用于治疗过度增殖性疾病的atr激酶抑制剂bay1895344
阅读说明：本技术 用于治疗过度增殖性疾病的atr激酶抑制剂bay1895344 (ATR kinase inhibitor BAY1895344 for treating hyperproliferative diseases ) 是由 D.克里考 E.拉格卡迪诺 A.M.温格纳 M.克劳斯 P.塞尔诺 M.贝尔莱因 G.威 于 2020-02-06 设计创作，主要内容包括：本发明涉及用于治疗过度增殖性疾病的ATR激酶抑制剂2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘,其特征在于每日以10mg-160mg的量给药,特别是每日以60-160mg的量给药。本发明还涉及药物组合物,其包含5mg-80mg的量的2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘和至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明还涉及用于制备所述药物组合物的方法。(The present invention relates to the ATR kinase inhibitor 2- [ (3R) -3-methylmorpholin-4-yl ] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -8- (1H-pyrazol-5-yl) -1, 7-naphthyridine for the treatment of hyperproliferative diseases, characterized in that it is administered in an amount of 10mg to 160mg per day, in particular in an amount of 60 to 160mg per day. The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising 2- [ (3R) -3-methylmorpholin-4-yl ] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -8- (1H-pyrazol-5-yl) -1, 7-naphthyridine in an amount of 5mg to 80mg and at least one pharmaceutically acceptable excipient. The invention also relates to a process for preparing said pharmaceutical composition.)
技术领域
本发明涉及用于治疗过度增殖性疾病的ATR激酶抑制剂2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘，其特征在于其以每日10mg-160mg的量给药，特别是以每日60mg-160mg的量给药。本发明还涉及药物组合物，其包含5-80mg量的2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘和至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明还涉及用于制备所述药物组合物的方法。
背景技术
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘是式(I)的化合物
它也被称为BAY1895344，是一种ATR激酶抑制剂，其可用于治疗过度增殖性疾病。该化合物的合成描述于国际专利公开WO2016/020320中，特别是在其实施例111中。
根据临床研究协议并基于对小鼠、大鼠和狗施用BAY1895344后的体内实验获得的数据，以及血浆结合蛋白和血液/血浆分配的体外数据，当开始用BAY1895344进行临床试验时，估计在人体中的有效剂量超过300mg BID，给药3天/停药4天，这意味着每日的剂量超过600mg。
本发明的一个目的是确定式(I)的化合物的一种或多种日剂量以及给药方案，其适合于治疗一种或多种过度增殖性疾病。本发明的另一个目的是确定包含式(I)的化合物的药物组合物，其可用于这种治疗。
尽管本领域描述了关于激酶抑制剂的进展，但仍然需要用于治疗过度增殖性疾病的改进的药物组合物，特别是适于口服给药以增加患者依从性的药物组合物。
药物组合物的释放曲线必须转化为足以实现有效治疗的有效成分的血浆水平。由于活性成分的物理化学性质各不相同，配制药物组合物(其实际上适合于达到某一活性成分所需的血浆水平)的赋形剂的种类和数量通常是不可预测的，。
除了其溶解性质之外，该药物组合物的化学稳定性和机械稳定性是重要的。
最后，重要的是制备过程允许大规模制备具有高品质的药物组合物。
开发用于GMP制备含有式(I)的化合物的药物组合物的可重复性的大规模(≥2kg)方法被证明是困难的。在GMP制备的规模扩大到2kg规模的包含式(I)的化合物的药物组合物期间，遇到了不同的问题，例如流动和压实问题，特别是在压片期间(细节参见以下实验部分)。
因此，本发明的另一目的是提供一种制备包含式(I)的化合物的药物组合物的方法，该方法允许制备所述药物组合物，特别是以≥2kg的规模制备。
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