson 1990；Dennerstein,Smith et al.1994；Bancroft和Cawood 1996；Avis，Stellato et al.2000；Dennerstein,Dudley et al.2001)。

另一方面，大约25％的具有一种或多种中度或重度(MS)阴道萎缩症状的绝经后妇女在性行为时无MS疼痛。然而，在基线处MS疼痛的存在与否对在阴道内施用DHEA所导致的性需求和性唤起相对于安慰剂的改善并无影响(表1和表2；图9)。

尽管据信在阴道内用DHEA对FSD的有益效果次级于对外阴阴道萎缩症状的治疗效果(性功能失调的次级改善)，用局部的阴道内DHEA(在阴道内用DHEA)进行治疗对女性性功能具有令人惊奇的积极效果，而对于在基线处性行为时是否存在中度至重度疼痛或性交不适无影响(参见图9和图11)。事实上，对女性性功能的效果被发现为独立于对性交不适的治疗效果。因此，无论是否存在外阴阴道萎缩症状，阴道内DHEA(在阴道内用DHEA)可以是对妇女中的FSD症状的有效治疗方法。由于性功能失调似乎次级于DHEA活性减少，并且DHEA活性的减少的开始远远早于绝经期(Labrie 1991；Labrie,Luu-The et al.2005；Labrie 2010a；Labrie 2010b)，目前性交不适对DHEA对性功能失调的益处无影响的发现表明，DHEA可以成功地用于治疗无VVA症状的绝经前妇女的性功能失调。事实上，基本上在妇女中所有的雄激素均来源于绝经前和绝经后DHEA在外周组织中转化成睾酮和二氢睾酮(DHT)(Labrie,Martel et al.2011)。此外，在血清中的DHEA水平在年龄为30岁时开始减少，在绝经时已经观察到流失了60％而卵巢无显著贡献(Labrie 1991；Labrie，Luu-The et al.2005；Labrie，Bélanger et al.2006)。因此，合乎逻辑的是，在绝经前妇女中观察到的性功能失调是由DHEA活性缺乏所引起的。由于性类固醇对性功能失调的作用似乎是由于雄激素引起的，目前在有中度至重度性交不适或无中度至重度性交不适的妇女中普拉酮睾具有相似有益效果的发现强烈地支持该结论，并且表明在绝经前的妇女中与雄激素缺少有关的性功能失调是由于雄激素的唯一来源—DHEA的活性缺乏引起的，其中DHEA在年龄为30岁时开始减少。

权利要求中提及的DHEA代表(3β)3-羟基雄-5-乙二胺-17-酮((3β)3-hydroxyandrost-5-en-17-one)(也被称为5-去氢表雄酮或普拉酮睾)及其药学上可接受的形式，特别是盐。DHEA具有如下结构式：

其在从男性尿液中分离后首次被描述[Butenandt和Tscherning，Z.Physiol.Chem.229，167(1934)；Butenandt和Dannenbaum，Z.Physiol.Chem.229，192(1934)；preparation from cholesterol:Butenandt et al.，Z.Physiol.Chem.237，57(1935)]。

阴道内DHEA是指以阴道内胚珠、栓剂(如WO 09/21323中所描述)、乳霜、乳液、凝胶、软膏、环等局部施用至阴道内的DHEA。

权利要求中提及的机能减退的性需求障碍(HSDD)是指参与性行为的兴致令人困扰的缺少。

权利要求中提及的女性性唤起障碍(FSAD)是指尽管有参与性行为的需求然而开始被唤起令人困扰的缺少。

权利要求中提及的女性性高潮障碍(FOD)是指尽管被唤起然而令人困扰的不能达到高潮。

这些障碍在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition(DSM-IV)中被进一步限定。这些定义以及诊断标准还可以通过以下找到：

www.behavenet.com/capsules/disorders/hyposexdesdis.htm(HSDD)，www.behavenet.com/capsules/disorders/fsexarsldis.htm(FSAD)和www.behavenet.com/capsules/disorders/forgdis.htm(FOD)。

