阅读说明：本技术 一种9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物的简易制备方法 (Simple preparation method of 9-hydroxyfluorene-9-carboxylic ester compound ) 是由 张方林 吴永迪 于 2020-07-09 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物的简易制备方法,以苯甲酰甲酸酯类化合物Ⅰ和碘苯类化合物Ⅱ为原料,在Pd(OAc)<Sub>2</Sub>和三氟乙酸的催化下,以三氟乙酸银作为氧化剂,以2-氟-5-三氟甲基苯胺作为配体通过关环反应制得。相对于现有方法具有以下优点：1、反应原料容易通过经典反应合成得到；2、反应简便易于操作,一步即可得到目标产物,反应副产物很少,排放废物少,且产品直接用柱层析法提纯,无需使用强酸或强碱进行后处理,大大减轻对环境的压力,纯化效果佳,产率可达60～90％；3、反应拓展性强,提供了新的合成9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物的方法,能够合成之前未曾合成出来的化合物。(The invention relates to a simple preparation method of 9-hydroxyfluorene-9-carboxylic ester compounds, which takes benzoyl formate compounds I and iodobenzene compounds II as raw materials, and adopts Pd (OAc) 2 And under the catalysis of trifluoroacetic acid, silver trifluoroacetate is taken as an oxidant, and 2-fluoro-5-trifluoromethylaniline is taken as a ligand to prepare the compound through a ring closing reaction. Compared with the prior art, the method has the following advantages: 1. the reaction raw materials are easily synthesized by classical reaction; 2. simple and convenient reactionThe method is easy to operate, a target product can be obtained in one step, few reaction byproducts are generated, less waste is discharged, the product is directly purified by a column chromatography method, strong acid or strong alkali is not needed for post-treatment, the pressure on the environment is greatly reduced, the purification effect is good, and the yield can reach 60-90%; 3. the reaction expansibility is strong, a novel method for synthesizing the 9-hydroxyfluorene-9-carboxylic ester compound is provided, and the compound which is not synthesized before can be synthesized.)

一种9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物的简易制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物的简易制备方法。

背景技术

芴结构在许多药物中均存在，在农用化学品和生物活性化合物中尤为普遍。此外，它们还广泛用于制备发光配合物、染料和光电材料等。例如，最近提出了9-羟基芴衍生物作为制备新的有希望的芴衍生化合物的前体，用作代替***药物的清醒增强剂。

9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物因其独特的化学结构大多具有重要的生物活性，目前报道的制备方法为通过AgNTf₂催化，在二氯乙烷溶剂中由二苯基乙炔和3-(2-甲酰基苯基)丙炔酸甲酯反应得到。该制备方法所用原料难以获得，且只能得到11-羟基-6-苯基-11H-苯并[a]芴-11-羧酸酯类化合物。因此需要研发新的更具实用性的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物的简易制备方法，该合成方法简便、耗时短、易操作，有机溶剂消耗量小，后处理简单，产品纯度高，环保压力小，便于工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

提供一种9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物的简易制备方法，以苯甲酰甲酸酯类化合物Ⅰ和碘苯类化合物Ⅱ为原料，在Pd(OAc)₂和三氟乙酸(TFA)的催化下，以三氟乙酸银(AgTFA)作为氧化剂，以2-氟-5-三氟甲基苯胺作为配体通过关环反应制得，其化学反应方程式如下：

其中R¹为甲基，甲氧基，苯基，取代苯基中的一种或多种，R²为碘苯苯环上任意取代位置的氢，甲基，酯基，硝基中的一种。

优选的是，所述R¹任选自甲基，甲氧基，4-苯甲酸甲酯基中的一种或两种，并且R¹在苯甲酰甲酸酯类化合物Ⅰ的苯环上2,4位双取代。

按上述方案，所述9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物的简易制备方法具体步骤如下：

1)将苯甲酰甲酸酯类化合物Ⅰ和碘苯类化合物Ⅱ加入到溶剂中，再加入Pd(OAc)₂、三氟乙酸、三氟乙酸银以及2-氟-5-三氟甲基-苯胺，加热发生关环反应，反应完成后得到反应液；

2)将步骤1)所得的反应液用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷进行萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到含9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物的粗产品；