女性性兴奋唤起障碍(FIAD)是同时存在性需求和性唤起障碍。

绝经期是随着最后天然的、卵巢诱导的月经期之后的，是卵巢周期和卵巢任何重要的激素活性永久性中断的结果(Labrie,Martel et al.2011)，其在闭经整整一年后回顾时被认定。绝经后妇女因而是经历过绝经期的成年妇女，即已经进入其最后生理期之后发生的生命时期的妇女，或者更准确地讲，其卵巢失去活性的时间点之后的所有时间。

外阴和阴道萎缩(VVA)是源于绝经期后激素不足的情况，其与可以包括阴道干燥、灼热和瘙痒以及性行为时阴道疼痛的通常症状相关以及与具有的薄阴道上皮的的阴道和外阴表面的脆性或不适的发现相关，所述阴道上皮显示成熟指数，其中副基底层(parabasal)与表面层上皮细胞的比率高(表面层细胞少于5％)且阴道pH>5.0。

实施例

下面的实施例仅意在阐述本发明特定的实施方案，并不意味着以任何方式限制本发明的范围。本研究(ERC-210)是III期、前瞻性的、多中心的、随机的、以安慰剂作为对照且双盲的试验。初始的意欲治疗的(intend-to-treat，ITT)群体包括每日随机接受以下DHEA浓度的胚珠的216名绝经后妇女：0.0％(53名妇女)，0.25％(3.25mg DHEA，53名妇女)，0.5％(6.5mg DHEA，56名妇女)或1.0％(13mg DHEA，54名妇女)，其在睡眠时用涂抹器在阴道内施用共12周(Labrie,Archer et al.2009b)。在该群体中，1名妇女没有在基线处的性功能参数的数据，因而患者总数减少为215名。含有亲脂基的普拉酮睾的DHEA胚珠或栓剂(VaginormTM)由瑞典卡尔斯库加的Recipharm公司(Recipharm,Karlskoga,Sweden)生产。研究分为两个阶段，即筛选以及随后12周的治疗期。方案经Institutional Review Boardof the Centre Hospitalier de l’Université Laval(Quebec City,Canada),McGillUniversity(Montreal,Canada),Ethica(Montreal,Canada)，Eastern Virginia MedicalSchool(Norfolk，Virginia，USA)和the Western Institutional Review Board(LosAngeles，USA)批准。

入选和排除标准如在(Labrie，Archer et al.2009b)中所描述的。在进行任何与研究相关的步骤前，从所有受试者中获得书面知情同意书。受试者在筛选时进行病史、体检和完整的妇科检查。在第1天和所有探访时进行部分妇科检查，以评估粘膜外表和对药物的耐受性。在筛选、第1天和所有探访时进行标准实验性测试，即血液学(包括全血细胞计数和凝血)、血液化学和尿分析。制备概览表格，其展示所观察到的数值，平均数或几何平均数(如果合适)，SD；SEM，95％双侧CI；连续变量的中间值、最小值和最大值；和对于分类数据每个分类的数量和百分比。除非另有说明，否则统计学分析在双侧显著性为0.05的水平下进行。总的来讲，所概括的类别包括DHEA处理的剂量水平，0％(安慰剂)、0.25％、0.5和1.0％DHEA。在筛选时、第1天以及第4、8和12周时利用ASF和MENQOL问卷由妇女对分析的端点进行自我评定，所述分析的端点包括以下项目：性需求/性兴奋、性唤起和性高潮。将在第一次应用研究治疗前获得的第1天的数值定义为基线，并计算每名参与者每种领域的端点从基线至第12周的变化。通过分析协方差进行每种DHEA剂量与安慰剂的比较性分析，其中基线数值用作协变量。丢失的数值由先前最后一个所做的观察替代。

MENQOL问卷的性領域所覆盖的3个问题是性需求、亲密回避和性行为时阴道干燥的变化。在我们先前的出版物(Labrie，Archer et al.2009a)中，仅在计算中使用在基线处和在第12周时具有分值的妇女，而在本次评估中，当第12周的数据丢失时，本次评估推进至在基线后所获得的先前的最后一个数值。更重要的是，本次分析针对在基线处性行为时具有中度至重度(MS)疼痛的妇女以及在基线处无MS疼痛的妇女独立地进行，以检测两组之间对于反应的可能性差异。由于在有MS和无MS的妇女之间分组后，在一些组中对于一些参数的妇女的数量低至12名，因此还利用了3种普拉酮睾剂量的组合进行计算，尽管在相应的安慰剂组中妇女的数量仍然很低。

如表1和图1中可见，在安慰剂、0.25％、0.5％和1.0％DHEA的组中，第12周时性需求分别提高了22％(p＝0.016)、51％(p＝0.0047)、31％(p＝0.2845)和48％(p＝0.0072)。在该图和以下附图中，对于DHEA组，p值针对与安慰剂相比，而安慰剂始终与基线作比较。对于ITT分析，每组中评估53至56名妇女。由表1和图1中还可以看出，当将用安慰剂治疗的53名妇女与接受普拉酮睾(0.25％、0.5％或1.0％)的所有妇女的组(n＝163)作比较时，普拉酮睾组中性需求的数值提高了44％(与安慰剂效果相比p＝0.0083)。

如表1中所显示，在基线处性行为时无MS疼痛的组中可评估12至16名妇女，在基线处性行为时有MS疼痛的组中可评估37至43名妇女。因此在基线处无MS疼痛的妇女大约为25％，相比而言，具有MS疼痛的妇女大约为75％。尽管无MS疼痛的妇女的数量较少，由表1和图1中可以看出，在无MS疼痛的DHEA的组中，在0％、0.25％、0.5％和1.0％时，性需求分别提高了6.1％(p＝0.4890)、61％(p＝0.0002)、-8.1％(p＝0.3158)和35％(p＝0.0551)。相应的MS疼痛组中提高了27％(p＝0.0154)、48％(p＝0.1746)、36％(p＝0.5876)和53％(p＝0.0332)。当将用普拉酮睾治疗的所有妇女与安慰剂(用安慰剂治疗的妇女)作比较时，在基线处无MS疼痛的组中观察到性需求增加了40.2％(p＝0.0073)，而在基线处具有MS疼痛的妇女组中观察到增加了45％(p＝0.1058)。

当考虑MENQOL的第二个问题，即回避亲密时，在0％、0.25％、0.5％和1.0％DHEA总体组中观察到分值分别减少了22％(p＝0.0072)、43％(p＝0.0411)、41％(p＝0.0431)和50％(p＝0.0038)(表1和图2)。当将用普拉酮睾治疗的组联合时，回避亲密的严重性分值改善了44.8％(p＝0.0047)(图2，表1)。对于无MS疼痛的组，在相应的组中观察到变化了9.2％(p＝0.6575)、49％(p＝0.0233)、13％(p＝0.0502；NS对基线)和27％(p＝0.2715)。另一方面，在性行为时具有MS疼痛的组中，在相应的DHEA剂量时观察到提高了25％(p＝0.0051)、41％(p＝0.2215)、43％(p＝0.1463)和56％(p＝0.0064)。当将安慰剂(组)与用普拉酮睾治疗的所有妇女的组作比较时，在无MS疼痛和在有MS疼痛的组中观察到分别提高了36.6％(p＝0.0313)和46.4％(p＝0.0271)。

当考虑MENQOL的第三个问题，即性交过程中阴道干燥或润滑时，由表1和图3可以看出在不同的组中，与基线相比，在第12周时在0％、0.25％、0.5％和1.0％DHEA组中阴道干燥分别改善了23％(p＝0.0004)、45％(p＝0.0032)、50％(p＝0.0003)和54％(p<0.0001)。当分析总普拉酮睾组时，阴道干燥分值改善了49.9％(与安慰剂相比p<0.0001)。在相应的无MS疼痛的组中，阴道干燥改善了0％(p＝1.00)、47％(p＝0.0032)、31％(p＝0.0234；对基线时不显著)和31％(p＝0.0357；对基线时不显著)。另一方面，在MS组中，在相同的治疗组中观察到减少了29％(p<0.0001)、45％(p＝0.070)、52％(p＝0.0056)和60％(p＝0.0004)。当将无MS疼痛和有MS疼痛的组中3种普拉酮睾剂量的妇女联合时，观察到分别改善了38.2％(p＝0.0028)和52.4％(p＝0.0009)。