3)用柱层析法提纯步骤2)所得粗产品得到高纯度的9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物。

按上述方案，步骤1)所述苯甲酰甲酸酯类化合物Ⅰ和碘苯类化合物Ⅱ摩尔比为1：2.0～2.5。

按上述方案，步骤1)所述溶剂为六氟异丙醇(HFIP)与无水乙酸(AcOH)的混合溶剂，其中六氟异丙醇与无水乙酸体积比为9～10：1。

按上述方案，步骤1)所述Pd(OAc)₂加入量为苯甲酰甲酸酯类化合物Ⅰ摩尔量的10％，所述三氟乙酸加入量为苯甲酰甲酸酯类化合物Ⅰ摩尔量的6倍，所述三氟乙酸银加入量为苯甲酰甲酸酯类化合物Ⅰ摩尔量的2～2.5倍，所述2-氟-5-三氟甲基-苯胺加入量为苯甲酰甲酸酯类化合物Ⅰ摩尔量的40％。

按上述方案，步骤1)所述关环反应条件为：于90～100℃搅拌反应，通过规格为F-254的薄层色谱板点板追踪反应直至反应原料不再消耗减少，产物不再增加即停止反应。

按上述方案，步骤3)所述柱层析法所用洗脱剂为石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝10：10：1。

苯甲酰甲酸酯类化合物可以通过草酰氯单酯类化合物与苯环进行傅克酰基化反应获得，操作简单，产物易得，成本较低。将苯甲酰甲酸酯类化合物与碘苯类化合物作为底物，反应得到9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物，反应简单，一步即可得到目标产物。

本发明以简单易制备的苯甲酰甲酸酯类化合物Ⅰ和碘苯类化合物Ⅱ为起始原料，以Pd(OAc)₂和TFA为催化剂，添加AgTFA作为氧化剂，以2-氟5-三氟甲基为配体经芳基化关环反应得到9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物，相对于现有方法具有以下优点：

1、反应原料容易通过经典反应合成得到，相比于其他反应较为经济；

2、反应简便易于操作，一步即可得到目标产物，反应副产物很少，排放废物少，且产品直接用柱层析法提纯，无需使用强酸或强碱进行后处理，大大减轻对环境的压力，纯化效果佳，产率可达60～90％；

3、反应拓展性强，提供了新的合成9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物的方法，能够合成之前未曾合成出来的化合物。

附图说明

图1为本发明实施例1所制备的9-乙基-2-甲基-9-羟基-6,8-二甲基-9H-芴-2,9-二羧酸酯的X射线单晶衍射图；

图2为实施例1所制备的9-乙基-2-甲基-9-羟基-6,8-二甲基-9H-芴-2,9-二羧酸酯的核磁共振氢谱图；

图3为实施例1所制备的9-乙基-2-甲基-9-羟基-6,8-二甲基-9H-芴-2,9-二羧酸酯的核磁共振碳谱图；

图4为实施例2所制备的9-羟基-6,8-二甲基-9H-芴-2,9-二羧酸二乙酯的核磁共振氢谱图；

图5为实施例2所制备的9-羟基-6,8-二甲基-9H-芴-2,9-二羧酸二乙酯的核磁共振碳谱图；

图6为实施例3所制备的9-羟基-1,3-二甲基-5-硝基-9H-芴-9-羧酸乙酯的核磁共振氢谱图；

图7为实施例3所制备的9-羟基-1,3-二甲基-5-硝基-9H-芴-9-羧酸乙酯的核磁共振碳谱图；

图8为实施例4所制备的9-羟基-1,3,7-三甲基-9H-芴-9-羧酸乙酯的核磁共振氢谱图；

图9为实施例4所制备的9-羟基-1,3,7-三甲基-9H-芴-9-羧酸乙酯的核磁共振碳谱图；

图10为实施例5所制备的9-乙基-2-甲基-9-羟基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-6-甲基-9H-芴-2,9-二羧酸酯的核磁共振氢谱图；

图11为实施例5所制备的9-乙基-2-甲基-9-羟基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-6-甲基-9H-芴-2,9-二羧酸酯的核磁共振碳谱图；

图12为实施例6所制备的9-乙基-2-甲基-9-羟基-6-甲氧基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-9H-芴-2,9-二羧酸酯的核磁共振氢谱图；

图13为实施例6所制备的9-乙基-2-甲基-9-羟基-6-甲氧基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-9H-芴-2,9-二羧酸酯的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图对本发明作进一步详细描述。

实施例1

制备9-乙基-2-甲基-9-羟基-6,8-二甲基-9H-芴-2,9-二羧酸酯：

以2-(2,4-二甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯和4-碘苯甲酸甲酯为原料制备9-乙基-2-甲基-9-羟基-6,8-二甲基-9H-芴-2,9-二羧酸酯，化学反应式如下：