令人感兴趣的是观察到，将MENQOL的3个性功能相关问题(性領域)联合后，在0％、0.25％、0.5％和1.0％DHEA组中观察到分别改善了22％(p＝0.0001)、47％(p＝0.0003)、42％(p＝0.0022)和51％(p<0.0001)(表1，图4)。将接受不同剂量的普拉酮睾的妇女联合导致性領域的严重性分值改善了46.7％(与安慰剂相比p<0.0001)。当分析无MS疼痛的组时，在相应的组中观察到分别减少了4.3％(p＝0.6944)、53％(p<0.0001)、16％(p＝0.0194)和31％(p＝0.0176)，而在MS疼痛组中观察到改善了27％(p<0.0001)、45％(p＝0.0298)、45％(p＝0.0203)和57％(p＝0.0001)。当分别独立分析无和有MS疼痛的妇女时，严重性分值分别改善了39.2％(p＝0.0003)和48.4％(p＝0.00007)。

由表1中还可以看出，当考虑用普拉酮睾治疗的所有妇女组时，MENQOL问卷的汇总分值的严重性改善了20.8％(与安慰剂相比p＝0.0023)。在无MS疼痛和在对MS疼痛呈阳性的组中，观察到汇总分值各自提高了18％(p＝0.0475)和21.4％(p＝0.0148)。

在我们的研究中使用的用于调查性功能失调的另一个问卷是简略性功能(Abbreviated Sexual Function,ASF)问卷。当分析ASF的性需求领域时，由表2和图5中可以看出，在0％、0.25％、0.5％和1.0％DHEA组中观察到分别提高了8.7％(p＝0.0458)、31％(p＝0.0260)、13％(p＝0.5193)和22％(p＝0.0322)。另一方面，用阴道内普拉酮睾(在阴道内用普拉酮睾)治疗的所有妇女的组显示ASF性需求领域提高了21.0％(p＝0.0436)。当考虑无MS疼痛的组时，观察到提高了-1.2％(p＝0.9028)、31％(p＝0.0337)、4.8％(p＝0.3706)和3.7％(p＝0.5372)，相比而言，在相应的MS疼痛组中为12％(p＝0.0134)、32％(p＝0.1349)、16％(p＝0.8546)和29％(p＝0.0341)。对于用普拉酮睾治疗的所有妇女，在无MS疼痛和有MS疼痛的组中观察到相对用安慰剂相应地提高了14.0％(p＝0.1273)和24.9％(p＝0.1312)。

当分析ASF的性唤起-感受领域时(表2，图6)，在用0％、0.25％、0.5％和1.0％DHEA治疗的总体组中观察到分别提高了8.6％(p＝0.5584)、80％(p＝0.0673)、72％(p＝0.0498)和64％(p＝0.0039)。当考虑用普拉酮睾治疗的所有妇女时，观察到性唤起/感受领域提高了71.2％(p＝0.0064)。当分析无MS疼痛的妇女时，观察到变化了-5.3％(p＝0.8912)、43％(p＝0.3539)、103％(p＝0.1137)和30％(p＝0.4486)，相比而言，在相应的MS疼痛组中为12％(p＝0.4244)、97％(p＝0.1024)、66％(p＝0.1623)和72％(p＝0.0023)。当将用普拉酮睾治疗的3组妇女联合并与相应的安慰剂组作比较时，对于无MS疼痛和有MS疼痛的妇女观察到分别提高了52.7％(p＝0.1963)和76.2％(p＝0.0132)。

当分析性唤起-润滑领域时，对于用0％、0.25％、0.5％和1.0％DHEA治疗的全部妇女组，观察到分别变化了45％(p＝0.0183)、159％(p＝0.0233)、159％(p＝0.0058)和135％(p＝0.0007)(表2和图7)。对于用普拉酮睾治疗的联合妇女组，与安慰剂(安慰剂组的妇女)相比，ASF感受/润滑分值获得了149％的提高(p＝0.0006)。当分析无MS疼痛的妇女时，观察到提高了17％(p＝0.6465)、95％(p＝0.1521)、106％(p＝0.2200)和63％(p＝0.2755)，相比而言，在基线时具有MS疼痛的相应组为53％(p＝0.0172)、189％(p＝0.0556)、170％(p＝0.0129)和162％(p＝0.0007)。当将用普拉酮睾治疗的所有妇女组与安慰剂组作比较时，对于基线处无MS疼痛和有MS疼痛的妇女观察到各自提高了84.6％(p＝0.1254)和171％(p＝0.0014)。