具体步骤如下：

在密闭耐压管中加入醋酸钯(Pd(OAc)₂)4.49mg(0.02mmol)，2-(2,4-二甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯41.2mg(0.2mmol)，4-碘苯甲酸甲酯131.0mg(0.5mmol)，三氟乙酸银(AgTFA)88.4mg(0.4mmol)，三氟乙酸(TFA)136.8mg(1.2mmol)和2-氟-5-三氟甲基苯胺14.3mg(0.08mmol)，1.8mL六氟异丙醇，0.2mL无水乙酸，将反应液放在加热器中于100℃下搅拌反应48h后，通过规格为F-254的薄层色谱板点板追踪，反应原料不再消耗减少，产物不再增加，此时停止反应，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入吸附剂硅胶粉后旋干二氯甲烷得到粗产品，再通过柱层析法提纯产物，选择直径为3.5cm、高度为30cm的色谱柱进行装柱，将吸附剂硅胶粉用石油醚调成糊状，然后倒入柱中，加入石油醚，用气泵加压，直至流速恒定，柱床约被压缩至9/10体积，将加硅胶粉旋干后得到的粗产品使用干法上样的方法加到柱子中，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝10：10：1(体积比)，收集目标产物的洗脱液合并后旋干溶剂，抽真空得到淡黄色固体化合物57.8mg，产率85％。

取10mg本实施例所得提纯后的产品溶解在1mL的CDCl₃中，做核磁共振氢谱和碳谱。图1为本实施例所得产物X射线单晶衍射图；图2为本实施例所得产物核磁共振氢谱图；图3为本实施例所得产物核磁共振碳谱图，可确定本实施例产物为9-乙基-2-甲基-9-羟基-6,8-二甲基-9H-芴-2,9-二甲酸酯。

实施例2

制备9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物为9-羟基-6,8-二甲基-9H-芴-2,9-二羧酸二乙酯：

以2-(2,4-二甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯和4-碘苯甲酸乙酯为原料制备9-羟基-6,8-二甲基-9H-芴-2,9-二羧酸二乙酯，化学反应式如下：

具体步骤如下：

在密闭耐压管中加入醋酸钯4.49mg(0.02mmol)，2,4-二甲基苯甲酸甲酰乙酯共41.2mg(0.2mmol)，4-碘苯甲酸乙酯共138.0mg(0.5mmol)，三氟乙酸银(AgTFA)88.4mg(0.4mmol)，三氟乙酸136.8mg(1.2mmol)和2-氟-5-三氟甲基苯胺14.3mg(0.08mmol)，1.8mL六氟异丙醇，0.2mL无水乙酸，将反应液放在加热器中于100℃下搅拌反应48h后，通过规格为

F-254的薄层色谱板点板追踪，反应原料不再消耗减少，产物不再增加，此时停止反应，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干二氯甲烷，再通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂，抽真空得到淡黄色固体化合物58.1mg，产率82％。

取10mg本实施例所得提纯后的产品溶解在1mL的CDCl₃中，做核磁共振氢谱和碳谱。图4为本实施例所得产物核磁共振氢谱图；图5为本实施例所得产物核磁共振碳谱图，可以确定本实施例所得产物为9-羟基-6,8-二甲基-9H-芴-2,9-二羧酸二乙酯。

实施例3

制备9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物为9-羟基-1,3-二甲基-5-硝基-9H-芴-9-羧酸乙酯：

以2-(2,4-二甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯和邻硝基碘苯为原料制备9-羟基-1,3-二甲基-5-硝基-9H-芴-9-羧酸乙酯，化学反应式如下：

具体步骤如下：

在密闭耐压管中加入醋酸钯4.49mg(0.02mmol)，2-(2,4-二甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯41.2mg(0.2mmol)，邻硝基碘苯124.5mg(0.5mmol)，三氟乙酸银(AgTFA)88.4mg(0.4mmol)，三氟乙酸136.8mg(1.2mmol)和2-氟-5-三氟甲基苯胺14.3mg(0.08mmol)，1.8mL六氟异丙醇，0.2mL无水乙酸，将反应液放在加热器中于100℃下搅拌反应48h后，通过规格为

F-254的薄层色谱板点板追踪，反应原料不再消耗减少，产物不再增加，此时停止反应，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干二氯甲烷，再通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂，抽真空得到淡黄色固体化合物40.6mg，产率62％。