当分析ASF问卷的性高潮领域时，在对以下3个问题的组合的回答中观察到强烈的安慰剂效果：a)在过去4周里，当你参与性行为时(与或不与性伴侣)多常有性高潮；b)在过去4周里，总的来讲，你的性高潮有多愉悦；c)在过去4周里，总的来讲，你有多容易到达高潮？由于每组中受试者数量相对较少，任何组中均没有达到统计学显著性，尽管在用1.0％DHEA治疗的总全部妇女组的p值为0.0838，在基线处无MS疼痛且用0.5％DHEA治疗的妇女组的p值为0.0737(表2)。当将联合的3组用普拉酮睾治疗的妇女与用安慰剂的妇女组作比较时，对于全部、无MS疼痛和有MS疼痛的组观察到分别提高了62.4％(p＝0.2378)、55.3％(p＝0.1297)和64.3％(p＝0.5424)。

当在所有的组中分析ASF的汇总分值时，在0％、0.25％、0.5％和1.0％DHEA总体组中观察到分别提高了16％(p＝0.0563)、54％(p＝0.0445)、39％(p＝0.0984)和48％(p＝0.0047)(表2和图8)。将3组用普拉酮睾治疗的组联合并与用安慰剂治疗的组比较，显示了汇总分值提高了46.6％(p＝0.0083)。在无MS疼痛的组中，变化了-1.0％(p＝0.9567)、42％(p＝0.0881)、31％(p＝0.1149)和21％(p＝0.3073)，而在有MS疼痛组中观察到变化了21％(p＝0.0226)、59％(p＝0.1399)、42％(p＝0.3085)和57％(p＝0.0046)。另一方面，在基线处无MS疼痛或有MS疼痛且用DHEA治疗的联合组中观察到分别提高了31.1％(p＝0.0807)和52.1％(p＝0.0306)(表2)。

当将在MENQOL问卷中施用3种DHEA剂量后的性領域(性需求、回避亲密和阴道干燥)从基线处的变化百分数联合时，在无MS疼痛和在有MS疼痛的组中观察到变化的平均百分数分别为33.3％和49.0％(表1)。当考虑与安慰剂的差异从而除去安慰剂效果时，对于无MS疼痛和有MS疼痛的组，联合3个DHEA组后变化的平均百分数分别是34.9％(p<0.01)和21.4％(p<0.01)，其中联合了基线处有MS疼痛和无MS疼痛的妇女的全部组中变化了24.7％(p<0.01)(表3)。当用ASF问卷的汇总分值进行相同的分析时，在性行为时无MS疼痛或有MS疼痛的组中与安慰剂的组的差异分别为32.1％(N.S.)和31.7％(p<0.05)，其中在全部组中变化了31.0％(p<0.01)(表3)。除了对于ASF问卷中的性高潮方面，其精确度太低以致于不能得到有意义的结论，由表3中可以看出，对于MENQOL的所有问题以及ASF的所有领域，没有迹象表明在基线处在性行为时有MS疼痛或无MS疼痛的妇女之间对安慰剂的反应存在差异。

如表1和2中还可以看出，对于MENQOL和ASF问卷中均进行研究的所有参数，在全部组中所观察到的安慰剂效果基本上可以完全归结于在基线处在性行为时有MS疼痛的妇女。事实上，对于MENQOL问卷的性領域(问题27、28和29)，在无MS疼痛的妇女组中安慰剂效果是4.3％，相比而言，在有MS疼痛的妇女中为27％(表1，图10A)。对于ASF汇总分值，经计算，无MS疼痛和有MS疼痛组中的总体安慰剂效果分别为-1.0％和21％(表2；图10B)。如图10中还可以看出，安慰剂效果几乎仅存在于在基线处有MS疼痛的妇女中的这个相同的观察适用于MENQOL的所有问题以及ASF的所有领域。

进而令人感兴趣的是研究两个不同的妇女组(即在基线处性行为时无MS疼痛和有MS疼痛的那些)中在基线处性功能失调的严重性分值可以不同的可能性。如表4中可见，在性行为时无MS疼痛和有MS疼痛的妇女组中，MENQOL问卷中性需求的平均分值分别为3.34和4.38。在相同的组中，回避亲密的平均分值分别为2.96和4.78，而对于性行为时阴道干燥观察到各自数值为4.42和6.76。在性行为时无MS疼痛和有MS疼痛的妇女中，MENQOL全部性領域的严重性分值分别测定为3.60和5.31。

对于ASF问卷，在基线处无MS疼痛和有MS疼痛的妇女的组中，性需求、性唤起/感受、性唤起/润滑和性高潮的平均严重性分值分别是12.69和12.02(最大值＝30)、3.41和4.28(最大值＝20)、1.53和1.64(最大值＝10)以及3.29和3.46(最大值＝15)。对于汇总分值，相同的组中观察到数值为20.69和21.39(表5)。

由于潜在较大的安慰剂效果对于性功能失调研究是普遍问题，令人感兴趣的是在相同的图上(图11A)直接比较在MENQOL问卷所评估的性需求、回避亲密、阴道干燥和全部性領域中所观察到的安慰剂效果的变化以及相对于安慰剂的变化。更令人感兴趣的是，如上所述，在无MS疼痛和有MS疼痛的组之间的主要差异是安慰剂的效果。事实上，由表1可以计算得到，在无MS疼痛和有MS疼痛的组中安慰剂效果的总体变化(MENQOL的3个问题的总和)分别为15.3％和81.0％，在基线时与无MS疼痛相比，有MS疼痛的妇女中安慰剂效果高5.3倍。

如表3中可见，对于无MS疼痛和有MS疼痛的组，MENQOL的性功能领域中相对于安慰剂的变化(MENQOL的相同的3个问题)分别为99.7％和62.8％。因此，在无MS疼痛和有MS疼痛的组中，MENQOL问卷中的特异性的(安慰剂之外)效果显示相对于安慰剂总体分别增加5.5倍和0.78倍，因而表明在基线处无MS疼痛的妇女中性功能失调改善的特异性高6.8倍。

如图11B所表示，ASF问卷中观察到类似的发现，其中对于无MS和有MS组，安慰剂变化的总和分别为6.4％和127％(表2)，而在相应的组中在安慰剂之外的变化总和分别为200.2％和209.4％(表3)。由目前的数据可以清楚的是，在无MS组中观察到相对于安慰剂高得多的变化，其中ASF问卷中仅观察到6.4％的安慰剂效果，而特异性(安慰剂之外)效果为202.2％，相对于安慰剂增加31.6倍(增加3060％)。另一方面，在MS组中，安慰剂和相对于安慰剂的变化分别为127％和209.4％，相对于安慰剂增加低得多的1.6倍(65％)。在基线处无MS疼痛的妇女组中DHEA的特异性效果因而比有中度至重度(MS)疼痛的妇女组高30倍。

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附图简述

图1：在基线处性行为时无中度或重度疼痛或有中度或重度疼痛的绝经后妇女中持续12周每日在阴道内应用0.0％、0.25％、0.5％和1.0％的去氢表雄酮(DHEA；普拉酮睾)对绝经期特异性生活质量(MENQOL)问卷的性需求分值的影响。还显示了3种普拉酮睾剂量的总和的数据。数据以平均值±SEM表示；除了安慰剂组(0％DHEA)的p值是与基线作比较之外，在其他所有DHEA剂量中，p值是与安慰剂作比较的。

图2：在基线处性行为时无中度或重度疼痛或有中度或重度疼痛的绝经后妇女中持续12周每日在阴道内应用0.0％、0.25％、0.5％和1.0％去氢表雄酮(DHEA；普拉酮睾)对绝经期特异性生活质量(MENQOL)问卷的回避亲密分值的影响。还显示了3种普拉酮睾剂量的总和的数据。数据以平均值±SEM表示；除了安慰剂组(0％DHEA)的p值是与基线作比较之外，在其他所有DHEA剂量中，p值是与安慰剂作比较的。