取10mg本实施例所得提纯后的产品溶解在1mL的CDCl₃中，做核磁共振氢谱和碳谱。图6为本实施例所得产物核磁共振氢谱图；图7为本实施例所得产物核磁共振碳谱图，可以确定本实施例所得产物为9-羟基-1,3-二甲基-5-硝基-9H-芴-9-羧酸乙酯。

实施例4

制备9-羟基芴-9-羧酸酯类化合物为9-羟基-1,3,7-三甲基-9H-芴-9-羧酸乙酯：

以2-(2,4-二甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯和对甲基碘苯为原料制备9-羟基-1,3,7-三甲基-9H-芴-9-羧酸乙酯，化学反应式如下：

具体步骤如下：

在密闭耐压管中加入醋酸钯4.49mg(0.02mmol)，2-(2,4-二甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯41.2mg(0.2mmol)，对甲基碘苯109.0mg(0.5mmol)，三氟乙酸银88.4mg(0.4mmol)，三氟乙酸136.8mg(1.2mmol)和2-氟-5-三氟甲基苯胺14.3mg(0.08mmol)，1.8mL六氟异丙醇，0.2mL无水乙酸，将反应液放在加热器中于100℃下搅拌反应24h后，通过规格为F-254的薄层色谱板点板追踪，反应原料不再消耗减少，产物不再增加，此时停止反应，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干二氯甲烷，再通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂，抽真空得到淡黄色固体化合物36.7mg，产率62％。

取10mg本实施例所得提纯后的产品溶解在1mL的CDCl₃中，做核磁共振氢谱和碳谱。图8为本实施例所得产物核磁共振氢谱图；图9为本实施例所得产物核磁共振碳谱图，可以确定本实施例所得产物为9-羟基-1,3,7-三甲基-9H-芴-9-羧酸乙酯。

实施例5

制备9-乙基-2-甲基-9-羟基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-6-甲基-9H-芴-2,9-二羧酸酯：

以2'-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-5'-甲基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯和对碘苯甲酸甲酯为原料制备9-乙基-2-甲基-9-羟基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-6-甲基-9H-芴-2,9-二羧酸酯，化学反应式如下：

具体步骤如下：

在密闭耐压管中加入醋酸钯4.49mg(0.02mmol)，2'-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-5'-甲基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯65.3mg(0.2mmol)，对碘苯甲酸甲酯131.0mg(0.5mmol)，三氟乙酸银88.4mg(0.4mmol)，三氟乙酸136.8mg(1.2mmol)和2-氟-5-三氟甲基苯胺14.3mg(0.08mmol)，1.8mL六氟异丙醇，0.2mL无水乙酸，将反应液放在加热器中于100℃下搅拌反应24h后，通过规格为F-254的薄层色谱板点板追踪，反应原料不再消耗减少，产物不再增加，此时停止反应，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干二氯甲烷，再通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂，抽真空得到淡黄色固体化合物66.3mg，产率72％。

取10mg本实施例所得提纯后的产品溶解在1mL的CDCl₃中，做核磁共振氢谱和碳谱。图10为本实施例所得产物核磁共振氢谱图；图11为本实施例所得产物核磁共振碳谱图，可以确定本实施例所得产物为9-乙基-2-甲基-9-羟基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-6-甲基-9H-芴-2,9-二羧酸酯。

实施例6

制备9-乙基-2-甲基-9-羟基-6-甲氧基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-9H-芴-2,9二羧酸酯：

以2'-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯和对碘苯甲酸甲酯为原料制备9-乙基-2-甲基-9-羟基-6-甲氧基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-9H芴-2,9-二羧酸酯，化学反应式如下：

具体步骤如下：

在密闭耐压管中加入醋酸钯4.49mg(0.02mmol)，2'-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯68.5mg(0.2mmol)，对碘苯甲酸甲酯131.0mg(0.5mmol)，三氟乙酸银88.4mg(0.4mmol)，三氟乙酸136.8mg(1.2mmol)和2-氟-5-三氟甲基苯胺14.3mg(0.08mmol)，1.8mL六氟异丙醇，0.2mL无水乙酸，将反应液放在加热器中于100℃下搅拌反应24h后，对反应液点板，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干二氯甲烷，再通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂，抽真空得到淡黄色固体化合物84.8mg，产率89％。

取10mg本实施例所得提纯后的产品溶解在1mL的CDCl₃中，做核磁共振氢谱和碳谱。图12为本实施例所得产物核磁共振氢谱图；图13为本实施例所得产物核磁共振碳谱图，可以确定本实施例所得产物为9-乙基-2-甲基-9-羟基-6-甲氧基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-9H-芴-2,9-二羧酸酯。

本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。

以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。