图3：在基线处性行为时无中度或重度疼痛或有中度或重度疼痛的绝经后妇女中持续12周每日阴道内应用0.0％、0.25％、0.5％和1.0％去氢表雄酮(DHEA；普拉酮睾)对绝经期特异性生活质量(MENQOL)问卷的性交中阴道干燥分值的影响。还显示了3种普拉酮睾剂量的总和的数据。数据以平均值±SEM表示；除了安慰剂组(0％DHEA)的p值是与基线作比较之外，在其他所有DHEA剂量中，p值是与安慰剂作比较的。

图4：在基线处性行为时无中度或重度疼痛或有中度或重度疼痛的绝经后妇女中持续12周每日阴道内应用0.0％、0.25％、0.5％和1.0％去氢表雄酮(DHEA；普拉酮睾)对绝经期特异性生活质量(MENQOL)问卷的汇总分值的影响。还显示了3种普拉酮睾剂量的总和的数据。数据以平均值±SEM表示；除了安慰剂组(0％DHEA)的p值是与基线作比较之外，在其他所有DHEA剂量中，p值是与安慰剂作比较的。

图5：在基线处性行为时无中度或重度疼痛或有中度或重度疼痛的绝经后妇女中持续12周每日阴道内应用0.0％、0.25％、0.5％和1.0％去氢表雄酮(DHEA；普拉酮睾)对简略性功能(ASF)问卷的性需求领域分值的影响。还显示了3种普拉酮睾剂量的总和的数据。数据以平均值±SEM表示；除了安慰剂组(0％DHEA)的p值是与基线作比较之外，在其他所有DHEA剂量中，p值是与安慰剂作比较的。

图6：在基线处性行为时无中度或重度疼痛或有中度或重度疼痛的绝经后妇女中持续12周每日阴道内应用0.0％、0.25％、0.5％和1.0％去氢表雄酮(DHEA；普拉酮睾)对简略性功能(ASF)问卷的性唤起-感受领域分值的影响。还显示了3种普拉酮睾剂量的总和的数据。数据以平均值±SEM表示；除了安慰剂组(0％DHEA)的p值是与基线作比较之外，在其他所有DHEA剂量中，p值是与安慰剂作比较的。

图7：在基线处性行为时无中度或重度疼痛或有中度或重度疼痛的绝经后妇女中持续12周每日阴道内应用0.0％、0.25％、0.5％和1.0％去氢表雄酮(DHEA；普拉酮睾)对简略性功能(ASF)问卷的性唤起-润滑领域分值的影响。还显示了3种普拉酮睾剂量的总和的数据。数据以平均值±SEM表示；除了安慰剂组(0％DHEA)的p值是与基线作比较之外，在其他所有DHEA剂量中，p值是与安慰剂作比较的。

图8：在基线处性行为时无中度或重度疼痛或有中度或重度疼痛的绝经后妇女中持续12周每日阴道内应用0.0％、0.25％、0.5％和1.0％去氢表雄酮(DHEA；普拉酮睾)对简略性功能(ASF)问卷的性高潮领域分值的影响。还显示了3种普拉酮睾剂量的总和的数据。数据以平均值±SEM表示；除了安慰剂组(0％DHEA)的p值是与基线作比较之外，在其他所有DHEA剂量中，p值是与安慰剂作比较的。

图9：在全部组(所有妇女)中和在基线处性行为时无中度或重度疼痛和有中度或重度疼痛的妇女中每日在阴道内施用0.25％、0.5％和1.0％DHEA所引致的MENQOL和ASF问题/领域的严重性分值相对于安慰剂的平均变化。

图10：在基线处性行为时无中度/重度疼痛(非MS)或有(MS)中度/重度疼痛的绝经后妇女中持续12周每日在阴道内应用安慰剂栓剂对安慰剂效果的影响的比较，所述安慰剂效果针对MENQOL的性領域和简略性功能(ASF)问卷的領域以基线的百分比％表示。

图11：对于MENQOL(A)和ASF(B)问卷的多个问题/领域，在基线处(包含在基线处有MS疼痛和无MS疼痛的全部所有妇女以进行比较)在非MS组和MS组中安慰剂效果和相对于安慰剂的变化的比较。数据来自表1、2和3；*相对于安慰剂p<0.05和**相对于安慰剂p<0.01(普拉酮睾作用)。